JPS60178890A - 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物及びその
製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。 これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性はセフ
ェム核の７位のアシル基に加え、３位の置換基の種類に
大きく左右される。３位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする２環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム（特開昭
５８−５７３９０号公報）、置換キノリニウム、イソキ
ノリニウム（特開昭５８−６９８８号公報）などのセフ
ェム核の３位置換体が近年活発に合成研究されている。 しかしながら、近年いわゆる第３世代セフェム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むダラム陽
性菌の分離頻度が増加の傾向にあり臨床上大きな問題と
なりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフェム核の３位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が３位に置換された７−アシルセファロスポ
リン化合物について種々研究を行２ （式中ｎ、Ｒ２＋　Ｒ３は後記の意義を有す）で示され
る特定の基を有する新規７−アシルセファロスポリン化
合物がグラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌にも強い抗
菌活性を有することを見い出し、前述の第３世代セフェ
ム系抗生物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学
的に許容される塩ならびにその製造法を提供することを
目的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 （１） 式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は
式 （ｍはＯ〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ６は一０００Ｈ基又はＨ２ 換基、Ｒ２，Ｒ３は炭素数１〜５個のアルキル基又はア
ルケニル基、ｎは０〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩 並びに式 （） 式中、Ｒ２＋　Ｒ３、ｎは前述と同意義を有す。 で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 ％式％（） 式中Ｒ７は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ８は水素
原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は弐バ５ 〔ｍはθ〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ６′は−ＣＯＯＲｓ又は−ＣＨ−ＣＯＯＲ
９ Ｎ　ＨＲ＋。 （Ｒｓはカルボキシル基の保護基、ＲＩＧはアミノ基の
保護基を示す）で表わされる基で表わされる２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）２−シンー置換オキシイ
ミノ酢酸又はそのカルボキシル基における反応性誘導体
を反応せしめ、後必要あれば保護基を除去して式（１）
のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許容され
る塩の製造法、及び式 （） 式中Ｒ７は前述と同意義を有し、Ｒ１１は水素原子、炭
素数１〜４個のアルキル基又は ４ （ ５ （ｍ、Ｒ４、Ｒｓは前述と同意義を有し、Ｒ６″は−Ｃ
ＯＯＲｓ　’又は （Ｒ９′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、Ｒ７は前述と同意義を有す）で示される基、Ｘは核試
薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中Ｒ２，Ｒ３，ｎは前述と同意義を有す。 で表わされる２、３−シクロアルキル−置換ピリジニウ
ムチオールを反応せしめ、後必要あれば保護基を除去し
て式（Ｉ）のセファロスポリン化合物及びその薬理学的
に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式（Ｉ）で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩としては無機塩基との塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩。 有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。 ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ、−ルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩、
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩及び塩酸
塩、硫酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。 “　本発明の式（１）のＲ，置換基の具体例としてはメ
チル、エチル、プロピルなどのアルキル基、カルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピ
ル、■−メチルー２−カルボキシエチル、■−メチルー
１−カルボキシエチルの如キカルボン酸残基、２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル、３−アミノ−３−カルボキ
シプロピル。 １−メチル−２−アミノ−２−カルボキシエチルの如き
アミノカルボン酸残基などが挙げられる。 又、式（Ｉ）の３位置換基の具体例としては（５，６−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロ
ベンテノー１−メチルピリジニウム−３−イル）チオメ
チル、　（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−
メチルピリジニウム−４−イル〉チオメチル、（５，６
−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−２−イル
）チオメチル、＜２．３−シクロペンテノ−１−アリル
ピリジニウム−４−イル〉チオメチル。 （５，６−シクロペンテノ−１−エチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１
−エチルピリジニうムー４−イル）チオメチル、　（６
−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−エチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、　（６−メチル−２，
３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、　（５−メチル−２，３−シクロペン
テノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
。 （５−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−アリルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、　（５゜６−シク
ロへキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、（２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロヘキ
セノ−１−メチルピリジニウム−３−イル）チオメチル
、（５，６−シクロへキセノ−１−アリルピリジニウム
−２−イル）チオメチル、（２，３−シクロヘキセノ−
１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル。 （２，３−シクロへキセノ−１−エチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル、　（６−メチル−２゜３−シク
ロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、　（１−メチルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、　（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、　（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、　（１−了りルビサジニウム−２−イル）チオ
メチル、　（１−アリルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、　（２−メチル−１−メチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、　（３−メチル−１−メチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル、（２，６−シメチル
ー１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（
２，５−ジメチル−１−メチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル、（２，３，６−ドリメチルー１−メチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−ジメ
チル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
、（２，３−ジメチル−１−アリルピリジニウム−４−
イル）チオメチル、　（３−メチル−１−アリルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチルなどが挙げられる。 式（Ｉ）の化合物はシン異性体であり、７位側鎖に不整
炭素が存在する場合にはＤ体とＤ体の存在が可能である
が、本発明はその両者及びＤＬ体を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げら
れる。しかし本発明は以下の記載に限定されるものでは
ない。 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−
シクロベンテノー１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（１（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド）
−３−（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（５，６−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロ
ピオキシイミノアセトアミド）−３−（５，６−シクロ
ペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアミド）−３−（２゜３−シク
ロペンテノ−１−メチル−４−イル）チオメチル゛−３
−セフェムー４−カルボキシレートシン−７−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペ
ンテノ−１−メチル−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（：２−　（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトア
ミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチル−
４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−３−（２，３＝シクロペンテノ
−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−〔ｚ−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロ
ピオキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロ
ペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ジメチルカルボキシトキシイ
ミノアセトアミド）−３−（６−メチル−２，３−シク
ロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾ−ルー−４−イル
）　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエトキ
シイミノアセトアミド）−３−（６−メチル−２，３−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−エチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３＝セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−
エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２〜メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−
了りルビリグニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−了りルビ
リグニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２０−２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（６−
メチル−２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル−３＝セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（５，６−シクロへキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カル
ボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（５，６
−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３＝セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−２，′３−シクロペンテノー１−アリルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２，３−シクロへキセノ−Ｉ−メチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）　−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カル
ボキシエトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロヘキセノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−エチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２，３−シクロヘキセノ−１−アリルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２，３−シクロヘキセノ−１−了りルビリンニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）、−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−アリルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シ
クロへキセノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（６−メチル−２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ジメチルカルボキシメトキシ
イミノアセトアミド）−３−（６−メチル−２，３−シ
クロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−１−（６−メチル−２，３−シ
クロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−〔九−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３（２，３−シ
クロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
）−３−（２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートシン−７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（１−アリルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエ
トキシイミノアセトアミド）−３−（１−アリルピリジ
ニウムー４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−アリ
ルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２（２Ｄ−２−アミノ−２−
カルボキシエトキシイミノアセトアミド）−３−（１−
了りルビリンニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートシン−７−（２−（２アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２−メチル−１−メチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メチ
ル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−”　（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
メチル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−メチ
ル−１−了りルビサジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，５−
ジメチル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
ジメチル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
ジメチル−１−了りルビサジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム・、）４−カルボキシレート 一般式（Ｉ）の化合物は以下に示すＡ）、Ｂ）のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、Ａ）一般式（ＩＩ） Ｒλ （ＩＩ） （式中、Ｒ２＋　Ｒ３ｒ　”は前述と同意義を有す）で
表わされる化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護
体に、一般式（ＩＩＩ） １ Ｎ−ＯＲ”　〔、〕 （式中、Ｒ７，Ｒ８は前述と同意義を有す）で示される
化合物又はカルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、のち
、アミノ基、カルボキシル基の保護基がある場合はこれ
を除去するか、又はＢ）一般式（ＩＶ　） （ＩＶ） （式中Ｒ７，ＲＩＩＩＸは前述と同意義を有す）で示さ
れる化合物に 一般式（Ｖ） Ｒ７ （Ｒ２，Ｒ３，ｎは前述と同意義を有す）で示される化
合物を反応せしめ、ついで保護基がある場合はこれを除
去することにより一般式（１）の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−７ミル９ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−１トキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。 メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。 トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。 製造法Ａ）におけるアシル化反応は、（Ｉｌ）の化合物
１モルに対し、（１）の化合物のカルボン酸反応性誘導
体１〜３モルを反応させることにより行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル。 ２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−１１１−２−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシサクシソイミド。Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド等との活性エステルが挙げられる。 又、この反応において、（ＩＩＩ）の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。 Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの
存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩１重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。 塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行なわれ、反応時間は、３０分〜１０時間で反応の完了
に至る。 か（して得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。 製造法Ｂ）において用いる一般式（ＩＶ）の化合物の核
試薬の置換しうる残基Ｘは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。 製造法Ｂ）における一般式（ＩＶ）のＸがアセトキシ基
の化合物と一般式（Ｖ） （式中、Ｒ２，Ｒ３及びｎは前述と同意義を有す）との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキサイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等の
極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが好
ましい。 反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特
に限定されないが、通常は室温から７０℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行なうことにより促進される。 又、一般式（ＩＶ）のＸがハロゲンの化合物より目的と
する化合物（１）を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。 一般式〔１ｖ〕のＸがヨウ素の化合物は公知の方法（例
えば、特開昭５６−１３１５９０号）に準じて前記Ｘが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常θ〜５０℃が好ましく、１〜５時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式〔■〕の化合物を得ることがで
きる。 一般式（１１）で表わされる化合物は、公知の方法（例
えば、特開昭５５−１４９２８９号）に準じて、すなわ
ち一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ７，Ｒ９は前述と同意義を有す。）で表わさ
れる化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン） 一般式〔■〕 Ｒ８Ｙ　〔■〕 （式中Ｒ，は前述と同意義を有する。Ｙは塩素。 臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす）で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。 更に、一般式（Ｉ［［）で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 １ 〔■ｊ （式中、Ｒ７は前述と同意義を有する）で表わされる化
合物に一般式（ＩＸ） Ｒ２Ｎ０Ｒｅ　（ＩＸ） （式中、Ｒθは前述と同意義を有す）で表わされる化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。 本反応は通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。 ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
３０分〜１ｏ数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温がら６０　”ｃの間で行なわれる。 反応に要する時間は通常３０分〜ｌｏ数時間である。 反応温度は特に限定されないが、通常室温から６０℃の
間で行なわれる。 一般式（ＩＸ）の化合物は公知の方法（例えば、特開昭
５７−１３１７５８号、同５５−１４９２８９号）に準
じて行う、すなわち、塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応ののち
、ヒドラジン分解により製造することができる。 又、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物の中で、アミノ
基及びカルボキシル基を有する一般式〔Ｘ〕 （式中、Ｒ４＋　Ｒ５，ｍ、Ｒ９，ＲＩＯは前述と同意
義を有す）で表わされる化合物は、トリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和な条件下
生成せしめることができる。 ずわなち、一般式（ＸＩ） （式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒｓ、Ｒｈｏ、ｍは前述と同意義
を有す）で表わされる化合物に、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジェチノｉの存在下、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドを反応せしめ、一般式（Ｘｌｌ） （式中、Ｒ４，Ｒ５，ＲＢ、ＲＩｏ、ｍは前述と同意義
を有す）で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、（Ｘ）の化合物を得ることができる。 一般式（Ｘｌｌ）を生成せしめる反応は、（ＸＩ〕　１
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル１〜２モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。 テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、
ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは、非
水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されないが
、通常Ｏ〜３０℃で行なわれ、反応時間は、１〜１０時
間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物（Ｘｌｌ）は、常法によリヒド
ラジン分解することにより目的の化合物〔Ｘ〕を得るこ
とができる。 なお、 Ｃ，１１，ｓｔａｍｍｅｒらの方法（Ｊ、０．Ｃ，２７
巻、２９５７頁、１９６２年）に準じてサイクロセリン
を加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護す
ることにより、容易に得ることができる。 本発明の化合物の３位置換基を構成する一般式（Ｖ）の
化合物は以下の方法で合成することが出来る。 ｌ−アルキル（又はアルケニル）−シクロアルカノ　〔
ｅ〕　２−チオピリドン類はＡ、　１．　Ｍｅｙｅｒｓ
等の方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、　１４３５．１
９６４年）に準じて合成したシクロアルカノ　〔ｅ〕　
２−ピリドン類をＮ−アルキル化後五硫化リンにて処理
するか、〔発明の効果〕 本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（１）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。 最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）　単位ｍｃｇ／　ｍ１本発
明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として有
用であり、この目的のための投与形態としては、一般に
静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与、
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口
投与による適用が可能である。 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。 なお、実施例中のＮＭＲテンタは１００ＭＨｚ又は４０
０　Ｍ　ＨｚＮ　Ｍ　Ｒを用い、特にことわりのない場
合は、重水中、水のピークをδ値４．６５とした時のδ
値を示す。 （実施例〕 〔参考例１〕 シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−ピリドン７００曜のメタ
ノール５　用ｐ熔液に苛性カリ２８０■を加え熔解後濃
縮乾固する。得られたカリウム塩をアセトン１０　ｍｌ
に懸濁し、ヨウ化メチル２ｇを加え５０℃にて３時間攪
拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残査をクロロホルム３０ｍｌ１に
溶解、水２０ｍ６にて水洗後減圧下に濃縮し１−メチル
−シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−ピリドン７１０■を得
る。ついでこのちの５０５■を三硫化リンフ４３■と混
和し１７０℃にて２時間加熱反応する。 反応物は放冷後３Ｎ苛性ソーダ水５．２９　ｔｏｌｌを
加え、水にて希釈後クロロホルム３０ｍｊ＋にて抽出す
る。 抽出液は濃縮後シリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール−５：１）にて精製し、１−メチル−
シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−チオピリドン３８０■を
結晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶して
、淡黄色の斜状晶を得る。 融点　１６８〜１６９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）２．２１　
（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、２Ｈ）　、３．０５
　（ｔ、２Ｈ）、３．９９　（ｓ、３）１）　、７．１
１　（ｄ、ＬＨ）　、７．６０　（ｄ、ｌ１ｌ）〔参考
例２〕 シクロヘキサノ　〔ｅ〕　２−ピリドンカリウム塩３．
７８ｇをアセトン３０ｍ１に懸濁しヨウ化メチル４ｇを
添加し５０℃にて４時間攪拌下に反応する。反応液は濃
縮後水３０ｎ＋Ｊを加え、クロロホルム５０＋ｗ４にて
抽出し、減圧下に濃縮乾固し１−メチル−シクロヘキサ
ノ　〔ｅ〕　２−ピリドン３．７ｇを得る。 かくして得られた１−メチルシクロヘキサノ　〔ｅ）２
−ピリドン９００■を三硫化リン１．２１ｇと良く混合
し１６０℃にて１．５時間加熱反応する。反応物は放冷
後３Ｎ苛性ソーダ８．６ｎ＋ｊ！を加え、水にて希釈後
クロロホルム５０ｍ４にて抽出する。抽出液は濃縮後シ
リカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
５：１）精製し、１−メチル−シクロヘキサノ　（ｅ〕
　２−チオピリドン６５０■を結晶として得る。これを
アセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶を得る
。 融点　１４９．５〜１５０．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ中、ＴＭＳからのδ値）１．８０　
（ｍ、２Ｈ）　、１．８５　（ｍ、２８）　、２．６１
　（ｔ、２Ｈ）、２．７７　（ｔ、２Ｈ）　、４．０７
　（ｓ、３１）　、６．９３　（ｄ、ＩＨ）、７．６３
　（ｄ、１■） 〔参考例３〕 ６−メチル−シクロヘキサノ　（ｂ）−４−ピロン７．
５ｇのジオキサン１０　ｍβ溶液に４０％メチルアミン
水溶液を３０ｍ１ｌ加え封管にて１００℃で２４時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
クロマトグラフ（展開溶媒：クロロホルムーメタノール
２０！１）にて精製し、１．６−シメチルーシクロヘキ
サノ　（ｂ）−４−ピリドン１゜０ｇを得る。ついでこ
のちの６１８■を粉末三硫化リン７７０■とよく混和し
１４０℃にて２時間加熱する。冷却後ＩＮ苛性ソーダ水
溶液を加えｐＨ７，５とし、クロロホルム３０ｍ１ｌに
て抽出する。クロロホルムを留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール２
０：１）でｍＷし、１，６−シメチルーシクロヘキサノ
　〔ｂ〕−４−チオピリドン４００■を結晶として得る
。 これをアセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶
を得た。 融点　２０６〜２０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）１．６〜２
．０　（４８，ｍ）　、２．３６　（ｓ、３１１）　、
２．７０　（ｔ、２Ｈ）　、２．８６　（ｔ、２Ｈ）　
、３．６１　（ｓ、３Ｈ）７．４２　（ｓ、ＬＨ） 〔参考例４〕 ６−メチル−シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピロン３．
Ｏｇのジオキサン５Ｉ１１７！溶液に４０％メチルアミ
ン水溶液を１５ａ＋４２加え、封管にて１００℃で２４
時間加熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ（展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール２０二１）にて精製し、１．６−シメチルーシクロ
ベンタノ　（ｂ）−４−ピリドンを３５０■得る。 ついでこのもの１５５■を粉末三硫化リン２１０■とよ
く混和し、１４０℃にて１時間４０分加熱する。 冷却後ＩＮ苛性ソーダ水溶液を加え、ｐＨ７，５としク
ロロホルム３０ＩＩＩＡＩにて抽出する。クロロホルム
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒
：クロロホルム−メタノール３０：１）で精製し、１．
６−シメチルーシクロペンタノ　（ｂ）−４−チオピリ
ドン１００■を結晶として得る。これをアセトニトリル
より再結晶して、黄色の針状晶を得た。 融点　２５０℃分解 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）２．１２　
（ｍ、２１）　、２．３４　（ｓ、３Ｈ）　、２．９８
　（ｔ、２Ｈ）、３．０６　（ｔ、２Ｈ）　、３．６２
　（ｓ、３Ｈ）　、７．２３　（ｓ、１ｔｌ）〔参考−
例５〕 シクロペンタノ　（、ｂ）−４−ピロン２．０５ｇのジ
オキサン２０１１１１溶液に、４０％メチルアミン水溶
液２０ｍｊ２を加え、封管にて１００℃で１５時間加熱
する。 得られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル５０１１
１７！を加えて室温で１時間攪拌する。析出不溶部を濾
取して１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕−４−ピリ
ドン１．６３ｇを得た。 ついで、このちの１．１８ｇを三硫化リン１．７８ｇと
よく混和し１４０℃で２時間加熱する。冷却後ＩＮ苛性
ソーダ水溶液を加え、ｐＨ１，５としクロロホルムで抽
出する。クロロホルムを留去後、残炎を酢酸エチルで洗
って１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕−４−チオピ
リドン８４０■の結晶を得る。これをクロロホルムより
再結晶して黄色の針状晶を得る。 融点　２１３〜２１３．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ中、ＴＭＳからのδ値）２．１６　
（ｍ、２８）　、２．９９　（ｔ、２Ｈ）　、３．０３
　（ｔ、２Ｂ）、３．７１　（ｓ、３１１）　、　７．
０７　（ｄ、ＩＨ）　、７．２６　（ｄ、ＩＩＩ）〔参
考例６〕 シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピロン５ｇと濃アンモニ
ア水５０ＩＩＩＪの懸濁液を封管中１００℃で３時間加
熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取し、乾燥し
てシクロペンタノ　（ｂ）−４−ピリドン３．７３ｇを
得る。 次いで、この化合物１ｇをオキシ塩化リン１．５ｍ！！
と１３５℃で１時間加熱攪拌し、反応液をエーテルと１
０％塩酸で振り、エーテル層は更に２度１０％塩酸で抽
出する。水層を２０％苛性ソーダ水溶液でアルカリ性と
しエーテルで３回抽出する。このエーテル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して４−クロロ−２，
３−シクロペンタノピリジンを油状物質として１．２ｇ
得る。 ついで、このもの１．２ｇをアリルブロマイド３ｍｘと
５０℃で一晩加熱攪拌し、濃縮後アセトンを加え析出し
た結晶を濾取、乾燥し１−アリル−４−クロロ−２，３
−シクロペンタノピリジニウムブロマイド１．７３ｇを
得る。 ついでこのもの１．６４ｇを硫化水素カリウム水溶液（
苛性カリ２．１５ｇを水３Ｏｎ＋７！に溶解し、硫化水
素ガスをフェノールフタレインの色が消えるまで通じる
ことにより調整）中に加え、室温下２０分間攪拌する。 水３０ｍｊ２を加え生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥後
８３９■の１−アリル−シクロペンタノ　（ｂ）−４−
チオピリドンを得る。 融点　１５８〜１５９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）１．９〜２
．１５　（ｍ、２１１）　、２．８〜３．２　（ｍ、４
Ｈ）、４．４〜４．６　（ｍ、２１１）　、５．１６　
（ｄ、ＩＨ）、５．５８　（ｄ、ＩＨ）　、５．７〜６
．３　（ｍ、ＬＨ）、７．１０　（ｄ、ｉｌ＋）　、７
．３５　（ｄ、１）１）〔参考例７〕 ５−メチル−シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピロン２．
Ｏｇのジオキ号ン１５ｍ２溶液に４０％メチルアミン水
溶液を２５ｍｊ！加え封管にて１００℃で１５時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、１，５−ジメチル−
シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピリドンを２．１ｇ得る
。 ついで、このちの２．１ｇを粉末五硫化リン２．８ｇと
よく混和し、１２０℃にて２．５時間加熱する。 冷却後ＩＮ苛性ソーダ水溶液を加えｐＨ７，５としクロ
ロホルム１００ｍ１で抽出する。クロロホルム留去後ア
セトン２０ｍ１ｌを加え、攪拌後不溶部を濾取して１，
５−ジメチル−シクロペンタノ　（ｂ）　−４−チオピ
リドン１．５ｇを得る。 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ中、ＴＭＳがらのδ値）２．０
７　（ｍ、２Ｈ）　、２．１５　（ｓ、３Ｈ）　、２．
８１　（ｔ、２Ｈ）、３．０７　（ｔ、２Ｈ）　、３．
６９　（ｓ、３Ｈ）　、７．７１　（ｓ、ＩＨ）実施例
１゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−
シクロペンタノ−１−メチルビリシン−７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩２４０■を水１　ｍｊ２
及びアセトニトリル１　ｔａｌｌに熔解し、これに、１
−メチル−シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−チオピリドン
２１０■及びヨウ化ナトリウム７５０■を加え、途中反
応液のｐｔｔを６．５〜７．０に調整しつつ、７０℃で
４時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、不溶部を除去した
のち、アセトンを加え、生成する沈澱を濾取して、これ
を少量の水に熔解し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフ
イーにて精製（１０％アセトン水にて溶出）し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物４０■を得る。 ＮＭＲ。 ２．１７　（ｍ、２Ｈ）　、３．０１　（ｔ、２Ｈ）　
、３．２１　（ｔ、２Ｈ）、３．５２　（＾Ｂｑ、２１
＋）　、３．８７　（ｓ、３Ｈ）　、４．０７　（ｓ、
３Ｈ）　、４．１２　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　、５．０３　
（ｄ、１８）　、５．５９　（ｄ、ＩＨ）　、６．８８
　（ｓ、ＩＨ）　、７．６０　（ｄ、ＩＨ）　、７．９
２　（ｄ、ＩＨ）実施例１において、ｌ−メチル−シク
ロペンタノ〔ｅ〕　２−チオピリドンにかえて、各々の
試薬（Ａ）を用いる他は、同様の方法にて処理すること
により、実施例２〜実施例９の化合物を得た。 実施例２゜ （Ａ）１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオ
ピリドン ＮＭＲ； ２．１４　（ｍ、２Ｈ）　、２．８１　（ｍ、２Ｈ）　
、３．０９　（ｔ、２Ｈ）、３．４７　（ＡＢｑ、２Ｂ
）　、３．８４　（ｄ、３Ｈ）　、　３．８９　（ｓ、
３Ｈ）、４．１３　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．０３　（
ｄ、ＬＨ）　、５．５８　（ｄ、ＬＨ）、６．７７　（
ｓ、ＩＨ）　、　７．４９　（ｄ、１）１）　、８．０
２　（ｄ、ＩＨ）実施例３゜ （Ａ）１−メチル−シクロヘキサノ　〔ｅ〕　２−チオ
ピ’Ｉ７ドン ＮＭＲ。 １．６５　（ｍ、２Ｈ）　、１．８２　（ｍ、２ｆｌ）
　、２．７５　（ｔ、２Ｈ）、２．８９　（ｔ、２Ｈ）
　、３．５０　（＾Ｂｑ、２Ｈ）　、３．８５　（ｓ、
３Ｂ）、３．９９　（ｓ、３Ｈ）　、　４．１５　（＾
Ｂｑ、２０）　、　５．０３　（ｄ、ＩＨ）　、５．５
８　（ｄ、ＬＨ）　、６．８２　（ｓ、ＩＨ）　、７．
５９　（ｄ、ＩＨ）、７．８１　（ｄ、ＬＨ） 実施例４゜ （Ａ）１．６−シメチルーシクロベンタノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ； ２．２１　（ｍ、２Ｈ）　、２．４９　（ｓ、３Ｈ）　
、２．７９　（ｉ、２Ｈ）、３．１０　（ｔ、２Ｈ）　
、　３．４７　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、　３．７６　（ｄ
、３Ｈ）　、３．８５　（ｓ、３Ｈ）　、４．１４　（
ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．０３　（ｄ、ＩＨ）、５．５７
　（ｄ、ＩＩＩ）　、６．７５　（ｓ、ＬＨ）　、７．
４１　（ｓ、１０）実施例５゜ （Ａ）１．６−シメチルーシクロヘキサノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ。 １．６６　（ｍ、２Ｈ）　、１．７６　（ｍ、２Ｈ）　
、２．５２　（ｓ、３Ｈ）、２．５２　（ｔ、２１（）
　、　２．８１　（ｔ、２Ｈ）　、３．４１　（八Ｂｑ
、２）１）　、３．７３　（ｓ、３Ｈ）　、３．８５　
（ｓ、３Ｈ）　、４．１３　（ＡＢＱ、２Ｈ）、５．０
３　（ｄ、ｌ１ｌ）　、５．５９　（ｄ、１）１）　、
６．７７　（ｓ、１Ｎ）、７．４１　（ｓ、ＩＨ） 実施例６゜ （Ａ）■−アリルーシクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオ
ピリドン ＮＭＲ。 ２．１３　（ｍ、２ｔｌ）　、２．８０　（＋ｎ、２ｔ
（）　、３．１１　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　（ＡＢｑ
、２Ｈ）　、３．８４　（ｓ、３１１）　、４．１６　
（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．８０　（ｄ、２Ｈ）　、５．０
５　（ｄ、１）１）　、５．０７　（ｄ、１１（＞、５
．２９　（ｄ、１）１）　、５．５９　（ｄ、ＬＨ）　
、５．８９　（ｎ＋、ＬＨ）、６．７５　（ｓ、１１（
）　、７．５５　（６，１１（）　、８．０９　（ｄ、
ＩＨ）実施例７゜ メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ａ）１
−メチル−４−チオピリドン ＭＲｉ ３．４７　（八〇ｑ、２１１）　、３．８６　（ｓ、３
Ｈ）　、４．０６　（ｓ、３Ｈ）、４．１６　（八Ｂｑ
、２＋１）　、５．０５　（ｄ、ＬＨ）　、５．６４　
（ｄ、１１（）、６．８６　（ｓ、１ｔｌ）　、７．６
６　（ｄ、２Ｈ）　、８．２５　（ｄ、２Ｈ）実施例８
゜ （Ａ）１−メチル−２−チオピリドン ＮＭＲ。 ３．５０　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、３．８６　（ｓ、３Ｈ
）　、４．１６　（ｓ、３ｆｌ）、４．２２　（八ｂｑ
、２１１）　、　５．０８　（ｄ、ＩＨ）　、　５．６
３　（ｄ、ＩＨ）　、６．８８　（ｓ、１）１）　、７
．６１　（ｍ’、ＩＨ）　、７．９０　（ｄ、１ｔｌ）
、８．１５　（ｍ、ｌ１ｌ）　、８．６３　（ｄ、１１
１）実施例９゜ メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ａ）１
−アリル−２−チオピリドン ＮＭＲ。 ３．４８　（ＡＢｑ、２１（）　、３．８６　（ｓ、３
）１）　、４．１８　（ＡＢｑ、２）１）、５．０５　
（ｄ、１■）　、５．１０〜５．６　（ｍ、４Ｈ）　、
５．６２　（ｄ。 ＬＨ）　、５．９４　（ｍ、１０）　、６．８８　（ｓ
、ＩＨ）　、７．７４　（ｍ。 ＩＨ）　、　７．９５　（ｄ、ＬＨ）　、　８．３２　
（ｍ、ＩＨ）　、８．６８　（ｄ、ＬＨ） 実施例１０゜ （Ａ）１．５−ジメチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕−４
−チオピリドン ＮＭＲ。 ２．１７　（ｍ、２Ｈ）　、２．３９　（ｓ、３Ｈ）　
、３．０８　（ｍ、２Ｈ）、３．１７　（ｔ、２Ｈ）　
、　３．５５　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、　３．８７　（ｓ
、３Ｈ）　、３．９８　（ｓ、３Ｈ）　、３．９５　（
＾Ｂｑ、２Ｈ）　、５．０１　（ｄ、ＩＨ）、５．５９
　（ｄ、ＩＨ）　、６．８７　（ｓ、１ｔｌ）　、８．
１１　（ｓ、ＬＨ）実施例１１゜ ｆａｌＤＬ−ホモセリン１１．９ｇを水２００ｍｊ！ニ
溶解し、Ｎａ２　ＣＯａ　１０ｇ及びジオキサン１５０
　ｍｌｌを加える。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート２７．５ｇを含むジオキサン溶液５０ｍ１を、水冷
下、１時間にわたって滴加する。さらに、室温で２時間
反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除去し
、酢酸エチルで洗浄後、冷却下５Ｎ塩酸でｐＨ２に調整
し、酢酸エチル４００ｍβで２回抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモ
セリン１８．５ｇを得る。 得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＩ）Ｌ−ホモセリ
ン６ｇを塩化メチレン１００　ｍｌｌに熔解し、これに
、ジフェニルジアゾメタン６ｇを含む塩化メチレン溶液
５０ｍ　ｊ！を１時間にわたって滴加する。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルＤＬ−ホモセリンベンズヒドリルエステル８．６ｇ
を得る。 ｆｂｌＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル６．７５ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン１５０　ｍＪ中に熔解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド２．８５ｇ及びトリフェニルホスフィン４．６ｇを
加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル２．７５　ｍ
ｌｌを加えアルゴン雰囲気下、室温で３時間反応させる
。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテル３０ｍ１
に溶解する。 析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーＤＬ−ホモセリンベンズヒドリルエ
ステル７ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ中、ＴＭＳからのδ値）１．４４　
（ｓ、９Ｈ）　、２．３３　（ｍ、２Ｈ）　、４．２７
　（ｔ、２Ｈ）、４．６８　（ｍ、ＬＨ）　、　５．７
９　（ｄ、ＩＨ）　、６．９３　（ｓ、ＩＨ）、７．３
４　（ｍ、ＩＯＨ）　、７．８１　（ｍ、４Ｈ）（ＣＩ
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−フタルイミドーＤＬ
−ホモセリン−ベンズヒドリルエステル５．５２ｇを乾
燥塩化メチレン１００　ｍｌｌ中に溶解し、これに、抱
水ヒドラジン０．５１　ｔＷｌｌを加え、水冷下、１時
間反応させる。更にヒドラジン０．１２＋Ｉｌβを加え
、同温で１時間反応させる。反応終了後、不溶部を濾去
し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 残炎をエーテル７００　ｍｌｌに溶解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−
アミノーＤＬ−ホモセリンベンズヒドリルエステル３．
８８ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ中、ＴＭＳからのδ値）１．４３　
（ｓ、９１１）　、２．０８　（ｍ、２Ｈ）　、３．６
８　（ｔ、２Ｈ）、４．５３　（ｍ、１ｌｌ）　、５．
２７　（ｍ、２Ｈ）　、６．９３　（ｓ、ＬＨ）、７．
３５　（ｍ、ＩＯＨ） （ｄ）　（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸１．７１ｇをテトラヒドロフラ
ン−水、１：２の混液３０ｍ　（ｌに熔解し、これにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−アミノーＤＬ−ホモセ
リンベンズヒドリルエステル２．８８ｇを含むテトラヒ
ドロフラン溶液３０　ｍｌを加え、ＩＮ−苛性ソーダで
ｐＨ５，１に調整し、室温で６時間反応させる。反応終
了後、反応液のｐＨを６．５に調整し、減圧下濃縮し、
テトラヒドロフランを除去し、水１００　ｍｌｌを加え
、溶液のｐＨを８に調整し、エーテル１００１で洗浄後
、水冷下、２ＮＨＣ１でｐＨを２に調整し、酢酸エチル
２５０　ｍｉｌで抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残金をエー
テル１００　ｒｙａｌに熔解し、不溶部を濾去し、シン
−２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−４−
イル）−２−（３ＤＬ　−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プロピル
オキシイミノ酢酸３．１５ｇを得る。 ＮＭＲ（アセトンｄａ、ＴＭＳからのδ値）１．４８　
（ｓ、９１１）　、２．２８　（ｍ、２Ｈ）　、４．３
０　（ｔ、２１（）、４．５７　（＋ｎ、１）１）　、
４．５０　（ｓ、２）１）　、　６．８８　（ｓ、ＩＨ
）、７．３６　（ｍ、ＩＯＨ）　、７．５６　（ｓ、Ｉ
Ｈ）ｔｅｌ　シン−２−（２−クロロアセチルアミノ−
チアゾール−４−イル）　−２−（３［ＩＬ−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルメトキシカ
ルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸１．４ｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１５１に溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シベンズトリアゾール３００■及びＮ。 Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド４６５■を加え、
室温で１時間反応させる。これに水冷下、７−アミノ−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル９８５■を加え、同温で５時間
反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン１５０ｍβ
を加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチル　５；２）にて精製し、シン−７
−（１（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プロピルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１
．３５ｇを得る。 （ｆｌ　これをアニソール１２ｍｊ！に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸１２ｍｊ！を加え、同温で１，５時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去し
、残金を一２０℃〜−３０℃に冷却したヘキサン１５０
　ｍβ中にあけ、これにエーテル７０ｍＡを加え、上澄
を除去する。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物を濾取し
て、シン−７−（２−（２−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（３ＤＬ　−３−アミノ−
３−カルボキシ）プロピルオキシイミノアセトアミド−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
トリフロロ酢酸塩７５０■を得る。 これを水７５　ｍｌに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ６，５に調整したのち、Ｎ−メチル−ジチ
オカルバミン酸ナトリウム２００　ｗを加え、室温で３
時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、Ｈ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン−
７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−＜３ＯＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピルオ
キシイミノアセトアミド−３〜アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート４９０　Ｑｒを得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．０
６　（ｓ、３Ｈ）　、２．０９　（ｍ、２１１）　、３
．５１　（ＡＢｑ、２ｔｌ）、４．０９　（ｍ、ＬＨ）
　、　４．５８　（ｍ、２Ｈ）　、　４．７７　（八Ｂ
ｑ、２Ｈ）　、５．２０　（ｄ、１８）　、５．７９　
（ｄ、１Ｎ）　、７．０６　（ｓ、１ｆｌ）、ｔｇ）　
（ｆ）の化合物２７０■を水１．６ｍｌ及びアセトニト
リル１．６ｍｊ！に溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
７５０■及び１−メチル−シクロヘキサノ　〔ｅ〕−２
−チオピリドン２２４■を加え、反応液のｐＨを６゜５
〜７，０に調整しつつ、６５℃で４時間反応させる。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン２０ｍβを加え、生成する沈毅を濾取し
、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に溶解し、ＨＰ
−２０クロマトグラフイーにて精製し、目的物を含有す
るフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物６
５■を得る。 ＮＭＲｉ １．６５　（ｍ、２Ｈ）　、　１．８３　（ｍ、２Ｈ）
　、　２．７７　（む、２１１）　、２．８８　（ｔ、
２８）　、２．１０　（ｍ、２Ｈ）　、３．４８　（Ａ
Ｂｑ、２１（）、３．９０　（ｍ、ｌ１ｌ）　、３．９
８　（ｓ、３Ｈ）　、４．２０　＜ＡＢｑ、２Ｈ）、４
．４５　（ｍ、２Ｈ）　、５．０２　（ｄ、ＩＨ）　、
５．５９　（ｄ、１８）、６．８８　（ｓ、ＩＨ）　、
７．５８　（ｄ、ＩＨ）　、７．８１　（ｄ、ＩＨ）実
施例１２゜ ｔａ＋　Ｄ−サイクロセリン２ｇを５０％濃塩酸１１　
ｍｌに溶解し、６０℃で３時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したのち、
−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−Ｄ−アラニン
２塩酸塩を得る。これをエタノール１００　ｔｓｌｌに
溶解し、５〜１０　”Ｃ下、ジフェニルジアゾメタン９
．５ｇを含むエタノール溶液８０ｍβを２゜５時間で滴
加する。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにエ
ーテル６０ｍ　Ｉ！及びヘキサン８０ｍ１を加える。上
澄を除去する。残金をエタノール・エーテルより結晶し
、β−アミノキシ−Ｄ−アラニンベンズヒドリルエステ
ル２塩酸４５．５　ｇを得る。 （ｂｌ　（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸１．８６ｇをテトラヒドロフラン
：水が２：１の混液７５ｍ　１２に熔解し、水冷下、（
ａ）で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラニンベンズヒ
ドリルエステル２塩酸塩２．９６ｇを加え、反応液のｐ
ｕを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５に調整し、室温
で３時間反応させる。次いで、反応液のｐＨを８．５に
し、生成してくる結晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル
−ジカーボネート２．１５ｇを含有するテトラヒドロフ
ラン溶液２０ｍ　Ａを加え、室温で４．５時間反応させ
る。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、５Ｎ塩酸で、ｐＨ２とし、酢酸エチル２００　ｍ
ｊ２で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
。これを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン
−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２Ｄ−２−も−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ジフェニルメトキシカルボニル）エトキシイミノ
酢酸３．６ｇを得る。 （ｃｌ　シン−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）　−２−（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸２．５ｇ及び７−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル１．７５ｇより実施例１ｌ−（８１，（
ｆｌと同様に処理し、シン−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート９
７０■を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．０
６　（ｓ、３Ｈ）　、　３．５１　（八Ｂｑ、２Ｈ）　
、　４．１２　（ｄｄ、ＩＨ）　、４．６０　（ｍ、２
Ｈ）　、４．７７　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．１９　（
ｄ、ＩＨ）、５．７９　（ｄ、ＩＨ）　、７．０５　（
ｓ、ＬＨ）（ｄｌ　このうち、２６０■を水１．５ｎｌ
及びアセトニトリル１．５ｍＪに熔解し、これに、ヨウ
化ナトリウム７５０■と１，６−シンチルーシクロヘキ
サノ　（ｂ〕　４−チオピリドン２３０■を加え、反応
液のｐｌ＋を６．５〜７．０に維持しつつ、６５℃で４
時間反応させる。反応終了後、実施例ｉｉ　−ｔｇ＋と
同様に処理し、標記化合物９５曙を得る。 ＮＭＲ。 １．６７　（ｍ、２Ｈ）　、１．７７　（ｍ、２Ｈ）　
、２．５３　（ｓ、３Ｈ）、２．５３　（ｔ、２Ｈ）　
、　２．８１　（ｔ、２Ｈ）　、　３．４８　（八Ｂｑ
、２Ｈ）　、３．７４　（ｓ、３Ｈ）　、　３．８７　
（ｍ、１Ｂ）　、　４．１４　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、４
．４１　（ｍ、２Ｈ）　、５．０４　（ｄ、ＩＨ）　、
５．６２　（ｄ、１ｌｌ）、６．８５　（ｓ、ＩＨ）　
、７．４１　（ｓ、１ｆ（）実施例１２−（ｄ）におい
て、１．６−シンチルーシクロヘキサノ〔ｂ〕４−チオ
ピリドンにかえて各々の試薬（Ａ）を用いる他は同様の
方法にて処理することにより、実施例１３〜実施例１５
の化合物を得る。 実施例１３゜ −イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ）−２−カル（Ａ）
１−メチル−シクロヘキサノ　（ｅ）−２−チオピリド
ン ＮＭＲ； １６５　（ｍ、２Ｈ）　、１．８３　（ｍ、２Ｈ）　、
２．７５　（ｔ、２Ｈ）、２．９０　（ｔ、２Ｈ）　、
３．４７　（ＡＢｑ、２Ｎ）　、３．９３　（ｍ、１）
１）、３．９８　（ｓ、３）１）　、４．１６　（ＡＢ
ｑ、２８）　、４．４０　（ｍ、２ｆｌ）、５．０５　
（ｄ、ＩＨ）　、５．６０　（ｄ、ＩＨ）　、６．８８
　（ｓ、ＩＨ）、７．６０　（ｄ、１１（）　、７．８
２　（ｄ、ＩＦＩ）実施例１４゜ （Ａ）１．６−シメチルーシクロペンタノ　［ｂ）−４
−チオピリドン ＮＭＲ； ２．１８　（ｍ、２！Ｈ）　、２．５２　（ｓ、３Ｈ）
　、２．８２　（ｔ、２Ｈ）、３．１０　（ｔ、２Ｈ）
　、３．４８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、３．７６　（ｓ、
３Ｈ）、３．９０　（ｍ、ＩＨ）　、４．１６　（ＡＢ
ｑ、２Ｈ）　、４．４０　（ｍ、２Ｈ）、５．０５　（
ｄ、ＬＨ）　、５．６０　（ｄ、ＩＨ）　、６．８３　
（ｓ、ＩＨ）、７．４３　（ｓ、ＩＨ） 実施例１５゜ （Ａ）１−アリル−２−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳがらのδ値）３．５
８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．１２　（ｍ、１）１）　
、４．３６　（ＡＢｑ、２Ｈ）４．５９　＜ｍ、２Ｈ＞
　、５．０〜５．６　（ｍ、５）１）　、５．７３　（
ｄ。 ＬＨ）　、６．００　（ｍ、１Ｎ）　、７．０２　（ｓ
、１）１）　、７．７２　（ｍ。 ＬＨ）　、７．９４　（ｄ、ＩＨ）　、８．３０　（ｍ
、ＬＨ）　、８．６７　（ｄ。 実施例１６゜ シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル”
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩 （シン−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフェニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルより実施例１１１ｅｌ、　（ｒ）
と同様にして調整）２２０　ａｌｒを水１．６ｍｊ！及
びアセトニトリル１．６ｎｌに熔解し、これにヨウ化ナ
トリウム６００■１−メチル−シクロペンタノ　〔ｅ〕
　２−チオピリドン１５０■を加え、反応液のｐＨを６
．５〜７．０に維持しつつ、６５℃で６時間反応させる
。反応終了後、実施例１１−（ｇｌと同様に処理して、
標記化合物６５■を得る。 ＮＭＲｉ １．３８　（ｓ、３Ｈ）　、１．４０　（ｓ、３１（）
　、２．１８　（ｍ、２ｔｌ）、３．０２　（ｔ、２Ｈ
）　、　３．２３　（ｔ、２Ｈ）　、　３．５４　（八
Ｂｑ、２Ｈ）　、４．０９　（ｓ、３Ｈ）　、４．１２
　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．０５　（ｄ、ＬＨ）、５．
６２　（ｄ、１ｌｌ）　、６．８４　（ｓ、１ｔｌ）　
、７．６３　（ｄ、ＩＨ）、７．９５　（ｄ、１１（） 実施例１６において、１−メチル−シクロペンタノ　〔
ｅ〕　２−チオピリドンにかえて、各々の試薬（Ａ＞を
用いる他は同様に処理することにより、実施例１７〜２
０の化合物を得る。 実施例１７゜ シクロヘキサノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ａ）１−メチルーシクロヘキ号ノ　〔ｅ〕２−チオピ
リドン ＮＭＲ； １．３４　（ｓ、３Ｈ）　、１．３５　（ｓ、３１１）
　、１．６３　（ｍ、２Ｈ）、１．８０　（シ２８）　
、２．７５　（ｔ、２）１）　、２．８９　（ｔ、２１
（）、３．４９　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、　４．０１　（
ｓ、３Ｈ）　、　４．１３　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、５．
０１　（ｄ、１Ｂ）　、５．６０　Ｃｄ、１）１）　、
６．８１　（ｓ、ＩＨ）、７．５９　（ｄ、ＬＨ）　、
７．８２　（ｄ、ＬＨ）実施例１Ｂ。 シレート （Ａ）１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオ
ピリドン ＮＭＲ。 １．３３　（ｓ、３Ｈ）　、１．３５　（ｓ、３１１）
　、２．１３　（ｍ、２Ｈ）　、２．８２　（ｍ、２Ｈ
）　、３．１０　（ｔ、２Ｈ）　、３．４６　（八ＢＱ
、２Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、　４．１５　
（八Ｂｑ、２１１）　、　５．０３　（ｄ、ＩＨ）　、
５．６１　（ｄ、１■）　、６．７６　（ｓ、ＩＨ）　
、７．４９　（ｄ、ＬＨ）　、８．０２　（ｔｌ、ＩＨ
） 実施例１９゜ （Ａ）１．６−シメチルーシクロベンタノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ。 １．３５　（ｓ、３Ｈ）　、１．３６　（ｓ、３Ｈ）　
、２．１５　（ｍ、２Ｈ）、２．５１　（ｓ、：ＩＩ）
　、２．８３　（ｔ、２Ｈ）　、３．１３　（ｔ、２Ｈ
）、３．４８　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、３．７８　（ｓ、
３Ｈ）　、４．１８　（ＡＢｑ、２Ｈ）、５．０５　（
ｄ、１）１）　、５．６２　（ｄ、ＩＨ）　；　６．７
９　（ｓ、Ｈｌ）、７．４４　（ｓ、ＬＨ） 実施例２０゜ （Ａ）１．６−シンチルーシクロヘキサノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ。 １．３２　（ｓ、３Ｈ）　、１．３３　（ｓ、３Ｈ）　
、１．６６　（ｍ、２Ｈ）、１．７５　（ｍ、２８）　
、２．５１　（ｓ、３Ｈ）　、２．５３　（ｔ、２Ｈ）
、２．７９　（ｔ、２１）　、３．４４　（ＡＢｑ、２
Ｈ）　、３．７１　（ｓ、３Ｈ）、４．１４　（ＡＢｑ
、２Ｈ）　、５．０２　（ｄ、ＩＨ）　、５．５９　（
ｄ、ＩＨ）、６．７５　（ｓ、ＬＨ）　、７．４３　（
ｓ、１１）実施例２１゜ −４−カルボキシレート シン−７−（１（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸２３０■を無水ジ
クロロメタン２　ｍｊ２に懸濁し、アルゴン雰囲気下、
Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルトリフロロアセトアミド
０．２７ｍ１を加え、室温で１．５時間攪拌する。これ
にヨウ化メチルシリル０　、２２ｍ　ｊ＋を加え更に４
５分室温で反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残金を無水アセトニトリル１．
６　ｍｊｌに熔解し、これに無水テトラヒドロフラン０
．１ｍｌを加える。５分後に無水ジクロロメタン０．５
ｎｌに溶解した１−メチル−シクロペンタノ　〔ｅ〕　
２−チオピリドン１００■を加え、室温で１．５時間反
応させる。 反応終了後、冷却下水０．１　ｍｌを加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混液でよく洗
浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてｐＨ７，５にて熔解し、これをＨ
Ｐ　−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記
化合物７０■を得る。 本化合物は実施例１で得られた化合物とそのスペクトル
データが一致した。 実施例２２゜ シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸４００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４　ｍｊ２に溶解し、これに、Ｎ−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール２７０■及びＮ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド４１５■を加え
、室温で１時間反応させる。 一方、７−アミノ−３−（５，６−シクロヘキサノ−１
−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート７９０■をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ＩＩｌβに懸濁し、水冷下、これに
トリエチルアミン０．４５　ｍｊ２を加え、次いで、先
の反応液を加え、５℃で一晩反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸エチルでよく洗
浄したのち少量の水に溶解し、ＰＦ１６．５に調整して
、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、
標記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施
例３のそれと一致した。 実施例詔。 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム塩〔シン−（２−クロロアセチルアミノチアゾー
ル〜４−イル）−２−１−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸及び７−アミノ−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルよ
り実施例ＩＨｅ）、　（ｒ）と同様にして調整）　２５
０　ｍｇを水１．５ｍＪ及びアセトニトリル１．５ｍｌ
に熔解し、これに、ヨウ化ナトリウム７５０■及び１．
６−シンチルーシクロペンタノ　（ｂ〕　４−チオピリ
ドン２００■を加え、７０℃で３時間反応させる。この
間反応液のｐＨを６．５〜７．０に調整する。 反応終了後実施例１と同様の方法により処理することに
より、標記化合物８０■を得る。 ＮＭＲ。 ２．２０　（ｍ、２Ｈ）　、２．５１　（ｓ、３１）　
、２．８０　（ｍ、２Ｎ）、３．１２　（ｔ、２Ｈ）　
、３．４８８＾Ｂｑ、２Ｈ）　、３．７８　（ｓ、３１
１）、４．５９　（ｓ、２８）　、４．１８　（ＡＢｑ
、２Ｆｌ）　、５．０５　（ｄ、ＩＨ）、５．６１　（
ｄ、ＩＨ）　、６．８０　（ｓ、１１）　、７．４４　
（ｓ、ＩＩ（）、実施例２４゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセト実施例あにおい
て、１，６−シンチルーシクロペンタノ　〔ｂ〕　４−
チオピリドンにかえて、１−メチル−シクロヘキサノ　
〔ｅ〕　２−チオピリドンを用いる他は、同様に処理す
ることにより、標記化合物を得る。 ＮＭＲｉ １．６５　（ｍ、２Ｈ）　、１．８２　（ｍ、２）１）
　、２．７６　（ｔ、２Ｈ）、２．９０　（ｔ、２Ｎ）
　、３．５２　（ＡＢｑ、２）１）　、、　４．０１　
（ｓ、３Ｂ）、４．１４　（ＡＢｑ、２ｔｌ）　、４．
５８　（ｓ、２Ｈ）　、５．０５　（ｄ、ＩＨ）、５．
６０　（ｄ、１８）　、６．８４　（ｓ、０１）　、７
．５９　（ｄ、１）１）、７．８２　（ｄ、ｌｌ−１） 実施例２５゜ ジニウム−２−イル〉チオメチル−３−セフェム＝４−
カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩及び１−
メチル−シクロペンタノ　〔ｅ）２−チオピリドンを用
い、実施例１と同様の方法により処理することにより標
記化合物を得る。 ＮＭＲ； １．３０　（ｔ、３１（）　、２．１８　（ｍ、２）１
）　、３．０２　（ｔ、２Ｈ）、３．２１　（ｔ、２）
１）　、　３．５０　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、４．０１　
（ｓ、３Ｈ）、４．１２　（八Ｂｑ、２１１）　、　４
．４０　（八Ｂｑ、２）１）　、　５．０３　（ｄ、１
）１）５．５８　（ｄ、ｌ１ｌ）　、　６．８７　（ｓ
、１４１）　、７．６２　（ｄ、１）１）、７．９４　
（ｄ、１１（）　、 特許出願人　明治製菓株式会社 代理人　新井　力（ほか１名） 手続？ｓｌｉ正書 昭を目５９年　９月　７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 ２、発明の名称 新規セファロスポリン誘導体およびその製造法　−３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 氏　名　（６０９）明治製菓株式会社 ４、代理人 ６、補正の内容 別紙の通り 明　細　書 １、発明の名称　新規セファロスポリン誘導体およびそ
の製造法 ２、特許請求の範囲 １、式 式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４１１１のアルキル基
又は式 （ｍは０〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ６は一〇〇〇Ｈ基又はＩＮ　ｔｌ　２ 置換基、Ｒ２，Ｒ３は炭素数１〜５（ＩＢのアルキル基
又はアルケニル基、ｎは０〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩。 ２、式 式中ＲＺ、Ｒ３は炭素数１〜５個のアルキル基、又はア
ルケニル基、ｎは０〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物又はその塩もしくはカルボキシル基
の保護体に式 ％式％ 式中Ｒ７は水素原子又はアミン基の保護基、Ｒ８は水素
原子、炭素数１〜４ＩｖＡのアルキル基又は式 〔ｍは０〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子、又は低級
アルキル基、Ｒ６′は−ＣＯＯＲ９又は −ＣＨ−ＣＯＯＲ９ Ｎ　ＨＲｔ。 （Ｒｓはカルボキシル基の保護基、ＲＩＧはアミン基の
保護基を示す）で表わされる置換基を示す。 で表わされる２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
２−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル
基におりる反応性誘導体を反応せしめ、後必要あれば保
護基を除去することを特徴とする式 式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は
式 （Ｒ４，Ｒ５，ｍは前述と同一意味を有し、Ｒ６は−Ｃ
ＯＯＨ又は −ＣＨ−ＣＯＯＨ基を示す）で示される置換Ｈ２ 基、ｎ、Ｒ２，Ｒ３は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製法。 ３、式 式中Ｒ７は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ１１は水
素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は Ａ 〔ｍは０〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ６″は一〇〇ＯＲｓ　’又は −ＣＨ−ＣＯＯＲｓ　’ Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｒ７ （Ｒ９′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、Ｒ７は前述と同一意義を有す）〕で示される置換基、
Ｘは核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中Ｒ２，Ｒ３は炭素数１〜５個のアルキル基又はアル
ケニル基、ｎはＯ〜５の整数を表わす。 で表わされる２、３−シクロアルキル−置換ビニジニウ
ムチオールを反応せしめ必要あれば保護基を除去するこ
とを特徴とする式 式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４１１Ｍのアルキル
基又は式 （Ｒ４，Ｒ５，ｍは前述と同一意味を有し、Ｒ６は−Ｃ
ＯＯＨ又は −ＣＨ−ＣＯＯＨ基を示す）Ｒ２，Ｒ３゜Ｈ２ ０は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製造法。 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物及びその
製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。 これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性ハセフ
ェム核の７位のアシル基に加え、３位の置換基の種類に
大きく左右される。３位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする２環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム（特開昭
５８−５７３９ｏ−ｑ−公報）、置換キノリニウム、イ
ソキノリニウム（特開昭５８−６９８８号公報）などの
セフェム核の３位置換体が近年活発に合成研究されてい
る。 しかしながら、近年いわゆる第３世代セフェム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むダラム陽
性菌の分離頻度が増加の傾向にあり臨床上大きな問題と
なりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフェム核の３位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が３位に置換された７−アシルセファロスポ
リン化合物について種々研究を行２ （式中ｎ、Ｒ２，Ｒ３は後記の意義を有す）で示される
特定の基を有する新規７−アシルセファロスポリン化合
物がグラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌にも強い抗菌
活性を有することを見い出し、前述の第３世代セフェム
系抗生物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学的
に許容される塩ならびにその製造法を提供することを目
的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 （１） 式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は
式 （ｍはＯ〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ６は−ＣＯＯＨ基又は換基、Ｒ２，Ｒ３は
炭素数１〜５１１１のアルキル基又はアルケニル基、ｎ
は０〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩 並びに式 （） 式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎは前述と同意義を有す。 で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 式中Ｒ７は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒθは水素
原子、炭素数１〜４（ｌＮのアルキル基又は式〔ｍは０
〜３の整数、Ｒ４，Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基
、Ｒ６′は−ＣＯＯＲ９又は−ＣＨ−ＣＯＯＲ９ Ｎ　ＨＲ＋。 （Ｒｓはカルボキシル基の保護基、ＲＩＧはアミノ基の
保護基を示す）で表わされる基で表わされる２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）２−シンー置換オキシイ
ミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお＆ノる反応性誘導
体を反応せしめ、後必要あれば保護基を除去して式（１
）のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許容さ
れる塩の製造法、及び式 （） 式中Ｒ７は前述と同意義を有し、Ｒ１＋は水素原子、炭
素数１〜４個のアルキル基又は ４ （ｍ、Ｒ４＋　Ｒｓは前述と同意義を有し、Ｒ６″は一
〇〇ＯＲ９’又は −Ｃ）ｌ−ＣＯＯＲ９′ Ｎ）ｉＲ７ （Ｒ９′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、Ｒ７は前述と同意義を有す）で示される基、Ｘは核試
薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中Ｒ２，Ｒ３，ｎは前述と同意義を有す。 で表わされる２、３−シクロアルキル−置換ピリジニウ
ムチオールを反応せしめ、後必要あれば保護基を除去し
て式（１）のセファロスポリン化合物及びその薬理学的
に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式＜ｒ＞で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩としては無機塩基との塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩。 有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。 ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩、リ
ジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩及び塩酸塩
、硫酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。 本発明の式（Ｉ）のＲ１置換基の具体例としてはメチル
、エチル、プロピルなどのアルキル基、カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、
■−メチルー２−カルボキシエチル、■−メチルー１−
カルボキシエチルの如きカルボン酸残基、２−アミノ−
２−カルボキシエチル、３−アミノ−３−カルボキシプ
ロピル。 １−メチル−２−アミノ−２−カルボキシエチルの如き
アミノカルボン酸残基などが挙げられる。 又、式（Ｉ）の３位置換基の具体例としては（５，６−
シクロベンテノー１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロ
ベンテノー１−メチルピリジニウム−３−イル）チオメ
チル、　（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（５，６
−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−２−イル
）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−アリル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル。 （５，６−シクロペンテノ−１−エチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１
−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、　（６
−メチル−２，３−シクロペンテノ−ニーエチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、　（６−メチル−２，
３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、　（５−メチル−２，３−シクロペン
テノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
。 （５−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−アリルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、　（５゜６−シク
ロへキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、（２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロへキ
セノ−１−メチルピリジニウム−３−イル）チオメチル
、（５，６−シクロへキセノ−１−アリルピリジニウム
−２−イル）チオメチル、（２，３−シクロへキセノ−
１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル。 （２，３−シクロヘキセノ−１−エチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル、　（６−メチル−２゜３−シク
ロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、（１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメ
チル、　（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、　（１〜エチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、　（１−アリルピリジニウム−２−イル）チオメ
チル、　（１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、　（２−メチル−１−メチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル、　（３−メチル−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、（２，６−シメチルー
１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２
，５−ジメチル−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３，６−ドリメチルー１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−ジメチ
ル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、
（２，３−ジメチル−１−アリルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、　（３−メチル−１−アリルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチルなどが挙げられる。 式（１）の化合物はシン異性体であり、７位側鎖に不整
炭素が存在する場合には０体と１５体の存在が可能であ
るが、本発明はその両者及びＤ　Ｌ体を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げら
れる。しかし本発明は以下の記載に限定されるものでは
ない。 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）　−
３−（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（５，６−シクロペンテノ−１−
メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−３−（５，６−シクロベンテノ
ー１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロ
ピオキシイミノアセトアミド）−３−（５，６−シクロ
ペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−メチル−４−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−メチル−４−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）工トキシイミ
ノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−メチル−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イルｌ−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カル
ボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３
−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
オキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペ
ンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４＝カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２〜エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−１−−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３
−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド）−ｉ　（２，３−シクロペンテノ
−１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキンレート シン−７−（２（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル
−２，３−シクロペンテノ−１＝メチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７〜（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミドｌ］−３
−（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−メチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）　−２−（１−メチル−１−カル
ボキシ）工１−キシイミノアセトアミド）　−３−（６
−メ′チル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレー１〜 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２０−２−アミノ−２−カルボキシエトキシイ
ミノアセトアミド）−３−（６−メチル−２，３−シク
ロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−エチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（６−メチル−２，３−シクロペ
ンテノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メ
チル−２，３−シクロペンテノ−１＝アリルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（６−メチル−２，３−シクロペ
ンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−アリルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−’ｌ−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−１−（２Ｄ−２−アミノ−２−
カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（６
−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−了りルビクジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−１−
（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（５，６−シクロへキセノ−１
−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−１−（２１）−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド）−１−（５，６−シクロヘキセ
ノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセ１−アミド〕−３−（５−メ
チル−２，３−シクロペンテノ−１＝アリルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロペンテノ−１−了りルビサジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）　−
３−（２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１
−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシＣ−ト シン−７−（１（２−アミノチアゾール−４−イルｌ−
２−（２０−２−アミノ−２−カルボキシエトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（２，３−シクロへキセノ−１
−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロヘキセノ−１−メチルビリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
シクロへキセノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（２，３−シクロへキセノ−１
−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート シン−Ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセｌ−アミド〕−３−（２，３
−シクロへキセノ−１−アリルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
（２，３−シクロヘキセノ−１−アリルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（２，３−シクロへキセノ−１−
アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−１−（２Ｄ−２−アミノ−カルボキシ）工１−キシ
イミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロへキセノ
−１−了りルビリンニウム−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イルン
ー２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−３−
＜６−メチル−２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（６−メチル
−２，３−シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２＋）−２−アミノ−２−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド）−３−（６−メチル−２，３
−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’１（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセｌアミド〕−３−（５，６−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−３−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−’１（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’
）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（５，６−シクロへキセノ−１
−メチルピリジニウム−３−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレ−（・シン−７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートシン
〜’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２０−２〜アミノ−２−カルボキシエトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（１−アリルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−了り
ルビリジニうムー２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートシン−’ｌ−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イルｌ−２（２Ｄ−２−アミノ−２
−カルボキシエトキシイミノアセトアミド）−３−（１
−アリルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−メチ
ルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートシン−７−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（２−メチル−１−メチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メチ
ル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−メチ
ル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−メチ
ル−１−了りルビリンニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレー］・ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，５−
ジメチル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
ジメチル−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−
ジメチル−１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレー１− 一般式ＣＩ）の化合物は以下に示ずＡ）、Ｂ）のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、Ａ）一般式（Ｉｆ） ０） ２ （ＩＩ） （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎは前述と同意義を有す）で表わ
される化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護体に
、一般式（ｌｌ［） Ｎ　ＯＱＢ　〔□〕 （式中、Ｒ７，Ｒ，は前述と同意義を有す）で示される
化合物又はカルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、のち
、アミノ基、カルボキシル基の保護基がある場合はこれ
を除去するか、又は＋３）一般式（ＩＶ） （ＩＶ） （式中Ｒ７，Ｒ，、、Ｘは前述と同意義を有す）で示さ
れる化合物に 一般式（Ｖ） （Ｒ２、Ｒ３，、ｎは前述と同意義を有す）で示される
化合物を反応せしめ、ついで保護基がある場合はこれを
除去することにより一般式（１）の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラククム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ヘンシルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジ
ル１　ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ）キシベンジル、ベ
ンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ア
セトキシメチル。 メチルチオメチル、トリチル、１−ジクロロエチル。 トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。 製造法Ａ）におけるアシル化反応は、（１１）の化合物
１モルに対し、（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸反応性
誘導体１〜３モルを反応させることにより行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル。 ２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、■−ヒドロキシー１１１−２−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド等との活性エステルが挙げられる。 又、この反応において、（ＩＩＩ）の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。 Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの
存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン８　ピリジン等の
有機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水
酸化物、炭酸塩１重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びに
エチレンオキサイド、ブロビレンオキザイド等のオキシ
ランが挙げられる。 本反応は通當、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニＩ・リル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン。 塩化メチレン。クロロボルム、ジクロロエタン。 Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行なわれ、反応時間は、３０分〜１０時間で反応の完了
に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。 製造法Ｂ）において用いる一般式（ＩＶ）の化合物の核
試薬の置換しうる残基Ｘは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。 製造法Ｂ）における一般式（ＴＶ）のＸがアセｌ−キシ
基の化合物と一般式（Ｖ） 勺 （Ｖ） （式中、Ｒ２，Ｒ３及びｎは前述と同意義を有す）との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトム
１〜リル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキザイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等
の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが
好ましい。 反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特
に限定されないが、通常は室温から７０℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。又、本反応は、ヨウ化すｌ・リウ
ム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存
在下で行なうことにより促進される。 又、一般式（ＩＶ）のＸがハロゲンの化合物より目的と
する化合物（１）を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。 一般式（ＩＶ）のＸがヨウ素の化合物は公知の方法（例
えば、特開昭５６−１３１５９０号）に準じて前記Ｘが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常Ｏ〜５０℃が好ましく、１〜５時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式〔■〕の化合物を得ることがで
きる。 一般式（ｌｉｔ）で表わされる化合物は、公知の方法（
例えば、特開昭５５−１４９２８９号）に準じて、すな
わぢ一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ７，Ｒ９は前述と同意義を有す。）で表わさ
れる化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン） 一般式〔■〕 ＲｅＹ　’（■〕 （式中Ｒ８は前述と同意義を有する。Ｙは塩素。 臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす）で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。 更に、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 〔■〕 （式中、Ｒ７は前述と同意義を有する）で表わされる化
合物に一般式（ＩＸ） Ｒ２Ｎ　ＯＲｅ　（ＩＸ） （式中、Ｒ８は前述と同意義を有す）で表わされる化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。 本反応は通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。 ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
３０分〜１０数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温から６０℃の間で行なわれる。 一般式（ＩＸ）の化合物は公知の方法（例えば、特開昭
５７−１３１７５８号、同５５−１４９２８９号）に準
して行う、すなわち、塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応ののち
、ヒドラジン分解により製造することができる。 又、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物の中で、アミノ
基及びカルボキシル基を有する一般式〔Ｘ〕 （式中、Ｒ４、Ｒｓ　、　ｍ、　Ｒｇ　、　ＲＩＧは前
述と同意義を有す）で表わされる化合物は、トリフェニ
ルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和
な条件下生成せしめることができる。 すわなぢ、一般式（ＸＩ） ４ （ （式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９，ＲＩＧ、ｍは前述と同意義
を有す）で表わされる化合物に、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドを反応せしめ、一般式（ＸＩＩ） （式中、Ｒ４，Ｒ５，ＲＢ、ＲＩＧ、ｍは前述と同意義
を有す）で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、（Ｘ）の化合物を得ることができる。 一般式（Ｘｌｌ）を生成せしめる反応は、（ＸＩ〕　１
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル１〜２モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。 テＩ−ラヒドロフラン、アセｌ−ニトリル、塩化メチレ
ン、ヘンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは
、非水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されな
いが、通常Ｏ〜３０℃で行なわれ、反応時間は、１〜１
０時間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物（ＸＨ）は、常法によりヒドラ
ジン分解することにより目的の化合物〔Ｘ〕を得ること
ができる。 なお、 Ｃ，ＨｏＳｔａｍｍｅｒらの方法（Ｊ、Ｏ，Ｃ，２７巻
、２９５７頁、１９６２年）に準じてサイクロセリンを
加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護する
ことにより、容易に得ることができる。 本発明の化合物の３位置換基を構成する一般式（Ｖ）の
化合物は以下の方法で合成する。ことが出来る。 １−アルキル（又はアルケニル）−シクロアルカノ　〔
ｅ〕　２−チオピリドン類は＾、　１．　Ｍｅｙｅｒｓ
等の方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、　１４３５．１
９６４年）に準じて合成したシクロアルカノ　〔ｅ〕　
２−ピリドン類をＮ−アルキル化後五硫化リンにて処理
するか、またはハロゲン置換ｆ＆Ｎ〜アルキル化（又は
アリル化）、ついでＫ　Ｓ　Ｈにて処理 するごとにより合成される。 また置換または無置換の１−アルキル（又はアルケニル
）−シクロアルカノ　〔ｂ〕　４−チオピリドン頬はＳ
、　Ｉｌｉｉｎｉｇ等（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、９４　、
４８６゜１９６１年）及びＧ、　Ｊ６ｇｅｔ　（Ａｎｎ
、　Ｃｈｅｍ、　１６８９．１９７６年）等の方法に従
って合成される置換または無置換のシクロアルカノ　〔
ｂ〕　４−ピロン類をアルキル（又はアルケニル）アミ
ンと反応後、三硫化リンにて処理する か、またはＲ９八、へｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ等（Ｊ、八
ｍ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、　１５２５．１９８１年）等の方法によって得
られる４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジンの
Ｎ−アルキル化、ＫＳＨ処理により調製される。 以上の如くして得られた一般式（１’ｌの化合物は反応
混合物中より常法により採取される。例えばアンバーラ
イトＸ　Ａ　Ｄ　−２（Ｒｏｈｍ＆　ｌｌａｓｓ社製）
、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成■製）等の吸着性
レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製するこ
とが出来る。 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物（１）またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（１）の有用性を示すために、この発明の化合物（１
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。 最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）　単位ｍｃｇ／　ｍβ本発
明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として有
用であり、この目的のための投与形態としては、一般に
静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与、
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口
投与による適用が可能である。 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。 なお、実施例中のＮＭＲデータは１００　Ｍ　ｆｉｚ又
は４００　Ｍ　ＩＩｚＮ　Ｍ　Ｒを用い、特にことわり
のない場合は、重尿中、水のピークをδ値４．６５とし
た時のδ値を示す。 〔実施例〕 （参考例１〕 シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−ピリドン７００　ｍｇの
メタノール５ｍＡ１液に苛性カリ２８０■を加え溶解後
濃縮乾固する。得られたカリウム塩をアセ１−ン１０ｍ
ｊ２に懸濁し、ヨウ化メチル２ｇを加え５０℃にて３時
間攪拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残金をクロロホルム３０ｍ［に溶
解、水２０　ｍｌにて水洗後減圧下に濃縮し１−メチル
−シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−ピリドン７１０■を得
る。ついでこのちの５０５■を三硫化リンフ４３曙と混
和し１７０℃にて２時間加熱反応する。 反応物は放冷後３Ｎ苛性ソーダ水５．２９　ｍｆｆを加
え、水にて希釈後クロロホルム３０ｍ６にて抽出する。 抽出液は濃縮後シリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール〜５：１）にて精製し、１−メチル−
シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−チオピリドン３８０■を
結晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶して
、淡黄色の針状晶を得る。 融点　１６８〜１６９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、ＴＭＳからのδ値）２．２１　
（ｍ、２１１）　、２．８５　（ｔ、２１１）　、３．
０５　（ｔ、２１１）、３．９９　（ｓ、３１１）　、
７．１１　（ｄ、ｌ１ｌ）　、７．６０　（ｄ、ＩＩＩ
）〔参考例２〕 シクロヘキサノ　〔ｅ〕　２−ピリドンカリウム塩３．
７８ｇをアセトン３０ｍｌ１に懸濁しヨウ化メチル４ｇ
を添加し５０℃にて４時間攪拌下に反応する。反応液は
濃縮後水３０ｍ１を加え、クロロボルム５０ｎｕにて抽
出し、減圧下に濃縮乾固し１−メチルーシクロヘキザノ
　〔ｅ〕　２−ピリドン３．７ｇを得る。 かくして得られた１−メチルシクロヘキザノ　〔ｅ）２
−ピリドン９００■を三値化リン１．２１ｇと良く混合
し１６０℃にて１．５時間加熱反応する。反応物は放冷
後３Ｎ苛性ソーダ８．６ｍＡを加え、水にて希釈後クロ
ロホルム５０　ｍｌにて抽出する。抽出液は濃縮後シリ
カゲルカラム（展開溶媒：クロロボルム−メタノール５
：１）にて精製し、１−メチル−シクロヘキサノ　〔ｅ
〕２−チオピリドン６５０■を結晶として得る。これを
アセ１−二１−リルより再結晶して、淡黄色の針状晶を
得る。 融点　１４９．５〜１５０．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）１．８０　
（ｍ、２１１）　、１．８５　（ｍ、２１＋）　、２．
６１　（ｔ、２１１）、２．７７　（、、ｔ、２１１）
　、　４．０７　（ｓ、３Ｈ）　、６．９３　（ｄ、Ｉ
ＩＩ）、７．６３　（ｄ、ｌ１１） 〔参考例３〕 ６−メチル−シクロヘキサノ　（ｂ）　−４−ピロン７
．５ｇのジオキサン１０　ｍβン容液に４０％メチルア
ミン水溶液を３０　ｍｌ加え封管にて１００’ｃで２４
時間加熱する。ｊＩＪられた溶液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒：クロロホルム−
メタノール２０：１）にて精製し、１．６−ジメヂルー
シクロヘキサノ　（ｂ）　−４−ピリドン１゜０ｇを得
る。ついでこのちの６１８■を粉末三硫化リン７７０■
とよく混和し１４０℃にて２時間加熱する。冷却後ＩＮ
苛性ソーダ水溶液を加えｐＨ７，５とし、クロ

【コホル
ム３０ｍ１にて抽出する。クロロホルムを留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒：クロロボルムー
メタノール２０：１）で精製し、ｌ、６−シメチルーシ
クロヘキサノ　〔ｂ〕−４−チオピリドン４００■を結
晶として得る。 これをアセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶
を得た。 融点　２０６〜２０７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）１．６〜２
．０　（ｍ、４１１）　、２．３６　（ｓ、３１ｉ）　
、２．７０　（ｔ、２１１）　、２．８６　（ｔ、２Ｈ
）　、３．６１　（ｓ、３１１）７．４２　（ｓ、ＩＩ
Ｉ） 〔参考例４〕 ６−メチル−シクロペンクツ　（ｂ）−４−ピロン３．
Ｏｇのジオキサン５ｍ７！溶液に４０％メチルアミン水
溶液を１５ｍ＃加え、封管にて１００°Ｃで２４時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカラムク
ロマトグラフ（展開溶媒：クロロホＪレムーメタノール
２０：１）にて精製し、１．６−シメチルーシクロペン
クノ　（ｂ）−４−ピリドンを３５０　ｍｇ得る。 ついでこのちの１５５■を粉末三硫化リン２１０■とよ
く混和し、１４０°Ｃにて１時間４０分加熱する。 冷却後ＩＮ苛性ソーダ水溶液を加え、ｐｌ＋７．５とし
クロロホルム３０ｍＩ２にて抽出する。クロロホルムを
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒：
クロロホルムーメタノール３０：１）７ｆｔ！を製し、
１，６−シメチルーシクロペンタノ　（ｂ）−４−チオ
ピリドン１００■を結晶として得る。これをアセトニト
リルより再結晶して、黄色の針状晶を得た。 融点　２５０℃分解 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、ＴＭＳからのδ値）２．１２　
（１１１，２１１）　、２．３４　（ｓ、３１（）　、
２．９８　（ｔ、２１１）、３．０６　（ｔ、２１１）
　、３．６２　（ｓ、３１１）　、７．２３　（ｓ、１
）ｌ）〔参考例５〕 シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピロン２．０５ｇのジオ
キサン２０ｍｊｌ！溶液に、４０％メチルアミン水溶液
２０ｎｌを加え、封管にて１００℃で１５時間加熱する
。 得られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル５０ｍβ
を加えて室温で１時間攪拌する。析出不溶部を濾取して
１−メチル−シクロペンタノ　（ｂ）　−４−ピリドン
１．６３ｇを得た。 ついで、このちの１．１８ｇを三値化リン１．７８ｇ　
トよく混和し１４０℃で２時間加熱する。冷却後ＩＮ苛
性ソーダ水溶液を加え、ｐＨ７，５としクロロボルムで
抽出する。クロロボルムを留去後、残金を酢酸エチルで
洗って１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ）−４−チオ
ピリドン８４０■の結晶を得る。これをクロロホルムよ
り再結晶して黄色の針状晶を得る。 融点　２１３〜２１３．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、ＴＭＳからのδ値）２．１６　
（ｍ’、２Ｈ）　、２．９９　（ｔ、２１１）　、３．
０３　（ｔ、２Ｈ）、３．７１　（ｓ、３１１）　、７
．０７　（ｃｌ、１８）　、７．２６　（ｄ、ＩＩＩ）
〔参考例６〕 シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピロン５ｇと濃アンモニ
ア水５０　ｍｇの懸濁液を封管中１００°Ｃで３時間加
熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取し、乾燥し
てシクロペンタノ　（ｂ）−４−ピリドン３．７３ｇを
得る。 次いで、この化合物１ｇをオキシ塩化リン１．５ｍｌと
１３５℃で１時間加熱攪拌し、反応液をエーテルと１０
％塩酸で振り、エーテル層は更に２度１０％塩酸で抽出
する。水層を２０％苛性ソーダ水溶液でアルカリ性とし
エーテルで３回抽出する。このエーテル層を水洗後、硫
酸マグネシウムで脱水し、濃縮して４−クロロ−２，３
−シクロペンタノピリジンを油状物質として１．２ｇ得
る。 ついで、このちの１．２　ｇをアリルブロマイド３ｍａ
と５０℃で一晩加熱攪拌し、濃縮後アセトンを加え析出
した結晶を濾取、乾燥し１−アリル−４−クロロ−２，
３〜シクロペンタノピリジニウムブロマイト１．７３ｇ
を得る。 ついでこのもの１．６４ｇを硫化水素カリウム水溶液（
苛性カリ２．１５ｇを水３０ｍ＃に溶解し、硫化水素ガ
スをフェノールフタレインの色が消えるまで通じること
により調整）中に加え、室温下２０分間攪拌する。水３
０　ｍｌを加え生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥後８３
９　ｍｇの１−アリル−シクロペンタノ　（ｂ）−４−
チオピリドンを得る。 融点　１５８〜１５９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、ＴＭＳからのδ値）１．９〜２
．１５　（ｍ、２１１）　、２．８〜３．２　（ｍ、４
ｔｌ）、４．４〜４．６　（ｍ、２１１）　、５．１６
　（ｄ、１ｌｌ）、５．５８　（ｄ、ｌ１ｌ）　、５．
７〜６．３　（ｎ＋、１１１）、７．１０　（ｄ、ｌ１
１）　、７．３５　（ｄ、ＩＩＩ）〔参考例７〕 ５−メチル−シクロペンクツ　（ｂ）−４−ピロン２．
Ｏｇのジオキサン１５　ｎｕ熔液に４０％メチルアミン
水溶液を２５　ｍｌ加え封管にて１００℃で１５時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固し、■、５−ジメチル
−シクロペンタノ　（ｂ）−４−ピリドンを２．１ｇ得
る。 ついで、このもの２．１ｇを粉末三硫化リン２．８ｇと
よ（混和し、１２０℃にて２．５時間加熱する。 冷却後ＩＮ苛性ソーダ水溶液を加えｐＨ７，５としクロ
ロボルム１００＋ｎｊ２で抽出する。クロロホルム留去
後アセトン２０ｍｆｆを加え、攪拌後不溶部を濾取して
１．５−ジメチル−シクロペンクツ　（ｂ）−４−チオ
ピリドン１．５ｇを得る。 ＮＭＲ（ｄ８−ＤＭＳＯ中、ＴＭＳからのδ値）２．０
７　（ｍ、２１１）　、２．１５　（ｓ、３１１）　、
２．８１　（ｔ、２１り、３．０７　（ｔ、２ｉｌ）　
、３．６９　（ｓ、３１１）　、７．’ｌｌ　（ｓ、１
ｌｌ）実施例１゜ シン−７−（１（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕　−３−　（５，６
−シクロペンテノ−１−メチルビリシン−７−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム塩２４０　ｍｇを水１　ｌＩ
ｌｌｌ及びアセトニトリル１１Ｉｌｌに溶解し、これに
、１−メチル−シクロペンタノ　〔ｅ〕　２−チオピリ
ドン２１０■及びヨウ化ナトリウム７５０■を加え、途
中反応液のｐ＋１を６．５〜７．０に調整しつつ、７０
℃で４時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、不溶部を除去した
のち、アセトンを加え、生成する沈殿を濾取して、これ
を少量の水に溶解し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフ
イーにて精製（１０％アセトン水にて溶出）し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物４０■を得る。 ＮＭＲ　。 ２、１７　（Ｉｌｌ，２１１）　、３．０１　（ｔ，２
１１）　、３．２１　（ｔ，２Ｈ）、３、５２　（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）　、３．８７　（ｓ，３１＋）　、４．０７
　（ｓ，３１１）　、４、１２　（ＡＢｑ．２Ｈ）　、
５．０３　（ｄ，ＩＨ）　、５．５９　（ｄ，ＩＨ）　
、６、８８　（ｓ，ＩＩＩ）　、７．６０　（ｄ，ｌｔ
ｌ）　、７．９２　（ｄ，Ｉｌｌ）実施例１において、
１−メチル−シクロペンタノ〔ｅ〕２−チオピリドンに
かえて、各々の試薬（Ａ）を用いる他は、同様の方法に
て処理することにより、実施例２〜実施例１０の化合物
を得た。 実施例２。 （Ａ）１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオ
ピリドン ＮＭＲ　ｉ ２、１４　（ｍ．２１＋）　、２．８１　（ｍ，２８）
　、３．０９　（　ｔ．２Ｈ）、３、４７　（八Ｂｑ，
２１１）　、　３．８４　（ｓ，３１１）　、　３．８
９　（ｓ，３１１）　、４、１３　（八Ｂｑ，２１１）
　、　５．０３　（ｄ，ＩＩＩ）　、　５．５８　（ｄ
，１１１）　、６、７７　（ｓ，１Ｂ）　、７．４９　
（ｄ，ＩＨ）　、８．０２　（ｄ，Ｉｌｌ）実施例３。 （Ａ）■ーメチルーシクロヘキサノ　〔ｅ〕　２−チオ
ピリドン ＮＭＲ　； １、６５　（ｍ，２Ｈ）　、１．８２　（ｍ，２１１）
　、２．７５　（ｔ，２１１）、２、８９　（　ｔ，２
１０　、３．５０　（ΔＢｑ，２■）　、３．８５　（
ｓ，３１１）　、３、９９　（ｓ．３ｆｌ）　、　４．
１５　（八ＢＱ，２１＋）　、　５．０３　（ｄ，ｉｌ
ｌ）　、５、５８　（ｄ，ＩＩＩ）　、６．８２　（ｓ
，Ｉｌｌ）　、７．５９　（ｄ，１８）　、７、８１　
（ｄ，Ｉｌｌ） 実施例４。 （Ａ）１．６−シメチルーシクロベンタノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ　。 ２、２１　（ｍ，２１１）　、２．４９　（ｓ，３１１
）　、２．７９　（ｍ，２１１）、３、１０１２ｎ）　
、　３．４７　（八Ｂｑ，２１０　、　３．７６　（ｓ
，３１１）　、３、８５　（ｓ，３１１）　、４．１４
　（ＡＢｑ，２１１）　、５．０３　（ｄ，Ｉｌｌ）、
５、５７　（ｄ，１１（）　、６．７５　（ｓ，ＩＩＩ
）　、７．４１　（ｓ，ｉｌｌ）実施例５。 （Ａ）１．６−シメチルーシクロヘキザノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ　。 １、６６　（ｎ＋，２１１）　、’１．７６　（ｍ，２
１１）　、２．５２　（ｓ，３１１）、２、５２　（ｔ
，２１１）　、　２．８１　（　ｔ，２＋１）　、　：
３．４７　（八ＢＱ，２１＋）　、３、７３　（ｓ，３
１１）　、３．８５　（ｓ，３１１）　、４．１３　（
ＡＩ３ｑ，２１１）、５、０．３　（ｄ，ＩＩＩ）　、
５．５９　（ｄ，Ｉｌｌ）　、６．７７　（ｓ，ＩＩＩ
）、７．４１　（ｓ、ＩＩＩ） 実施例６゜ （Ａ）１−アリル−シクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオ
ピリドン ＮＭＲ。 ２．１３　（ｍ、２１１）　、２．８０　（ｍ、２１１
）　、３．１１　（ｔ、２１１＞、３．４８　（八Ｂｑ
、２１１）　、　３．８４　（ｓ、３１１）　、　４．
１６　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、４．８０　（ｄ、２１＋）
　、５．０５　（ｄ、ｌ１１）　、５．０７　（ｄ、ｉ
ｌ＋）、５．２９　（ｄ、ＩＩＩ）　、５．５９　（ｄ
、ｌ１ｌ）　、５．８９　（ｍ、ＩＩＩ）、６．７５　
（ｓ、ｌ１１）　、７．５５　（ｄ、ＩＩＩ）　、８．
０９　（ｄ、ＩＩＩ）実施例７゜ メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ａ）■
−メチルー４−チオピリドン ＮＭＲ。 ３．４７　（八Ｂｑ、２１１）　、　３．８６　（ｓ、
３１１）　、　４．０６　（ｓ、３１１）　、４．１６
　（ＡＢｑ、２１１）　、５．０５　（ｄ、ｌ１ｌ）　
、５．６４　（ｄ、ｌ１ｌ）、６．８６　（ｓ、ＩＩＩ
）　、７．６６　（ｄ、２１１）　、８．２５　（ｄ、
２１１＞実施例８゜ （Ａ）　１−メチル−２−チオピリドンＮＭＲ。 ３．５０　（ＡＢｑ、２１＋）　、３．８６　（ｓ、３
Ｈ）　、４．１６　（ｓ、３１１）、４．２２　（八Ｂ
ｑ、２１１）　、　５．０８　（ｄ、ｌ１ｌ）　、　５
．６３　（ｄ、ＩＩＩ）　、６．８８　（ｓ、ＩＩＩ）
　、７．６１　（ｍ、１ｌｌ）　、７．９０　（ｄ、１
ｌｌ）、８．１５　（ｍ、ＩＩＩ）　、８．６３　（ｄ
、ＩＩＩ）実施例９゜ ３−（１−アリルピリジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（八）１−アリ
ル−２−チオピリドン ＮＭＲ。 ３．４８　（八Ｂｑ、２１１）　、　３．８６　（ｓ、
３１１）　、　４．１８　（ΔＢｑ、２１＋）　、５．
０５　（ｄ、ＩＩＩ）　、５．１０〜５．６　（ｍ、４
１１）　、５．６２　（ｄ。 ＩＩＩ）　、５．９４　（＋ｎ、１ｉｔ）　、６．８８
　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．７４　（ｍ。 ＩＩＩ）　−、７，９５（ｄ、ＩＩＩ）　、８．３２　
（ｍ、ＩＩＩ）　、８．６８　（ｄ、ｌ１１） 実施例】０、 （Ａ）１．５−ジメチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕−４
−チオピリドン ＮＭＲ。 ２．１７　（ｍ、２１１）　、２．３９　（ｓ、３１１
）　、３．０８　（ｍ、２１１）、３．１７　（ｔ、２
１１）　、３．５５　（ＡＢｑ、２１１）　、３．８７
　（ｓ、３１１）、３．９８　（ｓ、３１１）　、３．
９５　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．０１　（ｄ、ＩＨ）、
５．５９　（ｄ、ＬＨ）　、６．８７　（ｓ、１１＋）
　、８．１１　（ｓ、１）ｌ）実施例１１゜ ４−カルボキシ一一ト （ａｌ　ＤＬ−ホモセリン１１．９ｇを水２００　ｃａ
Ｉｌに溶解し、Ｎａ２　Ｃ０３１０ｇ及びジオキサン１
５０　ｍｌを加える。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート２７．５ｇを含むジオキサン溶液５０’ｍＪを、
水冷下、１時間にわたって滴加する。さらに、室温で２
時間反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除
去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下５Ｎ塩酸でｐ１１２
に調整し、酢酸エチル４００　ｍ７！で２回抽出する。 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブＩ・キシカルボニ
ルつＬ−ホモセリン１８．５ｇを得る。 得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリン
６ｇを塩化メチレン１００　ｍｌｔに熔解し、これに、
ジフェニルジアゾメタン６ｇを含む塩化メチレン溶液５
０ｍ　１２を１時間にわたって滴加する。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブ１−キシカル
ボニルＤＬ−ボモセリンベンズヒドリルエステル８．６
ｇを得る。 （ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルＤＬ−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル６．７５ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン１５０　ｍｌ中に熔解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド２．８５ｇ及びトリフェニルホスフィン４．６ｇを
加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル２．７５　ｍ
ρを加えアルゴン雰囲気下、室温で３時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、エーテル３０ｍ　
ｉｌに溶解する。 析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーＤＬ−ホモセリンヘンズヒドリルエ
ステル７ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳからのδ値）１．４４　
（ｓ、９１１）　、２．３３　（ｍ、２Ｈ）　、４．２
７　（ｔ、２１１）、４．６８　（ｍ、１１１）　、５
．７９　（ｄ、ＬＨ）　、６．９３　（ｓ、ＩＩＩ）、
７．３４　（ｍ、１０１１　）　、７．８１　（ｍ、４
１１）（ｃｌ　Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−フタ
ルイミドーＤＬ−ホモセリン−ベンズヒドリルエステル
５．５２ｇを乾燥塩化メチレン１００　ｍｌｌ中に熔解
し、これに、抱水ヒドラジン０．５１　ｎｕを加え、水
冷下、１時間反応させる。更にヒドラジン０．１２　＋
ｎｊ！を加え、同温で１時間反応させる。反応終了後、
不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 残金をエーテル７００１ａｌｔに熔解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−プトキシカルボニルー〇−
アミノ−ＤＬ−ホモセリンベンズヒドリルエステル３．
８８ｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、ＴＭＳからのδ値）１．４３　
（ｓ、９１１）　、２．０８　（ｍ、２１１）　、３．
６８　（ｔ、２１１）、４．５３　（ｍ、１１１）　、
５．２７　（ｍ、２Ｈ）　、６．９３　（ｓ、１ｉｔ）
、７．３５　（ｍ、１０）１　） （ｄｉ　（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸１．７１ｇをテトラヒドロフラ
ン−水、１：２の混液３０ｍ　１！に熔解し、これにＮ
−１−ブ１−キシカルボニルー０−アミノ−ＤＬ−ホモ
セリンベンズヒドリルエステル２．８８ｇを含むテトラ
ヒドロフラン溶液３０　ｍρを加え、ＩＮ−苛性ソーダ
でｐＨ５，１に調整し、室温で６時間反応させる。反応
終了後、反応液のｐｌ＋を６．５に調整し、減圧上濃縮
し、テトラヒドロフランを除去し、水１００　ｍｌを加
え、溶液のｐｌ＋を８に調整し、エーテル１００　ｍｊ
ｉ’で洗浄後、水冷下、２ＮＨＣ１でｐＨを２に調整し
、酢酸エチル２５０　ｍ７！で抽出する。酢酸エチル層
を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する
。残金をエーテル１００　ｎｕに熔解し、不溶部を濾去
し、シン−２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾー
ル−４−イル）　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）
プロピルオキシイミノ酢酸３．１５ｇを得る。 ＮＭＲ（アセトンｄ６．ＴＭＳからのδ値）１．４８　
（ｓ、９１１）　、２．２８　（ｍ、２１１）　、４．
３０　（ｔ、２１１）、４．５７　（＋ｎ、１）１）　
、４．５０　（ｓ、２１１）　、６．８８　（ｓ、１．
１１＞　、７．３６　（ｍ、１０１１　）　、７．５６
　（ｓ、ＩＩ）ｔｅ＋　シン−２−（２−クロロアセチ
ルアミノ−チアゾール−４−イル）　−２−（３ＤＬ−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルメ
１−キジカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸１．４
　ｇをＮ、Ｎ−ジメチＪレホルムアミド　１５ｍ１にｔ
審問し、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール３００　ｍ
ｇ及びＮ。 Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド４６５　＋ｎｇを
加え、室温で１時間反応させる。これに水冷下、７−ア
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル９８５ｆｆ１ｇを加え、
同温で５時間反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン１５０　ｍ
ｅを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ヘンゼンー酢酸エチル　５：２）にて精製し、シン−７
−（２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ジフェニルメトキシカルボニル）プロピル
オキシイミノアセトアミド）−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
１，３５ｇを得る。 （ｆ）　これをアニソール１２ｍｊ！に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸１２ｍｊ！を加え、同温で１．５時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去し
、残金を一２０℃〜−３０°Ｃに冷却したヘキサノ１５
０　ｍｌ！中にあけ、これにエーテル７０ｍ　ｊ２を加
え、上澄を除去する。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物
を濾取して、シン−７−（１−（２−クロロアセチルア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−（３ＤＬ　−３−
アミノ−３−カルボキシ）プロピルオキシイミノアセト
アミド−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリフロロ酢酸塩７５０■を得る。 これを水７５ｍｊ２に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐｏ６．ｓに調整したのち、Ｎ−メチル−ジチ
オカルバミン酸ナトリウム２００　ｍｇを加え、室温で
３時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、
ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン
−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル
オキシイミノアセトアミド−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレー１−４９０　ｍｇを得
る。 ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．０
６　（ｓ、３１１）　、　２．０９　（ｍ、２１１）　
、　３．５１　（八〇ｑ、２１１）　、４．０９　（ｍ
、ｌ１ｌ）　、４．５８　（ｍ、２１１）　、４．７７
　（ＡＢｑ、２１１）、５．２０　（ｄ、１ｌｌ）　、
５．７９　（ｄ、ＩＩＩ）　、７．０６　（ｓ、１ｌｌ
）、＋ｆｆｌ　ｆｆ）の化合物２７０■を水１．６ｍＡ
’及びアセトニトリル１．６ｎ＋ｊ！に溶解し、これに
、ヨウ化ナトリウム７５０■及び１−メチル−シクロヘ
キサノ　〔ｅ〕＝２−チオピリドン２２４■を加え、反
応液のｐＨを６゜５〜７．０に調整しつつ、６５℃で４
時間反応させる。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン２０ｍ　ｊ！を加え、生成する沈澱を濾
取し、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に熔解し、
Ｉ　Ｐ　−２０クロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記
化合物６５■を得る。 ＮＭＲ。 １．６５　（ｍ、２１１）　、１．８３　（ｍ、２１１
）　、２．７７　（ｔ、２１１）、２．８８　（ｔ、２
Ｈ）　、　２．１０　（ｍ、２１１）　、　３．４８　
（八Ｂｑ、２１１）　、３．９０　（ｍ、ＩＨ）　、３
．９８　（ｓ、３１１）　、４．２０　（ＡＢｑ、２１
＋）　、４．４５　（ｍ、２１１）　、５．０２　（ｄ
、１ｌｌ）　−、５，５９（ｄ、１ｌｌ）　、６．８８
　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．５８　（ｄ、ｌ１ｌ）　、７
．８１　（ｄ、ｌ１ｌ）実施例１２゜ （ａｌ　Ｄ−サイクロセリン２ｇを５０％濃塩酸Ｉｆ　
ｍｌに溶解し、６０℃で３１１Ｉ間酸加水分解する。反
応終了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したの
ち、−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−Ｄ−７ラ
ニン２塩酸塩を得る。これをエタノール１００　ｍｊ＋
に熔解し、５〜ｌＯ℃下、ジフェニルジアゾメタン９．
５ｇを含むエタノール溶液８０ｍ　Ｉｔを２゜５時間で
滴加する。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これに
エーテル６０１及びヘキサン８０ｍβを加える。上澄を
除去する。残金をエタノール・エーテルより結晶し、β
−アミノキシ−〇−アラニンベンズヒドリルエステル２
　塩ｆｉｌ塩５．５　ｇ　ヲ得る。 （ｂｌ　（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸１．８６ｇをテトラヒドロフラン
：水が２：１の混液７５ｍ　ｌに熔解し、水冷下、１１
１）で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラニンベンズヒ
ドリルエステル２塩酸塩２．９６ｇを加え、反応液のｐ
Ｈを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５に調整し、室温
で３時間反応させる。次いで、反応液のｐｌ＋を８，５
にし、生成してくる結晶を熔解し、これにジ−ｔ−ブチ
ル−ジカーボネート２．１５ｇを含有するテトラヒドロ
フラン溶液２０ｍ　ｍ２を加え、室温で４．５時間反応
させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、５Ｎ塩酸で、ｐ１１２とし、酢酸エチル２００　
ｍｎで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
。ごれを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン
−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２１１−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）エトキシイミ
ノ酢酸３．６ｇを得る。 （Ｃ）　シン−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾ
ール−４−イル”）−２−（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酸″ｗＩ２．５ｇ及び７−アミノ−３−
アセトキシメチル−３〜セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル１．７５ｇより実施例１ｌ−ｔｅｌ
、　（ｆｌと同様に処理し、シン−７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ
−２−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３
−アセ（・キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート９７０■を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．０
６　（ｓ、３Ｈ）　、３．５１　（Ａ［ｌｑ、２１１）
　、４．１２　（ｄｄ、ＩＩＩ　）、４．６０　（頂、
２１１）　、４．７７　＜＾Ｂｑ、２ｔｌ）　、５．１
９　（ｄ、ｌ１ｌ）、５．７９　（ｄ、ＩＩＩ）　、７
．０５　（ｓ、ＩＩＩ）（ｄ＋　このうち、２６０　ｍ
ｇを水１．５ｎｌ及びアセトニトリル１．５ｎｌに熔解
し、これに、ヨウ化ナトリウム７５０　ｍｇと１．６−
ジメヂルーシクロうキサン　〔ｂ〕　４−チオピリドン
２３０■を加え、反応液のｐＨを６．５〜７．０記維持
しつつ、６５℃で４時間反応させる。反応終了後、実施
例１１−　（ｇｌと同様に処理し、標記化合物９５■を
得る。 ＮＭＲ。 １．６７　（ｍ、２＋１）　、１．７７　（ｍ、２１１
）　、２．５３　（ｓ、３１１）、２．５３　（ｔ、２
＋１）　、　２．８１　、（ｔ、２１１）　、　３．４
８　（八ＢＱ、２１＋）　、３．７４　（ｓ、３Ｈ）　
、　３．８７　（ｍ、ＬＨ）　、　４．１４　（八Ｂｑ
、２８）　、４．４１　（ｍ、２１１）　、５．０４　
（ｄ、ＩＩＩ）　、５．６２　（ｄ、ｌ１ｌ）、６．８
５　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．４１　（ｓ、０１）実施例
１２−　＋ｄｌにおいて、１，６−シメチルーシクロヘ
キザノ〔ｂ〕４−チオピリドンにかえて各々の試薬（Ａ
）を用いる他は同様の方法にて処理することにより、実
施例１３〜実施例１５の化合物を得る。 実施例１３゜ シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ）−２−カル（Ａ）１−メチ
ル−シクロヘキサノ　（ｅ）−１−チオピリドン ＮＭＲ； １．６５　（ｍ、２Ｈ）　、１．８３　（ｍ、２１＋）
　、２．７５　（ｔ、２１１）、２．９０　（ｔ、２１
１）　、　３．４７　（八Ｂｑ、２Ｂ）　、　３．９３
　（ｍ、ＩＩＩ）　、３．９８　（ｓ、３Ｈ）　、　４
．１６　（八Ｂｑ、２１１）　、　４．４０　（ｍ、２
Ｈ）　、５．０５　（ｄ、ｌ１ｌ）　、５．６０　（ｄ
、ＩＩＩ）　、６．８８　（ｓ、１ｌ−１）、７．６０
　（ｄ、１８）　、７．８２　（ｄ、ｌ１１）実施例１
４゜ −４−カルボキシレート （Ａ）１．６−シメチルーシクロペンクノ　〔ｂ）−一
４−チオピリドン ＮＭＲ。 ２．１８　（ｍ、２１１）　、２．５２　（ｓ、３１１
）　−２，８２（ｔ、２１１）、３．１０　（ｔ、２１
１）　、３．４８　（＾Ｂｑ、２Ｂ）　、３．７６　（
ｓ、３Ｈ）、３．９０　（ｍ、ＩＩＩ）　、　４．１６
　（八〇ｑ、２１１）　、　４．４０　（ｍ、２ｌ−１
）　、５．０５　（ｄ、ＩＩＩ）　、５．６０　（ｄ、
１ｌｌ）　、６．８３　（ｓ、１ｌｌ）、７．４３　（
ｓ、ＬＨ） 実施例１５゜ （Ａ）１−アリル−２−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３．５
８　（＾Ｂｑ、２１１）　、４．１２　（ｍ、ＩＩＩ）
　、４．３６　（＾ＢＱ、２＋１）４．５９　（ｍ、２
１１）　、５．０〜５．６　（ｍ、５１１）　、５．７
３　（ｄ。 ｌ１ｌ）　、６．００　（ｍ、ｌ１ｌ）　、７．０２　
（ｓ、ＩＩＩ）　、７．７２　（ｍ。 ＩＩＩ）　、７．９４　（ｄ、１１（）　、８．３０　
（ｍ、１１）　、８．６７　（ｄ。 実施例１６゜ シレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 （シン−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフェニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルより実施例ｆ１（ｅｌｌ、　（ｆ
）と同様にして調整）２２０■を水１．６ｍｊ！及びア
セトニトリル１．６ｍ１２に溶解し、これにヨウ化ナト
リウム６００■及びｌ−メチルーシクロベンタノ　〔ｅ
〕　２−チオピリドン１５０　ｎｖを加え、反応液のｐ
Ｈを６．５〜７．０に維持しつつ、６５℃で６時間反応
させる。反応終了後、実施例１１−　（ｇｌと同様に処
理して、標記化合物６５■を得る。 ＮＭＲ。 １．３８　（ｓ、３１１）　、１．４０　（ｓ、３１１
）　、２．１８　（ｍ、２１１）、３．０２　（ｔ、２
＋１）　、　３．２３　（ｔ、２１１）　、　３．５４
　（八Ｂｑ、２１１）　、４．０９　（ｓ、３１（）　
、　４．１２　（八Ｂｑ、２１１）　、　５．０５　（
ｄ、ｌ１ｌ）　、５．６２　（ｄ、ＩＩＩ）　、６．８
４　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．６３　（ｄ、ＩＩ（）、７
．９５　（ｄ、１１１） 実施例１６において、１−メチル−シクロペンタノ　〔
ｅ〕２−チオピリドンにかえて、各々の試薬（Ａ）を用
いる他は同様に処理することにより、実施例１７〜２０
の化合物を得る。 実施例１７゜ エトキシイミノアセ１〜アミド）−３−（５，６−シク
ロへキセノ−１−メチルピリジニウム−２−シレート （Ａ）１−メチル−シクロヘキサノ　〔ｅ〕　２−チオ
ピリドン ＮＭＲ。 １．３４　（ｓ、３１１）　、１．３５　（ｓ、３Ｈ）
　、１．６３　（ｍ、２Ｈ）、１．８０　（ｍ、２Ｈ）
　、２．７５　（ｔ、２Ｈ）　、２．８９　（ｔ、２Ｈ
）、３．４９　（ＡＢｑ、２１１）　、４．０１　（ｓ
、３１１）　、４．１３　（ＡＢｑ、２１１）、５．０
１　（ｄ、ｌ１１）　、５．６０　（ｄ、ＩＨ）　、６
．８１　（ｓ、ＩＩＩ）、７．５９　（ｄ、１１（）　
、７．８２　（６，１１１）実施例１８゜ シレート （Ａ）１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオ
ピリドン ＮＭＲ。 １．３３　（ｓ、３）１）　、１．３５　（ｓ、３１１
）　、２．１３　（ｍ、２Ｈ）　、２．８２　（ｍ、２
Ｈ）　、３．１０　（ｔ、２１１）　、３．４６　（Ａ
Ｂｑ、２Ｂ）　、３．８９　（ｓ、３Ｂ）　、　４．１
５　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、　５．０３　（ｄ、ＩＨ）　
、５．６１　（ｄ、ｌ１ｌ）　、６．７６　（ｓ、ＩＩ
Ｉ）　、７．４９　（ｄ、１）１）　、８．０２　（ｄ
、ｌ１ｌ） 実施例１９゜ （Ａ）１．６−シメチルーシクロベンタノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲ。 １．３５　（ｓ、３Ｈ）　、１．３６　（ｓ、３１１）
　、２．１５　（ｍ、２１１）、２．５１　（ｓ、３１
１）　、２．８３　（ｔ、２１１）　、３．１３　（ｔ
、２１１）、３．４８　（八〇ｑ、２＋１）　、　３．
７８　（ｓ、３１１）　、　４．１８　（ＡＢｑ、２Ｆ
ｌ）　、５．０５　（ｄ、ＩＩＩ）　、５．６２　（ｄ
、ＩＩＩ）　；　６．７９　（ｓ、ＩＩＩ）　、７．４
４　（ｓ、ＩＨ） 実施例２０゜ （Ａ）１．６−シメチルーシクロヘキサノ　（ｂ）４−
チオピリドン ＮＭＲｉ １．３２　（ｓ、３Ｈ）　、１．３３　（ｓ、３Ｈ）　
、１．６６　（ｍ、２１１）、１．７５　（ｍ、２１１
）　、２．５１　（ｓ、３Ｂ）　、２．５３　（ｔ、２
Ｈ）、２．７９　（ｔ、２１１）　、　３．４４　（八
Ｂｑ、２１１）　、　３．７１　（ｓ、３Ｈ）　、４．
１４　（ＡＢｑ、２Ｈ）　、５．０２　（ｄ、ｌ１ｌ）
　、５．５９　（ｄ、ＬＨ）、６．７５　（ｓ、ＩＨ）
　、７．４３　（ｓ、ＩＨ）実施例２１゜ １−　（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェムシン−７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸２３０■を無水ジクロロメ
タン２　ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、Ｎ、０−ビ
ストリメチルシリルトリフロロアセトアミド０．２７ｍ
ｊ２を加え、室温で１．５時間攪拌する。これにヨウ化
トリメチルシリル０．２２ｍＪを加え更に４５分室温で
反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残炎を無水アセトニトリル１．
６　ｔａｌｌに溶解し、これに無水テトラヒドロフラン
０．１　ｍｌｌを加える。５分後に無水ジクロロメタン
０．５ｍｌに熔解した１−メチル−シクロペンタノ　〔
ｅ〕２−チオピリドン１００■を加え、室温で１．５時
間反応させる。 反応終了後、冷却下水０．１　ｍＡを加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混液でよく洗
浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてｐＨ７，５にて熔解し、これをＨ
Ｐ　−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記
化合物７０■を得る。 本化合物は実施例１で得られた化合物とそのスペクトル
データが一致した。 実施例２２゜ シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸４００　ｔｔｗをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４　ｍ１２に熔解し、これに、Ｎ−ヒドロ
キシヘンズトリアゾール２７０■及びＮ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド４１５■を加え
、室温で１時間反応させる。 一方、７−アミノ−３−（５，６−シクロヘキセノ−１
−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート７９０■をＮ、Ｎ−ジメ
チルボルムアミド５ｍβに懸濁し、水冷下、これにトリ
エチルアミン０．４５１Ｉｌｉｌを加え、次いで、先の
反応液を加え、５℃で一晩反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸エチルでよく洗
浄したのち少量の水に溶解し、ｐＨ６，５に調整して、
ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標
記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施例
３のそれと一致した。 実施例詔。 シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム塩〔シン−（２−クロロアセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−１−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸及び７−アミノ−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルよ
り実施例１１（Ｑｌ、　ｆｆ）と同様にして調整）　２
５０　ｍｇを水１．５ｍｊ？及びアセトニトリル１．５
ｍｍ２に溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム７５０■及
び１，６−シンチルーシクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チ
オピリドン２００■を加え、７０℃で３時間反応させる
。この間反応液のｐｏを６．５〜７．０に調整する。 反応終了後実施例１と同様の方法により処理することに
より、標記化合物８０■を得る。 ＮＭＲ。 ２．２０　（ｍ、２１１）　、２．５１　（ｓ、３１１
）　、２．８０　（ｍ、２ｆｌ）、３．１２　（ｔ、２
１１）　、　３．４８　（八Ｂｑ、２１１）　、　３．
７８　（ｓ、３Ｈ）　、４．５９　（ｓ、２Ｈ）　、　
４．１８　（八Ｂｑ、２８）　、　５．０５　（ｄ、Ｉ
ＩＩ）　、５．６１　（ｄ、ｌ１ｌ）　、６．８０　（
ｓ、ＩＨ）　、７．４４　（ｓ、ＩＨ）、実施例Ｕ。 実施例詔において、■、６−シメチルーシクロペンタノ
　〔ｂ〕　４−チオピリドンにかえて、■＝メチルーシ
クロヘキサノ　〔ｅ〕２−チオピリドンを用いる他は、
同様に処理することにより、標記化合物を得る。 ＮＭＲ。 １．６５　（ｍ、２Ｈ）　、１．８２　（ｍ、２１（）
　、２．７６　（ｔ、２Ｈ）、２．９０　（ｔ、２＋１
）　、３．５２　（＾Ｂｑ、２８）　、４．０１　（ｓ
、３Ｈ）、４．１４　（＾Ｂｑ、２１１）　、４．５８
　（ｓ、２１１）　、５．０５　（ｄ、１８）、５．６
０　（ｄ、ｌ１ｌ）　、６．８４　（ｓ、ＩＩＩ）　、
？、５９　（ｄ、１）１）、７．８２　（ｄ、ｌ１ｌ） 実施例５゜ ３−　（５，６−シクロペンテノ−１−メチルビリシン
−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕　−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩及び
１−メチル−シクロペンタノ〔ｅ〕２−チオピリドンを
用い、実施例１と同様の方法により処理することにより
標記化合物を得る。 ＮＭＲ。 １．３０　（ｔ、３１１）　、２．１８　（ｍ、２１１
）　、３．０２　（ｔ、２１１）、３．２１　（ｔ、２
Ｈ）　、３．５０　（ＡＢｑ、２１１）　、４．０７　
（ｓ、３Ｈ）、４．１２　（八Ｂｑ、２Ｈ）　、　４．
４０　（ＡＢｑ、２１１）　、　５．０３　（ｄ、ＩＨ
）　、５．５８　（ｄ、１１（）　、６．８７　（ｓ、
ＩＨ）　、７．６２　（ｄ、ＩＩＩ）、７．９４　（ｄ
、１８）、 特許出願人　明治製菓株式会社 代理人　新井　力（ばか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は
   式 （ｍはＯ〜３の整数、Ｒ４，Ｒ６は水素原子又は低級ア
   ルキル基、Ｒ６は一〇〇〇Ｈ基又はＮｔｉ２ 置換基、Ｒ２，Ｒ３は炭素数１〜５個のアルキル基又は
   アルケニル基、ｎは０〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩。 ２、式 式中Ｒ，，Ｒ３は炭素数１〜５個のアルキル基、又はア
   ルケニル基、ｎはθ〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物又はその塩もしくはカルボキシル基
   の保護体に式 式中Ｒ７は水素原子又はアミン基の保護基、Ｒｅは水素
   原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は式 〔ｍはＯ〜３の整数、Ｒ’４．Ｒ５は水素原子、又は低
   級アルキル基、Ｒθ′は−ＣＯＯＲｓ又は ＮＨＲ＋。 （Ｒｓはカルボキシル基の保護基、Ｒｉｏはアミノ基の
   保護基を示す）で表わされる置換数を示す。 で表わされる２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   ２−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル
   基における反応性誘導体を反応せしめ、後必要あれば保
   護基を除去することを特徴とする式 式中Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は
   式 （Ｒ４，Ｒ５，ｍは前述と同一意味を有し、Ｒ６は一〇
   〇ＯＨ又は 基、ｎ、Ｒ２、Ｒ３は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製法。 ３、式 式中Ｒ７は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ１１は水
   素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は 〔ｍは０〜３の整数、Ｒ４，Ｒｓは水素原子又は低級ア
   ルキル基、Ｒ６“は−ＣＯＯＲｓ　’又は ＨＲ７ （Ｒ９′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
   、Ｒ７は前述と同一意義を有す）〕で示される置換基、
   Ｘは核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中Ｒ２＋　Ｒ３は炭素数１〜５個のアルキル基又はア
   ルケニル基、ｎは０〜５の整数を表わす。 で表わされる２、３−シクロアルキル−置換ビニジニウ
   ムチオールを反応せしめ必要あれば保護基を除去するこ
   とを特徴とする式 式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又
   は式 （Ｒ４，Ｒ５，ｍは前述と同一意味を有し、Ｒ６は−Ｃ
   ＯＯＨ又は ｎは前述と同一意義を有す。 で表わされる↓フェム化合物の製造法。