JPH0564151B2

JPH0564151B2 -

Info

Publication number: JPH0564151B2
Application number: JP59030988A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Mochida; Takehiro Ogasa; Junichi Shimada; Tadashi Hirata; Kyoshi Sato; Makoto Okaji
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1984-02-21
Filing date: 1984-02-21
Publication date: 1993-09-14
Also published as: JPS60174787A; EP0154253A1; EP0154253B1; DE3578422D1; US4640919A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な３位置換カルバセフエム化合物
に関する。さらに詳しくは本発明は（）〔式中、R₁は低級アルキルスルホニルオキシ、
非置換もしくは置換のアリールスルホニルオキ
シ、アジド、又は非置換もしくは置換の複素環チ
オ（複素環とは１〜４のＯ，Ｓ，Ｎを有する５も
しくは６員環の複素環基である）であり、R₂は
式（式中、R₄は非置換もしくは置換のフエニル
である）で表される基、又は式（式中、R₅は非置換もしくは置換の低級アル
キルである）で表される基であり、R₃は水素、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アンモニ
ウム基又はエステル残基である〕で表されるカル
バセフエム化合物（以下、化合物（）という。
他の式番号の化合物についても同様）で表される
カルバセフエム化合物に関する。従来、カルバセフエム系の化合物については本
出願人のものをはじめとする多くの出願がある。
それらのうち、３位置換基を有する化合物に関す
るものとしては、式（式中、X_Aはアミノ、アジド又は保護された
アミノであり、Halはハロゲンであり、R_Aは水素
又はカルボキシルの保護基である）で表される化
合物についてのGB2041923A、式（式中、R_Bは水素又はアルキルであり、R_Cは
水素又はハロゲンであり、R_Dは水素又はカルボ
キシルの保護基である）で表される化合物の光学
活性体についてのEP0014475A1、式（式中、X_Bは

【式】

【式】【式】

等の基であり、R_Eは水素又はアルキルであり、
R_Fは水素またはハロゲンであり、R_Gは水素又は
カルボキシルの保護基である）で表される化合物
の光学活性体についてのEP0014476A1等がある。
その他に式で表される化合物が名目上US PatentNo.4278793
のコラム153に記載されている。化合物（）はグラム陰性菌の他、グラム陽性
菌にも強い抗菌作用を有する。以下、本発明をさらに詳しく説明する。一般式（）R₁の定義中、低級アルキルスル
ホニルオキシは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
の低級アルキルスルホニルオキシ、例えばメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プ
ロパンスルホニルオキシ等を包含する。R₁の定
義中、アリールスルホニルオキシはベンゼンスル
ホニルオキシ、α−もしくはβ−ナフタレンスル
ホニルオキシ等を、置換基はアリール部について
の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の低級アルキ
ル（メチル、エチル等）、ヒドロキシル、アミノ、
ニトロ、カルボキシル等を包含する。R₁の定義
中、複素環チオの複素環基は前述のごとく１〜４
のＯ，Ｓ，Ｎを有する５もしくは６員の複素環基
であればいずれのものでもよいが、望ましいもの
としてピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピ
リミジル、イミダゾリル、トリアジニル等が例示
される。これらの複素環中のＮは第４級アンモニ
ウム塩になつていてもよく、対イオンとしては２
位の−CO₂R₃がイオン化した−CO₂ ^-などが例示
される。これら複素環の置換基は炭素数１〜６の
直鎖もしくは分岐の低級アルキル（メチル、エチ
ル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、−（CH₂）
nY（式中、Ｙはヒドロキシル、カルボキシルもし
くはスルホを、ｎは１〜４の整数を表す）等を包
含する。R₁の定義中、低級アルキルチオは炭素
数１〜７の低級アルキルスルチオ（メチルチオ、
エチルチオ等）を、置換基は低級アルキル部の置
換基でヒドロキシル、カルボキシル、スルホ、ア
ミノ等を包含する。R₁の定義中、アリールチオ
はフエニルチオ、αもしくはβ−ナフチルチオ等
を、置換基はアリール部についての炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐の低級アルキル（メチル、エ
チル等）、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カル
ボキシル等を包含する。 R₂の定義に関し、R₄の定義中、フエニルの置
換基は上記アリールチオのアリール部についての
置換基と同様のものを包含する。R₂の定義に関
し、R₅の定義中、低級アルキルは炭素数１〜７
の直鎖もしく分岐の低級アルキル（メチル、エチ
ル等）を、置換基はヒドロキシル、カルボキシ
ル、スルホ等を包含する。 R₃の定義中、アルカリ金属はナトリウム、カ
リウム等を、アルカリ土類金属はカルシウム、マ
グネシウム等を、有機アンモニウム基は塩基性ア
ミノ酸のごとき有機アミンのアンモニウム基を包
含する。又、R₃の定義中、エステル残基は式（式中、R₈は水素又は炭素数１〜６の低級ア
ルキルであり、R₉は炭素数１〜６の低級アルキ
ル又はフエニルである）、又は式で表される、生体内で比較的容易に脱離しうる基
等を包含する。次に化合物（）の製造法について説明する。
化合物（）は次の工程式に従つて合成すること
ができる。工程式その１工程式その２〔式中、R′₆はフタリミド又はアジドであり、
R′₇は非置換もしくは置換のベンジル、ベンツヒ
ドリル、又は低級アルキルであり、R₁₀は低級ア
ルキル、又は非置換もしくは置換のアリールであ
り、R′₁は、−OSO₂R₁₀を除くR₁であり、R′₃は水
素を除くR₃であり、R′₂はアミノが保護されたR₂
である。又、式（−１）、（−２）は式（）
に包含される。〕化合物（）の製造には３−ヒドロキシカルバ
セフエム化合物たる化合物（）を出発化合物と
して用いることができる。化合物（）（該化合
物及びその合成法はGB2017102Aに記載されてい
る）よりエポキシ体化合物たる化合物（）を経
て化合物（）にいたる工程は特願昭57−200034
号明細書に詳しく記載されている。又、化合物
（）のごとき３−ヒドロキシカルバセフエム類
の別途合成法はChem.Pharm.Bull.，28（５），
1563（1980）に記載されている。工程１化合物（）と式R₁₀SO₃Ｈ（式中、R₁₀SO₂−
Ｏ−はR₁の定義中の低級アルキルスルホニルオ
キシ及び非置換もしくは置換のアリールスルホニ
ルオキシと同義である）で表わされるスルホン酸
の活性誘導体、例えば酸クロリド、酸無水物とを
不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることに
より化合物（−１）を得ることができる。不活
性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が、又
塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の
３級アミンが用いられる。塩基の使用量は活性誘
導体に対し当量程度が適当である。反応温度は−
78℃〜室温が適当である。反応終了後、結晶化、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー等のカラムクロマトグラフイー等に
より化合物（−１）を単離精製しうる。又、反
応混合物をそのまま次の工程に用いてもよい。工程２化合物（−１）と式R₁′Ｈ又はR₁′Ｘ（式中
R₁′は前記と同義であり、Ｘはナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、又はトリエチルアンモニ
ウム、ジアザビシクロウンデセンのアンモニウム
のような有機アンモニウムである）とを不活性溶
媒中、反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。化合物（−１）に対するR₁′Ｈ又はR₁′Ｘの
使用量は１当量以上、特に１〜４当量が適当であ
る。反応温度は０〜100℃が適当である。なお、R₁′ＸはR₁′Ｈと水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の金属水素化物もしくは有機アミ
ンとを上記不活性溶媒中で接触させることにより
調製することができる。工程３この工程は化合物（−２）又は（−１）の
保護基を除去し、化合物（−３）を得る工程で
ある。この脱保護はセフアロスポリン化学で頻用
されている手法を用いて化合物（−２）及び
（−１）中の官能基を損なわずに行うことがで
きる。例えば、R₇′がエステル残基であつて、ｔ
−ブチルまたはベンツヒドリルの場合はトリフロ
ロ酢酸、ギ酸等を用いて、またパラニトロベンジ
ル、ベンツヒドリルの場合は接触還元によりカル
ボキシルを生成させることができる。またR₆′で
示される置換基がアジドの場合は接触還元または
硫化水素をトリエチルアミン等の塩基の存在下で
作用させる方法等によりアミンへ変換でき、また
R₆′で示される置換基がフタリドの場合、特開昭
57−91991に記載されているヒドラジン化合物を
用いる方法によりアミノに変換できる。R₆′及び
R₇′の脱保護の順序はどちらを先にしても良い
が、カルボキシルとした後にアミノに変換する方
が好ましい。工程４この工程は化合物（−３）をR₂′CO₂Ｈ（式
中、R₂′は前記と同義である）で表わされるカル
ボン酸又はその反応性誘導体でアシル化し、つい
でR₂′中のアミノ保護基を除去して化合物（−
１）を得る工程である。R₂′中のアミノ保護基と
してはセフアロスポリンの化学で常用される保護
基であればいずれも使用しうるが、トリチル、ｔ
−ブトキシカルボニル等が好適である。反応性誘
導体としては酸クロリド、混合酸無水物、各種活
性エステル等があげられる。アシル化、脱保護と
も反応の手法はセフアロスポリン類の合成で頻用
されている手法が用いられる。又、R₂CO₂Ｈで表
わされるカルボン酸がフエニルグリシンやパラヒ
ドロキシフエニルグリシンのごときカルボン酸の
場合は特開昭55−138396，EP0014476A1に記載
されている酵素を用いる方法によつてもアシル化
できる。工程５化合物（−１）は必要により常法に従い各種
無機、有機塩基と反応させるか、又はエステル化
により化合物（−２）に導くことができる。別法について化合物（）は上記の手法により合成すること
が好ましいが、工程式その２に示す工程によつて
合成することもできる。すなわち、化合物（−
１）を工程３で述べた手法により化合物（−
４）とし、ついで工程４で述べた手法でアシル化
して化合物（）とし、さらに工程２で述べた手
法により化合物（）とする。次に化合物（）
又は（）を工程３で述べた手法により化合物
（−１）とする。この場合R₂′中のアミノ保護
基の除去は別に行なつてもよいが、アミノ保護基
がトリチル、ｔ−ブトキシカルボニル等の場合は
工程３の条件で同時に除去できる。化合物（）はグラム陽性菌、グラム陰性菌に
対し、強い抗菌活性を有し、各種感染症の治療に
有用であり、一般のセフアロスポリン剤と同様な
各種担体材料、賦形剤、希釈剤などで製剤化さ
れ、それら剤型に応じて注射薬、経口薬、坐薬等
として投与される。次に本発明の実施例、参考例を示す。実施例１（±）−シス−７−フタリミド−３−メタンス
ルフオニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン
酸第３ブチルエステルの製造：参考例１によつて得られた（±）−シス−７−
フタリミド−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２，３−エポキシ−８−オキソ−２−カルボン
酸第３ブチルエステル12.2ｇを245mlのトルエン
に懸濁させ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を
加え、110℃に加熱する。20分間で均一な溶液と
なつたところですぐ冷却し、室温にて200mlの酢
酸エチルを加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水に
て洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた淡黄色固体を
無水塩化メチレン230mlに溶解し、−40〜−50℃に
冷却する。これに2.8mlのメタンスルホン酸クロ
リドと5.0mlのトリエチルアミンを加え同温度に
て１時間反応させた。反応液をクロロホルムで希
釈し、水、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後溶媒を減圧留去して淡黄色結晶を得る。こ
の結晶をヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶
媒にてよく洗浄して白色針状晶9.2ｇを得る。こ
の結晶は下記の物性値を示し表記化合物と同定さ
れる（収率62.7％）。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：6.8（4H，ｍ），5.60
（1H，ｄ，Ｊ＝5.2Hz），4.0（1H，ｍ），3.27
（3H，ｓ），2.8〜1.8（4H，ｍ），1.57（9H，
ｓ） IRνmax（KBr）（cm^-1）：1800，1790，1775，
1725，1395 実施例２（±）−シス−７−フタリミド−３−（１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
チオン−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸第３ブ
チルエステルノ製造：水素化ナトリウム（50％）360mgを乾燥したジ
メチルホルムアミド10ml中に懸濁させ、これに１
−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４−テ
トラゾール1.2ｇを加え溶解する。実施例１によ
つて得られた（±）−シス−７−フタリミド−３
−メタンスルフオニルオキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸第３ブチルエステル1.2ｇを結晶のまま
氷冷下で、先に調製したジメチルホルムドアミド
溶液中に加える。これを室温にて18時間反応させ
る。反応混合物を濃縮し、残渣に100mlのクロロ
ホルムと100mlの水を加え溶かした後、有機層を
分離し、水、飽和食塩水にて洗浄する。得られる
クロロホルム層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲ
ル50ｇを用いたカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒クロロホルム）により精製して白色粉末0.89
ｇを得る。この粉末は下記の物性値を示し、表記
化合物と同定される（収率69％）。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.8（4H，ｍ），5.67
（1H，ｄ），4.10（3H，ｓ），3.9（1H，ｍ），
2.9〜1.8（4H，ｍ），1.56（9H，ｓ）実施例３（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフ
オニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の製造：（±）−シス−７−フタリミド−３−メタンス
ルフオニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の第３ブチルエステル4.6ｇに、10mlの塩化メチ
レンと10mlのトリフロロ酢酸を加え溶解し、室温
にて１時間反応させる。反応混合物を濃縮乾固
し、得られる白色固体にクロロホルフ20mlを加え
減圧濃縮する操作を２回くり返し、減圧下完全に
乾燥させる。この固体を水220mlに懸濁させ、飽和重曹水に
てPH７に調整し、氷冷下メチルヒドラジン0.83ml
を45分かけて滴下し、室温にて３時間反応させ
る。反応液を濃塩酸にてPH１に調整し、析出する
結晶を濾別後、濾液のPHを飽和重曹水にて3.5と
し、溶液量が50mlになるまで濃縮する。この水溶
液を冷蔵庫内で一夜放置し、析出する結晶を濾取
して白色柱状晶1.82ｇを得る。この結晶は下記の
物性値を示し、表記化合物と同定される（収率
66.2％）。 Rνmax（KBr）（cm^-1）：1800，1650，1620，
1560，1545，1535 実施例４（6R，7S）７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルアミ
ノ〕−３−メタンスルフオニルオキシ−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸の製造：実施例３の方法により合成した（±）シス−７
−アミノ−３−メタンスルフオニルオキシ−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸460mgを1/10Ｍリン酸バ
ツフアー（PH7.0）20mlに溶解し、フエニルグリ
シンメチルエステル塩酸基1.5ｇとペニシリンア
シラーゼ活性を有する固定化酵素（調整法は特開
昭55−138396，EP0014476A1に記載されている）
10mlを加え、1N水酸化カリウムにてPH7.0に調整
しながら30℃にて1.5時間振盪する。固定化酵素
を濾別し、濾液を1N塩酸でPH3.0に調整し、約５
mlになるまで減圧濃縮する。析出物を濾別して得
られる濾液をダイヤイオンHP−10 100mlを用い
たカラムクロマイトグラフイーにより精製して
（溶出溶媒水：メタノール＝２：１）210mlの白
色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と
同定される〔収率62％（この反応に於て、骨格の
光学分割も同時に行うために見かけ上の収率は31
％となるが、原料がｄ体であることにより反応
自身収率は62％となる。以下の実施例についても
この操作を行つた場合この収率に記載する）〕。 IRνmax（KBr）（cm^-1）：1770，1700，1630，
1610，1540 NMR（D₂Ｏ）δ（ppm）：7.55（5H，ｓ），5.41
（1H，ｄ，Ｊ＝5.2Hz），5.21（1H，ｓ），3.9
（1H，ｍ），3.30（3H，ｓ），2.7〜2.3（2H，
ｍ），1.8〜1.1（2H，ｍ）実施例５（±）−シス−７−アミノ−３−（１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチ
オ）−１−アザビシルロ〔4.2.0〕オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造：実施例２に従つて合成される（±）−シス−７
−フタリミド−３−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルチオ）−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ
−２−カルボン酸第三ブチルエステル1.2ｇを12
mlのジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下0.21
mlのメチルヒドラジンを加え室温にて２時間反応
させ、減圧下溶媒を留去する。残渣に水50mlと酢
酸エチル50mlを加え、水層を1N塩酸でPH1.5に調
整し水層を分離する。水槽を飽和重曹水にてPH
7.0に調整し、50mlの酢酸エチルにて２回抽出す
る。抽出液を集め、水、飽和食塩水で洗浄後、濃
縮乾固させる。残渣（約１ｇ）を５mlの塩化メチ
レンと５mlのトリフルオロ酢酸に溶解し氷冷下１
時間反応させる。反応液を減圧下濃縮乾固し、ク
ロロホルム10mlを加え再度濃縮乾固させる。残渣
に水を溶解し飽和重曹水にてPH3.5とし、ついで
ダイヤイオンHP−10 100mlを用いたカラムクロ
マトグラフイーにより精製して（溶出溶媒水：メ
タノール＝10：１）390mgの白色粉末を得る。こ
の粉末は下記の物性値を示し、表記化合物と同定
される（収率55％）。 IRνmax（KBr）（cm^-1）：1800，1680，1630，
1550 実施例６（±）−シス−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノア
セタミド〕−３−メタンスルフオニルオキシ−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−８−オキソ−２−カルボン酸の製造：２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸663mgを10ml
のテトラヒドロフランに溶解し−20℃に冷却す
る。この溶液に0.21mlのトリエチルアミンと312
mgの五塩化リンを加え同温度にて１時間反応させ
酸クロライド溶液を調製する。（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸390mg
を10mlの水と５mlのテトラヒドロフランに溶解
し、飽和重曹水にてPH6.5に調整し、上記酸クロ
ライド溶液をPH６〜７に保ちながら氷冷下滴下す
る。滴下終了後室温で１時間反応させ、ついで
1N塩酸にてPH２とし、酢酸エチル20mlにて２回
抽出する。抽出液を集め飽和食塩水で洗浄後、濃
縮乾固する。残渣をメタノール20mlに溶解し、
1N塩酸にてPH1.2とし、40℃で1.5時間反応させ
る。反応液を濃縮しダイヤイオンHP−10 50ml
を用いたカラムクロマトグラフイーにより精製し
て260mgの淡黄色粉末を得る。この粉末は下記物
性値を示し表記化合物と同定される（収率56.6
％）。 IRνmax（KBr）（cm^-1）：1770，1660，1630，
1560，1550，1365，1200 NMR（DMSOd6−CD₃OD）δ（ppm）：6.78（1H，
ｓ），5.49（1H，ｄ），3.90（3H，ｓ），3.8
（1H，ｍ），3.26（Ｈ，ｓ），2.9〜2.5（2H，
ｍ），2.3〜1.7（2H，ｍ）実施例７（±）−シス−７−アミノ−３−（４−ピリジル
チオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造：１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４
テトラゾール1.2ｇのかわりに４−メルカプトピ
リジン0.92ｇを用いる以外は実施例２と同じ操作
を行い、得られる粉末を、実施例５と同様に（但
し、ダイヤイオンHP−10のカラムクロマトグラ
フイーの溶出溶媒は水）処理することにより420
mgの淡黄色結晶を得る。この結晶は下記の物性値
を示し、表記化合物と同定される（収率41％）。 NMR（D₂Ｏ）δ（ppm）：8.0（2H，ｄ），7.28
（2H，ｄ），4.50（1H，ｄ，Ｊ＝5.1），3.8
（1H，ｍ），2.3〜1.3（4H，ｍ）実施例８（±）−シス−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−
アセタミド〕−３−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルチオ）−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸の製造：（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルフ
オニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸390
mgのかわりに、実施例５に従つて合成される
（±）−シス−７−アミノ−３−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ）−１
−アザビシルロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボン酸410mgを用いる以外は
実施例８と同じ操作（但し、ダイヤイオンHP−
10によるカラムクロマイトグラフイーの溶出溶媒
は水：メタノール＝５：１）を行い、210mgの白
色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を示し表
記化合物と同定される（収率32.4％）。 NMR（D₂Ｏ）δ（ppm）：6.91（1H，ｓ），5.47
（1N，ｄ），4.03（3H，ｓ），3.93（3H，ｓ），
3.8（1H，ｍ），2.6〜1.4（4H，ｍ）実施例９（6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−５
−イオチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の
製造：（6R，7S）−７−〔２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−フエニルアセタミド〕−３
−メタンスルフオニルオキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステル480mgを５mlの
ジメチルホルムアミドに溶解し、210mgの５−メ
ルカプト−１，２，３−チアジアゾールナトリウ
ム塩210mgを加え50℃にて２時間反応させる。反
応液を濃縮し50mlの酢酸エチルと50mlの水を加え
有機層を分離し、水にて２回洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去させて405
mgの黄色粉末を得る。この粉末を５mlの塩化メチ
レンと0.5mlのアニソールを溶解し、氷冷下５ml
のトリフルオロ酢酸を加え、同温度にて１時間反
応させる。反応液を濃縮後エーテル20mlを加え固
化させる。この固体を濾取し２mlの水に溶解し、
ダイヤイオンHP−10 100mlを用いたカラムクロ
マトグラフイーにより精製（溶出溶媒水：メタ
ノール＝１：１）して120mgの白色粉末を得る。
この粉末は下記の物性値を示し表記化合物と同定
される（収率55.6％）。 IRνmax（KBr）（cm^-1）：1770，1695，1575，
1510 NMR（CD₃OD）δ（ppm）：8.53（1H，ｓ），7.40
（5H，ｓ），5.38（1H，ｄ），5.13（1H，ｓ），
3.8（1H，ｍ），2.4〜2.1（2H，ｍ），1.2〜1.8
（2H，ｍ）実施例 10 （±）−シス−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−
アセタミド〕−３−（１−メチル−ピリジニウム
−４−イルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボキ
シレートの製造： 10−１（±）−シス−７−〔２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メ
トキシイミノアセタミド〕−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベ
ンツヒドリルエステルの製造：２−トリチルアミノチアゾール−４−イル−２
−シン−メトキシイミノ酢酸1.32ｇを20mlのテト
ラヒドフランに溶解し、−20℃に冷却後、0.64ｇ
の五塩化リンとトリエチルアミン0.44mlを加え同
温で１時間攪拌して酸クロライド溶液を調整す
る。（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸1.2ｇ
を30mlの水と15mlのテトラヒドロフランに加えPH
7.0に調整して溶解させる。この溶液を氷冷下攪
拌しつつ、前述の酸クロライド溶液をPH７に保ち
つつ滴下する。滴下終了後氷冷下で１時間反応さ
せ、反応液をPH2.5とし酢酸エチル50mlを加え有
機層を分離する。有機層を減圧下濃縮し残渣を20
mlのクロロホルムに溶解し、攪拌しつつ2.3ｇの
ジフエニルジアゾメタンを加えて、30分反応さ
せ、反応液を濃縮し、シリカゲル200mlを用いた
カラムクロマトグラフイーにより精製（溶出溶媒
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）して1.8ｇの
白色粉末を得る。この粉末は下記の物性値を示し
表記化合物と同定される（収率67.4％）。 NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ（ppm）：7.5〜7.2
（25H，ｍ），6.93（1H，ｓ），6.65（1H，ｓ），
5.50（1H，ｄ），3.99（3H，ｓ），４（1H，
ｍ），2.90（3H，ｓ），2.9〜2.4（2H，ｍ），2.3
〜1.5（2H，ｍ） 10−２（±）−シス−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセタミド〕−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオ）−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボキシレートの製造： 10−１）で合成された化合物600mgを５mlのジ
メチルホルムアミドに溶解し、この溶液に４−メ
ルカプトピリジン135mgと水素化ナトリウム（50
％）48mgより調整した４−メルカプトピリジンナ
トリウム塩を加え室温にて３時間反応させる。反
応液を減圧濃縮し、残渣に50mlの酢酸エチルと50
mlの水を加え有機層を分離し、水洗後、溶媒を留
去させると淡黄色粉末が得られる。この粉末をク
ロロホルムに溶解し、シリカゲル50mlを用いたカ
ラムクロマトグラフイーにより精製（溶出溶媒、
ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、330mgの白
色粉末を得る。この内230mgを10mlの塩化メチレ
ンに溶解し、0.1mlのヨウ化メチルを加え密閉し
室温にて一夜反応させる。反応液を濃縮乾固し、得られる固体255mgを４
mlの塩化メチレンと１mlのアニソールに溶解し冷
却しつつ４mlのトリフルオロ酢酸を加え１時間反
応し、反応液を減圧濃縮し残渣に水２mlを加え、
ダイヤイオンHP−10 30mlを用いたカラムクロ
マトグラフイーにより精製（溶出溶媒、水：メタ
ノール＝５：１）すると、84mgの白色粉末が得ら
れる。この粉末は下記の物性値を示し、表記化合
物と同定される（収率39.4％）。 NMR（DMSOd6＋D₂Ｏ）δ（ppm）：8.40（2H，
ｄ），7.66（2H，ｄ），6.74（1H，ｓ），5.37
（1H，ｄ，Ｊ＝5.6Hz），4.09（3H，ｓ），3.95
（3H，ｓ），3.8（1H，ｍ），2.5〜1.2（4H，ｍ）実施例 11 （6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボキシレート
の製造： 11−１（6R，7S）−７−〔２−（Ｒ）−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド〕−３−メタンスルホニルオキシ−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸ベンツヒドリルエステル
の製造：実施例４に従つて合成される（6R，7S）−７−
〔２−（Ｒ）−フエニルグリシルアミノ〕−３−メタ
ンスルホニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の1.36ｇを20mlの水と20mlのテトラヒドロフラン
に溶解し、飽和重曹水を用いPH7.0に調整する。
これに攪拌しつつ室温にてジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート1.5ｇのテトラヒドロフラン４ml溶液を
滴下する。この間PH７に保つ。滴下終了後室温に
て２時間反応させ、反応液を20mlの酢酸エチルを
加え、水層を分離する。水層を1N塩酸にてPH1.9
に調整し、50mlの酢酸エチルにて２回抽出する。
抽出した有機層を集め、水、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮乾固させ
る。得られる残渣をクロロホルム20mlに溶解し、
ジフエニルジアゾメタン1.5ｇを加え室温にて30
分反応させる。反応液を濃縮後シリカゲル200ml
を用いたカラムクロマトグラフイーにより精製す
ると1.42ｇの白色粉末が得られる。この粉末は下
記の物性値を示し表記化合物と同定される（収率
63.3％）。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.5〜7.2（15H，ｍ），
6.90（1H，ｓ），6.8（1H，ｄ），5.65（1H，
ｄ），5.37（1H，dd），5.16（1H，ｄ），3.8
（1H，ｍ），2.83（3H，ｓ），2.7〜2.4（2H，
ｍ），1.38（9H，ｓ），1.9〜1.3（2H，ｍ） 11−２（6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリ
シルアミノ〕−３−（１−メチルピリジニウム−
４−イルチオ）−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−８−オキソ−２−カルボキシ
レートの製造： 11−１）で得られる化合物570mgを10mlのジメ
チルホルムアミドに溶解し、４−メチルカプトビ
リジン220mgとトリエチルアミン0.2mlを加え、50
℃にて４時間反応させる。反応液を減圧下濃縮乾
固し、残渣に60mlの酢酸エチルと60mlの水を加え
有機層を分離し、水、飽和食塩水にて洗浄後、溶
媒を減圧留去させる。得られる黄色粉末を５mlの
塩化メチレンに溶解し、0.2mlのヨウ化メチルを
加え室温にて一夜反応させる。反応液を濃縮後再
度５mlの塩化メチレンと0.5mlのアニソールに溶
解し、冷却しつつ５mlのトリフルオロ酢酸を加え
１時間攪拌する。反応液を濃縮し残渣を水に溶か
し、ダイヤイオンHP−10 50mlを用いたカラム
クロマトグラフイーにより精製すると140mgの白
色粉末が得られる。この粉末は下記の物性値を示
し表記化合物と同定される（収率31.6％）。 NMR（D₂Ｏ）δ（ppm）：8.40（2H，ｄ），7.66
（2H，ｄ），7.51（5H，ｓ），５，49（1H，
ｄ），５，28（1H，ｓ），4.12（3H，ｓ），3.9
（1H，ｍ），2.5〜1.4（4H，ｍ）実施例 12 （±）−シス−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−
アセタミド〕−３−（２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−５−イルチオ）−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸の製造：実施例10−１）で得られる（±）−シス−７−
〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセタミド〕−３
−メタンスルフオニルオキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルボン酸の製造ベンツヒドリルエステル380mgを
５mlのジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナ
トリウム（50％）36mgと２−メチル−５−メトカ
プト−１，３，４−チアジアゾール130mgより調
製されるナトリウム塩を加え、60℃にて３時間反
応させる。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チル50mlと水50mlに溶かし、有機層を分離し、水
洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去させる。得られる淡褐色粉末に２mlの塩化メ
チレンと0.2mlのアニソールを加え氷冷下２mlの
トリフルオロ酢酸を加え、１時間反応させる。反
応液を濃縮し、残渣をダイヤイオンHP−10 50
mlを用いたカラムクロマトグラフイーにより精製
（溶出溶媒水：メタノール＝２：１）すると96
mgの白色粉末が得られる。この粉末は下記の物性
値を示し表記化合物と同定される（収率37.9％）。 NMR（DMSOd6CD₃OD）δ（ppm）：6.65（1H，
ｓ），5.45（2H，ｄ），3.93（3H，ｓ），3.8
（1H，ｍ），2.71（3H，ｓ），1.2〜2.6（4H，
ｍ）実施例 13 （6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルチオ）−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸の製造：（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホ
ルニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸460
mgのかわりに実施例５に従つて合成される（±）
−シス−７−アミノ−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルチオ）−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸510mgを用いる以外には実
施例４と同じ操作を行うと160mgの表記化合物が
得られる（収率47％）。 NMR（D₂Ｏ）δ（ppm）：7.40（5H，ｓ），5.33
（1H，ｄ），5.08（1H，ｓ），3.98（3H，ｄ），
3.8（1H，ｍ），2.2〜1.4（4H，ｍ）実施例 14 （6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（４−ピリジルチオ）−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸の製造：（±）−シス−７−アミノ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸のかわ
りに実施例７に従つて合成した（±）−シス−７
−アミノ−３−（４−ピリジルチオ）−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ
−２−カルボン酸を用いる以外は実施例４と同じ
操作を行うと、110mgの表記化合物が得られる
（収率52％）。 IR〓max（KBr）（cm^-1）：1790，1710，1700，
1630，1560 NMR（D₂Ｏ＋DCl）δ（ppm）：8.33（2H，ｄ），
7.92（2H，ｄ），7.40（5H，ｓ），5.32（1H，
ｄ），5.10（1H，ｓ），3.8（1H，ｍ），2.4〜1.4
（4H，ｍ）実施例 15 （±）−シス−７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ−
アセタミド〕−３−アジド−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸の製造：２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チ
アジアゾールナトリウム塩のかわりに65mgのアジ
化ナトリウムを用いる以外は実施例12と同じ操作
（ただしカラムクロマトグラフイーの溶出溶媒
水：メタノール＝１：２）を行うと82mgの表記化
合物が得られる（収率40.4％）。 IR〓max（KBr）（cm^-1）：2120，1775，1770，
1755，1685，1670，1545 実施例 16 （6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（２−ピリジルチオ）−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸の製造：５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール
ナトリウム塩のかわりに２−メルカプトピリジン
ナトリウム塩を用いる以外は実施例９と同じ操作
を行うと表記化合物112mgが得られる（収率71
％）。 IR〓max（KBr）（cm^-1）：1775，1695，1580 NMR（D₂Ｏ−DCl）δ（ppm）：8.2〜8.7（2H，
ｍ），7.7〜8.0（2H，ｍ），7.50（2H，ｓ），
5.33（1H，ｄ，Ｊ＝5.4Hz），5.20（1H，ｓ），
3.9（1H，ｍ），2.5〜2.2（2H，ｍ），1.8〜1.0
（2H，ｍ）実施例 17 （6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イルチオ）−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸の製造：５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール
ナトリウム塩のかわりに２−メルカプト−５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾールナトリウム塩
を用いる以外は実施例９と同じ操作を行うと62mg
の表記化合物が得られる（収率30％）。 IR〓max（KBr）（cm^-1）：1780，1695，1605 NMR（D₂Ｏ−DCl）δ（ppm）：7.40（5H，ｓ），
5.38（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.13（1H，ｓ），
3.9（1H，ｍ），2.69（3H，ｓ），2.4〜1.0（4H，
ｍ）実施例 18 （6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−（４−ピリジルチオ）−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸の別途製造： 18−１（6R，7S）−７−〔２−（Ｒ）−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド〕−３−クロロ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン
酸ベンツヒドリルエステルの製造：（6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリシルア
ミノ〕−３−クロロ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
（本化合物は特開昭56−16491，EP0014476A1に
記載されている）940mgを15mlの水と15mlのテト
ラヒドロフランに加え、飽和重曹水にてPH7.0に
調整する。これにジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネ
イト1.1ｇを少量ずる30分間で添加し、３時間反
応させると均一な溶液となる。反応液に水20mlと
酢酸エチル20mlを加えて水層を分離し、水層を10
％クエン酸水溶液にてPH２とし酢酸エチル50mlに
て２回抽出する。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後
濃縮乾固し、得られる粉末をクロロホルム50mlに
溶かし、攪拌しながらジフエニルジアゾメタン
1.1ｇを加え30分反応させる。反応液を約10mlと
なるまで濃縮し、これを少量ずつ100mlのヘキサ
ン中に滴下し、析出する白色粉末を濾取し1.25ｇ
の表記化合物を得る（収率75.5％）。 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ（ppm）：7.5〜7.1
（15H，ｍ），6.91（1H，ｓ），5.38（1H，ｄ），
5.18（1H，ｓ），3.8（1H，ｍ），2.6〜2.3（2H，
ｍ），1.8〜1.2（2H，ｍ），1.40（9H，ｓ） 18−２（6R，7S）−７−〔（Ｒ）−フエニルグリ
シルアミノ〕−３−（４−ピリジルチオ−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オキソ−２−カルボン酸の製造：（6R，7S）−７−〔２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−フエニル−アセタミド〕−
３−メタンスルフオニルオキシ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−２
−カルボン酸ベンツヒドリルエステルのかわりに
（6R，7S）−７−〔２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセタミド〕−３−ク
ロロ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−
エン−８−オキソ−２−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステルを用い、５−メトカプト−１，２，３
−チアジアゾールナトリウム塩のかわりに４−メ
チカプトピリジンナトリウム塩を用いる以外は実
施例９と同じ操作を行うと118mgの白色粉末が得
られる。この粉末は実施例14によつて得られる粉末と
IR，NMRが完全に一致し表記化合物と同定され
る（収率54.2％）。参考例１（±）−シス−７−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２，３−エポキシ−８
−オキソ−２−カルボン酸第３ブチルエステル
の製造：（±）−シス−７−フタリミド−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸第３ブチルエステル18.4ｇを400
mlのテトラヒドロフランと100mlの水に懸濁させ、
よく攪拌しつつＮ−ブロモコハク酸イミド8.3ｇ
を少量ずつ１時間の間に加える。添加終了後室温
にて２時間反応させ、反応液に400mlの酢酸エチ
ルを加え有機層を分離し、水500mlで２回と飽和
食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去させると、淡黄色の固体
が得られた。これをクロロホルム300mlに溶解し、
氷冷しつつ7.0mlの1.8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセンを加え２時間反応させる。反応後に
200mlのクロロホルムと400mlの水を加え、有機層
を分離し、400mlの10％クエン酸水溶液と飽和食
塩水で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮すると、淡黄色油状物が得
られる。これを100mlのヘキサン：酢酸エチル＝
１：１混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾
取すると12.2ｇの白色針状結晶が得られる。この
結晶は下記の物性値を示し表記化合物と同定され
る（収率63.5％）。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：7.8（4H，ｍ），5.55
（1H，ｄ，Ｊ＝5.2Hz），3.7（1H，ｍ）3.65
（3H，ｍ），2.5〜1.6（4H，ｍ），1.52（9H，
ｓ） IR〓max（KBr）（cm^-1）：1795，1790，1775，
1735，1720，1395 参考例２ Mueller−Hinton寒天（PH7.2）上での希釈法
による本発明化合物の抗菌活性（MIC μg／ml）
を第１表に示す。化合物番号はその化合物の製造
法を記した実施例番号を表わす。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R₁は低級アルキルスルホニルオキシ、
非置換もしくは置換のアリールスルホニルオキ
シ、アジド、又は非置換もしくは置換の複素環チ
オ（複素環とは１〜４のＯ，Ｓ，Ｎを有する５も
しくは６員環の複素環基である）であり、R₂は
式（式中、R₄は非置換もしくは置換のフエニル
である）で表される基、又は式（式中、R₅は非置換もしくは置換の低級アル
キルである）で表される基であり、R₃は水素、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アンモニ
ウム基又はエステル残基である〕で表されるカル
バセフエム化合物。