DE69011702T2

DE69011702T2 - Derivate von Aminocarboxylsäure.

Info

Publication number: DE69011702T2
Application number: DE69011702T
Authority: DE
Inventors: Henri Gerard Julius Hirs; Jan Verweij; Hendrik Adrianus Witkamp
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1989-01-06
Filing date: 1990-01-04
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2010-01-05
Also published as: ATE110385T1; JPH02275885A; DE69011702D1; EP0382268B1; KR900011777A; IE900047L; DK0382268T3; TW197410B; EP0382268A1; ES2063240T3; IE65796B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Aminosäure- Derivate und auf Verfahren zur Herstellung derselben.
In der am 8. Juli 1988 eingereichten Europäischen Patentanmeldung 300 546 wird ein Verfahren zur Herstellung neuer 7β-(Cyclo)alkylidenammonia-4-carboxy-3- cephem-3-halagenomethyl-halogenide beschrieben. Hergestellt werden diese neuen Verbindungen im Verlauf eines Eintapfverfahrens zur Herstellung van 7-Amino-3-cephem- 3-(substituierten methyl)-4-carbansäurederivaten aus 7- Acylamina-3-cephem-3-methyl-4-carbonsäurederivaten durch Zugabe eines Ketans und, falls nötig, einer Säure zum Reaktionsgemisch.
In der Literatur ist die Bildung van (Cyclo)alkylidenammonio-carbonsäure-Derivaten wie weiter unten beschrieben früher nicht beschrieben worden. Methylenammoniocephem-Verbindungen und die Herstellung von Methylaminverbindungen durch Reduktion derselben sind in dem US-Patent 3 821 198 offenbart worden. In der deutschen Patentanmeldung 2 440 142 sind Halagenomethylenammonio- cephem-Verbindungen erwähnt worden, welche zur Einführung von Thiogruppen in die 7-Stellung der Cephemverbindung geeignet sind. Abgesehen van den neuen Cephemderivaten, welche in der Europäischen Patentanmeldung 300 546 erwähnt werden, sind die einzigen anderen in der Literatur erwähnten Cephalosporansäure-Derivate jene, welche in der 7-Stellung einen Aldiminsubstituenten tragen, wie beispielsweise durch W.A. Spitzer, T. Goodson, R.J. Smithey und J.G. Wright, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1338 (1972) beschrieben wird.
Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass die N-terminale Aminogruppe einer Aminocarbansäure, welche in saurem Medium beständig ist, im allgemeinen mit einem Ketan in saurem Medium reagieren kann unter Bildung einer (Cyclo)alkylidenammoniogruppe.
Deshalb wird erfindungsgemäss eine neue Verbindung zur Verfügung gestellt, welche aus einem Aminocarbonsäure-Derivat besteht, das als N-terminale Gruppe eine (Cyclo)alkylidenammoniogruppe der Formel (II) enthält:
in welcher X das Anian einer Säure HX bedeutet, R&sub1; und R&sub2; identisch oder unterschiedlich sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit bis zu 8 Kohlenstaffatomen bilden, mit der Massgabe, dass die Verbindung keine 7β-Cycloalkylidenammonio-3-halogenomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ist.
Insbesondere schliessen die erfindungsgemässen Verbindungen β-Lactamderivate und ganz besonders jene der Formel (I) ein:
in welcher W
darstellt, R&sub3; Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoylthio oder S-R&sub4; bedeutet, worin R&sub4; einen gegebenenfalls substituierten heterozyklischen Ring darstellt, R3' niederes Alkyliden bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R&sub1;, R&sub2; und X wie oben definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schliessen jene ein, worin W
darstellt, worin R&sub3; Wasserstoff, Acetoxy, (1-Methyl-1H- tetrazol-5-yl)thio bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 ist oder W
darstellt und n die Zahl 2 ist und worin X Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin;, ClO&sub4;&supmin;, HSO&sub4;&supmin; oder CH&sub3;COO&supmin; bedeutet und R&sub1; Methyl, R&sub2; Methyl bedeutet oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe bilden.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung eines Aminocarbonsäurederivates zur Verfügung gestellt, in welchem die N-terminale Aminogruppe einer Aminocarbonsäure in eine wie oben definierte Gruppe der Formel (II) dadurch umgewandelt wird, dass ein Keton R&sub1;R&sub2;CO der Aminocarbonsaure in Gegenwart einer Säure HX, wobei R&sub1;, R&sub2; und X wie für die Formel (II) oben definiert sind, zugegeben wird. Jede Aminocarbonsäure, welche in saurem Medium beständig ist, kann als Ausgangsprodukt verwendet werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine neue Verbindung, welche ein wie oben definiertes Aminocarbonsäurederivat ist, erfindungsgemäss durch Abspaltung der Schutzgruppe einer N-geschützten Aminocarbonsäure in an sich bekannter Weise und hierauf Zugabe eines Ketons R&sub1;R&sub2; in situ hergestellt. Die N-geschützte Aminocarbonsäure ist eine Aminocarbonsäure, welche an ihrem N-Ende irgendeine übliche Aminoschutzgruppe trägt.
Insbesondere wird ein Verfahren zur Herstellung eines Aminosäurederivates der oben definierten Formel (I) zur Verfügung gestellt, ausgehend von einer Aminocarbonäure der folgenden Formel (III):
in welcher W und n wie oben für die allgemeine Formel (I) definiert sind und A eine Aminoschutzgruppe darstellt, dadurch, dass nacheinander die folgenden Stufen durchgeführt werden:
(a) die Silylierung des Ausgangsproduktes Aminocarbonsäure, gegebenenfalls in situ,
(b) die Umwandlung des Produktes der Stufe (a) in ein Imidoylchlorid,
(c) die Reaktion des Imidoylchlorides mit einem Alkohol zur Bildung des entsprechenden Iminoethers und/oder des 7-Aminoderivates und
(d) die Zugabe eines Ketons R&sub1;R&sub2;CO.
Die Silylierung der Stufe (a) wird durch jede zur Abspaltung der Seitenketten in Cephem- und Penemverbindungen geeignete bekannte Methode erreicht, beispielsweise durch Behandlung des Ausgangsproduktes Aminocarbonsäure mit Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan und einer Base wie beispielsweise N,N-Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin in Methylenchlorid. Die Stufe (b) wird auch durch jede geeignete bekannte Methode durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei -70ºC bis +5ºC. In der Stufe (c) kann das Imidoylchlorid mit jedem Alkohol umgesetzt werden, wovon geeignete Beispiele Methanol, Ethanol, Isobutanol und 1,3-Propandiol einschliessen.
In einer Ausführungsform werden alle vier Stufen in demselben Reaktionsgefäss, ohne Isolierung-der Zwischenprodukte durchgeführt. Andererseits ist es auch möglich, das Produkt der einen Stufe vor der Durchführung der nächsten Stufe abzutrennen. Alle vier Reaktionsstufen werden bei einer Temperatur in dem Bereich von -80ºC bis +150ºC, vorzugsweise von -60ºC bis +100ºC, durchgeführt.
Wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Ausdrücke niederes Alkyl und Niederalkyl auf eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Xohlenstoffatomen. Rn-n+m soll folgendes bedeuten: Rn, Rn+1.....Rn+m. Die (Cyclo)alkylidenammoniogruppe kann auch durch den Namen (Cyclo)alkylideniminiumgruppe bezeichnet werden.
Der hier verwendete Ausdruck Aminocarbonsäure bezieht sich auf eine Verbindung, welche mindestens eine primäre Aminogruppe und eine Carboxylgruppe enthält. Wenn die primäre Aminogruppe N-geschützt ist, kann die Schutzgruppe auf übliche Weise hydrolysiert werden. Die Umwandlung zu einer N-(Cyclo)alkylidenammoniogruppe kann hierauf durch Zugabe eines Ketons durchgeführt werden.
Wenn nötig kann ein saures Medium durch Zugabe irgendeiner Mineralsäure oder organischer Säure geschaffen werden. Die Säure wird üblicherweise in Form einer konzentrierten Lösung zugegeben. Geeignete Säuren schliessen Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Essigsäure ein.
Wenn R&sub3; die Gruppe S-R&sub4; bedeutet, ist ein geeigneter heterozyklischer Ring R&sub4; Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazin, Thiatriazol oder Tetrazol, welche durch ein Kohlenstoffatom des Rings an das Schwefelatom gebunden sind. Der heterozyklische Ring R&sub4; ist unsubstituiert oder auf einem Kohlenstoffatom des Rings substituiert, Beispiele von geeigneten Substituenten schliessen wahlweise niederes Alkyl, Cyano, Chloro, Di(nieder)alkylamino, (Nieder)alkoxy wie Methoxy, (Nieder)alkyloxycarbonyl; di(Nieder)alkylcarbamoyl, Hydroxy, Sulfo und Carboxy ein. Eines oder mehrere Stickstoffatome des Rings der heterozyklischen Gruppe R&sub4; können durch eine wahlweise substituierte niedere Alkylgruppe substituiert sein. Beispiele von geeigneten Substituenten, welche an das erste oder an das zweite Kohlenstoffatom einer niederen Alkylgruppe gebunden sind, welche an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom des Ringes des heterozyklischen Ringes R&sub4; haftet, umfassen Di(nieder)alkylamino, Chloro, Cyano, Methoxy, (Nieder)alkoxycarbonyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Hydroxy, Carboxy und Sulfo.
Uebliche "geschützte Aminogruppen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, umfassen Aminogruppen der Formel
welche durch Cephalosporin und Penicillinfermentierung eingeführt werden können, wobei R&sub5; eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe -CH&sub2;R&sub6; ist, welche durch Penicillinfermentierung eingeführt werden kann und wobei R&sub6; Wasserstoff, Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryloxy, Arylthio, Alkylthio usw. bedeutet, oder R&sub5; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet.
Die vorliegende Erfindung erbringt ein neues und allgemeines Verfahren zum Schutz einer Aminogruppe in der Form einer (Cyclo)alkylidenammoniogruppe, welche ein wirksames Mittel in den Synthesen darstellt, in welchen Aminocarbonsäuren geschützt werden sollen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind deshalb als synthetische Zwischenprodukte wertvoll.
Unter diesen Verbindungen sind die β-Lactamderivate als Zwischenprodukte in der Herstellung verschiedener therapeutisch verwendbarer Antibiotika wertvoll. Beispielsweise können die erfindungsgemässen 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-(cyclo)alkylidenammonio-3-cephem- bromide in 7-Amino-3-(substituiertes methyl)-3-cephem- carbonsäurederivate wie die 7-Amino-3-[[1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure und die 7-Ammonio-4-carboxy-3-[1-pyridinio)-methyl]-3- cephem-diiodid umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
Die Beispiele I bis IX zeigen die Herstellung einiger neuer (Cyclo)alkylidenammonio-3-acetoxymethyl- 3-cephem-Verbindungen und die Beispiele X bis XV die Herstellung einiger neuer (Cyclo)alkylidenammonio-3- methyl-3-cephem-Verbindungen Die Beispiele XVI bis XVIII veranschaulichen die Herstellung neuer (Cyclo)alkylidenammonio-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-3-cephem-Derivate und dei Beispiele XIX bis XXI die Herstellung neuer (Cyclo)alkylidenammonio-3-vinyl- 3-cephemderivate.
Das Beispiel XXII zeigt die Herstellung eines (Cyclo)alkyliden-1-oxo-3-cephems, das Beispiel XXIII jene eines (Cyclo)alkylidenammonio-1,1-dioxo- penams, das Beispiel XXIV die Herstellung eines (Cyclo)alkylidenammonio-2-cephems, das Beispiel XXV jene eines (Cyclo)alkyliden-3-methylen-cephams und das Beispiel XXVI die Herstellung eines (Cyclo)alkyliden-β- alaninium-Derivates.
Die Beispiele XXVII bis XXX zeigen "Eintopf"-Synthesen von (Cyclo)alkylidenammonio-3-cephemverbindungen aus den entsprechenden geschützten Amino-3-cephemverbindungen.
Schliesslich veranschaulichen die Beispiele XXXI und XXXII die Umwandlung dieser neuen (Cyclo)alkylidenammonioverbindungen in die entsprechenden Aminoderivate.

Beispiel I

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-isopropyliden-ammonio-3-cephem-chlorid aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Nach Zugabe von 20,0 g (Reinheit 90%; 70,5 mMole) 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu 50 ml mit Salzsäure gesättigter Essigsäure bei 20ºC, wurde in etwa 3 Minuten eine klare Lösung erhalten. Hierauf wurden 110 ml Aceton zugegeben, das Gemisch wurde gekühlt und es bildete sich ein weisser Niederschlag.
Nach Rühren während weiterer 30 Minuten und Zugabe von 80 ml Aceton wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 26,5 g (Reinheit 90%) des im Titel genannten Produktes erhalten wurden. Ausbeute 97%.
IR(KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3000, 2820, 2570, 1980, 1785, 1720, 1665, 1635, 1500, 1380, 1340, 1225, 1160, 1115, 1035, 975, 920, 875, 810, 720, 700, 440.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,99 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 3,45, 3,55 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 4,98, 5,20 (AB-q, 2H; J = 14,4 Hz); 5,27 (d, 1H; J = 4,6 Hz); 5,84 (d, 1H; J = 4,6 Hz).

Beispiel II

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-isopropyliden-ammonio-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einem Gemisch von 1,0 g (Reinheit 97%; 3,56 mMole) 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,8 ml einer HBr-Lösung (33%) in Essigsäure wurden 5 ml Aceton nach und nach zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 0,85 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR(KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3185, 3050, 2940, 2905, 2715, 1795, 1735, 1710, 1665, 1625, 1520, 1415, 1405, 1375, 1335, 1230, 1215, 1195, 1165, 1110, 1060, 1040, 975, 920, 820, 790, 720, 700, 440
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,99 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,49, 3,56 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 5,00, 5,19 (AB-q, 2H; J = 14,4 Hz); 5,33 (d, 1H; J = 4,6 Hz); 5,88 (d, 1H; J = 4,6 Hz).

Beispiel III

Einer Suspension von 10,0 g (Reinheit: 96%; 35,3 mMole) 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml Aceton und 20 ml Essigsäure wurden 6,7 ml einer HBr-Lösung (47%) in Wasser zugegeben. Nach Rühren während 210 Minuten bei 0ºC wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 10,77 g (Reinheit 100%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Ausbeute 77%.

Beispiel IV

Einer Suspension von 10,0 g (Reinheit 96%; 35,5 mMole) 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Aceton wurden 9,8 ml einer HBr-Lösung (33%) in Essigsäure bei 0ºC während 5 Minuten zugegeben. Nach Rühren während 60 Minuten bei 0ºC wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton (3 x 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 13,7 g (Reinheit 93%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Ausbeute 91%.

Beispiel V

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-isopropyliden-ammonio-3-cephem-iodid aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Einer Suspension von 5 g (17,9 mMole) 7-Amino-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 10 ml Aceton und 5 ml Essigsäure wurden 4,0 ml einer Iodwasserstofflösung (57%) in Wasser zugegeben. Nach Rühren während etwa 90 Minuten bei 0ºC wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 2,69 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3180, 3040, 2900, 2760, 1795, 1740, 1715, 1675, 1630, 1510, 1415, 1400, 1380, 1230, 1205, 1165, 1115, 1065, 1045, 975, 920, 840, 815, 785, 715, 700, 440.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,99 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,50, 3,57 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 5,00, 5,19 (AB-q, 2H; J = 14,4 Hz); 5,35 (d, 1H; J = 4, 6 Hz); 5,89 (d, 1H; J = 4,6 Hz).

Beispiel VI

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclopentyliden-ammonio-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu 1,0 g (Reinheit 96%, 3,53 mMole) 7-Amino-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Centrifugenröhrchen wurde 0,8 ml einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure bei 0ºC unter Rühren zugegeben. Nach gradueller Zugabe von 5 ml Cyclopentanon wurde nach 30 Minuten ein kristalliner Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert, mit Aceton und Cyclopentanon gewaschen und getrocknet wurde, wobei 1,17 g (80%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3180, 3000, 2900, 2630, 1795, 1740, 1715, 1680, 1630, 1500, 1415, 1380, 1340, 1235, 1210, 1160, 1110, 1070, 1045, 975, 920, 825, 790, 715, 455.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,02 (s, 3H); 2,02 (m, 4H); 3,02 (m, 4H); 3,52 und 3,58 (AB-q, 2H; J = 18,4 Hz); 5,01, 5,23 (AB-q, 2H; J = 14,1 Hz); 5,31 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,75 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel VII

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexyliden-ammonio-3-cephem-chlorid aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Ein Gemisch von 165 mg (0,606 mMol) 7-Amino-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,08 ml konzentrierter HCl-Lösung und 0,10 ml (0,96 mMol) Cyclohexanon wurde während 15 Minuten in einem Ultraschallbad kräftig gerührt. Während der darauffolgenden 80 Minuten wurde in zwei Portionen mehr Cyclohexanon (0,2 ml) zugegeben. Das Sammlen und Waschen des Niederschlages mit Acetonitril und Ether erbrachten 197 mg (84%) der im Titel genannten Verbindung.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3440, 1804, 1731, 1715, 1656, 1620, 1525, 1418, 1380, 1229, 1065, 1039, 876, 721 und 704.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,66 (m, 2H); 1,92 (m, 4H); 1,99 (s, 3H); 2,77 (m, 4H); 3,45 und 3,57 (2xd, 2H; J = 18,0 Hz); 4,99 und 5,19 (2xd, 2H; J = 14,4 Hz); 5,27 (d, 1H; J = 4,4 Hz); 5,87 (d, 1H; J = 4,4 Hz).

Beispiel VIII

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexyliden-ammonio-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu 165 mg (Reinheit 96%; 0,58 mMol) 3-Acetoxymethyl-7-amino-cephem-carboxylat wurde bei 0ºC, unter kräftigem Rühren, 0,12 ml konzentrierte HBr-Lösung und 0,1 ml Cyclohexanon zugegeben. Beim Fortführen des Rührens wurde anfänglich ein klares Reaktionsgemisch erhalten, nach einiger Zeit aber wurde ein dicker kristalliner Niederschlag gebildet. Nach Zugabe von 0,5 ml Cyclohexanon und Rühren während weiterer 30 Minuten wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei 234 mg der im Titel genannten Verbindung mit einer Reinheit von 93% erhalten wurden. Ausbeute 92%.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3440, 2945, 2850, 1810, 1731, 1651, 1625, 1510, 1417, 1230, 1196, 1067, 1041, 833 und 702.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,70 (m, 2H); 1,93 (m, 4H); 1,99 (s, 3H); 2,69 (m, 4H); 3,28 und 3,36 (2xd, 2H; J = 17 Hz); 4,57 und 4,74 (2xd, 2H; J = 12 Hz); 4,85 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,36 (d, 1H; J = 4,5 Hz).

Beispiel IX

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexyliden-ammonio-3-cephem-hydrogensulfat aus 7-Amino-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Einer Lösung von 1,0 g (3,53-mMole) 7-Amino-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml Essigsäure und 0,2 ml Schwefelsäure wurden 5 ml Cyclohexanon zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht bei 2ºC wurde der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Cyclohexanon und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,41 g (89%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2960, 2880, 1810, 1725, 1710, 1665, 1535, 1410, 1390, 1360, 1310, 1280, 1230, 1165, 1050, 980, 850, 710, 580, 440.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,68 und 1,94 (m, 6H); 2,02 (s, 3H); 2,79 (m, 4H); 3,45 und 3,61 (AB-q, 2H; J = 17,7 Hz); 5,01, 5,20 (AB-q, 2H; J = 14,1 Hz); 5,31 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,90 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel X

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- methyl-3-cephem-chlorid aus 7-Amino-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäure

Einem Gemisch von 1,0 g (Reinheit 98%; 4,57 mMole) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,5 ml von mit Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure wurden nach und nach 3 ml Aceton unter kräftigein Rühren zugegeben. Nach Rühren während 10 Minuten wurden weitere 5 ml Aceton zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden im Kühlschrank gehalten und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 1,26 g der im Titel genannten Verbindung mit einer Reinheit von 100% gemäss der NMR- Bestimmung erhalten wurden. Ausbeute 95%.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3010, 2660, 1985, 1780, 1720, 1665, 1625, 1535, 1415, 1395, 1365, 1285, 1205, 1185, 1115, 1080, 1050, 1000, 970, 955, 910, 880, 800, 740, 715, 690, 565, 510.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,18 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 3,24, 3,33 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 5,25 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,71 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel XI

Unter Rühren wurde 1,0 g (Reinheit 98%; 4,57 mMole) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure einem Gemisch von 10 ml Essigsäure, 10 ml Aceton und 0,45 ml einer HCl-Lösung (37%) in Wasser bei 0ºC zugegeben. Durch Rühren während 45 Minuten, Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, Waschen desselben mit Aceton und Trocknen wurden 1,16 g (87%) der im Titel genannten Verbindung erhalten.

Beispiel XII

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- methyl-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4- carbonsäure

Einem Gemisch von 1,0 g (Reinheit 98%; 4,57 mMole) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,9 ml einer 33%-igen HBr-Lösung in Essigsäure (33%) wurden 6 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde während 25 Minuten kräftig gerührt, wobei sich Kristalle bildeten. Durch Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen wurden 1,18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3120, 2820, 2740, 1785, 1725, 1660, 1630, 1525, 1395, 1365, 1285, 1205, 1185, 1115, 1080, 1050, 965, 955, 910, 865, 805, 780, 715, 690, 565, 505.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,18 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,21, 3,37 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 5,28 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,75 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel XIII

Herstellung von 4-Carboxy-7-isoopropylidenammonio-3- methyl-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäure

Einer Suspension von 1,0 g (Reinheit 98,5%; 4,60 mMole) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 10 ml Essigsäure und 15 ml Aceton wurde 0,86 ml einer Bromwasserstofflösung (47%) in Wasser zugegeben. Nach dem Abfiltrieren der entstandenen weissen Kristalle, Waschen und Trocknen wurden 1,47 g der im Titel genannten Verbindung mit einer Reinheit von 96% erhalten. Ausbeute 92%.

Beispiel XIV

Herstellung von 4-Carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3- methyl-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4- carbonsäure

Einer Lösung von 500 mg (2,33 mMole) 7-Amino-3- methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 0,45 ml einer konzentrierten HBr-Lösung (47%) wurde bei Raumtemperatur 0,50 ml Cyclohexanon zugegeben. Nach 20 Minuten fing die Kristallisation an und dann wurden während der nächsten 6 Stunden 2 ml Cyclohexanon portionenweise zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 590 mg (67%) der im Titel genannten Verbindungen erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3430, 2870, 1796, 1709, 1658, 1630, 1517, 1401, 1354, 1214, 1195, 828, 705.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,63 (m, 2H); 1,92 (m, 4H); 2,17 (s, 3H); 2,78 (m, 4H); 3,25 (d, 1H; J = 16,2 Hz); 3,38 (d, 1H; 16,2 Hz); 5,28 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,78 (d, 1H; J = 4,5 Hz).

Beispiel XV

Herstellung von 4-Carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3- methyl-3-cephem-perchlorat aus 7-Amino-3-methyl-3- cephem-4-carbonsäure

In einem Ultraschallbad wurden 130 mg (0,61 mMol) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 0, 175 ml einer Perchlorsäurelösung bei 0ºC aufgelöst und er wurde 0,1 ml Cyclohexanon während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 171 mg (71%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3430, 3205, 3110, 3010, 1790, 1716, 1658, 1635, 1521, 1410, 1357, 1218, 1196, 1140, 1100, 1050, 835, 703, 621
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,58 (m, 2H); 1,87 (m, 4H); 2,13 (s, 3H); 2,73 (m, 4H); 3,21 (s, 2H); 5,20 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,67 (d, 1H; J = 4,5 Hz).

Beispiel XVI

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-3-cephem- chlorid aus 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Zu 2 ml von mit Salzsäure gesättigter Essigsäure wurde 1 g (Reinheit 95%; 2,9 mMole) 7-Amino-3-[[(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 3 ml Aceton bei etwa 5ºC zugegeben. Nach Rühren bei 0ºC während 40 Minuten wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 1,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2950, 2910, 2830, 1800, 1715, 1655, 1625, 1525, 1470, 1405, 1350, 1250, 1235, 1180, 1110, 1060, 835, 710, 695.;
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,52 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 3,63, 3,74 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 3,97 (s, 3H); 4,01, 4,51 (AB-q, 2H; J = 13,2 Hz); 5,32 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,83 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel XVII

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-3-cephem- bromid aus 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure

1 g (Reinheit 95%; 2,9 mMole) 7-Amino-3-[[(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurde zu 0,8 ml einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure bei 0ºC zugegeben. Nach und nach wurden 10 ml Aceton zugegeben und das Rühren wurde während 30 Minuten bei 0ºC fortgesetzt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen der Kristalle und Trocknen wurden 1,14 g Endprodukt erhalten.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3180, 2945, 2900, 2730, 1795, 1720, 1655, 1625, 1515, 1455, 1395, 1370, 1345, 1230, 1175, 1105, 1055, 995, 930, 820, 770, 705.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,52 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,64, 3,76 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 3,97 (s, 3H); 4,06, 4,57 (AB-q, 2H; J = 13,2 Hz); 5,37 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,85 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel XVIII

Einer Suspension von 1,0 g (2,9 mMole) 7-Amino-3- [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]methyl]-3-cephem-4- carbonsäure in 7 ml Aceton wurde 0,81 ml einer HBr- Lösung (33%) in Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei 0ºC gerührt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Durch Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen des Niederschlages ergaben sich 1,35 g der im Titel genannten Verbindung.

Beispiel XIX

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- vinyl-3-cephem-chlorid aus 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure

Zu 0,5 g (2,1 mMole) 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure wurden 2 ml Essigsäure mit 7% Salzsäure zugegeben. Durch Rühren wurde eine gelbe Lösung erhalten, welche nach und nach erstarrte. Nach Zugabe von 5 ml Aceton löste sich der Niederschlag auf und es bildete sich dann ein kristallines Produkt. Das Rühren wurde während 30 Minuten bei 0ºC fortgesetzt und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 0,62 g (98%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2980, 2820, 2500, 2000, 1780, 1710, 1660, 1420, 1400, 1370, 1350, 1200, 1175, 1150, 1130, 1060, 995, 935, 845, 720, 695.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,50 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 3,46, 3,52 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 5,28 (d, 1H; J = 10,8 Hz); 5,48 (d, 1H; J = 10,8 Hz); 5,62 (d, 1H; J = 16,8 Hz); 5,74 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 7,27 (dd, 1H; J = 16.8 Hz).

Beispiel XX

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- vinyl-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure

Zu 0,4 ml einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure wurde 0,5 g 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure bei 0ºC zugegeben. Nach Pulverisieren des festen Produktes wurden nach und nach 5 ml Aceton unter kräftigem Rühren zugegeben. Hierauf wurde das Reaktionsgeinisch während weiterer 30 Minuten bei 0ºC gerührt und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 0,62 g (88%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2940, 2810, 2740, 1795, 1715, 1655, 1610, 1580, 1515, 1395, 1340, 1190, 1170, 1120, 1055, 1020, 990, 935, 800, 775, 725, 690, 425.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,54 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 5,29 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,51 (d, 1H; J = 10,8 Hz); 5,63 (d, 1H; J = 16,8 Hz); 5,78 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 7,32 (dd, 1H; J = 10,8 und 16,8 Hz).

Beispiel XXI

Herstellung von 4-Carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3- vinyl-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure

Zu 0,12 ml einer konzentrierten Bromwasserstoff- lösung (47%) in Wasser wurden hintereinander 140 mg (Reinheit 95%; 0,59 mMol) 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure, 0,15 ml Cyclohexanon (1,4 mMol) und 0,1 ml Acetonitril bei 0ºC zugegeben. Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches im Kühlschrank über Nacht wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Cyclohexanon und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 159 mg (70%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3440, 2870, 1798, 1710, 1655, 1575, 1517, 1394, 1350, 1212, 978, 943, 702.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,63 (m, 2H); 1,91 (m, 4H); 2,79 (m, 4H); 3,49 (d, 1H; J = 16,2 Hz); 3,57 (d, 1H; 16,2 Hz); 5,32 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,49 (d, 1H; J = 10,8 Hz); 5,64 (d, 1H; J = 15,1 Hz); 5,82 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 7,30 (dd, 1H; J = 10,8 und 15,1 Hz).

Beispiel XXII

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- methyl-1-oxo-3-cephem-bromid aus 7-Amino-3-methyl-3- cephem-1-oxo-4-carbonsäure

Unter Rühren wurde 0,4 ml einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure zu 1 g (2,1 mMole) 7-Amino- 3-methyl-1-oxo-3-cephem-4-carbonsäure bei 0ºc zugegeben. Nach langsamer Zugabe von 5 ml Aceton wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde, wobei 0,60 g (79%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2960, 2740, 1790, 1715, 1550, 1505, 1400, 1360, 1200, 1190,. 1150, 1115, 1040, 1010, 980, 910, 845, 810, 790, 720, 690.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,03 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 3,68, 3,82 (AB-q, 2H; J = 18 Hz); 5,42 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 6,03 (d, 1H; J = 4,5 Hz).

Beispiel XXIII

Herstellung von 3-Carboxy-6-isopropylidenammonio-2,2- dimethyl-1,1-dioxo-penam-chlorid aus 6-Amino-2,2- dimethyl-1,1 -dioxo-penam-3-carbonsäure

In einer Zentrifugenröhrchen wurde 1,0 ml einer Chlorwasserstofflösung (7%) in Essigsäure zu 0,5 g (2 mMole) 6-Amino-2,2-dimethyl-1,1-dioxo-penam-3-carbonsäure bei 0ºC unter Rühren zugegeben. Nach gradueller Zugabe von 3 ml Aceton wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde, wobei 0,55 g (85%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3000, 2900, 2620, 1815, 1760, 1665, 1525, 1465, 1430, 1400, 1325, 1210, 1190, 1150, 1115, 1085, 965, 855, 745, 645, 555.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,68 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 4,90 (s, 1H); 5,54 (d, 1H; J = 4,2 Hz); 6,40 (d, 1H; J = 4,2 Hz):

Beispiel XXIV

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- methyl-2-cephem-bromid aus 7-Amino-3-methyl-2-cephem-4- carbonsäure

In einem Zentrifugenröhrchen wurde 0,4 ml einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure zu 0,5 g (2,3 mMole) 7-Amino-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäure bei 0ºC unter Rühren zugegeben. Hierauf wurden nach und nach 2 ml Aceton zugegeben. Als die Ausfällung angefangen hatte, wurden weitere 5 ml Aceton zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht bei 2ºC wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 0,560 g (73%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2800, 2740, 1775, 1730, 1665, 1370, 1240, 1180, 1150, 1025, 950, 880, 840, 820, 795, 705, 645, 600.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,69 (d, 3H; J 1Hz); 2,40 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 4,75 (s, 1H); 5,43 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,66 (m, 1H); 5,70 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel XXV

Herstellung von 4-Carboxy-7-isopropylidenammonio-3- methylen-cepham-bromid aus 7-Amino-3-methylen-cepham-4- carbonsäure

Zu 0,8 ml einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure wurde 1,0 g (Reinheit 96%, 4,49 mMole) 7- Amino-3-methylen-cepham-4-carbonsäure bei 0ºC zugegeben. Durch Rühren wurde ein gelber Niederschlag erhalten. Nach gradueller Zugabe von 10 ml Aceton wandelte sich das sirupartige Material in ein kristallines Produkt um. Durch Rühren während weiterer 30 Minuten bei 0ºC, Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen mit Aceton und Trocknen wurden 1,30 g (86%) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 2840, 2750, 1775, 1730, 1655, 1525, 1420, 1370, 1230, 1180, 1140, 1075, 935, 800, 790, 730, 590.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 2,47 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 3,24, 3,53 (AB-q, 2H; J = 14,4 Hz); 5,20 (s, 1H); 5,23 (s, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,61 (d, 1H; J = 4,3 Hz); 5,71 (d, 1H; J = 4,3 Hz).

Beispiel XXVI

Herstellung von N-Cyclohexyliden-β-alaninium-bromid aus β-Alanin

Cyclohexanon wurde einer Lösung von β-Alanin in einer Bromwasserstofflösung (33%) in Essigsäure zugegeben. Nach Stehenlassen während einer Stunde im Kühlschrank wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Cyclohexanon und Ether gewaschen und getrocknet.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3440, 2930, 2555, 1740, 1680, 1527, 1458, 1371, 1323, 1210, 980, 947, 878, 859, 828, 797, 668, 629.
NMR (360 MHz; CF&sub3;COOD; Tetramethylsilan als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 1,67 (m, 2H); 1,87 (m, 4H); 2,72 (m, 4H); 2,98 (t, 2H); 4,03 (m, 2H).

Beispiel XXVII

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-isopropylidenammonio-3-cephem-chlorid aus dem Natriumsalz von Cephalosporin C

Einer Suspension von 12,4 g (Reinheit 95%; 24,8 mMole) Natriumsalz von Cephalosporin C-Dihydrat in 115 ml Methylenchlorid und 19,4 ml (153 mMole) N,N-Dimethylanilin wurden nach und nach 18 ml (141,5 mMole) Triinethylsilylchlorid zugegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches während 90 Minuten bei 35ºC wurde die Temperatur auf -50ºC heruntergesetzt. Es wurden 7,5 g (36 mMole) Phosphorpentachlorid zugegeben und das Rühren wurde während 2 Stunden bei -40ºC fortgesetzt. Nachdem die Temperatur auf -50ºC herabgesetzt worden war, wurden 38 ml Methanol zugegeben und das Rühren während 90 Minuten bei -30ºC fortgesetzt. Dein Reaktionsgemisch wurden innerhalb von 10 Minuten 200 ml Aceton zugegeben. Nach Rühren während einer weiteren Stunde bei 2ºC wurde der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 9,86 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Reinheit 70%. Ausbeute 80%.

Beispiel XXVIII

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3-cephem-chlorid aus dem Natriumsalz von Cephalosporin C

Nach derselben Arbeitsweise wie im Beispiel XXVII beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung durch Zugabe von 90 ml Cyclohexanon anstelle von 200 ml Aceton, Konzentrieren des Reaktionsgemisches und Zugabe von 25 ml einer HCl-Lösung (37%) in Wasser hergestellt.

Beispiel XXIX

Herstellung von 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3-cephem-bromid aus Cephalosporin C

24,7 g Cephalosporin C (Reinheit 96%; 50 mMole) wurden mit einem Gemisch von 35,9 ml (283 mMole) Trimethylsilylchlorid und 38,7 ml (305 mMole) N,N-Dimethylanilin in 225 ml Methylenchlorid bei 35ºC während 90 Minuten unter Rühren silyliert. Nach Abkühlen bis auf -50ºC wurden 14,7 g (70,5 mMole) Phosphorpentachlorid zugegeben und das Rühren wurde während 100 Minuten bei -40ºC fortgesetzt. Nachdem die Temperatur auf -50ºC herabgesetzt worden war, wurden 75 ml Methanol zugegeben, und das Rühren wurde während 90 Minuten bei -30ºC fortgesetzt.
Zu 50 ml dieses Reaktionsgemisches wurden 25 ml gekühltes (0ºC) Cyclohexanon zugegeben, das Methanol und das Methylenchlorid wurden verdampft und es wurden 5 ml einer HBr-Lösung (47%) in Wasser zugegeben. Nach Aufrechterhalten der Temperatur auf 0ºC während etwa 190 Minuten und auf -20ºC während 30 Minuten wurde der kristalline Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert, mit Cyclohexanon und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 2,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Reinheit 84%. Ausbeute 77%.

Beispiel XXX

Herstellung von 3-Methyl-4-carboxy-7-isopropylidenammonio-3-cephem-chlorid aus 7-Phenylacetamido-3-methyl- 3-cephem-4-carbonsäure

12 g 7-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-carbonsäure (34,6 mMole) wurden mit einem Gemisch von 15,1 ml (119,1 mMole) N,N-Dimethylanilin und 8,3 ml (65,3 mMole) Trimethylsilylchlorid in 100 ml Methylenchlorid während 5 Minuten bei 10ºC unter Rühren silyliert. Nach Abkühlen auf -65ºC wurden 8,3 g (39,9 mMole) Phosphorpentachlorid zugegeben und das Rühren wurde während 100 Minuten bei -30ºC fortgesetzt. Nachdem die Temperatur auf -65ºC herabgesetzt worden war, wurde ein Gemisch von 55 ml Isobutylalkohol und 200 ml Aceton zugegeben, und das Rühren wurde während 30 Minuten bei -30ºC fortgesetzt. Hierauf wurde die Temperatur auf 0ºC erhöht, das Rühren wurde während 4 Stunden fortgesetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 8,9 g (85%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Eine Probe (2,5 g) wurde durch Auflösung des Produktes in kalter Ameisensäure, Zugabe von etwas Isobutylalkohol und Phosphorpentachlorid, Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlages gereinigt, wobei 2,1 g reines Produkt erhalten wurden.

Beispiel XXXI

Herstellung von 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure aus 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3-cephem- bromid

Einem Gemisch von 0,437 g (1,01 mMol) 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-cyclohexylidenammonio-3-cephem- bromid, 0,283 g (2,43 mMole) 2-Mercapto-1-methyl-1H- tetrazol und 5 ml Acetonitril wurde 0,62 ml Trifluormethansulfonsäure in 5 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren während 40 Minuten wurden 10 ml Eiswasser und 10 ml Aceton zugegeben. Hierauf wurde der pH auf 3,7 mit Ammoniak (im Eisbad) eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurde 0,248 g 7-Amino-3-[[(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-thio]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure von einer Reinheit von 91% isoliert. Ausbeute 88%.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3440, 2620, 1804, 1617, 1540, 1512, 1413, 1389, 1350, 1293, 1229, 1172, 1119, 1062, 1009, 803, 790, 700, 690 und 430.
NMR (60 MHz; CD&sub2;O&sub2;; Natrium-3-trimethylsilyl)-1- propansulfonat als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,40 und 3,84 (AB-q, 2H; J = 12 Hz); 4,00 (s, 3H); 3,98 und 4,35 (AB-q, 2H; J = 9 Hz); 5,02 (d, 1H; J = 4,5 Hz); 5,40 (d, 1H; J = 4,5 Hz).

Beispiel XXXII

Herstellung von 7-Ammonio-4-carboxy-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-diiodid aus 3-Acetoxymethyl-4-carboxy- 7-isopropylidenammonio-3-cephem-chlorid

Einer Suspension von 1,4 g (Reinheit 90%; 3,62 mMole) 3-Acetoxymethyl-4-carboxy-7-isopropylidenammonio-3-cephem-chlorid in 20 ml Methylenchlorid wurden 3,0 ml N,O-bis-(Trimethylsilyl)trifluoracetamid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Silylierung wurde durch Erhitzen am Rückfluss während 120 Minuten durchgeführt. Nachdem die Lösung in einem Eisbad abgekühlt worden war, wurden 1,14 ml (8 mMole) Trimethylsilyliodid zugegeben, die Temperatur wurde auf 22ºC erhöht und das Rühren wurde während 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wiederum abgekühlt (2ºC), es wurden 1,93 ml (24 mMole) Pyridin zugegeben und die Lösung wurde während 20 Minuten bei 2ºC gerührt. Nach Zugabe von 1,6 ml Methanol und 0,2 ml Wasser während einer Zeitspanne von 20 Minuten und Rühren während weiterer 10 Minuten wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei 2,11 g der im Titel genannten Verbindung mit einer Reinheit von 75% erhalten wurden. Ausbeute 80%.
IR (KBr-Scheibe, Werte in cm&supmin;¹): 3400, 1785, 1735, 1530, 1480, 1400, 1350, 1155, 745 und 675.
NMR (60 MHz; CD&sub2;O&sub2;; Natrium-3-trimethylsilyl)-1- propansulfonat als Referenzsubstanz; δ-Werte in ppm): 3,21, 3,52, 3,66 und 3,96 (AB-q, 2H; J = 18,5 Hz); 5,20 und 5,29 (d, J = 5,2 Hz); 5,34 und 5,42 (d, 1H; J = 5,2 Hz); 5,29, 5,54, 5,75 und 5,95 (AB-q, 2H; J = 14,7 Hz); 7,97 bis 9,14 (m, 5H).
3,96 (AB-q, 2H; J = 18,5 Hz); 5,20 und 5,29 (d, J = 5,2 Hz); 5,34 und 5,42 (d, 1H; J = 5,2 Hz); 5,29, 5,54, 5,75 und 5,95 (AB-q, 2H; J = 14,7 Hz); 7,97 bis 9,14 (m, 5H).

Claims

1. Verbindung, bestehend aus einem Aminocarbonsäure-derivat, welches als N-terminale Gruppe eine Cycloalkyliden-ammoniogruppe der Formel (II) enthält:

in welcher X das Anion einer Säure HX bedeutet, R&sub1; und R&sub2; identisch oder unterschiedlich sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, mit der Massgabe, dass die Verbindung keine 7β-Cycloalkylidenammonio-3-halogenomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein β-Lactamderivat ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, welche die folgende Formel (I) hat:

in welcher W

darstellt, R&sub3; Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkanoylthio oder S-R&sub4; bedeutet, worin R&sub4; Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazin, Thiatriazol oder Tetrazol bedeutet, welche an das Schwefelatom durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden sind, wobei ein Kohlenstoffatom des Rings unsubstituiert oder durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert ist, nämlich Cyano, Chloro, Di(niederalkyl)amino, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl, Di(niederalkyl)carbamoyl, Hydroxy, Sulfo, Carboxy oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, oder wobei eines oder mehrere Stickstoffatome des Ringes durch eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe substituiert ist/sind, wobei die Substituenten des ersten oder des zweiten Kohlenstoffatoms einer an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom des Ringes haftenden niederen Alkylgruppe Di(niederalkyl)amino, Chloro, Cyano, Methoxy, niederes Alkoxycarbonyl, N,N- Dimethylcarbamoyl, Hydroxy, Carboxy oder Sulfo sind, R&sub3;' niederes Alkyliden bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R&sub1;, R&sub2; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und das Wort "niederes" eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin W

darstellt, worin R&sub3; Wasserstoff, Acetoxy, (1-Methyl-1H- tetrazol-5-yl)thio bedeutet und n die Zahl 0 oder 1 ist oder W

darstellt und n die Zahl 2 ist und worin X Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin;, ClO&sub4;&supmin;, HSO&sub4;&supmin; oder CH&sub3;COO&supmin; bedeutet und R&sub1; Methyl, R&sub2; Methyl bedeutet oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe bilden.

5. Verfahren zur Herstellung eines Aminocarbonsäurederivates, dadurch gekennzeichnet, dass die N-terminale Aminogruppe einer Aminocarbonsäure in eine Gruppe der wie in Anspruch 1 definierten Formel (II) dadurch umgewandelt wird, dass der Aminocarbonsäure in Gegenwart einer Säure HX ein Keton R&sub1;R&sub2;CO, wobei R&sub1;, R&sub2; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, zugegeben wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, in welchem die als Ausgangsprodukt verwendete Aminocarbonsäure an ihrem N- Ende geschützt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppe des N-terminalen Amins abspaltet und das Keton R&sub1;R&sub2;CO in situ zusetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der wie in Anspruch 3 definierten Formel (I) aus einer geschützten Aminocarbonsäure der Formel (III) hergestellt wird,

in welcher W und n wie in Anspruch 3 definiert sind und A eine geschützte Aminogruppe darstellt, indem man hintereinander die folgenden Stufen ausführt:

(a) die Silylierung der als Ausgangsprodukt verwendeten Aminocarbonsäure,

(b) die Umwandlung des Produktes der Stufe (a) in ein Imidoylchlorid,

(c) die Reaktion des Imidoylchlorids mit einem Alkohol zur Bildung des entsprechenden Iminoethers und/oder des entsprechenden 7-Aminoderivates und

(d) der Zusatz eines Ketons R&sub1;R&sub2;CO.

8. Verfahren nach Anspruch 7, in welchem jede der Stufen (a) bis (d) in demselben Reaktionsgefäss ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt wird.

9. Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukt eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt durch ein Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8 herstellt.