JPH02275885A - 新規なアミノカルボン酸誘導体 - Google Patents

新規なアミノカルボン酸誘導体

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JPH02275885A
JPH02275885A JP2000365A JP36590A JPH02275885A JP H02275885 A JPH02275885 A JP H02275885A JP 2000365 A JP2000365 A JP 2000365A JP 36590 A JP36590 A JP 36590A JP H02275885 A JPH02275885 A JP H02275885A
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formula
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mathematical
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JP2000365A
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Jan Verweij
ヤン　ヴェルウェイ
Henri G J Hirs
ヘンリー　ヘラルト　ユリウス　ヒルス
Hendrik A Witkamp
ヘンドリック　アドリアヌス　ウィトカムプ
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Gist Brocades NV
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Gist Brocades NV
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、新規なアミノ酸誘導体及びその製造方法に関
する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）新規な
７β−（シクロ）アルキリデンアンモニオ−４−カルボ
キシ−３−セフェム−３−へロメチルハライド化合物の
調製方法が、欧州特許出願第３（１０）５４６号（１９
８８年７月８日出願）に記載されている。これらの新規
化合物は、ケトン及び、必要により、酸を反応混合物に
添加することによる、７−アシルアミノ−３−セフェム
−３−メチル−４−カルボン酸誘導体から７−アミノ−
３−セフェム−３＝置換メチル−４−カルボン酸誘導体
のワン・ポット（ｏｎｅ　ｐｏｔ）ｉＪｌ製方決方法り
生成される。
（シクロ）アルキリデンアンモニオカルボン酸誘導体の
生成は、文献には従来記載されていなかった。欧州特許
出願第３（１０）５４６号に記載された新規のセフェム
誘導体は別として、文献に記載された唯一のその他のセ
ファロスポラン酸誘導体は、例えば戴＾、スピッツ７−
　（Ｓｐｉｔｚｅｒ）、Ｔ、グッドワン（Ｇｏｏｄｓｏ
ｎ）、ＲｌＪ、スミセイ　（Ｓｍｉｔｈｅｙ）及びＪ、
　Ｇ。
ライト　（Ｗｒｉｇｈｔ）　著、Ｊ、　　Ｃｈｅｍ、Ｓ
ａｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、。
１３３８頁（１９７２年）に記載されているように、７
−位にアルジミン置換基を有するセファロスポラン酸誘
導体である。
（課題を解決するための手段） 一般に、酸媒体中で安定である、アミノカルボン酸のＮ
−末端アミン基は、酸媒体中でケトンと反応して（シク
ロ）アルキリデンアンモニオ基を形成し得ることが、予
想外にもわかった。
それ故、本発明に従って、 式（■）： （式中、ＸＯは酸ＨＸからのアニオンであり、Ｒ′及び
Ｒ２は同じであるか、または異なり、夫々力ｃ　＋〜Ｃ
Ｉ６アルキル基であり、あるいはＲ２及びＲ２は、それ
らが結合される炭素と一緒に８個までの炭素原子を有す
るシグロアルキリデン環を形成する） の（シクロ）アルキリデンアンモニオ基をＮ−４端基と
して含むアミノカルボン酸誘導体であることを特徴とす
る新規な化合物（但し、化合物は７β−（シクロ）アル
キリデンアンモニオ−３−ハロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ではない）が提供される。
特に、本発明の化合物は、β−ラクタム誘導体、更に詳
細には、 式（■）： Ｃ＝０ ＼ Ｒ３は水素、（低級）アルコキシ、（低級）アルキリデ
ン、（低級）アルカノイルオキシ、（低級）アルカノイ
ルチオまたはＳ　　Ｒ４（式中、Ｒ４は必要により置換
された複素環である）であり、Ｒ３’は（低級）アルキ
リデンであり、ｎは０．１または２であり、且つ Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記のとおりである）のβ−ラクタ
ム誘導体を含む。
式（１）の好ましい化合物は、 であり、 Ｒ１が水素、アセトキシ、（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオであり、且つｎがであり、且つ
ｎが２であり、 且つ、ＸがＣ１−、Ｂｒ−１−Ｃｌ１０４−．１ｌＳＯ
ｔ−またはＣＨ３ＣＯＯ−であり、且つ Ｒ１がメチルであり、Ｒ，がメチルであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ１は、それらが結合される炭素原子と一緒に
、シクロペンチリデンまたはシクロヘキシリデンを形成
する、化合物を含む。
更に、酸）ＩＸ（式中、Ｘは上記の式■に関して定義さ
れたとおりである）の存在下にケトンＲ１Ｒ２ＣＯ（式
中、Ｒ１及びＲ１は上記の式（Ｉ［）関して定義された
とおりである）をアミノカルボン酸に付加することによ
りアミノカルボン酸のＮ−末端アミノ基ヲ式（ＩＩ）の
基に変換する、アミノカルボン酸誘導体の製造方法が提
供される。酸媒体中で安定であるあらゆるアミノカルボ
ン酸が、出発物質として使用し得る。
本発明の一つの実施態様に於いて、上記のアミノカルボ
ン酸である新規化合物が、本発明に従って、Ｎ−保護さ
れたアミノカルボン酸を、それ自体既知の方法で脱保護
基し、ついでその場でケトンＲ，Ｒ１Ｃｏを付加するこ
とにより製造される。Ｎ−保護されたアミノカルボン酸
は、そのＮ−末端で通常の保護されたアミノ基を有する
アミノカルボン酸である。
特に、下記の逐次工程： （ａ）゛　出発アミノカルボン酸を、必要によりその場
でシリル化する工程、 （ｂ）　　工程（ａ）の生成物を塩化イミドリルに変換
する工程、 （Ｃ１塩化イミドイルをアルコールと反応させて相当す
るイミノエーテル及び／または７−アミノ誘導体を生成
する工程、及び （ｄ）　　ケトンを付加する工程 を行なうことにより、 次式（■）： ＼ ０■ （式中、Ｗ及びｎは１、−軟式（１）で定義されたとお
りであり、Ａは保護されたアミノ基である）のアミノカ
ル昶ン酸から上記の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体を製造す
る方法が、提供される。
工程（ａ）のシリル化は、セフェム化合物及びペネム化
合物中の側鎖を分離するのに好適な既知の操作により、
例えば塩化メチレン中で出発アミノカルボン酸をトリメ
チルクロロシランまたはジメチルジクロロシラン及び例
えばＮ、　Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノ
リンのような塩基で処理することにより行なわれる。ま
た、工程（ｂ）は、低温、例えば−７０℃〜＋５℃で、
五塩化リンによる処理の如き好適な既知の方法により行
なわれる。工程（Ｑ）に於いて、塩化イミドイルはアル
コールと反応させることができ、アルコールの好適な例
はメタノール、エタノール、イソブタノール及び１，３
−プロパンジオールを含む。
一つの実施態様に於いて、四つの工程は、全て、中間体
生成物を単離しないで、同じ反応容器中で行なわれる。
また、次の工程を行なう前に一つの工程の生成物を分離
することが可能である。四つの反応工程は、全て、−８
０℃〜＋１５０℃、好ましくは、−６０℃〜＋１（１０
）℃の範囲の温度で行なわれる。
本明細書に使用される、低級アルキル及び（低級）アル
キルという用語は、８個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を云う。Ｒｎ＃ｌｌ＋ｉｌｌは、Ｒ，、Ｒ７，、・
・・Ｒ１１４８を意味する。（シクロ）アルキリデンア
ンモニオ基は、また（シクロ）アルキリデンイミニウム
基と称し得る。
本明細書に使用されるアミノカルボン酸という用語は、
少なくとも一級アミノ基及びカルボン酸基を含む化合物
を云う。−級アミノ基がＮ−保護された場合には、保護
基は常法で加水分解し得る。
ついで、Ｎ−（シクロ）アルキリデンアンモニオ基への
変換は、ケトンを添加することにより行ない得る。
必要により、酸媒体は無機酸または有機酸の添加により
生じさせ得る。酸は典型的に濃厚溶液として添加される
。好適な酸は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸
、過塩素酸及び酢酸を含む。
Ｒ３が基Ｓ−Ｒ，である場合には、複素環Ｒ４は、環炭
素原子により硫黄原子に結合された、ピリジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ト
リアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリ
アジン、チアトリアゾールまたはテトラゾールであるこ
とが好適である。複素環Ｒ４は環炭素原子上で置換され
、または置換されず、好適な置換基の例は、必要により
置換された低級アルキル、シアノ、クロロ、ジ（低級）
アルキルアミノ、メトキシの如き（低級）アルキルオキ
シ、（低級）アルキルオキシカルボニル、ジ（低級）ア
ルキルカルバモイル、ヒドロキシ、スルホ及びカルボキ
シを含む。複素環基Ｒ４の１個以上の環窒素原子は、必
要により置換された低級アルキル基により置換されても
よい。
複素環Ｒ４の環炭素原子または環窒素原子のいずれかに
結合された低級アルキル基の第一もしくは第二の炭素原
子に結合された好適な置換基の例は、ジ（低級）アルキ
ルアミノ、クロロ、シアノ、メトキシ、（低級）アルキ
ルオキシカルボニル、ＮＮ−ジメチルカルバモイル、ヒ
ドロキシ、カルボキシ及びスルホを含む。
本明細書に使用される通常の“保護されたアミノ基”は
、セファロスポリン及びペニシリン発酵により導入し得
る式 り導入し得る、必要により置換されたメチル基Ｃ）１２
Ｌ　　（式中、Ｒ６は水素、アリーノペアルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、アリールオキシ、アリールチ
オ、アルキルチオ等である）であるか、あるいはＲ１は
必要により置換されたアリール基である）のアミノ基を
含む。
本発明はアミン基を（シクロ）アルキリデンアンモニオ
基として保護する新規で一般的な方法を提供するもので
あり、この方法はアミノカルボン酸を保護する必要があ
る合成に強力な手段である。
それ故、本発明の化合物は合成中間体として有用である
。
これらの化合物の中で、β−ラクタム誘導体は種々の治
、療に有効な抗生物質の調製に於ける中間体として有益
である。例えば、本発明の３−アセトキシメチル−４−
カルボキシ−７−（シクロ）アルキリデンアンモニオ−
３−セフェムプロミド化合物は、７−アミノ−３−Ｃ（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕メ
チル〕−３−セフェム−４−カルボン酸及び７−アンモ
ニオ−４−カルボキシ−３−〔１−ピリジニオ）−メチ
ル〕−３−セフェムジョーシトの如き７−アミノ−３−
置換メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体に変
換し得る。
以下の実施例は、本発明を更に説明する。
実施例１〜９は、或種の新規な（シクロ）アルキリデン
アンモニオ−３−アセトキシメチル−３−セフェム化合
物の調製を示し、実施例１０〜１５は或種の新規な（′
／クロロ−アルキリデンアンモニオ−３−メチル−３−
セフェム化合物の調製を示す。実施例１６〜１８は新規
な（シクロ）−アルキリデンアンモニオ−３−Ｃ（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ〕−メ
チル〕−３−セフェム誘導体の調製を示し、実施例１９
〜２１は新規な（シクロ）アルキリデンアンモニオ−３
−ビニル−３−セフェム誘導体の調製を示す。
実施例２２は、（シクロ）アルキリデン−１−オキソ−
３−セフェムの調製を示し、実施例２３は（シクロ）ア
ルキリデンアンモニオ−１，１−ジオキソ−ベナムの調
製を示し、実施例２４は（シクロ）アルキリデンアンモ
ニオ−２−セフェムの調製を示し、実施例２５は（シク
ロ）アルキリデン−３−メチレン−セフェムの調製を示
し、実施例２６は（シクロ）アルキリデン−β−アラニ
ニウム誘導体の調製を示す。
実施例２７〜３０は、相当する保護されたアミノ３−セ
フェム化合物から（シクロ）−アルキリデンアンモニオ
−３−セフェム化合物の“ワンポット”合成を示す。
最後に、実施例３１及び３２は、これらの新規な（シク
ロ）アルキリデンアンモニオ化合物から相当するアミノ
誘導体への変換を示す。
−４−カルボキシ−７−イツプロビリデンアンモ二オー
３−セフェムクロリドの調製 ２０℃で塩酸で飽和された酢酸５０ｄに７−アミノ−３
−アセトキシメチルメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２０．０ｇ（純度９０％、　７０．５ミリモル）を
添加した後、透明な溶液を約３分で得た。ついで、アセ
トン１１０ｒｎｆ！を添加し、混合物を冷却し、白色の
沈殿を生成した。
更に３０分撹拌し、アセトン８０ｒｄを添加した後、沈
殿を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥して標題生成物２
６．５ｇ（純度９０％）を得た。収率９７％。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ａｍ−’）　　：　３（１０
）０．２８２０．２５７０．１９８０．１７８５．１７
２０．１６６５．１６３５．１５（１０）．１３８０．
１３４０．１２２５．１１６０．（１）５．１０３５．
９７５．９２０．８７５．８１０．７２０．７（１０）
．４４０゜ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ、Ｃｆ］ｆ
］０　　：標準１勿質としてテトラメチルシラン；δ値
（ｐｐｍ））　　：１．９９（ｓ、　３Ｈ）；２．５２
（ｓ、　３Ｈ）；　２．６２（ｓ、　３）１）；　３．
４５．３．５５（ＡＢ−ｑ。
２Ｈ；　　Ｊ・１８Ｈｚ）；　　４．９８．　５．２０
（ＡＢ−ｑ、　　２Ｈ；　　Ｊ＝１４．４Ｈ２）１５．
２７（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．６Ｈｚ）；　５．８４（
ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
実施例２ ５．３３（ｄ、ＩＨ；　　Ｊ＝４．６Ｈｚ）：　　５．
８８（ｄ、１１＋；　　Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１．０ｇ（純度９７％、３．５６ミリモル
）及び酢酸中の１ＩＢｒ溶液（３３％）０．８ｍｌの混
合物に、アセトン５　ｒｎｌを徐々に添加した。
生成した沈澱を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し、標
題生成物０．８５　ｇを得た。
ｒＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍす））　：　　３１８５
．３０５０．２９４０．２９０５．２７１５．１７９５
．１７３５．１７１０．１６６５．１６２５．１５２０
．１４１５．１４０５．１３７５．１３３５．１２３０
゜１２１５．１１９５．１１６５．（１）０．１０６０
．１０４０．９７５．９２０．８２０．７９０．７２０
．７（１０）．４４０゜ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　Ｃ
Ｆ、ＧＯＯＤ　　：標準物質としてテトラメチルシラン
；δ値（ｐｐｍ））　　：　１．９９（ｓ、　３１１）
；２．５３（ｓ、　３１１）；　２．６３（ｓ、　３Ｈ
）；　３．４９．３．５６（ＡＢ−ｑ２Ｈ；　　Ｊ＝１
８Ｈｚ）；　　５．（１０）．　５．１９（八Ｂ−ｑ、
　　２１１；　　Ｊ＝１４．４ｔｌｚ）；アセトン１（
１０）−及び酢酸２Ｑｍｌｌ中の７−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４カルボン酸１０．０ｇ
（純度９６％；３５．３ミリモル）の懸濁液に、１ｌＢ
ｒ水溶液（４７％）６．１ｍｌを添加した。０℃で２１
０分間攪拌した後、生成した沈澱を濾別し、アセトンで
洗浄し、減圧で乾燥し、標題生成物１０．７７ｇ（純度
１（１０）％）を得た。収率７７％。
アセトン５０ｍ１中の７−アミノ ３〜アセトキ ツメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（
純度９６％；３５．５ミ！Ｊモル）の懸濁液に、酢酸中
のＨｅｒ溶液（３３％）９．８ｍＩ！を０℃で５分間で
添加した。０℃で６０分間撹拌した後、生成した沈殿を
濾別し、アセトン（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、減圧で乾
燥して、標題生成物１３．７ｇ（純度９３％）を得た。
収率９１％。
実施例５ ２９（１０）．２７６０．１７９５．１７４０．１７１
５．１６７５．１６３０．１５１０．１４１５．１４（
１０）．１３８０．１２３０．１２０５．１１６５．（
１）５．１０６５．１０４５．９７５　．９２０　．８
４０　．８１５　．７８５　．７１５　．７（１０）　
．４４０　　。
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣｈＣＯＯＤ　　：標準物
質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　　：
　１．９９（ｓ、　３Ｎ）；２．５３（ｓ、　３Ｈ）；
　２．６４（ｓ、　３１１）；　３．５０．３．５７（
ＡＢ−ｑ。
２ｔｌ；　　Ｊ＝１８Ｈｚ）；　　５，（１０）．　５
．１９（ＡＢ−ｑ、　　２８；　　Ｊ＝１４．４１１ｚ
）；５．３５（ｄ、　　ＩＨ；　　Ｊ＝４．６Ｈｚ）；
５．８９（ｄ、　　１８；　　Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
アセトンｌＱｍｊ！及び酢酸５ｍｌの混合物中の７−ア
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸５ｇ（１７，９ミリモル）の懸濁液に、ヨウ化水
素水溶液（５７％）４．０−を添加した。０℃で約９０
分間撹拌し、生成した結晶を濾別し、アセトンで洗浄し
、乾燥して、標題生成物２、６９　ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　３１８０
．３０４０、遠心分離管中で、酢酸中の臭化水素溶液（
３３％）０．８１ｎｌを、０℃で攪拌しながら、７−ア
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸１．０ｇ（純度９６％、３゜５３ミリモル）に添
加した。シクロペンタノン５ｒｎｌを徐々に添加した後
、結晶性沈澱を３０分後に得、これを濾別し・アセトン
及びシクロペンタノンで洗浄し、乾燥して標題生成物１
．１７ｇ（収率８０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　３１８０
．３（１０）０．２９（１０）．２６３０．１７９５．
１７４０．１７１５．１６８０．１６３０．１５（１０
）．１４１５．１３８０．１３４０．１２３５．１２１
０．１１６０．（１）０．１０７０．１０４５．９７５
．９２０．８２５．７９０．７１５．４５５゜ ＮＷＩＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣｈＣＯＯＤ　　：標準
物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐＩｌｍ））　
　：２．０２（ｓ、　３Ｈ）；２．０２（ｍ、　　４Ｈ
）；　３．０２（ｍ、　　４Ｈ）；　３．５２及び３．
５８　（ＡＢ−ｑ。
２Ｈ；　Ｊ＝１８．４Ｈｚ）；　５．０１．５．２３（
ＡＢ−ｑ、　２Ｈ；　Ｊ＝１４．１Ｈｚ）；５．３１（
ｄ、　ＬＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）；５．７５（ｄ、　Ｉ
Ｈ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
実施例７ ０．１０ｄ（０，９６ミリモル）の混合物を、超音波浴
中で１５分間激しく攪拌した。次の８０分間で、更にシ
クロヘキサノン（０，２ｍ）を２回に割けて添加した。
沈澱を集め、アセトニドニル及びエーテルで洗浄し、標
題生成物１９７■（８４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　３４４０
．１８０４．１７３１．１７１５．１６５６．１６２０
．１５２５．１４１８．１３８０．１２２９．１０６５
．１０３９．８７６．７２１及び７０４゜ＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ　：　ＣＦ：１ＣＯＯＤ　　：標準物質として
テトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　　：　１．６
６（ｍ、　２Ｈ）；１．９２（ｍ、　４ｌ−１）；　１
．９９（ｓ、　３１１）；　２．７７（ｍ、　４Ｈ）；
　３．４５及び３．５７（２Ｘｄ、　２Ｈ；　Ｊ＝１８
．０ｔｌｚ）；　４．９９及び５．１９（２Ｘｄ、　２
Ｈ；　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）：５．２７（ｄ、　ＩＨ；　
Ｊ＝４．４Ｈｚ）；５．８７（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．
４Ｈｚ＞。
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１６５ｍｇ　（０，６０６ミリモル）、！
）１ｃｊ２溶液０．０８−及びシクロヘキサノン上ニオ
−３−セフェムプロミドの ３−アセトキシメチル−７−アミノ−セフェム４−カル
ボキシレート１６５■（純度９６％；０．５８ミリモル
）に、濃ＨＢｒ溶液０．１２−及びシクロヘキサノン（
０，１ｍｊりを０℃で激しく攪拌しながら添加した。攪
拌を続けた時、最初に透明な反応混合物を得たが、しば
らくして濃厚な結晶性沈澱を生じた。シクロヘキサノン
０．５−を添加し、更に３０分間攪拌した後、結晶性沈
澱を濾別し、乾燥して標題生成物２３４■（純度９３％
、収率９２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（（１ｍ−’））　：　３４４
０．２９４５．２８５０．１８１０．１７３１．１６５
１．１６２５．１５１０．１４１７．１２３０、１１９
６．１０６７．１０４１．８３３及び７０２゜ＮＭＲ（
３６０ＭＨｚ　：　ＣｈＣＯＯＤ　　：標準物質として
テトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　　：　１．７
０（ｍ、　２Ｈ）　；１．９３（ｍ、　４Ｈ）；　１．
９９（ｓ、　３Ｈ）；　２．６９（ｍ、　４１１）；　
３．２８及び３．３６（２Ｘｄ、　２Ｈ；　Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）：　４．５７及び４．７４（２Ｘｄ、　２Ｈ；　Ｊ
＝１２Ｈｚ）：　４．８５（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．５
１１ｚ＞：　５．３６（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．５Ｈｚ
）。
尖止拠エ ツーアミノ−３−アセ　キシメチル−３−セフ酢酸５　
ｍｌ及び硫酸０．２−中の７−アミノ−３アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボンＭ１．Ｏｇ　（３，
５３ミリモル）の溶液に、シクロヘキサノン５（１）１
を添加した。２℃で一夜放置した後、生成した結晶性沈
澱を濾別し、シクロヘキサノン及びアセトンで洗浄し、
減圧で乾燥して標題生成物１．４１ｇ（収率８９％）で
得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　２９６０
．２８８０．１８１０、１７２５．１７１０．１６６５
．１５３５．１４１０．１３９０．１３６０．１３１０
．１２８０．１２３０．１１６５．１０５０．９８０．
８５０．７１０．５８０．４４０゜ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ、ＧＯＯＤ　　：標準
物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　　
：　１．６８及び１．９４（ｍ、　６Ｎ）；　　２．０
２（ｓ、　３Ｈ）；　２．７９（ｍ、　４Ｈ）；　３．
４５及び３．６１（ＡＢ−ｑ、　２Ｈ；　Ｊ＝１７．７
ｔｌｚ）；　５．０１．５．２０（ＡＢ−ｑ。
２Ｈ；　Ｊ＝１４．１）１ｚ）；　５．３Ｈｄ、　ＩＨ
；　Ｊ＝４．３１１ｚ）；　５．９０（ｄ　、　　ＩＨ
；　　Ｊ＝４．３Ｈｚ）　　。
７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４カルボン酸
１．０ｇ（純度９８６％、４．５７ミリモル）及び塩化
水素で飽和した酢酸２．５−の混合物に、アセトン３−
を激しく攪拌しながら徐々に添加した。１０分間攪拌し
更にアセトン５　ｄを添加した後、反応混合物を冷蔵庫
中に２時間貯蔵し、生成した沈澱を濾別し、アセトンで
洗浄し、乾燥し、標題生成物（ＮＭＲ分析により純度１
（１０）％）１、２６　ｇを得た。収率９５％。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ａｍ−’））　：　３０１０
．２６６０．１９８５．１７８０．１７２０．１６６５
．１６２５．１５３５．１４１５．１３９５．１３６５
．１２８５．１２０５．１１８５．（１）５．１０８０
．１０５０．１（１０）０．９７０　、９５５．９１０
．８８０．８（１０）．７４０．７１５．６９０．５６
５．５１０　。
Ｎ：ｌ、ＩＲ（３６０ＭＨ２：　ＣＦ、（’（１０）０
　　：標準物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐ
ｍ））　　：２．Ｌｌ（ｓ、　３Ｈ）；２．５１（ｓ、
　３）１）；　２．６２（ｓ、　３１（）；　３．２４
．３．３３（ＡＢ−ｑ。
２Ｈ；　Ｊ＝１８Ｈｚ）；　５．２５（ｄ、　　ＩＨ；
　Ｊ＝４．３ｔｌｚ）；　５．７１（ｄ　。
ＩＨ；　Ｊ＝４．３）１ｚ）。
実施例１１ ０リドの調製 ７−アミノ−３−メチル−セフェム−４−カルボン酸Ｌ
Ｏｇ（純度９８％、４．５７ミリモル）を、酢酸１０ｍ
１、アセトン１０ｍ７！及びＨＣＩ！水溶液（３７％）
０．４５ｒｒＩｆ！の混合物に０℃で撹拌しながら添加
した。４５分間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、アセ
トンで洗浄し、乾燥して標題生成物１．１６　ｇ（収率
８７％）を得た。
実施例１２ リチンアンモニオ−３−メチル−３−セフェムプロミド
の調製 ７−アミノ−３−メチル−セフェム−４−カルボン酸１
．０ｇ（純度９８％、４．５７ミリモル）及び酢酸中の
ＨＢｒの溶液（３３％）０．９ｍｌ！の混合物に、アセ
トン６ｍ１を添加した。この混合物を２５分間激しく撹
拌し、その間に結晶を生成した。
濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥し、標題生成物１、１
８　ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　３１２０
．２８２０．２７４０．１７８５．１７２５．１６６０
．１６３０．１５２５．１３９５．１３６５．１２８５
．１２０５．１１８５．（１）５．１０８０Ｓ１０５０
．９６５．９５５．９１０．８６５．８０５．７８０．
７１５．６９０　、５６５．５０５゜ ＮＭＲ（３６０Ｍ）ｌｚ　：　ＣＦｓＣＯＯＤ　　：標
準物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐＰｍ））　
　：　２．１８（ｓ、　３Ｈ）　：２．５２（ｓ、　３
ｆｆ）；　２．６４（ｓ、　３Ｎ）；　３．２１．３．
３７（Ａｌ１−ｑ。
２）１；　Ｊ＝１８Ｈｚ）；　５．２８（ｄ、　　ｌ）
Ｉ；　Ｊ＝４ＪＨｚ）；　５．７５（ｄ。
ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
実施例１３ ７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−ロミドの
調製 酢酸１０ｒｎＩ！及びアセトン１５ｍ１の混合物中の７
−アミノ−３−メチル−セフェム−４−カルボン酸１．
０ｇ（純度９８．５％、４．６０ミリモル）の懸濁液に
、臭化水素水溶液（４７％）０．８６ｒｎｌを添加した
。生成した白色の結晶を濾別し、洗浄し、乾燥した後、
標題生成物１．４７ｇを純度９６％で得た。収率９２％
。
実施例１４ 濃ＨＢｒ溶液（４７％＞０．４５ｄ中の７−アミノ−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸５（１０）ｍ
ｇ　（２，３３ミリモル）の溶液に、シクロへキサノン
０．５ｍｌを周囲温度で添加した。２０分後に結晶化が
開始し、ついで次の６時間でシクロへキサノン２．０ｍ
ｌ！を少しずつ添加した。−夜装置した後、生成した結
晶を濾別し、洗浄し、乾燥し、標題生成物５９０ｍｇ（
収率６７％）を得た。
１１’ｌ　（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−リ）　：　　３
４３０．２８７０．１７９６．１７０９．１６５８．１
６３０．１５１７．１４０Ｌ　１３５４．１２１４．１
１９５．８２８．７０５゜Ｎ１．イＲ（３６０ＭＨｚ　
：　ＣＦａＣ［ｌ［］Ｄ　　：標準物質としてテトラメ
チルシラン；δ値（ｐｐｍ））　　：１．６３（ｍ、　
２Ｈ）；１．９２（ｍ、　４Ｈ）；　２．１？（ｓ、　
３Ｈ）；　２．７８（ｍ、　４Ｈ）；　３．２５（ｄ、
　ＩＨ；　Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；　３．３８（ｄ、ＩＨ
；　Ｊ＝１６．２）１ｚ）；５．２８（ｄ、　ＩＨ；　
Ｊ＝４．５）１ｚ）；　５．７８（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝
４．５Ｈｚ）。
実施例１５ ０へキサノン０．１　ｄを３０分の期間にわたって添加
したゆ更に３０分後、結晶を濾別し、洗浄し、乾燥して
、標題生成物１７１ｍｇ（収率７１％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｌｌｌ−’））　：　３４
３０．３２０５．３１ｆＯ１３０１０，１７９０，１７
１６，１６５８，１６３５，１５２１，１４１０，１３
５７，１２１Ｂ、１１９Ｇ、１１４０．１１（１０）．
１０５０゜８３５．７０３．６２１゜ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ：１ＧＯＯＤ　　：標
準物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　
　：　１．５８（ｍ、　２）１）　：１．８？（ｍ、　
４Ｈ）；　２．１３（ｓ、　３１１）；　２．７３（ｍ
、　４Ｈ）；　３．２１（ｓ、　２Ｈ）；　５．２０（
ｄ、ＩＩＩ；　Ｊ＝４．５Ｈｚ）；　５．６７（ｄ、　
ＩＨ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
超音波浴中で、７−アミノ−３−メチル−セフェム−４
−カルボン酸１３０ｍｇ　（０，６１ミリモル）を過塩
素酸溶液０．１７’　５　ｍｌに０℃で溶解し、シフメ
チル　−３−セフェムクロ１ の 塩酸で飽和した酢酸２ｄに、７−アミノ−３−〔〔（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオコメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸１ｇ（純度９５％
、２．９ミ！Ｊモル）及びアセトン３ｍ１を約５℃で添
加した。０℃で４０分間撹拌し、結晶性物質を濾別し、
アセトンで洗浄し、乾燥して標題化合物１．１ｇを得た
。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　２９５０
．２９１０．２８３０．１８（１０）．１７１５．１６
５５．１６２５．１５２５．１４７０．１４０５．１３
５０．１２５０．１２３５．１１８０．（１）０．１０
６０．８３５．７１０．６９５゜ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　　：標準
物質としてテトラメチルシラン：δ値（ｐｐｍ））　　
：２．５２（ｓ、　３Ｈ）；２．６２（ｓ、　３Ｈ）；
　３．６“３．３．７４（ＡＢ−ｑ、　２Ｈ；　Ｊ＝１
８）１ｚ）；３．９７（ｓ、　３Ｈ）；　４．旧、　４
．５１（ＡＢ−ｑ、　２）１；　Ｊ＝１３．２）１ｚ）
；５．３２（ｄ、ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）：　５．８
３（ｄ、　１）１；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
実施例１７ 一イツプロピリデンアンモニオー３−　Ｃ［（１−７−
アミノ−３−ＣＣ（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオ〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸１ｇ（純度９５％、２．９ミリモル）を、酢酸中の
臭化水素溶液（３３％）０、８　ｒｒＬｌに０℃で添加
した。アセトン１０ｍ１を徐々に添加し、撹拌を０℃で
３０分間続げた。濾過した後、結晶を洗浄し、乾燥し、
最終生成物１．１４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ａｍ″″’））　＋　３１８
０．２９４５．２９（１０）．２７３０．１７９５．１
７２０．１６５５．１６２５．１５１５．１４５５．１
３９５．１３７０．１３４５．１２３０．１１７５．１
１０５．１０５５．９９５．９３０．８２０．７７０．
７０５゜ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣｈＣＯＯＤ　　
：標準物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ）
）　　：２．５２（ｓ、　３）１）；２．６４（ｓ、　
３）１）；　３．６４．３．７６（ＡＢ−ｑ、　２Ｈ；
　Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．９７（ｓ、　　３Ｈ）；　　４
．０６．　４．５７（八Ｂ−ｑ、　　２Ｈ；　　Ｊ＝１
３．２Ｈｚ）；５．３７（ｄ、ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ
）；　５．８５（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
実Ｕ アセトン７　ｍｌ中の７−アミノ−３−［〔（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ〕メチル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸１．０ｇ（２，９ミリモ
ル）の懸濁液に、酢酸中の１ｌＢｒ溶液（３３％）０．
８１ｄを添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し
、冷蔵庫中で一夜貯蔵した。
濾過し、アセトンで洗浄し、沈澱を乾燥して、標題生成
物１．３５　ｇを得た。
Ｐｌ」区旧１尺 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸０．５ｇ（２，１ミリモル）に、７％の塩酸を含む酢
酸２−を添加した。攪拌しながら、黄色の溶液を得、こ
れは徐々に凝固した。アセトン５　ｍｌを添加した後、
沈澱を溶解し、ついで結晶性生成物を生成した。攪拌を
０℃で３０分間続け、結晶を濾別し、アセトンで洗浄し
、乾燥し、標題生成物０．６２ｇ（９８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ａｍ−’））　：　　２９８
０．２８２０゜２５（１０）．２（１０）０．１７８０
．１７１ｏ、１６６０．１４２０．１４（１０）．１３
７０．１３５０．１２（１０）．１１７５．１１５ｏ、
１１３ｏ、１０６０．９９５．９３５．８４５．７２０
．６９５゜ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ
　　：標準物質とし−（テｔ−ラメチルシラン；δ値（
ｐｐｍ））　　：　２．５０（ｓ、　３８）　；２．６
０（ｓ、　３Ｈ）；　３．４６．３．５２（ＡＢ−ｑ、
　２１１；　Ｊ＝１８１１ｚ）；５．２８（ｄ、　１８
；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）；　５．４Ｂ（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ
＝１０．８１１ｚ）；５．６２（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝１
６．８Ｈ２）；　５．７４（ｄ、　ｉｌｌ；　Ｊ＝４．
３１１ｚ）；７．２７（ｄｄ、　ＩＨ；　、ｒ＝ｔｏ、
ｓ及び１６．８Ｈｚ）。
尖施勇叉主 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４カルボン　
　゛４−カルボキシー７−イツプロピ酢酸中の臭化水素
溶液（３３％）０．４−に、７−アミノ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸０．５ｇを０℃で添加し
た。固体物質を粉砕した後、アセトン５−を激しく攪拌
しながら徐々に添加した。ついで、反応混合物を更に３
０分間０°Ｃで攪拌し、生成した結晶を濾別し、アセト
ンで洗浄し、乾燥し、標題化合物０．６２ｇ（収率８８
％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　２９４０
．２８１０．２７４０．１７９５．１７１５．１６５５
．１６１０．１５８０．１５１５．１３９５．１３４０
．１１９０．１１７０．１１２０．１０５５．１０２０
．９９０．９３５．８（１０）．７７５．７２５．６９
０．４２５゜ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０
Ｄ　：標準物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐ
ｍ））　　：２．５４（ｓ、　３Ｈ）　；２．６６（ｓ
、　３ｔｌ）；　３．５４（ｓ、　２１１）；　５．２
９（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）；　５．５Ｈｄ、
　ＩＨ；　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；　５．６３（ｄ、　ｌ
ｔｌ；　Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；　５．７８（ｄ、　１）
１；　Ｊ＝４．３Ｈ２）；　７．３２（ｄｄ、　ＩＨ；
Ｊ＝１０．８及び１６．８Ｈｚ）。
実施例２１ 濃臭化水素水溶液（４，７％）０．．１２Ｔｎｆ！に、
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸１４０ｍｇ（純度９５％；　０．５９ミリモル）、シ
クロへキサノン０．１５ＷＬＩ！（１，４ミリモル）及
びアセトニトリル０．１ｍｌを０℃で逐次添加した。反
応混合物を冷蔵庫中に一夜貯蔵した後、生成した沈澱を
濾別し、シクロヘキサノン及びエーテルで洗浄し、乾燥
し、標題化合物１５９ｍｇ（収率７０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　３４４０
　、２８７０．１７９８、１７１０．１６５５．１５７
５．１５１７．１３９４．１３５０．１２１２．９７８
．９４３．７０２゜ ＮＩＡＲ（３６０ｔ４Ｈｚ　：　ＣＦ３Ｃ０（１０：標
準物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　
　：１．６３（ｍ、　２）１）；１．９Ｄｍ、　　４Ｈ
）；　２．７９（ｍ、　　４Ｈ）：　３．４９（ｄ、　
　ＩＨ；　Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；　３．５７（ｄ、　　
ＩＨ；　Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；　５．３２（ｄ、　　Ｉ
Ｈ；　Ｊ＝４．５）１ｚ）；　５．４９（ｄ、　　ＩＨ
；　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；　５．６４（ｄ、　　ｌ）Ｉ
；Ｊ＝１５．１Ｈｚ）；　５．８２（ｄ、　　］）Ｉ；
　Ｊ＝４．５Ｈｚ）；　７．３０（ｄｄ、　　ＩＨ；Ｊ
＝ｔ０．８及び１５．１Ｈｚ）。
実施例２２ ８４５．８１０．７９０．７２０．６９０　。
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦｓＣＯＯＤ　　：標準
物質としテテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ））　　
：　２．０３（ｓ、　３１１）　；２．４８（ｓ、　３
１１）；　２．５２（ｓ、　３ｆｔ）；　３．６８．３
．８２（ＡＢ−ｑ。
２Ｈ；　Ｊ＝１８＋１ｚ）；　５．４２（ｄ、　　ＩＨ
；　Ｊ＝４．５８２）；　６．０３（ｄ。
Ｉｌｌ；　　Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
酢酸中の臭化水素溶液（３３％）０．４ｍＡ’を、７−
アミ／−３−メチル−１−オキソ−３−セフェム−４−
カルボン酸１ｇ（２，１ミリモル）に０℃で撹拌しなが
ら添加した。アセトン５ｍｌを徐々に添加した後、結晶
性沈殿を得、これを濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥し
て標題生成物０．６０　ｇ（収率７９・％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ａｍ−’））　：　２９６０
．２７４０．１７９０．１７１５．１５５０．１５０５
．１４（１０）．１３６０．１２（１０）．１１９０．
１１５０．（１）５．１０４０．１０１０．９８０．９
１０、■裂 遠心分離管中で、酢酸中の塩化水素溶液（７％）１．０
−を、６−アミノ−２，２−ジメチル−１゜１−ジオキ
ソ−ベナム−３−カルボン酸０．５ｇ（２ミリモル）に
０℃で攪拌しながら添加した。
アセトン３　ｍｌｌを徐々に添加した後、結晶性沈澱を
得、これを濾別し、アセトンで洗浄し、標題生成物０．
５５ｇ（収率８５％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　　３（１
０）０．２９（１０）、２６２０．１８１５．１７６０
．１６６５．１５２５．１４６５ミ１４３０．１４（１
０）．１３２５．１２１０．１１９０．１１５０．（１
）５．１０８５．９６５．８５５．７４５．６４５．５
５５　。
ＮＭＲ（３６０Ｍｔｌｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　　：標
準物質としてテトラメチルシラン：δ値（ｐｐｍ））　
　：１．６８（ｓ、　３Ｈ）；１．８１（ｓ、　　３）
り；　２．８８（ｓ、　３）１）；　２．９０（ｓ、　
　３）１）；　４．９０（ｓ、　　Ｅ）；　４．５４（
ｄ、　　１１；　Ｊ＝４．２１（ｚ）；　６．４０（ｄ
、　　ＩＨ；Ｊ＝４．２Ｈｚ）　。
実施例２４ 浄し、乾燥して標題生成物０．５６０ｇ（収率７３％）
を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　２８（１
０）．２７４０．１７７５．１７３０．１６６５．１３
７０．１２４０．１１８０．１１５０．１０２５．９５
０．８８０　、８４０．８２０．７９５．７０５．６４
５．６（１０）゜ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　：標準物
質としてテトラメチルシラン、；δ値（ｐｐｍ））　　
：　１．６９（ｄ、　３Ｈ；　Ｊ。
ＩＨｚ）：　２．４０（ｓ、　３Ｈ）；　　２．４９（
ｓ、　３８）；　４．７５（ｓ、　ＬＨ）；５．４３（
ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）：　５．６６（ｍ、　
ＩＨ）；　５．７０（ｄ。
ＩＨ；　Ｊ＝４．３Ｈ２） ロミドの調製 遠心分離管中で、酢酸中の臭化水素溶液（３３％）０．
４ｒ（１）を、７−アミノ−３−メチル−２−セフェム
−４−カルボン酸０．５ｇ（２，３ミリモル）に０℃で
撹拌しながら添加した。その後、アセトン２ｒｎ１を徐
々に添加した。沈澱が開始した後、更にアセトン５ｒｎ
ｌを徐々に添加した。２℃で一夜放置した後、生成した
結晶を濾別し、アセトンで洗星製 酢酸中の臭化水素溶液（３３％）０．８ｍｆに、７−ア
ミノ−３−メチレンセファム−４−カルボン酸１．０ｇ
（純度９６％；　４．４９ミリモル）を０℃で添加した
。攪拌しながら、黄色の沈澱を得た。
アセトン１０−を徐々に添加した後、シロップ状の物質
は結晶性生成物に変化した。更に３０分間Ｏ℃で攪拌し
、沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題生
成物１．３０ｇ（収率８６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　２８４０
．２７５０．１７７５．１７３０．１６５５．１５２５
．１４２０．１３７０．１２３０゜１１８０．１１４０
．１０７５．９３５．８（１０）　、７９０　、７３０
　。
５９０゜ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ：１ＣＯＯＤ　：標準
物質としテテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｎ＋））　
　：２．４７（ｓ、　３Ｈ）；２．５９（ｓ、　　３）
１）；　　３．２４．　３．５３（八Ｂ−ｑ、　　２Ｈ
；　　Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；５．２０（ｓ、　ＩＨ）；
　５．２３（ｓ、　ＩＨ）；　５．２６（ｄ、　ＩＨ）
；　５．６１（ｄ、　ＩＩＩ；　Ｊ＝４．３Ｈｚ）；　
５．７Ｈｄ、　ＩＨ；　＝４．３Ｈｚ）。
シクロヘキサノンを、酢酸中の臭化水素溶液（３３％）
中のβ−アラニンの溶液に添加した。
冷蔵庫中で１時間放置した後、生成した結晶を濾別し、
シクロヘキサノン及びエーテルで洗浄し、乾燥した。
ＩＲｆｆｓｒ−円板、値（ｃｍ−’））　：　３４４０
．２９３０．２５５５．１７４０．１６８０．１５２７
．１４５８．１３７１．１３２３．１２１０、９８０　
、９４７．８７８．８５９．８２Ｂ　、７９７．６６８
．６２９゜ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　：　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　　：標準
物質としてテトラメチルシラン；δ値（ｐｐｍ）、）　
　：　１．６７（ｍ、　２１１）　；１．８７（ｍ、　
４Ｈ）；　２．７２（ｍ、　４Ｈ）；　２．９８（Ｌ、
　２Ｈ）；　４．０３（ｍ、　２Ｈ）。
裂 塩化メチレン１１５−及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１
９．４ｍ（１５３ミリモル）中のセファロスポリンＣ二
水和物のナトリウム塩１２．４ｇ（純度９５％；　２４
．８ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルクロリド１
８−（１４１，５ミリモル）を徐々に添加した。反応混
合物を３５℃で９０分間攪拌した後、温度を一５０℃に
下げた。五塩化リンフ、５ｇ（３６ミリモル）を添加し
、攪拌を一４０℃で２時間続けた。温度を一５０℃に下
げ、メタノール３８−を添加し、攪拌を一３０℃で９０
分間続けた。反応混合物にアセトン２（１０）−を１０
分間で添加した。２℃で更に１時間攪拌した後、生成し
た結晶性沈澱を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥して、
標題生成物９．８６　ｇを得た。純度７０％。収率８０
％。
星型 実施例２７に記載されたのと同じ方法に従って、アセト
ン２（１０）−に代えてシクロへキサノン９０ｉを添加
し、反応混合物を濃縮し、水中のＨＣｌ溶液（３７％）
２５−を添加することにより、標題生成物を調製した。
実ｆｌ セファロスポリンＣ（純度９６％；５０ミリモル）２４
．７ｇを、塩化メチレン２２５−中のトリメチルクロリ
ド３５．９ｄ（２８３ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジメチル
アニリン３８．７ｄ（３０５ミリモル）の混合物で３５
℃で９０分間攪拌しなからシリル化した。−５０℃に冷
却した後、五塩化リン１４．７ｇ（７０，５ミリモル）
を添加し、攪拌を−４０℃で１（１０）分間続けた。温
度を一５０°Ｃに下げ、メタノール７５Ｍ１を添加し、
撹拌を一３０℃で９０分間続けた。
この反応混合物５０ｄに、冷却した（０℃）シクロへキ
サノン２５ｄを添加し、メタノール及び塩化メチレンを
蒸発し、）ｌＢｒ水溶液（４７％）５−を添加した。温
度を０℃で約１９０分間保ち２０℃で３０分間保った後
、結晶性沈澱を遠心分離により分離し、シクロヘキサノ
ン及びアセトンで洗浄し、標題生成物２．６８　ｇを得
た。純度８４％。収率７７％。
題生成物８．９ｇ（収率８５％）を得た。この生成物の
試料（２，５ｇ）を冷ギ酸に溶解し、若干のイソブチル
アルコール及び五塩化リンを添加し、沈澱を濾別し、乾
燥して精製し、純粋な生成物２．１ｇを得た。
７−フェニルアセトアミド−３−メチル−３＝セフェム
−カルボン酸１２ｇ（３４，６ミリモル）を、塩化メチ
レン１（１０）ｄ中のＮ、　Ｎ−ジメチルアニリン１５
．１　ｍｌ　（１１９，１ミリモル）及びトリメチルシ
リルクロリド８．３＋ｄ（６５，３ミリモル）の混合物
で、１０℃で５分間攪拌しなからシリル化した。−６５
℃に冷却した後、五塩化リン８．３ｇ（３９，９ミリモ
ル）を添加し、攪拌を一３０℃で１（１０）分間続けた
。温度を一６５℃に下げた後、イソブチルアルコール５
５Ｍ１及びアセトン２（１０）−の混合物を添加し、攪
拌を一３０℃で３０分間続けた。ついで、温度が０℃に
上昇し、攪拌を４時間続け、沈澱を濾別し、洗浄し、乾
燥して、標３−アセトキシメチルー４−カルボキシ−７
−シクロへキシリデンアンモニオ−３−セフェムプロミ
ド０．４３７　ｇ　（１，０１ミリモル）、２−メルカ
プト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール０．２８３ｇ（
２，４３ミリモル）及びアセトニトリル５　ｍｌの混合
物に、アセトニトリル５−中のトリフルオロメタンスル
ホン酸０．６２−を室温で添加した。
４０分間攪拌した後、氷水１ｏ−及びアセトン１０−を
添加した。ついで、ｐＨをアンモニア（氷浴）で３．７
に調節し、反応混合物を冷蔵庫中で一夜保った。生成し
た沈澱を濾別し、水及びアセトンで洗浄し、乾燥した。
純度９１％を有する７−アミノ−３−Ｃ（（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオコメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸０．２４８ｇを単離した。
収率８８％。
ＩＲ−スペクトル（にＢ「−円板、値（ａｍ−’））　
：３４４０．２６２０．１８０４．１６１７．１５４０
．１５１２．１４１３．１３８９．１３５０．１２９３
．１２２９．１１７２．（１）９．１０６２．１（１０
）９．８０３．７９０．７（１０）．６９０　及び４３
０゜ＮＭＲ−スペクトル（６０ＭＨｚ　；　ＣＤ２０２
　ｒ標準物質としてナトリウム３−（トリメチルシリル
）−１＝プロパンスルホネート：δ値（ｐｐｍ））　　
：　３．４０及び３．８４（ＡＢ−ｑ、　　２Ｈ；　Ｊ
＝１２）１ｚ）；　４．（１０）（ｓ、　　３Ｈ）；　
３．９８及び４．３５（ＡＢ−ｑ、　２）１；　Ｊ＝９
Ｈｚ）；　５．０２（ｄ、　ＩＨ；Ｊ＝４．５）１ｚ）
；　５．４０（ｄ、　１）１；　Ｊ＝４．５Ｈｚ）実施
例３２ ゛７−アンモニオー４−カルボキシ−３−塩化メチレン
２〇−中の３−アセトキシメチル−４−カルボキシ−７
−イツブロピリデンアンモニオー３−セフェムクロリド
１．４ｇ（純度９０％、　３．６２ミリモル）の懸濁液
に、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド３．０−を室温で添加した。１２０分間還
流することによりシリル化を行なった。溶液を水浴中で
冷却した後、トリメチルシリルヨーシト１．１４ｄ（８
ミリモル）を添加し、温度を２２℃に上げ、攪拌を３０
分間続けた。再度、反応混合物を冷却しく２℃）、ピリ
ジン１．９３ｄ（２４ミリモル）を添加し、溶液を２℃
で２０分間攪拌した。メタノール１．６−及び水０．２
−を２０分間で添加し、更に１０分間攪拌した後、生成
した結晶を濾別し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、
標題生成物２．１１ｇ（純度７５％）を得た。収率８０
％。
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−円板、値（ｃｍ−’））　
：３４（１０）．１７８５．１７３５．１５３０．１４
８０，１４（１０）．１３５０．１１５５．７４５　ａ
ｎｄ　６７５　　。
ＮＭＲ−スペクトル（６０ＭＨｚ　；　ＣＤｚＯｚ　；
標準物質としてナトリウム３−（トリメチルシリル）−
１プロパンスルホネート：δ値（９１ｍ））　　：　３
．２１゜３．５２．３．６６及び３．９６（ＡＢ−ｑ、
　２Ｈ；　に１Ｂ、５１１ｚ）；　５．２０及び５．２
９（ｄ、　Ｊ＝５．２８Ｚ）；　５．３４及び５．４２
（ｄ、　ｉｌ＋、　Ｊ＝５．２Ｈｚ）；　５．２９．５
．５４．５．７５及び５．９５（ＡＢ−ｑ、　２Ｈ。
Ｊ＝１４．７Ｈｚ）；　７．９７　ｔｏ　９．１４（ｍ
、　５Ｈ）。
手続補正書（方式） 【、事件の表示 平成２年特許願第３６５号 ２、発明の名称 新規なアミノカルボン酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾■は酸ＨＸからのアニオンであり、Ｒ＾１
    及びＲ＾２は同じであるか、または異なり、夫々がＣ＿
    １〜Ｃ＿１＿６アルキル基であり、あるいはＲ＿１及び
    Ｒ＿２は、それらが結合される炭素と一緒に８個までの
    炭素原子を有するシクロアルキリデン環を形成する） の（シクロ）アルキリデンアンモニオ基をＮ−末端基と
    して含むアミノカルボン酸誘導体であることを特徴とす
    る化合物（但し、化合物は７β−（シクロ）アルキリデ
    ンアンモニオ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カ
    ルボン酸ではない）。
  2. （２）β−ラクタム誘導体である請求項１記載の化合物
    。
  3. （３）下記の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり、 Ｒ＿３は水素、（低級）アルコキシ、（低級）アルキオ
    チオ、（低級）アルカノイルオキシ、（低級）アルカノ
    イルチオまたはＳ−Ｒ＿４（式中、Ｒ＿４は必要により
    置換された複素環である）であり、 Ｒ＿３′は（低級）アルキリデンであり、 ｎは０、１または２であり、且つ Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは請求項１で定義されたとおりで
    ある） を有する請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、
    表等があります▼ であり、 Ｒ＿３が水素、アセトキシ、（１−メチル−１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）チオであり、且つｎが０または１
    であるか、あるいは、Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼であり、且つｎが２
    であり、 且つ、ＸがＣｌ＾−、Ｂｒ＾−、Ｉ＾−、ＣｌＯ＿４＾
    −、ＨＳＯ＿４＾−またはＣＨ＿３ＣＯＯ＾−であり、
    且つＲ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がメチルであるか、
    あるいはＲ＿１及びＲ＿２は、それらが結合される炭素
    原子と一緒に、シクロペンチリデンまたはシクロヘキシ
    リデンを形成する、請求項３記載の化合物。
  5. （５）酸ＨＸ（式中、Ｘは請求項１に定義されたとおり
    である）の存在下でケトンＲ＿１Ｒ＿２ＣＯ（式中、Ｒ
    ＿１、Ｒ＿２は請求項１に定義されたとおりである） をアミノカルボン酸に付加することにより、アミノカル
    ボン酸のＮ−末端アミン基を式（II）の基に変換するこ
    とを特徴とする、アミノカルボン酸誘導体の製造方法。
  6. （６）出発アミノカルボン酸をそのＮ−末端で保護し、
    該Ｎ−末端アミンを脱保護基し、これにケトンＲ＿１Ｒ
    ＿２ＣＯをその場で付加することを含む、請求項５記載
    の方法。
  7. （７）請求項３記載の式（ I ）の化合物を、式（III）
    ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｗ及びｎは請求項３に定義されたとおりであり
    、且つＡは保護されたアミノ基である）の保護されたア
    ミノカルボン酸から、 下記の逐次工程： （ａ）出発アミノカルボン酸をシリル化する工程、（ｂ
    ）工程（ａ）の生成物を塩化イミドリルに変換する工程
    、 （ｃ）塩化イミドイルをアルコールと反応させて相当す
    るイミノエーテル及び／または７−アミノ誘導体を生成
    する工程、及び （ｄ）ケトンを付加する工程 を行なうことにより製造することを特徴とする、請求項
    ６記載の方法。
  8. （８）工程（ａ）〜（ｄ）の夫々が、中間生成物を単離
    しないで、同じ反応容器中で行なわれる、請求項７記載
    の方法。
  9. （９）請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を中間
    体として製造することを特徴とする、抗生物質の製造方
    法。
  10. （１０）請求項５〜８のいずれか一項記載の方法により
    中間体を製造することを含む、請求項９記載の方法。
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