JP2661810B2 - 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 - Google Patents
7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法Info
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- JP2661810B2 JP2661810B2 JP3109905A JP10990591A JP2661810B2 JP 2661810 B2 JP2661810 B2 JP 2661810B2 JP 3109905 A JP3109905 A JP 3109905A JP 10990591 A JP10990591 A JP 10990591A JP 2661810 B2 JP2661810 B2 JP 2661810B2
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- amino
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は,7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム誘導体の新規な製造法に関す
る。更に詳しくは,一般式(2)
ロメチル−3−セフェム誘導体の新規な製造法に関す
る。更に詳しくは,一般式(2)
【化3】 (式中,R1は前記に同じ。)で表される7−アミノ−
3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製造法に関す
る。上記一般式(2)で表される7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム誘導体はセファロスポリン系抗
生物質を合成するための中間体として重要な化合物とし
て知られている。例えば,本発明の化合物は7位アミノ
基のアシル化反応,3位クロロメチル基の芳香族ヘテロ
環チオールとの置換反応,さらにはカルボキシル基の保
護基の除去を経て種々のセファロスポリン系抗生物質へ
容易に誘導することが出来る。
3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製造法に関す
る。上記一般式(2)で表される7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム誘導体はセファロスポリン系抗
生物質を合成するための中間体として重要な化合物とし
て知られている。例えば,本発明の化合物は7位アミノ
基のアシル化反応,3位クロロメチル基の芳香族ヘテロ
環チオールとの置換反応,さらにはカルボキシル基の保
護基の除去を経て種々のセファロスポリン系抗生物質へ
容易に誘導することが出来る。
【0002】
【従来の技術】本発明に類似する合成反応としては、下
記反応式(A)に示す鳥居滋らによる方法(特開昭58
−74689)が挙げられる。
記反応式(A)に示す鳥居滋らによる方法(特開昭58
−74689)が挙げられる。
【化4】 しかし、この方法によって得られる化合物(4)から相
当する7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘
導体を得るには改めて7位アシルアミノ側鎖を切断する
必要がある。
当する7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘
導体を得るには改めて7位アシルアミノ側鎖を切断する
必要がある。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】簡便な方法を用いて,
一般式(1)で表されるアゼチジノン誘導体を一般式
(2)で表される7−アミノ−3−クロロメチル−3−
セフェム誘導体へ高収率にて変換することにある。
一般式(1)で表されるアゼチジノン誘導体を一般式
(2)で表される7−アミノ−3−クロロメチル−3−
セフェム誘導体へ高収率にて変換することにある。
【0004】
【問題を解決するための手段】本発明に供する出発物質
(1)は本出願人の同日出願に係る特開平5−7837
3号明細書(発明の名称:チアゾリジンアゼチジノン誘
導体及びその製造法)及び特開平5−65268号明細
書(発明の名称:アゼチジノン誘導体及びその製造法)
の方法によって調製し得る。すなわち、S.J.Eag
leら(Tetrahedron lett.,197
8,4703)の方法にしたがって合成された化合物
(5)は下記反応式(B)に示す反応経路を通して化合
物(1)へ容易に変換できる。
(1)は本出願人の同日出願に係る特開平5−7837
3号明細書(発明の名称:チアゾリジンアゼチジノン誘
導体及びその製造法)及び特開平5−65268号明細
書(発明の名称:アゼチジノン誘導体及びその製造法)
の方法によって調製し得る。すなわち、S.J.Eag
leら(Tetrahedron lett.,197
8,4703)の方法にしたがって合成された化合物
(5)は下記反応式(B)に示す反応経路を通して化合
物(1)へ容易に変換できる。
【0005】本発明において使用されるR1の具体例と
しては,メチル基,エチル基,2−クロロエチル基,
2,2,2−トリクロロエチル基,第三級ブチル基等の
しては,メチル基,エチル基,2−クロロエチル基,
2,2,2−トリクロロエチル基,第三級ブチル基等の
【化5】 ハロゲン原子を置換基として有することのある低級アル
キル基,ベンジル基,ジフェニルメチル基,パラメトキ
シベンジル基,パラニトロベンジル基,2−フェニルエ
チル基,2−(パラニトロフェニル)エチル基,3−フ
ェニルプロピル基,3−(パラニトロフェニル)プロピ
ル基等のアリール低級アルキル基等が挙げられる。R2
の具体例としては,フェニル基,パラトルイル基等の置
換もしくは置換基を有しないアリール基が挙げられる。
キル基,ベンジル基,ジフェニルメチル基,パラメトキ
シベンジル基,パラニトロベンジル基,2−フェニルエ
チル基,2−(パラニトロフェニル)エチル基,3−フ
ェニルプロピル基,3−(パラニトロフェニル)プロピ
ル基等のアリール低級アルキル基等が挙げられる。R2
の具体例としては,フェニル基,パラトルイル基等の置
換もしくは置換基を有しないアリール基が挙げられる。
【0006】本発明の反応において有機溶媒としては例
えば,メタノール,エタノール,2−プロパノール等の
アルコール類,アセトニトリル,ブチロニトリル等のニ
トリル類,アセトン,メチルエチルケトン等のケトン
類,ジメチルホルムアミド,ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が単独もしくは混合溶媒として用いられるが
好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。
えば,メタノール,エタノール,2−プロパノール等の
アルコール類,アセトニトリル,ブチロニトリル等のニ
トリル類,アセトン,メチルエチルケトン等のケトン
類,ジメチルホルムアミド,ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が単独もしくは混合溶媒として用いられるが
好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。
【0007】本発明の反応において塩基としては例え
ば,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム等の金属水酸化
物,酢酸カリウム,酢酸ナトリウム等のカルボン酸金属
塩,トリエチルアミン,ピリジン,1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]−7−ウンデセン,1,5−ジアザ
ビシクロ[4.3.0]−5−ノネン等の有機第3級ア
ミン類,ヨウ化カリウム,ヨウ化ナトリウム等のハロゲ
ン化金属,アンモニア,アンモニア水等が使用出来る
が,アンモニア,アンモニア水が好ましい。塩基の使用
量としては,特に限定がなく広い範囲内で適宜選択でき
るが,通常一般式(1)の化合物に対し1.0〜10倍
モル量,好ましくは1.1〜1.5倍モル量用いるのが
よい。
ば,水酸化カリウム,水酸化ナトリウム等の金属水酸化
物,酢酸カリウム,酢酸ナトリウム等のカルボン酸金属
塩,トリエチルアミン,ピリジン,1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]−7−ウンデセン,1,5−ジアザ
ビシクロ[4.3.0]−5−ノネン等の有機第3級ア
ミン類,ヨウ化カリウム,ヨウ化ナトリウム等のハロゲ
ン化金属,アンモニア,アンモニア水等が使用出来る
が,アンモニア,アンモニア水が好ましい。塩基の使用
量としては,特に限定がなく広い範囲内で適宜選択でき
るが,通常一般式(1)の化合物に対し1.0〜10倍
モル量,好ましくは1.1〜1.5倍モル量用いるのが
よい。
【0008】反応温度は通常−78〜+40℃,好まし
くは−50〜+5℃である。反応時間は,反応温度や原
料化合物の種類により一定しないが,1分〜10時間で
反応は完結し,通常は5分〜30分である。
くは−50〜+5℃である。反応時間は,反応温度や原
料化合物の種類により一定しないが,1分〜10時間で
反応は完結し,通常は5分〜30分である。
【0009】本発明に化合物は通常行われている分離手
段,例えば溶媒抽出,カラムクロマトグラフィー等の手
段により反応混合物から容易に単離精製される。
段,例えば溶媒抽出,カラムクロマトグラフィー等の手
段により反応混合物から容易に単離精製される。
【0010】本発明によれば,目的とする一般式(2)
の化合物を簡単な操作で高純度,高収率にて製造し得
る。
の化合物を簡単な操作で高純度,高収率にて製造し得
る。
【0011】
【実施例】実施例1 p−メトキシベンジル 7−アミノ−3−クロロメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート(2)(R1=
p−メトキシベンジル) 化合物(1a)(R1=p−メトキシベンジル、R2=
フェニル)500mgをジメチルホルムアミド7.5m
lに溶解し、−30℃に冷却した後、28%アンモニア
水0.24mlをゆっくり添加して、−30℃〜−25
℃で15分間反応させた。酢酸エチル75mlで希釈し
た後、水75mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を逆相C18(ナカラ
イテスクコスモシール75C 18 OPN,50g)を用
いたカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル−水
1:1)にて精製し、目的の化合物(2)321mg
(89.0%)を淡黄色シロップとして得た。
−3−セフェム−4−カルボキシレート(2)(R1=
p−メトキシベンジル) 化合物(1a)(R1=p−メトキシベンジル、R2=
フェニル)500mgをジメチルホルムアミド7.5m
lに溶解し、−30℃に冷却した後、28%アンモニア
水0.24mlをゆっくり添加して、−30℃〜−25
℃で15分間反応させた。酢酸エチル75mlで希釈し
た後、水75mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を逆相C18(ナカラ
イテスクコスモシール75C 18 OPN,50g)を用
いたカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル−水
1:1)にて精製し、目的の化合物(2)321mg
(89.0%)を淡黄色シロップとして得た。
【0012】実施例2 化合物(2)(R1=p−メトキシベンジル)のp−ト
ルエンスルホン酸塩の合成
ルエンスルホン酸塩の合成
【0013】化合物(1a)(R1=p−メトキシベン
ジル,R2=フェニル)1.0gをジメチルホルムアミ
ド15mlに溶解し,−30℃に冷却した後,28%ア
ンモニア水0.48mlをゆっくり添加して,−30℃
〜−25℃で15分間反応させた。酢酸エチル150m
lで希釈した後,水150mlで3回洗浄し,無水硫酸
ナトリウムで乾燥後,5.6mlまで減圧濃縮した。氷
冷下,この溶液にp−トルエンスルホン酸1水和物18
6mgをメタノール0.76mlに溶かした溶液を加
え,同温度で3時間撹拌を続けた。析出した白色粉末を
濾取し,少量の冷却した酢酸エチルで洗浄した。 収量889mg(83.7%)。
ジル,R2=フェニル)1.0gをジメチルホルムアミ
ド15mlに溶解し,−30℃に冷却した後,28%ア
ンモニア水0.48mlをゆっくり添加して,−30℃
〜−25℃で15分間反応させた。酢酸エチル150m
lで希釈した後,水150mlで3回洗浄し,無水硫酸
ナトリウムで乾燥後,5.6mlまで減圧濃縮した。氷
冷下,この溶液にp−トルエンスルホン酸1水和物18
6mgをメタノール0.76mlに溶かした溶液を加
え,同温度で3時間撹拌を続けた。析出した白色粉末を
濾取し,少量の冷却した酢酸エチルで洗浄した。 収量889mg(83.7%)。
【0014】実施例3 化合物(2)(R1=p−メトキシベンジル)の合成 化合物(1b)(R1=p−メトキシベンジル,R2=
p−トルイル)640mgをジメチルホルムアミド9.
6mlに溶解し,−30℃に冷却した後28%アンモニ
ア水0.31mlをゆっくり添加して,−30℃〜−2
5℃で15分間反応させた。実施例1と同様の操作を行
ない,化合物(2)409mg(91.7%)を得た。
なお,本発明の方法によって得られた化合物(2)は上
述の化合物(3)からの既知調製法によって得られた化
合物と1H−NMRおよびIRスペクトルが完全に一致
した。
p−トルイル)640mgをジメチルホルムアミド9.
6mlに溶解し,−30℃に冷却した後28%アンモニ
ア水0.31mlをゆっくり添加して,−30℃〜−2
5℃で15分間反応させた。実施例1と同様の操作を行
ない,化合物(2)409mg(91.7%)を得た。
なお,本発明の方法によって得られた化合物(2)は上
述の化合物(3)からの既知調製法によって得られた化
合物と1H−NMRおよびIRスペクトルが完全に一致
した。
【0015】
【発明の効果】本発明の方法により一般式(1)で表さ
れるアゼチジノン誘導体から製造される一般式(2)で
表される7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム
誘導体は,各種セファロスポリン系抗生物質の重要合成
中間体である。この点において本発明は医薬製造産業
上,極めて利用価値が大きく,また安価なペニシリンを
原料として利用できることから各種セファロスポリン系
抗生物質の製造原価低減化に大きく寄与し得るものであ
る。
れるアゼチジノン誘導体から製造される一般式(2)で
表される7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム
誘導体は,各種セファロスポリン系抗生物質の重要合成
中間体である。この点において本発明は医薬製造産業
上,極めて利用価値が大きく,また安価なペニシリンを
原料として利用できることから各種セファロスポリン系
抗生物質の製造原価低減化に大きく寄与し得るものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西端 健 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 審査官 齋藤 恵 (56)参考文献 特開 平4−282387(JP,A) 特開 平4−211055(JP,A) 特開 昭58−74689(JP,A) 特開 昭50−1295(JP,A) 特開 平5−78373(JP,A) 特開 平5−65268(JP,A)
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 (式中,R1はカルボキシル基の保護基を,R2は置換
もしくは置換基を有しないアリール基をそれぞれ示
す。)で表されるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中,塩
基を作用させて得られる一般式(2) 【化2】 (式中,R1は前記に同じ。)で表される7−アミノ−
3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製造法。 - 【請求項2】 有機溶媒がジメチルホルムアミド,ジエ
チルホルムアミド,ジメチルアセトアミドから選ばれた
少なくとも一種である請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 塩基がアンモニア,アンモニア水である
請求項1または請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 反応を−78〜+40℃にて行なう請求
項1ないし請求項3のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3109905A JP2661810B2 (ja) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3109905A JP2661810B2 (ja) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0578371A JPH0578371A (ja) | 1993-03-30 |
JP2661810B2 true JP2661810B2 (ja) | 1997-10-08 |
Family
ID=14522130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3109905A Expired - Lifetime JP2661810B2 (ja) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2661810B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4658806B2 (ja) * | 2003-09-09 | 2011-03-23 | 日本化学工業株式会社 | 3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製造方法 |
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3109905A patent/JP2661810B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0578371A (ja) | 1993-03-30 |
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