JPS60178890A - 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法Info
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- JPS60178890A JPS60178890A JP59033747A JP3374784A JPS60178890A JP S60178890 A JPS60178890 A JP S60178890A JP 59033747 A JP59033747 A JP 59033747A JP 3374784 A JP3374784 A JP 3374784A JP S60178890 A JPS60178890 A JP S60178890A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物及びその
製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。 これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性はセフ
ェム核の7位のアシル基に加え、3位の置換基の種類に
大きく左右される。3位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする2環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム(特開昭
58−57390号公報)、置換キノリニウム、イソキ
ノリニウム(特開昭58−6988号公報)などのセフ
ェム核の3位置換体が近年活発に合成研究されている。 しかしながら、近年いわゆる第3世代セフェム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むダラム陽
性菌の分離頻度が増加の傾向にあり臨床上大きな問題と
なりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフェム核の3位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が3位に置換された7−アシルセファロスポ
リン化合物について種々研究を行2 (式中n、R2+ R3は後記の意義を有す)で示され
る特定の基を有する新規7−アシルセファロスポリン化
合物がグラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌にも強い抗
菌活性を有することを見い出し、前述の第3世代セフェ
ム系抗生物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学
的に許容される塩ならびにその製造法を提供することを
目的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 (1) 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (mはO〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は一000H基又はH2 換基、R2,R3は炭素数1〜5個のアルキル基又はア
ルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩 並びに式 () 式中、R2+ R3、nは前述と同意義を有す。 で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 %式%() 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R8は水素
原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は弐バ5 〔mはθ〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6′は−COORs又は−CH−COOR
9 N HR+。 (Rsはカルボキシル基の保護基、RIGはアミノ基の
保護基を示す)で表わされる基で表わされる2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)2−シンー置換オキシイ
ミノ酢酸又はそのカルボキシル基における反応性誘導体
を反応せしめ、後必要あれば保護基を除去して式(1)
のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許容され
る塩の製造法、及び式 () 式中R7は前述と同意義を有し、R11は水素原子、炭
素数1〜4個のアルキル基又は 4 ( 5 (m、R4、Rsは前述と同意義を有し、R6″は−C
OORs ’又は (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同意義を有す)で示される基、Xは核試
薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3,nは前述と同意義を有す。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ピリジニウ
ムチオールを反応せしめ、後必要あれば保護基を除去し
て式(I)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的
に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式(I)で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩としては無機塩基との塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩。 有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。 ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ、−ルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩、
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩及び塩酸
塩、硫酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。 “ 本発明の式(1)のR,置換基の具体例としてはメ
チル、エチル、プロピルなどのアルキル基、カルボキシ
メチル、2−カルボキシエチル、2−カルボキシプロピ
ル、■−メチルー2−カルボキシエチル、■−メチルー
1−カルボキシエチルの如キカルボン酸残基、2−アミ
ノ−2−カルボキシエチル、3−アミノ−3−カルボキ
シプロピル。 1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエチルの如き
アミノカルボン酸残基などが挙げられる。 又、式(I)の3位置換基の具体例としては(5,6−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロ
ベンテノー1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメ
チル、 (6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
メチルピリジニウム−4−イル〉チオメチル、(5,6
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2−イル
)チオメチル、<2.3−シクロペンテノ−1−アリル
ピリジニウム−4−イル〉チオメチル。 (5,6−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1
−エチルピリジニうムー4−イル)チオメチル、 (6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2,
3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、 (5−メチル−2,3−シクロペン
テノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
。 (5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、 (5゜6−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル、(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロヘキ
セノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメチル
、(5,6−シクロへキセノ−1−アリルピリジニウム
−2−イル)チオメチル、(2,3−シクロヘキセノ−
1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル。 (2,3−シクロへキセノ−1−エチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2゜3−シク
ロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル、 (1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (1−エチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (1−了りルビサジニウム−2−イル)チオ
メチル、 (1−アリルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (2−メチル−1−メチルピリジニウム−4
−イル)チオメチル、 (3−メチル−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル、(2,6−シメチル
ー1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(
2,5−ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル
)チオメチル、(2,3,6−ドリメチルー1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル、(2,3−ジメ
チル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
、(2,3−ジメチル−1−アリルピリジニウム−4−
イル)チオメチル、 (3−メチル−1−アリルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチルなどが挙げられる。 式(I)の化合物はシン異性体であり、7位側鎖に不整
炭素が存在する場合にはD体とD体の存在が可能である
が、本発明はその両者及びDL体を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げら
れる。しかし本発明は以下の記載に限定されるものでは
ない。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロベンテノー1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド)
−3−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル) −2−(2D−2−アミノ−2−カルボ
キシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(5,6−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピオキシイミノアセトアミド)−3−(5,6−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアミド)−3−(2゜3−シク
ロペンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル゛−3
−セフェムー4−カルボキシレートシン−7−(2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロペ
ンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(:2− (2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトア
ミド)−3−(2,3−シクロペンテノ−1−メチル−
4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(2,3=シクロペンテノ
−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−〔z−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピオキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボ
キシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ジメチルカルボキシトキシイ
ミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シク
ロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾ−ルー−4−イル
) −2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシエトキ
シイミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3=セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
エチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2〜メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
了りルビリグニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−了りルビ
リグニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(20−2−アミノ−2−カ
ルボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(6−
メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル−3=セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(5,6−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル) −2−(2D−2−アミノ−2−カル
ボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(5,6
−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3=セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチ
ル−2,′3−シクロペンテノー1−アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロへキセノ−I−メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル) −2−(2D−2−アミノ−2−カル
ボキシエトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロヘキセノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−
3−(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−了りルビリンニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)、−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(2D−2−アミノ−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シ
クロへキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ジメチルカルボキシメトキシ
イミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−1−(6−メチル−2,3−シ
クロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−〔九−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3(2,3−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−5−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−
3−(1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレートシン−7−(2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド〕−3−(1−アリルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシエ
トキシイミノアセトアミド)−3−(1−アリルピリジ
ニウムー4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−アリ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2(2D−2−アミノ−2−
カルボキシエトキシイミノアセトアミド)−3−(1−
了りルビリンニウム−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(2−メチル−1−メチルピリジニウム−4
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−メチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−” (2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(3−
メチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(3−メチ
ル−1−了りルビサジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,5−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−了りルビサジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム・、)4−カルボキシレート 一般式(I)の化合物は以下に示すA)、B)のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、A)一般式(II) Rλ (II) (式中、R2+ R3r ”は前述と同意義を有す)で
表わされる化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護
体に、一般式(III) 1 N−OR” 〔、〕 (式中、R7,R8は前述と同意義を有す)で示される
化合物又はカルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、のち
、アミノ基、カルボキシル基の保護基がある場合はこれ
を除去するか、又はB)一般式(IV ) (IV) (式中R7,RIIIXは前述と同意義を有す)で示さ
れる化合物に 一般式(V) R7 (R2,R3,nは前述と同意義を有す)で示される化
合物を反応せしめ、ついで保護基がある場合はこれを除
去することにより一般式(1)の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−ブチル、t−7ミル9ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、p−1トキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。 メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。 トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。 製造法A)におけるアシル化反応は、(Il)の化合物
1モルに対し、(1)の化合物のカルボン酸反応性誘導
体1〜3モルを反応させることにより行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。 2.4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、1−ヒドロキシ−111−2−ピリドン、
N−ヒドロキシサクシソイミド。N−ヒドロキシフタル
イミド等との活性エステルが挙げられる。 又、この反応において、(III)の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。 N−シクロへキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルア
ミノシクロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、N−メチルホルムアミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの
存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジ
メチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩1重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。 塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン。 N、N−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に至る。 か(して得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。 製造法B)において用いる一般式(IV)の化合物の核
試薬の置換しうる残基Xは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。 製造法B)における一般式(IV)のXがアセトキシ基
の化合物と一般式(V) (式中、R2,R3及びnは前述と同意義を有す)との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニ
トリル、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメ
チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキサイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等の
極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが好
ましい。 反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特
に限定されないが、通常は室温から70℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行なうことにより促進される。 又、一般式(IV)のXがハロゲンの化合物より目的と
する化合物(1)を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。 一般式〔1v〕のXがヨウ素の化合物は公知の方法(例
えば、特開昭56−131590号)に準じて前記Xが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、N。 N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常θ〜50℃が好ましく、1〜5時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式〔■〕の化合物を得ることがで
きる。 一般式(11)で表わされる化合物は、公知の方法(例
えば、特開昭55−149289号)に準じて、すなわ
ち一般式(Vl) (式中、R7,R9は前述と同意義を有す。)で表わさ
れる化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中(例えば、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン) 一般式〔■〕 R8Y 〔■〕 (式中R,は前述と同意義を有する。Yは塩素。 臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。 更に、一般式(I[[)で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 1 〔■j (式中、R7は前述と同意義を有する)で表わされる化
合物に一般式(IX) R2N0Re (IX) (式中、Rθは前述と同意義を有す)で表わされる化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。 本反応は通常N、N−ジメチルホルムアミド。 N、N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。 ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
30分〜1o数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温がら60 ”cの間で行なわれる。 反応に要する時間は通常30分〜lo数時間である。 反応温度は特に限定されないが、通常室温から60℃の
間で行なわれる。 一般式(IX)の化合物は公知の方法(例えば、特開昭
57−131758号、同55−149289号)に準
じて行う、すなわち、塩基の存在下、N−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応ののち
、ヒドラジン分解により製造することができる。 又、一般式(IX)で表わされる化合物の中で、アミノ
基及びカルボキシル基を有する一般式〔X〕 (式中、R4+ R5,m、R9,RIOは前述と同意
義を有す)で表わされる化合物は、トリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和な条件下
生成せしめることができる。 ずわなち、一般式(XI) (式中、R4,R5,Rs、Rho、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物に、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジェチノiの存在下、N−ヒド
ロキシフタルイミドを反応せしめ、一般式(Xll) (式中、R4,R5,RB、RIo、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、(X)の化合物を得ることができる。 一般式(Xll)を生成せしめる反応は、(XI〕 1
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル1〜2モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。 テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、
ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは、非
水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されないが
、通常O〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜10時
間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物(Xll)は、常法によリヒド
ラジン分解することにより目的の化合物〔X〕を得るこ
とができる。 なお、 C,11,stammerらの方法(J、0.C,27
巻、2957頁、1962年)に準じてサイクロセリン
を加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護す
ることにより、容易に得ることができる。 本発明の化合物の3位置換基を構成する一般式(V)の
化合物は以下の方法で合成することが出来る。 l−アルキル(又はアルケニル)−シクロアルカノ 〔
e〕 2−チオピリドン類はA、 1. Meyers
等の方法(J、 Org、 chem、 1435.1
964年)に準じて合成したシクロアルカノ 〔e〕
2−ピリドン類をN−アルキル化後五硫化リンにて処理
するか、〔発明の効果〕 本発明の目的化合物(I)またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(I
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。 最少発育阻止濃度(MIC) 単位mcg/ m1本発
明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として有
用であり、この目的のための投与形態としては、一般に
静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与、
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口
投与による適用が可能である。 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。 なお、実施例中のNMRテンタは100MHz又は40
0 M HzN M Rを用い、特にことわりのない場
合は、重水中、水のピークをδ値4.65とした時のδ
値を示す。 (実施例〕 〔参考例1〕 シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン700曜のメタ
ノール5 用p熔液に苛性カリ280■を加え熔解後濃
縮乾固する。得られたカリウム塩をアセトン10 ml
に懸濁し、ヨウ化メチル2gを加え50℃にて3時間攪
拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残査をクロロホルム30ml1に
溶解、水20m6にて水洗後減圧下に濃縮し1−メチル
−シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン710■を得
る。ついでこのちの505■を三硫化リンフ43■と混
和し170℃にて2時間加熱反応する。 反応物は放冷後3N苛性ソーダ水5.29 tollを
加え、水にて希釈後クロロホルム30mj+にて抽出す
る。 抽出液は濃縮後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホ
ルム−メタノール−5:1)にて精製し、1−メチル−
シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリドン380■を
結晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶して
、淡黄色の斜状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)2.21
(m、2H) 、2.85 (t、2H) 、3.05
(t、2H)、3.99 (s、3)1) 、7.1
1 (d、LH) 、7.60 (d、l1l)〔参考
例2〕 シクロヘキサノ 〔e〕 2−ピリドンカリウム塩3.
78gをアセトン30m1に懸濁しヨウ化メチル4gを
添加し50℃にて4時間攪拌下に反応する。反応液は濃
縮後水30n+Jを加え、クロロホルム50+w4にて
抽出し、減圧下に濃縮乾固し1−メチル−シクロヘキサ
ノ 〔e〕 2−ピリドン3.7gを得る。 かくして得られた1−メチルシクロヘキサノ 〔e)2
−ピリドン900■を三硫化リン1.21gと良く混合
し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物は放冷
後3N苛性ソーダ8.6n+j!を加え、水にて希釈後
クロロホルム50m4にて抽出する。抽出液は濃縮後シ
リカゲルカラム(展開溶媒:クロロホルム−メタノール
5:1)精製し、1−メチル−シクロヘキサノ (e〕
2−チオピリドン650■を結晶として得る。これを
アセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶を得る
。 融点 149.5〜150.5℃ NMR(CDC1a中、TMSからのδ値)1.80
(m、2H) 、1.85 (m、28) 、2.61
(t、2H)、2.77 (t、2H) 、4.07
(s、31) 、6.93 (d、IH)、7.63
(d、1■) 〔参考例3〕 6−メチル−シクロヘキサノ (b)−4−ピロン7.
5gのジオキサン10 mβ溶液に40%メチルアミン
水溶液を30m1l加え封管にて100℃で24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
クロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルムーメタノール
20!1)にて精製し、1.6−シメチルーシクロヘキ
サノ (b)−4−ピリドン1゜0gを得る。ついでこ
のちの618■を粉末三硫化リン770■とよく混和し
140℃にて2時間加熱する。冷却後IN苛性ソーダ水
溶液を加えpH7,5とし、クロロホルム30m1lに
て抽出する。クロロホルムを留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−メタノール2
0:1)でmWし、1,6−シメチルーシクロヘキサノ
〔b〕−4−チオピリドン400■を結晶として得る
。 これをアセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶
を得た。 融点 206〜207℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.6〜2
.0 (48,m) 、2.36 (s、311) 、
2.70 (t、2H) 、2.86 (t、2H)
、3.61 (s、3H)7.42 (s、LH) 〔参考例4〕 6−メチル−シクロペンタノ (b)−4−ピロン3.
Ogのジオキサン5I117!溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を15a+42加え、封管にて100℃で24
時間加熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−メタノ
ール20二1)にて精製し、1.6−シメチルーシクロ
ベンタノ (b)−4−ピリドンを350■得る。 ついでこのもの155■を粉末三硫化リン210■とよ
く混和し、140℃にて1時間40分加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加え、pH7,5としク
ロロホルム30IIIAIにて抽出する。クロロホルム
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒
:クロロホルム−メタノール30:1)で精製し、1.
6−シメチルーシクロペンタノ (b)−4−チオピリ
ドン100■を結晶として得る。これをアセトニトリル
より再結晶して、黄色の針状晶を得た。 融点 250℃分解 NMR(CDC13中、TMSからのδ値)2.12
(m、21) 、2.34 (s、3H) 、2.98
(t、2H)、3.06 (t、2H) 、3.62
(s、3H) 、7.23 (s、1tl)〔参考−
例5〕 シクロペンタノ (、b)−4−ピロン2.05gのジ
オキサン201111溶液に、40%メチルアミン水溶
液20mj2を加え、封管にて100℃で15時間加熱
する。 得られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル5011
17!を加えて室温で1時間攪拌する。析出不溶部を濾
取して1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕−4−ピリ
ドン1.63gを得た。 ついで、このちの1.18gを三硫化リン1.78gと
よく混和し140℃で2時間加熱する。冷却後IN苛性
ソーダ水溶液を加え、pH1,5としクロロホルムで抽
出する。クロロホルムを留去後、残炎を酢酸エチルで洗
って1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕−4−チオピ
リドン840■の結晶を得る。これをクロロホルムより
再結晶して黄色の針状晶を得る。 融点 213〜213.5℃ NMR(CDC1a中、TMSからのδ値)2.16
(m、28) 、2.99 (t、2H) 、3.03
(t、2B)、3.71 (s、311) 、 7.
07 (d、IH) 、7.26 (d、III)〔参
考例6〕 シクロペンタノ (b)−4−ピロン5gと濃アンモニ
ア水50IIIJの懸濁液を封管中100℃で3時間加
熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取し、乾燥し
てシクロペンタノ (b)−4−ピリドン3.73gを
得る。 次いで、この化合物1gをオキシ塩化リン1.5m!!
と135℃で1時間加熱攪拌し、反応液をエーテルと1
0%塩酸で振り、エーテル層は更に2度10%塩酸で抽
出する。水層を20%苛性ソーダ水溶液でアルカリ性と
しエーテルで3回抽出する。このエーテル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して4−クロロ−2,
3−シクロペンタノピリジンを油状物質として1.2g
得る。 ついで、このもの1.2gをアリルブロマイド3mxと
50℃で一晩加熱攪拌し、濃縮後アセトンを加え析出し
た結晶を濾取、乾燥し1−アリル−4−クロロ−2,3
−シクロペンタノピリジニウムブロマイド1.73gを
得る。 ついでこのもの1.64gを硫化水素カリウム水溶液(
苛性カリ2.15gを水3On+7!に溶解し、硫化水
素ガスをフェノールフタレインの色が消えるまで通じる
ことにより調整)中に加え、室温下20分間攪拌する。 水30mj2を加え生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥後
839■の1−アリル−シクロペンタノ (b)−4−
チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.9〜2
.15 (m、211) 、2.8〜3.2 (m、4
H)、4.4〜4.6 (m、211) 、5.16
(d、IH)、5.58 (d、IH) 、5.7〜6
.3 (m、LH)、7.10 (d、il+) 、7
.35 (d、1)1)〔参考例7〕 5−メチル−シクロペンタノ (b)−4−ピロン2.
Ogのジオキ号ン15m2溶液に40%メチルアミン水
溶液を25mj!加え封管にて100℃で15時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、1,5−ジメチル−
シクロペンタノ (b)−4−ピリドンを2.1g得る
。 ついで、このちの2.1gを粉末五硫化リン2.8gと
よく混和し、120℃にて2.5時間加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加えpH7,5としクロ
ロホルム100m1で抽出する。クロロホルム留去後ア
セトン20m1lを加え、攪拌後不溶部を濾取して1,
5−ジメチル−シクロペンタノ (b) −4−チオピ
リドン1.5gを得る。 NMR(d6−DMSO中、TMSがらのδ値)2.0
7 (m、2H) 、2.15 (s、3H) 、2.
81 (t、2H)、3.07 (t、2H) 、3.
69 (s、3H) 、7.71 (s、IH)実施例
1゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロペンタノ−1−メチルビリシン−7−(2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ナトリウム塩240■を水1 mj2
及びアセトニトリル1 tallに熔解し、これに、1
−メチル−シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリドン
210■及びヨウ化ナトリウム750■を加え、途中反
応液のpttを6.5〜7.0に調整しつつ、70℃で
4時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、不溶部を除去した
のち、アセトンを加え、生成する沈澱を濾取して、これ
を少量の水に熔解し、HP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製(10%アセトン水にて溶出)し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物40■を得る。 NMR。 2.17 (m、2H) 、3.01 (t、2H)
、3.21 (t、2H)、3.52 (^Bq、21
+) 、3.87 (s、3H) 、4.07 (s、
3H) 、4.12 (^Bq、2H) 、5.03
(d、18) 、5.59 (d、IH) 、6.88
(s、IH) 、7.60 (d、IH) 、7.9
2 (d、IH)実施例1において、l−メチル−シク
ロペンタノ〔e〕 2−チオピリドンにかえて、各々の
試薬(A)を用いる他は、同様の方法にて処理すること
により、実施例2〜実施例9の化合物を得た。 実施例2゜ (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR; 2.14 (m、2H) 、2.81 (m、2H)
、3.09 (t、2H)、3.47 (ABq、2B
) 、3.84 (d、3H) 、 3.89 (s、
3H)、4.13 (ABq、2H) 、5.03 (
d、LH) 、5.58 (d、LH)、6.77 (
s、IH) 、 7.49 (d、1)1) 、8.0
2 (d、IH)実施例3゜ (A)1−メチル−シクロヘキサノ 〔e〕 2−チオ
ピ’I7ドン NMR。 1.65 (m、2H) 、1.82 (m、2fl)
、2.75 (t、2H)、2.89 (t、2H)
、3.50 (^Bq、2H) 、3.85 (s、
3B)、3.99 (s、3H) 、 4.15 (^
Bq、20) 、 5.03 (d、IH) 、5.5
8 (d、LH) 、6.82 (s、IH) 、7.
59 (d、IH)、7.81 (d、LH) 実施例4゜ (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR; 2.21 (m、2H) 、2.49 (s、3H)
、2.79 (i、2H)、3.10 (t、2H)
、 3.47 (八Bq、2H) 、 3.76 (d
、3H) 、3.85 (s、3H) 、4.14 (
ABq、2H) 、5.03 (d、IH)、5.57
(d、III) 、6.75 (s、LH) 、7.
41 (s、10)実施例5゜ (A)1.6−シメチルーシクロヘキサノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.66 (m、2H) 、1.76 (m、2H)
、2.52 (s、3H)、2.52 (t、21()
、 2.81 (t、2H) 、3.41 (八Bq
、2)1) 、3.73 (s、3H) 、3.85
(s、3H) 、4.13 (ABQ、2H)、5.0
3 (d、l1l) 、5.59 (d、1)1) 、
6.77 (s、1N)、7.41 (s、IH) 実施例6゜ (A)■−アリルーシクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 2.13 (m、2tl) 、2.80 (+n、2t
() 、3.11 (t、2H)、3.48 (ABq
、2H) 、3.84 (s、311) 、4.16
(ABq、2H)、4.80 (d、2H) 、5.0
5 (d、1)1) 、5.07 (d、11(>、5
.29 (d、1)1) 、5.59 (d、LH)
、5.89 (n+、LH)、6.75 (s、11(
) 、7.55 (6,11() 、8.09 (d、
IH)実施例7゜ メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(A)1
−メチル−4−チオピリドン MRi 3.47 (八〇q、211) 、3.86 (s、3
H) 、4.06 (s、3H)、4.16 (八Bq
、2+1) 、5.05 (d、LH) 、5.64
(d、11()、6.86 (s、1tl) 、7.6
6 (d、2H) 、8.25 (d、2H)実施例8
゜ (A)1−メチル−2−チオピリドン NMR。 3.50 (ABq、2H) 、3.86 (s、3H
) 、4.16 (s、3fl)、4.22 (八bq
、211) 、 5.08 (d、IH) 、 5.6
3 (d、IH) 、6.88 (s、1)1) 、7
.61 (m’、IH) 、7.90 (d、1tl)
、8.15 (m、l1l) 、8.63 (d、11
1)実施例9゜ メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(A)1
−アリル−2−チオピリドン NMR。 3.48 (ABq、21() 、3.86 (s、3
)1) 、4.18 (ABq、2)1)、5.05
(d、1■) 、5.10〜5.6 (m、4H) 、
5.62 (d。 LH) 、5.94 (m、10) 、6.88 (s
、IH) 、7.74 (m。 IH) 、 7.95 (d、LH) 、 8.32
(m、IH) 、8.68 (d、LH) 実施例10゜ (A)1.5−ジメチル−シクロペンタノ 〔b〕−4
−チオピリドン NMR。 2.17 (m、2H) 、2.39 (s、3H)
、3.08 (m、2H)、3.17 (t、2H)
、 3.55 (八Bq、2H) 、 3.87 (s
、3H) 、3.98 (s、3H) 、3.95 (
^Bq、2H) 、5.01 (d、IH)、5.59
(d、IH) 、6.87 (s、1tl) 、8.
11 (s、LH)実施例11゜ falDL−ホモセリン11.9gを水200mj!ニ
溶解し、Na2 COa 10g及びジオキサン150
mllを加える。これに、ジ−t−ブチルジカーボネ
ート27.5gを含むジオキサン溶液50m1を、水冷
下、1時間にわたって滴加する。さらに、室温で2時間
反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除去し
、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸でpH2に調整
し、酢酸エチル400mβで2回抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮乾固して、N−t−ブトキシカルボニルDL−ホモ
セリン18.5gを得る。 得られたN−t−ブトキシカルボニルI)L−ホモセリ
ン6gを塩化メチレン100 mllに熔解し、これに
、ジフェニルジアゾメタン6gを含む塩化メチレン溶液
50m j!を1時間にわたって滴加する。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボ
ニルDL−ホモセリンベンズヒドリルエステル8.6g
を得る。 fblN−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラヒドロフ
ラン150 mJ中に熔解し、N−ヒドロキシフタルイ
ミド2.85g及びトリフェニルホスフィン4.6gを
加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル2.75 m
llを加えアルゴン雰囲気下、室温で3時間反応させる
。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテル30m1
に溶解する。 析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーDL−ホモセリンベンズヒドリルエ
ステル7gを得る。 NMR(CDCIa中、TMSからのδ値)1.44
(s、9H) 、2.33 (m、2H) 、4.27
(t、2H)、4.68 (m、LH) 、 5.7
9 (d、IH) 、6.93 (s、IH)、7.3
4 (m、IOH) 、7.81 (m、4H)(CI
N−t−ブトキシカルボニル−〇−フタルイミドーDL
−ホモセリン−ベンズヒドリルエステル5.52gを乾
燥塩化メチレン100 mll中に溶解し、これに、抱
水ヒドラジン0.51 tWllを加え、水冷下、1時
間反応させる。更にヒドラジン0.12+Ilβを加え
、同温で1時間反応させる。反応終了後、不溶部を濾去
し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 残炎をエーテル700 mllに溶解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、N−t−ブトキシカルボニル−〇−
アミノーDL−ホモセリンベンズヒドリルエステル3.
88gを得る。 NMR(CDCIs中、TMSからのδ値)1.43
(s、911) 、2.08 (m、2H) 、3.6
8 (t、2H)、4.53 (m、1ll) 、5.
27 (m、2H) 、6.93 (s、LH)、7.
35 (m、IOH) (d) (2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−4
−イル)グリオキシル酸1.71gをテトラヒドロフラ
ン−水、1:2の混液30m (lに熔解し、これにN
−t−ブトキシカルボニル−〇−アミノーDL−ホモセ
リンベンズヒドリルエステル2.88gを含むテトラヒ
ドロフラン溶液30 mlを加え、IN−苛性ソーダで
pH5,1に調整し、室温で6時間反応させる。反応終
了後、反応液のpHを6.5に調整し、減圧下濃縮し、
テトラヒドロフランを除去し、水100 mllを加え
、溶液のpHを8に調整し、エーテル1001で洗浄後
、水冷下、2NHC1でpHを2に調整し、酢酸エチル
250 milで抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残金をエー
テル100 ryalに熔解し、不溶部を濾去し、シン
−2−(2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−4−
イル)−2−(3DL −3−t−ブトキシカルボニル
アミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピル
オキシイミノ酢酸3.15gを得る。 NMR(アセトンda、TMSからのδ値)1.48
(s、911) 、2.28 (m、2H) 、4.3
0 (t、21()、4.57 (+n、1)1) 、
4.50 (s、2)1) 、 6.88 (s、IH
)、7.36 (m、IOH) 、7.56 (s、I
H)tel シン−2−(2−クロロアセチルアミノ−
チアゾール−4−イル) −2−(3[IL−3−t−
ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフェニルメトキシカ
ルボニル)プロピルオキシイミノ酢酸1.4gをN、N
−ジメチルホルムアミド151に溶解し、N−ヒドロキ
シベンズトリアゾール300■及びN。 N−ジシクロへキシルカルボジイミド465■を加え、
室温で1時間反応させる。これに水冷下、7−アミノ−
3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル985■を加え、同温で5時間
反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン150mβ
を加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチル 5;2)にて精製し、シン−7
−(1(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピルオ
キシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル1
.35gを得る。 (fl これをアニソール12mj!に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸12mj!を加え、同温で1,5時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去し
、残金を一20℃〜−30℃に冷却したヘキサン150
mβ中にあけ、これにエーテル70mAを加え、上澄
を除去する。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物を濾取し
て、シン−7−(2−(2−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−4−イル)−2−(3DL −3−アミノ−
3−カルボキシ)プロピルオキシイミノアセトアミド−
3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリフロロ酢酸塩750■を得る。 これを水75 mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH6,5に調整したのち、N−メチル−ジチ
オカルバミン酸ナトリウム200 wを加え、室温で3
時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、H
P−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン−
7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −2
−<3OL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピルオ
キシイミノアセトアミド−3〜アセトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボキシレート490 Qrを得る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、3H) 、2.09 (m、211) 、3
.51 (ABq、2tl)、4.09 (m、LH)
、 4.58 (m、2H) 、 4.77 (八B
q、2H) 、5.20 (d、18) 、5.79
(d、1N) 、7.06 (s、1fl)、tg)
(f)の化合物270■を水1.6ml及びアセトニト
リル1.6mj!に溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750■及び1−メチル−シクロヘキサノ 〔e〕−2
−チオピリドン224■を加え、反応液のpHを6゜5
〜7,0に調整しつつ、65℃で4時間反応させる。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン20mβを加え、生成する沈毅を濾取し
、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に溶解し、HP
−20クロマトグラフイーにて精製し、目的物を含有す
るフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物6
5■を得る。 NMRi 1.65 (m、2H) 、 1.83 (m、2H)
、 2.77 (む、211) 、2.88 (t、
28) 、2.10 (m、2H) 、3.48 (A
Bq、21()、3.90 (m、l1l) 、3.9
8 (s、3H) 、4.20 <ABq、2H)、4
.45 (m、2H) 、5.02 (d、IH) 、
5.59 (d、18)、6.88 (s、IH) 、
7.58 (d、IH) 、7.81 (d、IH)実
施例12゜ ta+ D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸11
mlに溶解し、60℃で3時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したのち、
−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−D−アラニン
2塩酸塩を得る。これをエタノール100 tsllに
溶解し、5〜10 ”C下、ジフェニルジアゾメタン9
.5gを含むエタノール溶液80mβを2゜5時間で滴
加する。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにエ
ーテル60m I!及びヘキサン80m1を加える。上
澄を除去する。残金をエタノール・エーテルより結晶し
、β−アミノキシ−D−アラニンベンズヒドリルエステ
ル2塩酸45.5 gを得る。 (bl (2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロフラン
:水が2:1の混液75m 12に熔解し、水冷下、(
a)で得られたβ−アミノキシ−D−アラニンベンズヒ
ドリルエステル2塩酸塩2.96gを加え、反応液のp
uを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5に調整し、室温
で3時間反応させる。次いで、反応液のpHを8.5に
し、生成してくる結晶を溶解し、これにジ−t−ブチル
−ジカーボネート2.15gを含有するテトラヒドロフ
ラン溶液20m Aを加え、室温で4.5時間反応させ
る。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、5N塩酸で、pH2とし、酢酸エチル200 m
j2で2回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
。これを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン
−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(2D−2−も−ブトキシカルボニルアミノ
−2−ジフェニルメトキシカルボニル)エトキシイミノ
酢酸3.6gを得る。 (cl シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾ
ール−4−イル) −2−(2D−2−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)
エトキシイミノ酢酸2.5g及び7−アミノ−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル1.75gより実施例1l−(81,(
flと同様に処理し、シン−7−〔2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−
カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート9
70■を得る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、3H) 、 3.51 (八Bq、2H)
、 4.12 (dd、IH) 、4.60 (m、2
H) 、4.77 (ABq、2H) 、5.19 (
d、IH)、5.79 (d、IH) 、7.05 (
s、LH)(dl このうち、260■を水1.5nl
及びアセトニトリル1.5mJに熔解し、これに、ヨウ
化ナトリウム750■と1,6−シンチルーシクロヘキ
サノ (b〕 4−チオピリドン230■を加え、反応
液のpl+を6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で4
時間反応させる。反応終了後、実施例ii −tg+と
同様に処理し、標記化合物95曙を得る。 NMR。 1.67 (m、2H) 、1.77 (m、2H)
、2.53 (s、3H)、2.53 (t、2H)
、 2.81 (t、2H) 、 3.48 (八Bq
、2H) 、3.74 (s、3H) 、 3.87
(m、1B) 、 4.14 (八Bq、2H) 、4
.41 (m、2H) 、5.04 (d、IH) 、
5.62 (d、1ll)、6.85 (s、IH)
、7.41 (s、1f()実施例12−(d)におい
て、1.6−シンチルーシクロヘキサノ〔b〕4−チオ
ピリドンにかえて各々の試薬(A)を用いる他は同様の
方法にて処理することにより、実施例13〜実施例15
の化合物を得る。 実施例13゜ −イル)−2−(2D−2−アミノ)−2−カル(A)
1−メチル−シクロヘキサノ (e)−2−チオピリド
ン NMR; 165 (m、2H) 、1.83 (m、2H) 、
2.75 (t、2H)、2.90 (t、2H) 、
3.47 (ABq、2N) 、3.93 (m、1)
1)、3.98 (s、3)1) 、4.16 (AB
q、28) 、4.40 (m、2fl)、5.05
(d、IH) 、5.60 (d、IH) 、6.88
(s、IH)、7.60 (d、11() 、7.8
2 (d、IFI)実施例14゜ (A)1.6−シメチルーシクロペンタノ [b)−4
−チオピリドン NMR; 2.18 (m、2!H) 、2.52 (s、3H)
、2.82 (t、2H)、3.10 (t、2H)
、3.48 (ABq、2H) 、3.76 (s、
3H)、3.90 (m、IH) 、4.16 (AB
q、2H) 、4.40 (m、2H)、5.05 (
d、LH) 、5.60 (d、IH) 、6.83
(s、IH)、7.43 (s、IH) 実施例15゜ (A)1−アリル−2−チオピリドン NMR(D20中、外部標準TMSがらのδ値)3.5
8 (ABq、2H) 、4.12 (m、1)1)
、4.36 (ABq、2H)4.59 <m、2H>
、5.0〜5.6 (m、5)1) 、5.73 (
d。 LH) 、6.00 (m、1N) 、7.02 (s
、1)1) 、7.72 (m。 LH) 、7.94 (d、IH) 、8.30 (m
、LH) 、8.67 (d。 実施例16゜ シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル”
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩 (シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−(1−メチル−1−ジフェニルメトキ
シカルボニル)エトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルより実施例111el、 (r)
と同様にして調整)220 alrを水1.6mj!及
びアセトニトリル1.6nlに熔解し、これにヨウ化ナ
トリウム600■1−メチル−シクロペンタノ 〔e〕
2−チオピリドン150■を加え、反応液のpHを6
.5〜7.0に維持しつつ、65℃で6時間反応させる
。反応終了後、実施例11−(glと同様に処理して、
標記化合物65■を得る。 NMRi 1.38 (s、3H) 、1.40 (s、31()
、2.18 (m、2tl)、3.02 (t、2H
) 、 3.23 (t、2H) 、 3.54 (八
Bq、2H) 、4.09 (s、3H) 、4.12
(ABq、2H) 、5.05 (d、LH)、5.
62 (d、1ll) 、6.84 (s、1tl)
、7.63 (d、IH)、7.95 (d、11() 実施例16において、1−メチル−シクロペンタノ 〔
e〕 2−チオピリドンにかえて、各々の試薬(A>を
用いる他は同様に処理することにより、実施例17〜2
0の化合物を得る。 実施例17゜ シクロヘキサノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (A)1−メチルーシクロヘキ号ノ 〔e〕2−チオピ
リドン NMR; 1.34 (s、3H) 、1.35 (s、311)
、1.63 (m、2H)、1.80 (シ28)
、2.75 (t、2)1) 、2.89 (t、21
()、3.49 (ABq、2H) 、 4.01 (
s、3H) 、 4.13 (八Bq、2H) 、5.
01 (d、1B) 、5.60 Cd、1)1) 、
6.81 (s、IH)、7.59 (d、LH) 、
7.82 (d、LH)実施例1B。 シレート (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 1.33 (s、3H) 、1.35 (s、311)
、2.13 (m、2H) 、2.82 (m、2H
) 、3.10 (t、2H) 、3.46 (八BQ
、2H) 、3.89 (s、3H) 、 4.15
(八Bq、211) 、 5.03 (d、IH) 、
5.61 (d、1■) 、6.76 (s、IH)
、7.49 (d、LH) 、8.02 (tl、IH
) 実施例19゜ (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.35 (s、3H) 、1.36 (s、3H)
、2.15 (m、2H)、2.51 (s、:II)
、2.83 (t、2H) 、3.13 (t、2H
)、3.48 (ABq、2H) 、3.78 (s、
3H) 、4.18 (ABq、2H)、5.05 (
d、1)1) 、5.62 (d、IH) ; 6.7
9 (s、Hl)、7.44 (s、LH) 実施例20゜ (A)1.6−シンチルーシクロヘキサノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.32 (s、3H) 、1.33 (s、3H)
、1.66 (m、2H)、1.75 (m、28)
、2.51 (s、3H) 、2.53 (t、2H)
、2.79 (t、21) 、3.44 (ABq、2
H) 、3.71 (s、3H)、4.14 (ABq
、2H) 、5.02 (d、IH) 、5.59 (
d、IH)、6.75 (s、LH) 、7.43 (
s、11)実施例21゜ −4−カルボキシレート シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸230■を無水ジ
クロロメタン2 mj2に懸濁し、アルゴン雰囲気下、
N、O−ビストリメチルシリルトリフロロアセトアミド
0.27m1を加え、室温で1.5時間攪拌する。これ
にヨウ化メチルシリル0 、22m j+を加え更に4
5分室温で反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残金を無水アセトニトリル1.
6 mjlに熔解し、これに無水テトラヒドロフラン0
.1mlを加える。5分後に無水ジクロロメタン0.5
nlに溶解した1−メチル−シクロペンタノ 〔e〕
2−チオピリドン100■を加え、室温で1.5時間反
応させる。 反応終了後、冷却下水0.1 mlを加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混液でよく洗
浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてpH7,5にて熔解し、これをH
P −20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記
化合物70■を得る。 本化合物は実施例1で得られた化合物とそのスペクトル
データが一致した。 実施例22゜ シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酢酸400■をN、N−ジメチルホルム
アミド4 mj2に溶解し、これに、N−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール270■及びN。 N′−ジシクロへキシルカルボジイミド415■を加え
、室温で1時間反応させる。 一方、7−アミノ−3−(5,6−シクロヘキサノ−1
−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート790■をN、N−ジメ
チルホルムアミド5IIlβに懸濁し、水冷下、これに
トリエチルアミン0.45 mj2を加え、次いで、先
の反応液を加え、5℃で一晩反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸エチルでよく洗
浄したのち少量の水に溶解し、PF16.5に調整して
、HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、
標記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施
例3のそれと一致した。 実施例詔。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩〔シン−(2−クロロアセチルアミノチアゾー
ル〜4−イル)−2−1−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルよ
り実施例IHe)、 (r)と同様にして調整) 25
0 mgを水1.5mJ及びアセトニトリル1.5ml
に熔解し、これに、ヨウ化ナトリウム750■及び1.
6−シンチルーシクロペンタノ (b〕 4−チオピリ
ドン200■を加え、70℃で3時間反応させる。この
間反応液のpHを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例1と同様の方法により処理することに
より、標記化合物80■を得る。 NMR。 2.20 (m、2H) 、2.51 (s、31)
、2.80 (m、2N)、3.12 (t、2H)
、3.488^Bq、2H) 、3.78 (s、31
1)、4.59 (s、28) 、4.18 (ABq
、2Fl) 、5.05 (d、IH)、5.61 (
d、IH) 、6.80 (s、11) 、7.44
(s、II()、実施例24゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセト実施例あにおい
て、1,6−シンチルーシクロペンタノ 〔b〕 4−
チオピリドンにかえて、1−メチル−シクロヘキサノ
〔e〕 2−チオピリドンを用いる他は、同様に処理す
ることにより、標記化合物を得る。 NMRi 1.65 (m、2H) 、1.82 (m、2)1)
、2.76 (t、2H)、2.90 (t、2N)
、3.52 (ABq、2)1) 、、 4.01
(s、3B)、4.14 (ABq、2tl) 、4.
58 (s、2H) 、5.05 (d、IH)、5.
60 (d、18) 、6.84 (s、01) 、7
.59 (d、1)1)、7.82 (d、ll−1) 実施例25゜ ジニウム−2−イル〉チオメチル−3−セフェム=4−
カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシ
−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩及び1−
メチル−シクロペンタノ 〔e)2−チオピリドンを用
い、実施例1と同様の方法により処理することにより標
記化合物を得る。 NMR; 1.30 (t、31() 、2.18 (m、2)1
) 、3.02 (t、2H)、3.21 (t、2)
1) 、 3.50 (ABq、2H) 、4.01
(s、3H)、4.12 (八Bq、211) 、 4
.40 (八Bq、2)1) 、 5.03 (d、1
)1)5.58 (d、l1l) 、 6.87 (s
、141) 、7.62 (d、1)1)、7.94
(d、11() 、 特許出願人 明治製菓株式会社 代理人 新井 力(ほか1名) 手続?sli正書 昭を目59年 9月 7日 特許庁長官 志 賀 学 殿 2、発明の名称 新規セファロスポリン誘導体およびその製造法 −3、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 氏 名 (609)明治製菓株式会社 4、代理人 6、補正の内容 別紙の通り 明 細 書 1、発明の名称 新規セファロスポリン誘導体およびそ
の製造法 2、特許請求の範囲 1、式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4111のアルキル基
又は式 (mは0〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は一〇〇〇H基又はIN tl 2 置換基、R2,R3は炭素数1〜5(IBのアルキル基
又はアルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩。 2、式 式中RZ、R3は炭素数1〜5個のアルキル基、又はア
ルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物又はその塩もしくはカルボキシル基
の保護体に式 %式% 式中R7は水素原子又はアミン基の保護基、R8は水素
原子、炭素数1〜4IvAのアルキル基又は式 〔mは0〜3の整数、R4,R5は水素原子、又は低級
アルキル基、R6′は−COOR9又は −CH−COOR9 N HRt。 (Rsはカルボキシル基の保護基、RIGはアミン基の
保護基を示す)で表わされる置換基を示す。 で表わされる2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
2−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル
基におりる反応性誘導体を反応せしめ、後必要あれば保
護基を除去することを特徴とする式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (R4,R5,mは前述と同一意味を有し、R6は−C
OOH又は −CH−COOH基を示す)で示される置換H2 基、n、R2,R3は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製法。 3、式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R11は水
素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は A 〔mは0〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6″は一〇〇ORs ’又は −CH−COORs ’ N I−I R7 (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同一意義を有す)〕で示される置換基、
Xは核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3は炭素数1〜5個のアルキル基又はアル
ケニル基、nはO〜5の整数を表わす。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ビニジニウ
ムチオールを反応せしめ必要あれば保護基を除去するこ
とを特徴とする式 式中、R1は水素原子、炭素数1〜411Mのアルキル
基又は式 (R4,R5,mは前述と同一意味を有し、R6は−C
OOH又は −CH−COOH基を示す)R2,R3゜H2 0は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製造法。 3、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物及びその
製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。 これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性ハセフ
ェム核の7位のアシル基に加え、3位の置換基の種類に
大きく左右される。3位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする2環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム(特開昭
58−5739o−q−公報)、置換キノリニウム、イ
ソキノリニウム(特開昭58−6988号公報)などの
セフェム核の3位置換体が近年活発に合成研究されてい
る。 しかしながら、近年いわゆる第3世代セフェム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むダラム陽
性菌の分離頻度が増加の傾向にあり臨床上大きな問題と
なりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフェム核の3位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が3位に置換された7−アシルセファロスポ
リン化合物について種々研究を行2 (式中n、R2,R3は後記の意義を有す)で示される
特定の基を有する新規7−アシルセファロスポリン化合
物がグラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌にも強い抗菌
活性を有することを見い出し、前述の第3世代セフェム
系抗生物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学的
に許容される塩ならびにその製造法を提供することを目
的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 (1) 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (mはO〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は−COOH基又は換基、R2,R3は
炭素数1〜5111のアルキル基又はアルケニル基、n
は0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩 並びに式 () 式中、R2、R3、nは前述と同意義を有す。 で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、Rθは水素
原子、炭素数1〜4(lNのアルキル基又は式〔mは0
〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級アルキル基
、R6′は−COOR9又は−CH−COOR9 N HR+。 (Rsはカルボキシル基の保護基、RIGはアミノ基の
保護基を示す)で表わされる基で表わされる2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)2−シンー置換オキシイ
ミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお&ノる反応性誘導
体を反応せしめ、後必要あれば保護基を除去して式(1
)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許容さ
れる塩の製造法、及び式 () 式中R7は前述と同意義を有し、R1+は水素原子、炭
素数1〜4個のアルキル基又は 4 (m、R4+ Rsは前述と同意義を有し、R6″は一
〇〇OR9’又は −C)l−COOR9′ N)iR7 (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同意義を有す)で示される基、Xは核試
薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3,nは前述と同意義を有す。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ピリジニウ
ムチオールを反応せしめ、後必要あれば保護基を除去し
て式(1)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的
に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式<r>で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩としては無機塩基との塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩。 有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。 ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩、リ
ジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩及び塩酸塩
、硫酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。 本発明の式(I)のR1置換基の具体例としてはメチル
、エチル、プロピルなどのアルキル基、カルボキシメチ
ル、2−カルボキシエチル、2−カルボキシプロピル、
■−メチルー2−カルボキシエチル、■−メチルー1−
カルボキシエチルの如きカルボン酸残基、2−アミノ−
2−カルボキシエチル、3−アミノ−3−カルボキシプ
ロピル。 1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエチルの如き
アミノカルボン酸残基などが挙げられる。 又、式(I)の3位置換基の具体例としては(5,6−
シクロベンテノー1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロ
ベンテノー1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメ
チル、 (6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(5,6
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2−イル
)チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1−アリル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル。 (5,6−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1
−エチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、 (6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−ニーエチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2,
3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、 (5−メチル−2,3−シクロペン
テノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
。 (5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、 (5゜6−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル、(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロへキ
セノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメチル
、(5,6−シクロへキセノ−1−アリルピリジニウム
−2−イル)チオメチル、(2,3−シクロへキセノ−
1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル。 (2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2゜3−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、(1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル、 (1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル、 (1〜エチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル、 (1−アリルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル、 (1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル、 (2−メチル−1−メチルピリジニウム−4−
イル)チオメチル、 (3−メチル−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、(2,6−シメチルー
1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(2
,5−ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル、(2,3,6−ドリメチルー1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、(2,3−ジメチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、
(2,3−ジメチル−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、 (3−メチル−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチルなどが挙げられる。 式(1)の化合物はシン異性体であり、7位側鎖に不整
炭素が存在する場合には0体と15体の存在が可能であ
るが、本発明はその両者及びD L体を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げら
れる。しかし本発明は以下の記載に限定されるものでは
ない。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド) −
3−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウ
ム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(5,6−シクロペンテノ−1−
メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(5,6−シクロベンテノ
ー1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピオキシイミノアセトアミド)−3−(5,6−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチル−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル’
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)工トキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロペンテノ−1
−メチル−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イルl−2−(2D−2−アミノ−2−カル
ボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3
−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピ
オキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロペ
ンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4=カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2〜エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−1−−C2−<2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2,3−シクロペンテノ−1−
アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−i (2,3−シクロペンテノ
−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキンレート シン−7−(2(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1=メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7〜(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミドl]−3
−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル) −2−(1−メチル−1−カル
ボキシ)工1−キシイミノアセトアミド) −3−(6
−メ′チル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレー1〜 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(20−2−アミノ−2−カルボキシエトキシイ
ミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シク
ロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シクロペ
ンテノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メ
チル−2,3−シクロペンテノ−1=アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シクロペ
ンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−’l−(2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−1−(2D−2−アミノ−2−
カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−了りルビクジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−1−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(5,6−シクロへキセノ−1
−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−1−(21)−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキ
シイミノアセトアミド)−1−(5,6−シクロヘキセ
ノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセ1−アミド〕−3−(5−メ
チル−2,3−シクロペンテノ−1=アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−了りルビサジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド) −
3−(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロヘキセノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシC−ト シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イルl−
2−(20−2−アミノ−2−カルボキシエトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロヘキセノ−1−メチルビリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−C2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ−1
−エチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−L−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセl−アミド〕−3−(2,3
−シクロへキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ−1−
アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−1−(2D−2−アミノ−カルボキシ)工1−キシ
イミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ
−1−了りルビリンニウム−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イルン
ー2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
<6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(6−メチル
−2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2+)−2−アミノ−2−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3
−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’1(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセlアミド〕−3−(5,6−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’1(2−(2−アミノチアゾール−4−イル’
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(5,6−シクロへキセノ−1
−メチルピリジニウム−3−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−メチ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレ−(・シン−7−(2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド〕−3−(1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートシン
〜’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(20−2〜アミノ−2−カルボキシエトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(1−アリルピリジニウム−4
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−了り
ルビリジニうムー2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−’l−(2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イルl−2(2D−2−アミノ−2
−カルボキシエトキシイミノアセトアミド)−3−(1
−アリルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド)−3−(2−メチル−1−メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−メチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(3−メチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−3−(3−メチ
ル−1−了りルビリンニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレー]・ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,5−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレー1− 一般式CI)の化合物は以下に示ずA)、B)のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、A)一般式(If) 0) 2 (II) (式中、R2、R3、nは前述と同意義を有す)で表わ
される化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護体に
、一般式(ll[) N OQB 〔□〕 (式中、R7,R,は前述と同意義を有す)で示される
化合物又はカルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、のち
、アミノ基、カルボキシル基の保護基がある場合はこれ
を除去するか、又は+3)一般式(IV) (IV) (式中R7,R,、、Xは前述と同意義を有す)で示さ
れる化合物に 一般式(V) (R2、R3,、nは前述と同意義を有す)で示される
化合物を反応せしめ、ついで保護基がある場合はこれを
除去することにより一般式(1)の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラククム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ヘンシルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−ブチル、t−アミル、ベンジ
ル1 p−ニトロベンジル、p−メ)キシベンジル、ベ
ンズヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ア
セトキシメチル。 メチルチオメチル、トリチル、1−ジクロロエチル。 トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。 製造法A)におけるアシル化反応は、(11)の化合物
1モルに対し、(III)の化合物のカルボン酸反応性
誘導体1〜3モルを反応させることにより行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。 2.4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、■−ヒドロキシー111−2−ピリドン、
N−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロキシフタル
イミド等との活性エステルが挙げられる。 又、この反応において、(III)の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。 N−シクロへキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、N−シクロへキシル−N’−(4−ジエチルア
ミノシクロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、N−メチルホルムアミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの
存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジ
メチルアミン、N−メチルモルホリン8 ピリジン等の
有機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水
酸化物、炭酸塩1重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びに
エチレンオキサイド、ブロビレンオキザイド等のオキシ
ランが挙げられる。 本反応は通當、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニI・リル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン。 塩化メチレン。クロロボルム、ジクロロエタン。 N、N−ジメチルボルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。 製造法B)において用いる一般式(IV)の化合物の核
試薬の置換しうる残基Xは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。 製造法B)における一般式(TV)のXがアセl−キシ
基の化合物と一般式(V) 勺 (V) (式中、R2,R3及びnは前述と同意義を有す)との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトム
1〜リル、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキザイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等
の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが
好ましい。 反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特
に限定されないが、通常は室温から70℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化すl・リウ
ム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存
在下で行なうことにより促進される。 又、一般式(IV)のXがハロゲンの化合物より目的と
する化合物(1)を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。 一般式(IV)のXがヨウ素の化合物は公知の方法(例
えば、特開昭56−131590号)に準じて前記Xが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、N。 N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常O〜50℃が好ましく、1〜5時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式〔■〕の化合物を得ることがで
きる。 一般式(lit)で表わされる化合物は、公知の方法(
例えば、特開昭55−149289号)に準じて、すな
わぢ一般式(Vl) (式中、R7,R9は前述と同意義を有す。)で表わさ
れる化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中(例えば、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン) 一般式〔■〕 ReY ’(■〕 (式中R8は前述と同意義を有する。Yは塩素。 臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。 更に、一般式(III)で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 〔■〕 (式中、R7は前述と同意義を有する)で表わされる化
合物に一般式(IX) R2N ORe (IX) (式中、R8は前述と同意義を有す)で表わされる化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。 本反応は通常N、N−ジメチルホルムアミド。 N、N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。 ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
30分〜10数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温から60℃の間で行なわれる。 一般式(IX)の化合物は公知の方法(例えば、特開昭
57−131758号、同55−149289号)に準
して行う、すなわち、塩基の存在下、N−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応ののち
、ヒドラジン分解により製造することができる。 又、一般式(IX)で表わされる化合物の中で、アミノ
基及びカルボキシル基を有する一般式〔X〕 (式中、R4、Rs 、 m、 Rg 、 RIGは前
述と同意義を有す)で表わされる化合物は、トリフェニ
ルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和
な条件下生成せしめることができる。 すわなぢ、一般式(XI) 4 ( (式中、R4,R5,R9,RIG、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物に、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、N−ヒドロ
キシフタルイミドを反応せしめ、一般式(XII) (式中、R4,R5,RB、RIG、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、(X)の化合物を得ることができる。 一般式(Xll)を生成せしめる反応は、(XI〕 1
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル1〜2モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。 テI−ラヒドロフラン、アセl−ニトリル、塩化メチレ
ン、ヘンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは
、非水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されな
いが、通常O〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜1
0時間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物(XH)は、常法によりヒドラ
ジン分解することにより目的の化合物〔X〕を得ること
ができる。 なお、 C,HoStammerらの方法(J、O,C,27巻
、2957頁、1962年)に準じてサイクロセリンを
加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護する
ことにより、容易に得ることができる。 本発明の化合物の3位置換基を構成する一般式(V)の
化合物は以下の方法で合成する。ことが出来る。 1−アルキル(又はアルケニル)−シクロアルカノ 〔
e〕 2−チオピリドン類は^、 1. Meyers
等の方法(J、 Org、 chem、 1435.1
964年)に準じて合成したシクロアルカノ 〔e〕
2−ピリドン類をN−アルキル化後五硫化リンにて処理
するか、またはハロゲン置換f&N〜アルキル化(又は
アリル化)、ついでK S Hにて処理 するごとにより合成される。 また置換または無置換の1−アルキル(又はアルケニル
)−シクロアルカノ 〔b〕 4−チオピリドン頬はS
、 Iliinig等(Chem、 Ber、94 、
486゜1961年)及びG、 J6get (Ann
、 Chem、 1689.1976年)等の方法に従
って合成される置換または無置換のシクロアルカノ 〔
b〕 4−ピロン類をアルキル(又はアルケニル)アミ
ンと反応後、三硫化リンにて処理する か、またはR9八、へbramovitch等(J、八
m、 Chem。 Soc、 1525.1981年)等の方法によって得
られる4−クロロ−2,3−シクロペンテノピリジンの
N−アルキル化、KSH処理により調製される。 以上の如くして得られた一般式(1’lの化合物は反応
混合物中より常法により採取される。例えばアンバーラ
イトX A D −2(Rohm& llass社製)
、ダイアイオンHP−20(三菱化成■製)等の吸着性
レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製するこ
とが出来る。 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物(1)またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(1
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。 最少発育阻止濃度(MIC) 単位mcg/ mβ本発
明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として有
用であり、この目的のための投与形態としては、一般に
静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与、
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口
投与による適用が可能である。 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。 なお、実施例中のNMRデータは100 M fiz又
は400 M IIzN M Rを用い、特にことわり
のない場合は、重尿中、水のピークをδ値4.65とし
た時のδ値を示す。 〔実施例〕 (参考例1〕 シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン700 mgの
メタノール5mA1液に苛性カリ280■を加え溶解後
濃縮乾固する。得られたカリウム塩をアセ1−ン10m
j2に懸濁し、ヨウ化メチル2gを加え50℃にて3時
間攪拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残金をクロロホルム30m[に溶
解、水20 mlにて水洗後減圧下に濃縮し1−メチル
−シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン710■を得
る。ついでこのちの505■を三硫化リンフ43曙と混
和し170℃にて2時間加熱反応する。 反応物は放冷後3N苛性ソーダ水5.29 mffを加
え、水にて希釈後クロロホルム30m6にて抽出する。 抽出液は濃縮後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホ
ルム−メタノール〜5:1)にて精製し、1−メチル−
シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリドン380■を
結晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶して
、淡黄色の針状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)2.21
(m、211) 、2.85 (t、211) 、3.
05 (t、211)、3.99 (s、311) 、
7.11 (d、l1l) 、7.60 (d、III
)〔参考例2〕 シクロヘキサノ 〔e〕 2−ピリドンカリウム塩3.
78gをアセトン30ml1に懸濁しヨウ化メチル4g
を添加し50℃にて4時間攪拌下に反応する。反応液は
濃縮後水30m1を加え、クロロボルム50nuにて抽
出し、減圧下に濃縮乾固し1−メチルーシクロヘキザノ
〔e〕 2−ピリドン3.7gを得る。 かくして得られた1−メチルシクロヘキザノ 〔e)2
−ピリドン900■を三値化リン1.21gと良く混合
し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物は放冷
後3N苛性ソーダ8.6mAを加え、水にて希釈後クロ
ロホルム50 mlにて抽出する。抽出液は濃縮後シリ
カゲルカラム(展開溶媒:クロロボルム−メタノール5
:1)にて精製し、1−メチル−シクロヘキサノ 〔e
〕2−チオピリドン650■を結晶として得る。これを
アセ1−二1−リルより再結晶して、淡黄色の針状晶を
得る。 融点 149.5〜150.5℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.80
(m、211) 、1.85 (m、21+) 、2.
61 (t、211)、2.77 (、、t、211)
、 4.07 (s、3H) 、6.93 (d、I
II)、7.63 (d、l11) 〔参考例3〕 6−メチル−シクロヘキサノ (b) −4−ピロン7
.5gのジオキサン10 mβン容液に40%メチルア
ミン水溶液を30 ml加え封管にて100’cで24
時間加熱する。jIJられた溶液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール20:1)にて精製し、1.6−ジメヂルー
シクロヘキサノ (b) −4−ピリドン1゜0gを得
る。ついでこのちの618■を粉末三硫化リン770■
とよく混和し140℃にて2時間加熱する。冷却後IN
苛性ソーダ水溶液を加えpH7,5とし、クロ
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物及びその
製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。 これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性はセフ
ェム核の7位のアシル基に加え、3位の置換基の種類に
大きく左右される。3位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする2環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム(特開昭
58−57390号公報)、置換キノリニウム、イソキ
ノリニウム(特開昭58−6988号公報)などのセフ
ェム核の3位置換体が近年活発に合成研究されている。 しかしながら、近年いわゆる第3世代セフェム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むダラム陽
性菌の分離頻度が増加の傾向にあり臨床上大きな問題と
なりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフェム核の3位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が3位に置換された7−アシルセファロスポ
リン化合物について種々研究を行2 (式中n、R2+ R3は後記の意義を有す)で示され
る特定の基を有する新規7−アシルセファロスポリン化
合物がグラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌にも強い抗
菌活性を有することを見い出し、前述の第3世代セフェ
ム系抗生物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学
的に許容される塩ならびにその製造法を提供することを
目的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 (1) 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (mはO〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は一000H基又はH2 換基、R2,R3は炭素数1〜5個のアルキル基又はア
ルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩 並びに式 () 式中、R2+ R3、nは前述と同意義を有す。 で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 %式%() 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R8は水素
原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は弐バ5 〔mはθ〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6′は−COORs又は−CH−COOR
9 N HR+。 (Rsはカルボキシル基の保護基、RIGはアミノ基の
保護基を示す)で表わされる基で表わされる2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)2−シンー置換オキシイ
ミノ酢酸又はそのカルボキシル基における反応性誘導体
を反応せしめ、後必要あれば保護基を除去して式(1)
のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許容され
る塩の製造法、及び式 () 式中R7は前述と同意義を有し、R11は水素原子、炭
素数1〜4個のアルキル基又は 4 ( 5 (m、R4、Rsは前述と同意義を有し、R6″は−C
OORs ’又は (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同意義を有す)で示される基、Xは核試
薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3,nは前述と同意義を有す。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ピリジニウ
ムチオールを反応せしめ、後必要あれば保護基を除去し
て式(I)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的
に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式(I)で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩としては無機塩基との塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩。 有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。 ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ、−ルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩、
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩及び塩酸
塩、硫酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。 “ 本発明の式(1)のR,置換基の具体例としてはメ
チル、エチル、プロピルなどのアルキル基、カルボキシ
メチル、2−カルボキシエチル、2−カルボキシプロピ
ル、■−メチルー2−カルボキシエチル、■−メチルー
1−カルボキシエチルの如キカルボン酸残基、2−アミ
ノ−2−カルボキシエチル、3−アミノ−3−カルボキ
シプロピル。 1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエチルの如き
アミノカルボン酸残基などが挙げられる。 又、式(I)の3位置換基の具体例としては(5,6−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロ
ベンテノー1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメ
チル、 (6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
メチルピリジニウム−4−イル〉チオメチル、(5,6
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2−イル
)チオメチル、<2.3−シクロペンテノ−1−アリル
ピリジニウム−4−イル〉チオメチル。 (5,6−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1
−エチルピリジニうムー4−イル)チオメチル、 (6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2,
3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、 (5−メチル−2,3−シクロペン
テノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
。 (5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、 (5゜6−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル、(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロヘキ
セノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメチル
、(5,6−シクロへキセノ−1−アリルピリジニウム
−2−イル)チオメチル、(2,3−シクロヘキセノ−
1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル。 (2,3−シクロへキセノ−1−エチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2゜3−シク
ロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル、 (1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (1−エチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (1−了りルビサジニウム−2−イル)チオ
メチル、 (1−アリルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、 (2−メチル−1−メチルピリジニウム−4
−イル)チオメチル、 (3−メチル−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル、(2,6−シメチル
ー1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(
2,5−ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル
)チオメチル、(2,3,6−ドリメチルー1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル、(2,3−ジメ
チル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
、(2,3−ジメチル−1−アリルピリジニウム−4−
イル)チオメチル、 (3−メチル−1−アリルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチルなどが挙げられる。 式(I)の化合物はシン異性体であり、7位側鎖に不整
炭素が存在する場合にはD体とD体の存在が可能である
が、本発明はその両者及びDL体を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げら
れる。しかし本発明は以下の記載に限定されるものでは
ない。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロベンテノー1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド)
−3−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾール
−4−イル) −2−(2D−2−アミノ−2−カルボ
キシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(5,6−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピオキシイミノアセトアミド)−3−(5,6−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアミド)−3−(2゜3−シク
ロペンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル゛−3
−セフェムー4−カルボキシレートシン−7−(2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロペ
ンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(:2− (2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトア
ミド)−3−(2,3−シクロペンテノ−1−メチル−
4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(2,3=シクロペンテノ
−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−〔z−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピオキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボ
キシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ジメチルカルボキシトキシイ
ミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シク
ロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾ−ルー−4−イル
) −2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシエトキ
シイミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3=セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
エチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2〜メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
了りルビリグニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−了りルビ
リグニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(20−2−アミノ−2−カ
ルボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(6−
メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル−3=セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(5,6−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル) −2−(2D−2−アミノ−2−カル
ボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(5,6
−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3=セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチ
ル−2,′3−シクロペンテノー1−アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロへキセノ−I−メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル) −2−(2D−2−アミノ−2−カル
ボキシエトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロヘキセノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−
3−(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−了りルビリンニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)、−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(2D−2−アミノ−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シ
クロへキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ジメチルカルボキシメトキシ
イミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−1−(6−メチル−2,3−シ
クロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−〔九−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3(2,3−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−5−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−ジメチルカルボキシメトキシイミノアセトアミド
)−3−(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−
3−(1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレートシン−7−(2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド〕−3−(1−アリルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシエ
トキシイミノアセトアミド)−3−(1−アリルピリジ
ニウムー4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−アリ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2(2D−2−アミノ−2−
カルボキシエトキシイミノアセトアミド)−3−(1−
了りルビリンニウム−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(2−メチル−1−メチルピリジニウム−4
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−メチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−” (2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(3−
メチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(3−メチ
ル−1−了りルビサジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,5−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−了りルビサジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム・、)4−カルボキシレート 一般式(I)の化合物は以下に示すA)、B)のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、A)一般式(II) Rλ (II) (式中、R2+ R3r ”は前述と同意義を有す)で
表わされる化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護
体に、一般式(III) 1 N−OR” 〔、〕 (式中、R7,R8は前述と同意義を有す)で示される
化合物又はカルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、のち
、アミノ基、カルボキシル基の保護基がある場合はこれ
を除去するか、又はB)一般式(IV ) (IV) (式中R7,RIIIXは前述と同意義を有す)で示さ
れる化合物に 一般式(V) R7 (R2,R3,nは前述と同意義を有す)で示される化
合物を反応せしめ、ついで保護基がある場合はこれを除
去することにより一般式(1)の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−ブチル、t−7ミル9ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、p−1トキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。 メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。 トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。 製造法A)におけるアシル化反応は、(Il)の化合物
1モルに対し、(1)の化合物のカルボン酸反応性誘導
体1〜3モルを反応させることにより行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。 2.4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、1−ヒドロキシ−111−2−ピリドン、
N−ヒドロキシサクシソイミド。N−ヒドロキシフタル
イミド等との活性エステルが挙げられる。 又、この反応において、(III)の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。 N−シクロへキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルア
ミノシクロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、N−メチルホルムアミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの
存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジ
メチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩1重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。 塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン。 N、N−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に至る。 か(して得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。 製造法B)において用いる一般式(IV)の化合物の核
試薬の置換しうる残基Xは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。 製造法B)における一般式(IV)のXがアセトキシ基
の化合物と一般式(V) (式中、R2,R3及びnは前述と同意義を有す)との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニ
トリル、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメ
チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキサイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等の
極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが好
ましい。 反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特
に限定されないが、通常は室温から70℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行なうことにより促進される。 又、一般式(IV)のXがハロゲンの化合物より目的と
する化合物(1)を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。 一般式〔1v〕のXがヨウ素の化合物は公知の方法(例
えば、特開昭56−131590号)に準じて前記Xが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、N。 N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常θ〜50℃が好ましく、1〜5時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式〔■〕の化合物を得ることがで
きる。 一般式(11)で表わされる化合物は、公知の方法(例
えば、特開昭55−149289号)に準じて、すなわ
ち一般式(Vl) (式中、R7,R9は前述と同意義を有す。)で表わさ
れる化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中(例えば、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン) 一般式〔■〕 R8Y 〔■〕 (式中R,は前述と同意義を有する。Yは塩素。 臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。 更に、一般式(I[[)で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 1 〔■j (式中、R7は前述と同意義を有する)で表わされる化
合物に一般式(IX) R2N0Re (IX) (式中、Rθは前述と同意義を有す)で表わされる化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。 本反応は通常N、N−ジメチルホルムアミド。 N、N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。 ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
30分〜1o数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温がら60 ”cの間で行なわれる。 反応に要する時間は通常30分〜lo数時間である。 反応温度は特に限定されないが、通常室温から60℃の
間で行なわれる。 一般式(IX)の化合物は公知の方法(例えば、特開昭
57−131758号、同55−149289号)に準
じて行う、すなわち、塩基の存在下、N−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応ののち
、ヒドラジン分解により製造することができる。 又、一般式(IX)で表わされる化合物の中で、アミノ
基及びカルボキシル基を有する一般式〔X〕 (式中、R4+ R5,m、R9,RIOは前述と同意
義を有す)で表わされる化合物は、トリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和な条件下
生成せしめることができる。 ずわなち、一般式(XI) (式中、R4,R5,Rs、Rho、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物に、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジェチノiの存在下、N−ヒド
ロキシフタルイミドを反応せしめ、一般式(Xll) (式中、R4,R5,RB、RIo、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、(X)の化合物を得ることができる。 一般式(Xll)を生成せしめる反応は、(XI〕 1
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル1〜2モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。 テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、
ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは、非
水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されないが
、通常O〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜10時
間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物(Xll)は、常法によリヒド
ラジン分解することにより目的の化合物〔X〕を得るこ
とができる。 なお、 C,11,stammerらの方法(J、0.C,27
巻、2957頁、1962年)に準じてサイクロセリン
を加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護す
ることにより、容易に得ることができる。 本発明の化合物の3位置換基を構成する一般式(V)の
化合物は以下の方法で合成することが出来る。 l−アルキル(又はアルケニル)−シクロアルカノ 〔
e〕 2−チオピリドン類はA、 1. Meyers
等の方法(J、 Org、 chem、 1435.1
964年)に準じて合成したシクロアルカノ 〔e〕
2−ピリドン類をN−アルキル化後五硫化リンにて処理
するか、〔発明の効果〕 本発明の目的化合物(I)またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(I
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。 最少発育阻止濃度(MIC) 単位mcg/ m1本発
明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として有
用であり、この目的のための投与形態としては、一般に
静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与、
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口
投与による適用が可能である。 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。 なお、実施例中のNMRテンタは100MHz又は40
0 M HzN M Rを用い、特にことわりのない場
合は、重水中、水のピークをδ値4.65とした時のδ
値を示す。 (実施例〕 〔参考例1〕 シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン700曜のメタ
ノール5 用p熔液に苛性カリ280■を加え熔解後濃
縮乾固する。得られたカリウム塩をアセトン10 ml
に懸濁し、ヨウ化メチル2gを加え50℃にて3時間攪
拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残査をクロロホルム30ml1に
溶解、水20m6にて水洗後減圧下に濃縮し1−メチル
−シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン710■を得
る。ついでこのちの505■を三硫化リンフ43■と混
和し170℃にて2時間加熱反応する。 反応物は放冷後3N苛性ソーダ水5.29 tollを
加え、水にて希釈後クロロホルム30mj+にて抽出す
る。 抽出液は濃縮後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホ
ルム−メタノール−5:1)にて精製し、1−メチル−
シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリドン380■を
結晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶して
、淡黄色の斜状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)2.21
(m、2H) 、2.85 (t、2H) 、3.05
(t、2H)、3.99 (s、3)1) 、7.1
1 (d、LH) 、7.60 (d、l1l)〔参考
例2〕 シクロヘキサノ 〔e〕 2−ピリドンカリウム塩3.
78gをアセトン30m1に懸濁しヨウ化メチル4gを
添加し50℃にて4時間攪拌下に反応する。反応液は濃
縮後水30n+Jを加え、クロロホルム50+w4にて
抽出し、減圧下に濃縮乾固し1−メチル−シクロヘキサ
ノ 〔e〕 2−ピリドン3.7gを得る。 かくして得られた1−メチルシクロヘキサノ 〔e)2
−ピリドン900■を三硫化リン1.21gと良く混合
し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物は放冷
後3N苛性ソーダ8.6n+j!を加え、水にて希釈後
クロロホルム50m4にて抽出する。抽出液は濃縮後シ
リカゲルカラム(展開溶媒:クロロホルム−メタノール
5:1)精製し、1−メチル−シクロヘキサノ (e〕
2−チオピリドン650■を結晶として得る。これを
アセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶を得る
。 融点 149.5〜150.5℃ NMR(CDC1a中、TMSからのδ値)1.80
(m、2H) 、1.85 (m、28) 、2.61
(t、2H)、2.77 (t、2H) 、4.07
(s、31) 、6.93 (d、IH)、7.63
(d、1■) 〔参考例3〕 6−メチル−シクロヘキサノ (b)−4−ピロン7.
5gのジオキサン10 mβ溶液に40%メチルアミン
水溶液を30m1l加え封管にて100℃で24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
クロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルムーメタノール
20!1)にて精製し、1.6−シメチルーシクロヘキ
サノ (b)−4−ピリドン1゜0gを得る。ついでこ
のちの618■を粉末三硫化リン770■とよく混和し
140℃にて2時間加熱する。冷却後IN苛性ソーダ水
溶液を加えpH7,5とし、クロロホルム30m1lに
て抽出する。クロロホルムを留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−メタノール2
0:1)でmWし、1,6−シメチルーシクロヘキサノ
〔b〕−4−チオピリドン400■を結晶として得る
。 これをアセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶
を得た。 融点 206〜207℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.6〜2
.0 (48,m) 、2.36 (s、311) 、
2.70 (t、2H) 、2.86 (t、2H)
、3.61 (s、3H)7.42 (s、LH) 〔参考例4〕 6−メチル−シクロペンタノ (b)−4−ピロン3.
Ogのジオキサン5I117!溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を15a+42加え、封管にて100℃で24
時間加熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−メタノ
ール20二1)にて精製し、1.6−シメチルーシクロ
ベンタノ (b)−4−ピリドンを350■得る。 ついでこのもの155■を粉末三硫化リン210■とよ
く混和し、140℃にて1時間40分加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加え、pH7,5としク
ロロホルム30IIIAIにて抽出する。クロロホルム
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒
:クロロホルム−メタノール30:1)で精製し、1.
6−シメチルーシクロペンタノ (b)−4−チオピリ
ドン100■を結晶として得る。これをアセトニトリル
より再結晶して、黄色の針状晶を得た。 融点 250℃分解 NMR(CDC13中、TMSからのδ値)2.12
(m、21) 、2.34 (s、3H) 、2.98
(t、2H)、3.06 (t、2H) 、3.62
(s、3H) 、7.23 (s、1tl)〔参考−
例5〕 シクロペンタノ (、b)−4−ピロン2.05gのジ
オキサン201111溶液に、40%メチルアミン水溶
液20mj2を加え、封管にて100℃で15時間加熱
する。 得られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル5011
17!を加えて室温で1時間攪拌する。析出不溶部を濾
取して1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕−4−ピリ
ドン1.63gを得た。 ついで、このちの1.18gを三硫化リン1.78gと
よく混和し140℃で2時間加熱する。冷却後IN苛性
ソーダ水溶液を加え、pH1,5としクロロホルムで抽
出する。クロロホルムを留去後、残炎を酢酸エチルで洗
って1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕−4−チオピ
リドン840■の結晶を得る。これをクロロホルムより
再結晶して黄色の針状晶を得る。 融点 213〜213.5℃ NMR(CDC1a中、TMSからのδ値)2.16
(m、28) 、2.99 (t、2H) 、3.03
(t、2B)、3.71 (s、311) 、 7.
07 (d、IH) 、7.26 (d、III)〔参
考例6〕 シクロペンタノ (b)−4−ピロン5gと濃アンモニ
ア水50IIIJの懸濁液を封管中100℃で3時間加
熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取し、乾燥し
てシクロペンタノ (b)−4−ピリドン3.73gを
得る。 次いで、この化合物1gをオキシ塩化リン1.5m!!
と135℃で1時間加熱攪拌し、反応液をエーテルと1
0%塩酸で振り、エーテル層は更に2度10%塩酸で抽
出する。水層を20%苛性ソーダ水溶液でアルカリ性と
しエーテルで3回抽出する。このエーテル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して4−クロロ−2,
3−シクロペンタノピリジンを油状物質として1.2g
得る。 ついで、このもの1.2gをアリルブロマイド3mxと
50℃で一晩加熱攪拌し、濃縮後アセトンを加え析出し
た結晶を濾取、乾燥し1−アリル−4−クロロ−2,3
−シクロペンタノピリジニウムブロマイド1.73gを
得る。 ついでこのもの1.64gを硫化水素カリウム水溶液(
苛性カリ2.15gを水3On+7!に溶解し、硫化水
素ガスをフェノールフタレインの色が消えるまで通じる
ことにより調整)中に加え、室温下20分間攪拌する。 水30mj2を加え生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥後
839■の1−アリル−シクロペンタノ (b)−4−
チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.9〜2
.15 (m、211) 、2.8〜3.2 (m、4
H)、4.4〜4.6 (m、211) 、5.16
(d、IH)、5.58 (d、IH) 、5.7〜6
.3 (m、LH)、7.10 (d、il+) 、7
.35 (d、1)1)〔参考例7〕 5−メチル−シクロペンタノ (b)−4−ピロン2.
Ogのジオキ号ン15m2溶液に40%メチルアミン水
溶液を25mj!加え封管にて100℃で15時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、1,5−ジメチル−
シクロペンタノ (b)−4−ピリドンを2.1g得る
。 ついで、このちの2.1gを粉末五硫化リン2.8gと
よく混和し、120℃にて2.5時間加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加えpH7,5としクロ
ロホルム100m1で抽出する。クロロホルム留去後ア
セトン20m1lを加え、攪拌後不溶部を濾取して1,
5−ジメチル−シクロペンタノ (b) −4−チオピ
リドン1.5gを得る。 NMR(d6−DMSO中、TMSがらのδ値)2.0
7 (m、2H) 、2.15 (s、3H) 、2.
81 (t、2H)、3.07 (t、2H) 、3.
69 (s、3H) 、7.71 (s、IH)実施例
1゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロペンタノ−1−メチルビリシン−7−(2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ナトリウム塩240■を水1 mj2
及びアセトニトリル1 tallに熔解し、これに、1
−メチル−シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリドン
210■及びヨウ化ナトリウム750■を加え、途中反
応液のpttを6.5〜7.0に調整しつつ、70℃で
4時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、不溶部を除去した
のち、アセトンを加え、生成する沈澱を濾取して、これ
を少量の水に熔解し、HP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製(10%アセトン水にて溶出)し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物40■を得る。 NMR。 2.17 (m、2H) 、3.01 (t、2H)
、3.21 (t、2H)、3.52 (^Bq、21
+) 、3.87 (s、3H) 、4.07 (s、
3H) 、4.12 (^Bq、2H) 、5.03
(d、18) 、5.59 (d、IH) 、6.88
(s、IH) 、7.60 (d、IH) 、7.9
2 (d、IH)実施例1において、l−メチル−シク
ロペンタノ〔e〕 2−チオピリドンにかえて、各々の
試薬(A)を用いる他は、同様の方法にて処理すること
により、実施例2〜実施例9の化合物を得た。 実施例2゜ (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR; 2.14 (m、2H) 、2.81 (m、2H)
、3.09 (t、2H)、3.47 (ABq、2B
) 、3.84 (d、3H) 、 3.89 (s、
3H)、4.13 (ABq、2H) 、5.03 (
d、LH) 、5.58 (d、LH)、6.77 (
s、IH) 、 7.49 (d、1)1) 、8.0
2 (d、IH)実施例3゜ (A)1−メチル−シクロヘキサノ 〔e〕 2−チオ
ピ’I7ドン NMR。 1.65 (m、2H) 、1.82 (m、2fl)
、2.75 (t、2H)、2.89 (t、2H)
、3.50 (^Bq、2H) 、3.85 (s、
3B)、3.99 (s、3H) 、 4.15 (^
Bq、20) 、 5.03 (d、IH) 、5.5
8 (d、LH) 、6.82 (s、IH) 、7.
59 (d、IH)、7.81 (d、LH) 実施例4゜ (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR; 2.21 (m、2H) 、2.49 (s、3H)
、2.79 (i、2H)、3.10 (t、2H)
、 3.47 (八Bq、2H) 、 3.76 (d
、3H) 、3.85 (s、3H) 、4.14 (
ABq、2H) 、5.03 (d、IH)、5.57
(d、III) 、6.75 (s、LH) 、7.
41 (s、10)実施例5゜ (A)1.6−シメチルーシクロヘキサノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.66 (m、2H) 、1.76 (m、2H)
、2.52 (s、3H)、2.52 (t、21()
、 2.81 (t、2H) 、3.41 (八Bq
、2)1) 、3.73 (s、3H) 、3.85
(s、3H) 、4.13 (ABQ、2H)、5.0
3 (d、l1l) 、5.59 (d、1)1) 、
6.77 (s、1N)、7.41 (s、IH) 実施例6゜ (A)■−アリルーシクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 2.13 (m、2tl) 、2.80 (+n、2t
() 、3.11 (t、2H)、3.48 (ABq
、2H) 、3.84 (s、311) 、4.16
(ABq、2H)、4.80 (d、2H) 、5.0
5 (d、1)1) 、5.07 (d、11(>、5
.29 (d、1)1) 、5.59 (d、LH)
、5.89 (n+、LH)、6.75 (s、11(
) 、7.55 (6,11() 、8.09 (d、
IH)実施例7゜ メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(A)1
−メチル−4−チオピリドン MRi 3.47 (八〇q、211) 、3.86 (s、3
H) 、4.06 (s、3H)、4.16 (八Bq
、2+1) 、5.05 (d、LH) 、5.64
(d、11()、6.86 (s、1tl) 、7.6
6 (d、2H) 、8.25 (d、2H)実施例8
゜ (A)1−メチル−2−チオピリドン NMR。 3.50 (ABq、2H) 、3.86 (s、3H
) 、4.16 (s、3fl)、4.22 (八bq
、211) 、 5.08 (d、IH) 、 5.6
3 (d、IH) 、6.88 (s、1)1) 、7
.61 (m’、IH) 、7.90 (d、1tl)
、8.15 (m、l1l) 、8.63 (d、11
1)実施例9゜ メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(A)1
−アリル−2−チオピリドン NMR。 3.48 (ABq、21() 、3.86 (s、3
)1) 、4.18 (ABq、2)1)、5.05
(d、1■) 、5.10〜5.6 (m、4H) 、
5.62 (d。 LH) 、5.94 (m、10) 、6.88 (s
、IH) 、7.74 (m。 IH) 、 7.95 (d、LH) 、 8.32
(m、IH) 、8.68 (d、LH) 実施例10゜ (A)1.5−ジメチル−シクロペンタノ 〔b〕−4
−チオピリドン NMR。 2.17 (m、2H) 、2.39 (s、3H)
、3.08 (m、2H)、3.17 (t、2H)
、 3.55 (八Bq、2H) 、 3.87 (s
、3H) 、3.98 (s、3H) 、3.95 (
^Bq、2H) 、5.01 (d、IH)、5.59
(d、IH) 、6.87 (s、1tl) 、8.
11 (s、LH)実施例11゜ falDL−ホモセリン11.9gを水200mj!ニ
溶解し、Na2 COa 10g及びジオキサン150
mllを加える。これに、ジ−t−ブチルジカーボネ
ート27.5gを含むジオキサン溶液50m1を、水冷
下、1時間にわたって滴加する。さらに、室温で2時間
反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除去し
、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸でpH2に調整
し、酢酸エチル400mβで2回抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮乾固して、N−t−ブトキシカルボニルDL−ホモ
セリン18.5gを得る。 得られたN−t−ブトキシカルボニルI)L−ホモセリ
ン6gを塩化メチレン100 mllに熔解し、これに
、ジフェニルジアゾメタン6gを含む塩化メチレン溶液
50m j!を1時間にわたって滴加する。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボ
ニルDL−ホモセリンベンズヒドリルエステル8.6g
を得る。 fblN−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラヒドロフ
ラン150 mJ中に熔解し、N−ヒドロキシフタルイ
ミド2.85g及びトリフェニルホスフィン4.6gを
加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル2.75 m
llを加えアルゴン雰囲気下、室温で3時間反応させる
。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテル30m1
に溶解する。 析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーDL−ホモセリンベンズヒドリルエ
ステル7gを得る。 NMR(CDCIa中、TMSからのδ値)1.44
(s、9H) 、2.33 (m、2H) 、4.27
(t、2H)、4.68 (m、LH) 、 5.7
9 (d、IH) 、6.93 (s、IH)、7.3
4 (m、IOH) 、7.81 (m、4H)(CI
N−t−ブトキシカルボニル−〇−フタルイミドーDL
−ホモセリン−ベンズヒドリルエステル5.52gを乾
燥塩化メチレン100 mll中に溶解し、これに、抱
水ヒドラジン0.51 tWllを加え、水冷下、1時
間反応させる。更にヒドラジン0.12+Ilβを加え
、同温で1時間反応させる。反応終了後、不溶部を濾去
し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 残炎をエーテル700 mllに溶解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、N−t−ブトキシカルボニル−〇−
アミノーDL−ホモセリンベンズヒドリルエステル3.
88gを得る。 NMR(CDCIs中、TMSからのδ値)1.43
(s、911) 、2.08 (m、2H) 、3.6
8 (t、2H)、4.53 (m、1ll) 、5.
27 (m、2H) 、6.93 (s、LH)、7.
35 (m、IOH) (d) (2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−4
−イル)グリオキシル酸1.71gをテトラヒドロフラ
ン−水、1:2の混液30m (lに熔解し、これにN
−t−ブトキシカルボニル−〇−アミノーDL−ホモセ
リンベンズヒドリルエステル2.88gを含むテトラヒ
ドロフラン溶液30 mlを加え、IN−苛性ソーダで
pH5,1に調整し、室温で6時間反応させる。反応終
了後、反応液のpHを6.5に調整し、減圧下濃縮し、
テトラヒドロフランを除去し、水100 mllを加え
、溶液のpHを8に調整し、エーテル1001で洗浄後
、水冷下、2NHC1でpHを2に調整し、酢酸エチル
250 milで抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残金をエー
テル100 ryalに熔解し、不溶部を濾去し、シン
−2−(2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−4−
イル)−2−(3DL −3−t−ブトキシカルボニル
アミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピル
オキシイミノ酢酸3.15gを得る。 NMR(アセトンda、TMSからのδ値)1.48
(s、911) 、2.28 (m、2H) 、4.3
0 (t、21()、4.57 (+n、1)1) 、
4.50 (s、2)1) 、 6.88 (s、IH
)、7.36 (m、IOH) 、7.56 (s、I
H)tel シン−2−(2−クロロアセチルアミノ−
チアゾール−4−イル) −2−(3[IL−3−t−
ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフェニルメトキシカ
ルボニル)プロピルオキシイミノ酢酸1.4gをN、N
−ジメチルホルムアミド151に溶解し、N−ヒドロキ
シベンズトリアゾール300■及びN。 N−ジシクロへキシルカルボジイミド465■を加え、
室温で1時間反応させる。これに水冷下、7−アミノ−
3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル985■を加え、同温で5時間
反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン150mβ
を加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチル 5;2)にて精製し、シン−7
−(1(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカルボニルア
ミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピルオ
キシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル1
.35gを得る。 (fl これをアニソール12mj!に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸12mj!を加え、同温で1,5時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去し
、残金を一20℃〜−30℃に冷却したヘキサン150
mβ中にあけ、これにエーテル70mAを加え、上澄
を除去する。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物を濾取し
て、シン−7−(2−(2−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−4−イル)−2−(3DL −3−アミノ−
3−カルボキシ)プロピルオキシイミノアセトアミド−
3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリフロロ酢酸塩750■を得る。 これを水75 mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH6,5に調整したのち、N−メチル−ジチ
オカルバミン酸ナトリウム200 wを加え、室温で3
時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、H
P−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン−
7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −2
−<3OL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピルオ
キシイミノアセトアミド−3〜アセトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボキシレート490 Qrを得る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、3H) 、2.09 (m、211) 、3
.51 (ABq、2tl)、4.09 (m、LH)
、 4.58 (m、2H) 、 4.77 (八B
q、2H) 、5.20 (d、18) 、5.79
(d、1N) 、7.06 (s、1fl)、tg)
(f)の化合物270■を水1.6ml及びアセトニト
リル1.6mj!に溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750■及び1−メチル−シクロヘキサノ 〔e〕−2
−チオピリドン224■を加え、反応液のpHを6゜5
〜7,0に調整しつつ、65℃で4時間反応させる。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン20mβを加え、生成する沈毅を濾取し
、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に溶解し、HP
−20クロマトグラフイーにて精製し、目的物を含有す
るフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物6
5■を得る。 NMRi 1.65 (m、2H) 、 1.83 (m、2H)
、 2.77 (む、211) 、2.88 (t、
28) 、2.10 (m、2H) 、3.48 (A
Bq、21()、3.90 (m、l1l) 、3.9
8 (s、3H) 、4.20 <ABq、2H)、4
.45 (m、2H) 、5.02 (d、IH) 、
5.59 (d、18)、6.88 (s、IH) 、
7.58 (d、IH) 、7.81 (d、IH)実
施例12゜ ta+ D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸11
mlに溶解し、60℃で3時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したのち、
−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−D−アラニン
2塩酸塩を得る。これをエタノール100 tsllに
溶解し、5〜10 ”C下、ジフェニルジアゾメタン9
.5gを含むエタノール溶液80mβを2゜5時間で滴
加する。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにエ
ーテル60m I!及びヘキサン80m1を加える。上
澄を除去する。残金をエタノール・エーテルより結晶し
、β−アミノキシ−D−アラニンベンズヒドリルエステ
ル2塩酸45.5 gを得る。 (bl (2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロフラン
:水が2:1の混液75m 12に熔解し、水冷下、(
a)で得られたβ−アミノキシ−D−アラニンベンズヒ
ドリルエステル2塩酸塩2.96gを加え、反応液のp
uを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5に調整し、室温
で3時間反応させる。次いで、反応液のpHを8.5に
し、生成してくる結晶を溶解し、これにジ−t−ブチル
−ジカーボネート2.15gを含有するテトラヒドロフ
ラン溶液20m Aを加え、室温で4.5時間反応させ
る。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、5N塩酸で、pH2とし、酢酸エチル200 m
j2で2回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
。これを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン
−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(2D−2−も−ブトキシカルボニルアミノ
−2−ジフェニルメトキシカルボニル)エトキシイミノ
酢酸3.6gを得る。 (cl シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾ
ール−4−イル) −2−(2D−2−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)
エトキシイミノ酢酸2.5g及び7−アミノ−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル1.75gより実施例1l−(81,(
flと同様に処理し、シン−7−〔2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−
カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート9
70■を得る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、3H) 、 3.51 (八Bq、2H)
、 4.12 (dd、IH) 、4.60 (m、2
H) 、4.77 (ABq、2H) 、5.19 (
d、IH)、5.79 (d、IH) 、7.05 (
s、LH)(dl このうち、260■を水1.5nl
及びアセトニトリル1.5mJに熔解し、これに、ヨウ
化ナトリウム750■と1,6−シンチルーシクロヘキ
サノ (b〕 4−チオピリドン230■を加え、反応
液のpl+を6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で4
時間反応させる。反応終了後、実施例ii −tg+と
同様に処理し、標記化合物95曙を得る。 NMR。 1.67 (m、2H) 、1.77 (m、2H)
、2.53 (s、3H)、2.53 (t、2H)
、 2.81 (t、2H) 、 3.48 (八Bq
、2H) 、3.74 (s、3H) 、 3.87
(m、1B) 、 4.14 (八Bq、2H) 、4
.41 (m、2H) 、5.04 (d、IH) 、
5.62 (d、1ll)、6.85 (s、IH)
、7.41 (s、1f()実施例12−(d)におい
て、1.6−シンチルーシクロヘキサノ〔b〕4−チオ
ピリドンにかえて各々の試薬(A)を用いる他は同様の
方法にて処理することにより、実施例13〜実施例15
の化合物を得る。 実施例13゜ −イル)−2−(2D−2−アミノ)−2−カル(A)
1−メチル−シクロヘキサノ (e)−2−チオピリド
ン NMR; 165 (m、2H) 、1.83 (m、2H) 、
2.75 (t、2H)、2.90 (t、2H) 、
3.47 (ABq、2N) 、3.93 (m、1)
1)、3.98 (s、3)1) 、4.16 (AB
q、28) 、4.40 (m、2fl)、5.05
(d、IH) 、5.60 (d、IH) 、6.88
(s、IH)、7.60 (d、11() 、7.8
2 (d、IFI)実施例14゜ (A)1.6−シメチルーシクロペンタノ [b)−4
−チオピリドン NMR; 2.18 (m、2!H) 、2.52 (s、3H)
、2.82 (t、2H)、3.10 (t、2H)
、3.48 (ABq、2H) 、3.76 (s、
3H)、3.90 (m、IH) 、4.16 (AB
q、2H) 、4.40 (m、2H)、5.05 (
d、LH) 、5.60 (d、IH) 、6.83
(s、IH)、7.43 (s、IH) 実施例15゜ (A)1−アリル−2−チオピリドン NMR(D20中、外部標準TMSがらのδ値)3.5
8 (ABq、2H) 、4.12 (m、1)1)
、4.36 (ABq、2H)4.59 <m、2H>
、5.0〜5.6 (m、5)1) 、5.73 (
d。 LH) 、6.00 (m、1N) 、7.02 (s
、1)1) 、7.72 (m。 LH) 、7.94 (d、IH) 、8.30 (m
、LH) 、8.67 (d。 実施例16゜ シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル”
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩 (シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−(1−メチル−1−ジフェニルメトキ
シカルボニル)エトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルより実施例111el、 (r)
と同様にして調整)220 alrを水1.6mj!及
びアセトニトリル1.6nlに熔解し、これにヨウ化ナ
トリウム600■1−メチル−シクロペンタノ 〔e〕
2−チオピリドン150■を加え、反応液のpHを6
.5〜7.0に維持しつつ、65℃で6時間反応させる
。反応終了後、実施例11−(glと同様に処理して、
標記化合物65■を得る。 NMRi 1.38 (s、3H) 、1.40 (s、31()
、2.18 (m、2tl)、3.02 (t、2H
) 、 3.23 (t、2H) 、 3.54 (八
Bq、2H) 、4.09 (s、3H) 、4.12
(ABq、2H) 、5.05 (d、LH)、5.
62 (d、1ll) 、6.84 (s、1tl)
、7.63 (d、IH)、7.95 (d、11() 実施例16において、1−メチル−シクロペンタノ 〔
e〕 2−チオピリドンにかえて、各々の試薬(A>を
用いる他は同様に処理することにより、実施例17〜2
0の化合物を得る。 実施例17゜ シクロヘキサノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (A)1−メチルーシクロヘキ号ノ 〔e〕2−チオピ
リドン NMR; 1.34 (s、3H) 、1.35 (s、311)
、1.63 (m、2H)、1.80 (シ28)
、2.75 (t、2)1) 、2.89 (t、21
()、3.49 (ABq、2H) 、 4.01 (
s、3H) 、 4.13 (八Bq、2H) 、5.
01 (d、1B) 、5.60 Cd、1)1) 、
6.81 (s、IH)、7.59 (d、LH) 、
7.82 (d、LH)実施例1B。 シレート (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 1.33 (s、3H) 、1.35 (s、311)
、2.13 (m、2H) 、2.82 (m、2H
) 、3.10 (t、2H) 、3.46 (八BQ
、2H) 、3.89 (s、3H) 、 4.15
(八Bq、211) 、 5.03 (d、IH) 、
5.61 (d、1■) 、6.76 (s、IH)
、7.49 (d、LH) 、8.02 (tl、IH
) 実施例19゜ (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.35 (s、3H) 、1.36 (s、3H)
、2.15 (m、2H)、2.51 (s、:II)
、2.83 (t、2H) 、3.13 (t、2H
)、3.48 (ABq、2H) 、3.78 (s、
3H) 、4.18 (ABq、2H)、5.05 (
d、1)1) 、5.62 (d、IH) ; 6.7
9 (s、Hl)、7.44 (s、LH) 実施例20゜ (A)1.6−シンチルーシクロヘキサノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.32 (s、3H) 、1.33 (s、3H)
、1.66 (m、2H)、1.75 (m、28)
、2.51 (s、3H) 、2.53 (t、2H)
、2.79 (t、21) 、3.44 (ABq、2
H) 、3.71 (s、3H)、4.14 (ABq
、2H) 、5.02 (d、IH) 、5.59 (
d、IH)、6.75 (s、LH) 、7.43 (
s、11)実施例21゜ −4−カルボキシレート シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸230■を無水ジ
クロロメタン2 mj2に懸濁し、アルゴン雰囲気下、
N、O−ビストリメチルシリルトリフロロアセトアミド
0.27m1を加え、室温で1.5時間攪拌する。これ
にヨウ化メチルシリル0 、22m j+を加え更に4
5分室温で反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残金を無水アセトニトリル1.
6 mjlに熔解し、これに無水テトラヒドロフラン0
.1mlを加える。5分後に無水ジクロロメタン0.5
nlに溶解した1−メチル−シクロペンタノ 〔e〕
2−チオピリドン100■を加え、室温で1.5時間反
応させる。 反応終了後、冷却下水0.1 mlを加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混液でよく洗
浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてpH7,5にて熔解し、これをH
P −20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記
化合物70■を得る。 本化合物は実施例1で得られた化合物とそのスペクトル
データが一致した。 実施例22゜ シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酢酸400■をN、N−ジメチルホルム
アミド4 mj2に溶解し、これに、N−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール270■及びN。 N′−ジシクロへキシルカルボジイミド415■を加え
、室温で1時間反応させる。 一方、7−アミノ−3−(5,6−シクロヘキサノ−1
−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート790■をN、N−ジメ
チルホルムアミド5IIlβに懸濁し、水冷下、これに
トリエチルアミン0.45 mj2を加え、次いで、先
の反応液を加え、5℃で一晩反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸エチルでよく洗
浄したのち少量の水に溶解し、PF16.5に調整して
、HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、
標記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施
例3のそれと一致した。 実施例詔。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩〔シン−(2−クロロアセチルアミノチアゾー
ル〜4−イル)−2−1−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルよ
り実施例IHe)、 (r)と同様にして調整) 25
0 mgを水1.5mJ及びアセトニトリル1.5ml
に熔解し、これに、ヨウ化ナトリウム750■及び1.
6−シンチルーシクロペンタノ (b〕 4−チオピリ
ドン200■を加え、70℃で3時間反応させる。この
間反応液のpHを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例1と同様の方法により処理することに
より、標記化合物80■を得る。 NMR。 2.20 (m、2H) 、2.51 (s、31)
、2.80 (m、2N)、3.12 (t、2H)
、3.488^Bq、2H) 、3.78 (s、31
1)、4.59 (s、28) 、4.18 (ABq
、2Fl) 、5.05 (d、IH)、5.61 (
d、IH) 、6.80 (s、11) 、7.44
(s、II()、実施例24゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセト実施例あにおい
て、1,6−シンチルーシクロペンタノ 〔b〕 4−
チオピリドンにかえて、1−メチル−シクロヘキサノ
〔e〕 2−チオピリドンを用いる他は、同様に処理す
ることにより、標記化合物を得る。 NMRi 1.65 (m、2H) 、1.82 (m、2)1)
、2.76 (t、2H)、2.90 (t、2N)
、3.52 (ABq、2)1) 、、 4.01
(s、3B)、4.14 (ABq、2tl) 、4.
58 (s、2H) 、5.05 (d、IH)、5.
60 (d、18) 、6.84 (s、01) 、7
.59 (d、1)1)、7.82 (d、ll−1) 実施例25゜ ジニウム−2−イル〉チオメチル−3−セフェム=4−
カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシ
−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩及び1−
メチル−シクロペンタノ 〔e)2−チオピリドンを用
い、実施例1と同様の方法により処理することにより標
記化合物を得る。 NMR; 1.30 (t、31() 、2.18 (m、2)1
) 、3.02 (t、2H)、3.21 (t、2)
1) 、 3.50 (ABq、2H) 、4.01
(s、3H)、4.12 (八Bq、211) 、 4
.40 (八Bq、2)1) 、 5.03 (d、1
)1)5.58 (d、l1l) 、 6.87 (s
、141) 、7.62 (d、1)1)、7.94
(d、11() 、 特許出願人 明治製菓株式会社 代理人 新井 力(ほか1名) 手続?sli正書 昭を目59年 9月 7日 特許庁長官 志 賀 学 殿 2、発明の名称 新規セファロスポリン誘導体およびその製造法 −3、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 氏 名 (609)明治製菓株式会社 4、代理人 6、補正の内容 別紙の通り 明 細 書 1、発明の名称 新規セファロスポリン誘導体およびそ
の製造法 2、特許請求の範囲 1、式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4111のアルキル基
又は式 (mは0〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は一〇〇〇H基又はIN tl 2 置換基、R2,R3は炭素数1〜5(IBのアルキル基
又はアルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩。 2、式 式中RZ、R3は炭素数1〜5個のアルキル基、又はア
ルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物又はその塩もしくはカルボキシル基
の保護体に式 %式% 式中R7は水素原子又はアミン基の保護基、R8は水素
原子、炭素数1〜4IvAのアルキル基又は式 〔mは0〜3の整数、R4,R5は水素原子、又は低級
アルキル基、R6′は−COOR9又は −CH−COOR9 N HRt。 (Rsはカルボキシル基の保護基、RIGはアミン基の
保護基を示す)で表わされる置換基を示す。 で表わされる2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
2−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル
基におりる反応性誘導体を反応せしめ、後必要あれば保
護基を除去することを特徴とする式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (R4,R5,mは前述と同一意味を有し、R6は−C
OOH又は −CH−COOH基を示す)で示される置換H2 基、n、R2,R3は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製法。 3、式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R11は水
素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は A 〔mは0〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6″は一〇〇ORs ’又は −CH−COORs ’ N I−I R7 (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同一意義を有す)〕で示される置換基、
Xは核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3は炭素数1〜5個のアルキル基又はアル
ケニル基、nはO〜5の整数を表わす。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ビニジニウ
ムチオールを反応せしめ必要あれば保護基を除去するこ
とを特徴とする式 式中、R1は水素原子、炭素数1〜411Mのアルキル
基又は式 (R4,R5,mは前述と同一意味を有し、R6は−C
OOH又は −CH−COOH基を示す)R2,R3゜H2 0は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製造法。 3、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物及びその
製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。 これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性ハセフ
ェム核の7位のアシル基に加え、3位の置換基の種類に
大きく左右される。3位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする2環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム(特開昭
58−5739o−q−公報)、置換キノリニウム、イ
ソキノリニウム(特開昭58−6988号公報)などの
セフェム核の3位置換体が近年活発に合成研究されてい
る。 しかしながら、近年いわゆる第3世代セフェム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むダラム陽
性菌の分離頻度が増加の傾向にあり臨床上大きな問題と
なりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフェム核の3位の置換体として置換ピリジニ
ウムチオ基が3位に置換された7−アシルセファロスポ
リン化合物について種々研究を行2 (式中n、R2,R3は後記の意義を有す)で示される
特定の基を有する新規7−アシルセファロスポリン化合
物がグラム陰性菌はもとよりダラム陽性菌にも強い抗菌
活性を有することを見い出し、前述の第3世代セフェム
系抗生物質の欠点を克服する該化合物及びその薬理学的
に許容される塩ならびにその製造法を提供することを目
的とするものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 (1) 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (mはO〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は−COOH基又は換基、R2,R3は
炭素数1〜5111のアルキル基又はアルケニル基、n
は0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩 並びに式 () 式中、R2、R3、nは前述と同意義を有す。 で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、Rθは水素
原子、炭素数1〜4(lNのアルキル基又は式〔mは0
〜3の整数、R4,R5は水素原子又は低級アルキル基
、R6′は−COOR9又は−CH−COOR9 N HR+。 (Rsはカルボキシル基の保護基、RIGはアミノ基の
保護基を示す)で表わされる基で表わされる2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)2−シンー置換オキシイ
ミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお&ノる反応性誘導
体を反応せしめ、後必要あれば保護基を除去して式(1
)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許容さ
れる塩の製造法、及び式 () 式中R7は前述と同意義を有し、R1+は水素原子、炭
素数1〜4個のアルキル基又は 4 (m、R4+ Rsは前述と同意義を有し、R6″は一
〇〇OR9’又は −C)l−COOR9′ N)iR7 (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同意義を有す)で示される基、Xは核試
薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3,nは前述と同意義を有す。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ピリジニウ
ムチオールを反応せしめ、後必要あれば保護基を除去し
て式(1)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的
に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式<r>で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩としては無機塩基との塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アン
モニウム塩。 有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。 ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩、リ
ジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩及び塩酸塩
、硫酸塩等の鉱酸との塩が挙げられる。 本発明の式(I)のR1置換基の具体例としてはメチル
、エチル、プロピルなどのアルキル基、カルボキシメチ
ル、2−カルボキシエチル、2−カルボキシプロピル、
■−メチルー2−カルボキシエチル、■−メチルー1−
カルボキシエチルの如きカルボン酸残基、2−アミノ−
2−カルボキシエチル、3−アミノ−3−カルボキシプ
ロピル。 1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエチルの如き
アミノカルボン酸残基などが挙げられる。 又、式(I)の3位置換基の具体例としては(5,6−
シクロベンテノー1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロ
ベンテノー1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメ
チル、 (6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−
メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(5,6
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2−イル
)チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1−アリル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル。 (5,6−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル、(2,3−シクロペンテノ−1
−エチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、 (6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−ニーエチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2,
3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、 (5−メチル−2,3−シクロペン
テノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
。 (5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、 (5゜6−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル、(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、(5,6−シクロへキ
セノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)チオメチル
、(5,6−シクロへキセノ−1−アリルピリジニウム
−2−イル)チオメチル、(2,3−シクロへキセノ−
1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル。 (2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル、 (6−メチル−2゜3−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、(1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル、 (1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル、 (1〜エチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル、 (1−アリルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル、 (1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル、 (2−メチル−1−メチルピリジニウム−4−
イル)チオメチル、 (3−メチル−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル、(2,6−シメチルー
1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(2
,5−ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル、(2,3,6−ドリメチルー1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル、(2,3−ジメチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル、
(2,3−ジメチル−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、 (3−メチル−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチルなどが挙げられる。 式(1)の化合物はシン異性体であり、7位側鎖に不整
炭素が存在する場合には0体と15体の存在が可能であ
るが、本発明はその両者及びD L体を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物が挙げら
れる。しかし本発明は以下の記載に限定されるものでは
ない。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド) −
3−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウ
ム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(5,6−シクロペンテノ−1−
メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(5,6−シクロベンテノ
ー1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピオキシイミノアセトアミド)−3−(5,6−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチル−4−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル’
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)工トキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロペンテノ−1
−メチル−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イルl−2−(2D−2−アミノ−2−カル
ボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(2,3
−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピ
オキシイミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロペ
ンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4=カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2〜エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−1−−C2−<2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2,3−シクロペンテノ−1−
アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−i (2,3−シクロペンテノ
−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキンレート シン−7−(2(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1=メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7〜(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミドl]−3
−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル) −2−(1−メチル−1−カル
ボキシ)工1−キシイミノアセトアミド) −3−(6
−メ′チル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレー1〜 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(20−2−アミノ−2−カルボキシエトキシイ
ミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シク
ロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シクロペ
ンテノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メ
チル−2,3−シクロペンテノ−1=アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(6−メチル−2,3−シクロペ
ンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−’l−(2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−1−(2D−2−アミノ−2−
カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−了りルビクジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−1−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−
2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(5,6−シクロへキセノ−1
−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−1−(21)−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキ
シイミノアセトアミド)−1−(5,6−シクロヘキセ
ノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセ1−アミド〕−3−(5−メ
チル−2,3−シクロペンテノ−1=アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロペンテノ−1−了りルビサジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド) −
3−(2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロヘキセノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシC−ト シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イルl−
2−(20−2−アミノ−2−カルボキシエトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロヘキセノ−1−メチルビリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−C2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
シクロへキセノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ−1
−エチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−L−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセl−アミド〕−3−(2,3
−シクロへキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ−1−
アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−1−(2D−2−アミノ−カルボキシ)工1−キシ
イミノアセトアミド)−3−(2,3−シクロへキセノ
−1−了りルビリンニウム−4−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム
−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イルン
ー2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
<6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(6−メチル
−2,3−シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2+)−2−アミノ−2−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド)−3−(6−メチル−2,3
−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’1(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセlアミド〕−3−(5,6−
シクロへキセノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−’1(2−(2−アミノチアゾール−4−イル’
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(5,6−シクロへキセノ−1
−メチルピリジニウム−3−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−メチ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレ−(・シン−7−(2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド〕−3−(1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートシン
〜’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(20−2〜アミノ−2−カルボキシエトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(1−アリルピリジニウム−4
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−了り
ルビリジニうムー2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−’l−(2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イルl−2(2D−2−アミノ−2
−カルボキシエトキシイミノアセトアミド)−3−(1
−アリルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド)−3−(2−メチル−1−メチルピリジニウム−
4−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−メチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(3−メチ
ル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−3−(3−メチ
ル−1−了りルビリンニウム−4−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレー]・ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,5−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−
ジメチル−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレー1− 一般式CI)の化合物は以下に示ずA)、B)のいずれ
かの方法で製造される。すなわち、A)一般式(If) 0) 2 (II) (式中、R2、R3、nは前述と同意義を有す)で表わ
される化合物又はその塩又はカルボキシル基の保護体に
、一般式(ll[) N OQB 〔□〕 (式中、R7,R,は前述と同意義を有す)で示される
化合物又はカルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、のち
、アミノ基、カルボキシル基の保護基がある場合はこれ
を除去するか、又は+3)一般式(IV) (IV) (式中R7,R,、、Xは前述と同意義を有す)で示さ
れる化合物に 一般式(V) (R2、R3,、nは前述と同意義を有す)で示される
化合物を反応せしめ、ついで保護基がある場合はこれを
除去することにより一般式(1)の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラククム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ヘンシルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−ブチル、t−アミル、ベンジ
ル1 p−ニトロベンジル、p−メ)キシベンジル、ベ
ンズヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ア
セトキシメチル。 メチルチオメチル、トリチル、1−ジクロロエチル。 トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。 製造法A)におけるアシル化反応は、(11)の化合物
1モルに対し、(III)の化合物のカルボン酸反応性
誘導体1〜3モルを反応させることにより行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。 2.4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、■−ヒドロキシー111−2−ピリドン、
N−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロキシフタル
イミド等との活性エステルが挙げられる。 又、この反応において、(III)の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。 N−シクロへキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、N−シクロへキシル−N’−(4−ジエチルア
ミノシクロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、N−メチルホルムアミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの
存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジ
メチルアミン、N−メチルモルホリン8 ピリジン等の
有機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水
酸化物、炭酸塩1重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びに
エチレンオキサイド、ブロビレンオキザイド等のオキシ
ランが挙げられる。 本反応は通當、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニI・リル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン。 塩化メチレン。クロロボルム、ジクロロエタン。 N、N−ジメチルボルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。 製造法B)において用いる一般式(IV)の化合物の核
試薬の置換しうる残基Xは例えばアセトキシ基、塩素、
臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子が好適である。 製造法B)における一般式(TV)のXがアセl−キシ
基の化合物と一般式(V) 勺 (V) (式中、R2,R3及びnは前述と同意義を有す)との
反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトム
1〜リル、N、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキザイド、ジオキサン、メタノール、エタノール等
の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なうことが
好ましい。 反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温度は特
に限定されないが、通常は室温から70℃前後で行なう
のが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化すl・リウ
ム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存
在下で行なうことにより促進される。 又、一般式(IV)のXがハロゲンの化合物より目的と
する化合物(1)を生成せしめる場合はハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその
反応性からヨウ素が好ましい。 一般式(IV)のXがヨウ素の化合物は公知の方法(例
えば、特開昭56−131590号)に準じて前記Xが
アセトキシ基の化合物のアミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、N。 N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い。反応は通常O〜50℃が好ましく、1〜5時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式〔■〕の化合物を得ることがで
きる。 一般式(lit)で表わされる化合物は、公知の方法(
例えば、特開昭55−149289号)に準じて、すな
わぢ一般式(Vl) (式中、R7,R9は前述と同意義を有す。)で表わさ
れる化合物に、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下、有機溶媒中(例えば、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン) 一般式〔■〕 ReY ’(■〕 (式中R8は前述と同意義を有する。Yは塩素。 臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。 更に、一般式(III)で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 〔■〕 (式中、R7は前述と同意義を有する)で表わされる化
合物に一般式(IX) R2N ORe (IX) (式中、R8は前述と同意義を有す)で表わされる化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。 本反応は通常N、N−ジメチルホルムアミド。 N、N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。 ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又は、反
応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混
合物等の溶媒中で行なわれる。反応に要する時間は通常
30分〜10数時間である。反応温度は、特に限定され
ないが、通常室温から60℃の間で行なわれる。 一般式(IX)の化合物は公知の方法(例えば、特開昭
57−131758号、同55−149289号)に準
して行う、すなわち、塩基の存在下、N−ヒドロキシフ
タルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反応ののち
、ヒドラジン分解により製造することができる。 又、一般式(IX)で表わされる化合物の中で、アミノ
基及びカルボキシル基を有する一般式〔X〕 (式中、R4、Rs 、 m、 Rg 、 RIGは前
述と同意義を有す)で表わされる化合物は、トリフェニ
ルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和
な条件下生成せしめることができる。 すわなぢ、一般式(XI) 4 ( (式中、R4,R5,R9,RIG、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物に、トリフェニルホスフィ
ン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、N−ヒドロ
キシフタルイミドを反応せしめ、一般式(XII) (式中、R4,R5,RB、RIG、mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、(X)の化合物を得ることができる。 一般式(Xll)を生成せしめる反応は、(XI〕 1
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル1〜2モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。 テI−ラヒドロフラン、アセl−ニトリル、塩化メチレ
ン、ヘンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは
、非水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されな
いが、通常O〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜1
0時間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物(XH)は、常法によりヒドラ
ジン分解することにより目的の化合物〔X〕を得ること
ができる。 なお、 C,HoStammerらの方法(J、O,C,27巻
、2957頁、1962年)に準じてサイクロセリンを
加水分解反応に付したのち、カルボキシル基を保護する
ことにより、容易に得ることができる。 本発明の化合物の3位置換基を構成する一般式(V)の
化合物は以下の方法で合成する。ことが出来る。 1−アルキル(又はアルケニル)−シクロアルカノ 〔
e〕 2−チオピリドン類は^、 1. Meyers
等の方法(J、 Org、 chem、 1435.1
964年)に準じて合成したシクロアルカノ 〔e〕
2−ピリドン類をN−アルキル化後五硫化リンにて処理
するか、またはハロゲン置換f&N〜アルキル化(又は
アリル化)、ついでK S Hにて処理 するごとにより合成される。 また置換または無置換の1−アルキル(又はアルケニル
)−シクロアルカノ 〔b〕 4−チオピリドン頬はS
、 Iliinig等(Chem、 Ber、94 、
486゜1961年)及びG、 J6get (Ann
、 Chem、 1689.1976年)等の方法に従
って合成される置換または無置換のシクロアルカノ 〔
b〕 4−ピロン類をアルキル(又はアルケニル)アミ
ンと反応後、三硫化リンにて処理する か、またはR9八、へbramovitch等(J、八
m、 Chem。 Soc、 1525.1981年)等の方法によって得
られる4−クロロ−2,3−シクロペンテノピリジンの
N−アルキル化、KSH処理により調製される。 以上の如くして得られた一般式(1’lの化合物は反応
混合物中より常法により採取される。例えばアンバーラ
イトX A D −2(Rohm& llass社製)
、ダイアイオンHP−20(三菱化成■製)等の吸着性
レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製するこ
とが出来る。 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物(1)またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(1
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。 最少発育阻止濃度(MIC) 単位mcg/ mβ本発
明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬として有
用であり、この目的のための投与形態としては、一般に
静脈内注射、筋肉内注射又は座薬による非経口的投与、
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による経口
投与による適用が可能である。 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。 なお、実施例中のNMRデータは100 M fiz又
は400 M IIzN M Rを用い、特にことわり
のない場合は、重尿中、水のピークをδ値4.65とし
た時のδ値を示す。 〔実施例〕 (参考例1〕 シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン700 mgの
メタノール5mA1液に苛性カリ280■を加え溶解後
濃縮乾固する。得られたカリウム塩をアセ1−ン10m
j2に懸濁し、ヨウ化メチル2gを加え50℃にて3時
間攪拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残金をクロロホルム30m[に溶
解、水20 mlにて水洗後減圧下に濃縮し1−メチル
−シクロペンタノ 〔e〕 2−ピリドン710■を得
る。ついでこのちの505■を三硫化リンフ43曙と混
和し170℃にて2時間加熱反応する。 反応物は放冷後3N苛性ソーダ水5.29 mffを加
え、水にて希釈後クロロホルム30m6にて抽出する。 抽出液は濃縮後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホ
ルム−メタノール〜5:1)にて精製し、1−メチル−
シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリドン380■を
結晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶して
、淡黄色の針状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)2.21
(m、211) 、2.85 (t、211) 、3.
05 (t、211)、3.99 (s、311) 、
7.11 (d、l1l) 、7.60 (d、III
)〔参考例2〕 シクロヘキサノ 〔e〕 2−ピリドンカリウム塩3.
78gをアセトン30ml1に懸濁しヨウ化メチル4g
を添加し50℃にて4時間攪拌下に反応する。反応液は
濃縮後水30m1を加え、クロロボルム50nuにて抽
出し、減圧下に濃縮乾固し1−メチルーシクロヘキザノ
〔e〕 2−ピリドン3.7gを得る。 かくして得られた1−メチルシクロヘキザノ 〔e)2
−ピリドン900■を三値化リン1.21gと良く混合
し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物は放冷
後3N苛性ソーダ8.6mAを加え、水にて希釈後クロ
ロホルム50 mlにて抽出する。抽出液は濃縮後シリ
カゲルカラム(展開溶媒:クロロボルム−メタノール5
:1)にて精製し、1−メチル−シクロヘキサノ 〔e
〕2−チオピリドン650■を結晶として得る。これを
アセ1−二1−リルより再結晶して、淡黄色の針状晶を
得る。 融点 149.5〜150.5℃ NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.80
(m、211) 、1.85 (m、21+) 、2.
61 (t、211)、2.77 (、、t、211)
、 4.07 (s、3H) 、6.93 (d、I
II)、7.63 (d、l11) 〔参考例3〕 6−メチル−シクロヘキサノ (b) −4−ピロン7
.5gのジオキサン10 mβン容液に40%メチルア
ミン水溶液を30 ml加え封管にて100’cで24
時間加熱する。jIJられた溶液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール20:1)にて精製し、1.6−ジメヂルー
シクロヘキサノ (b) −4−ピリドン1゜0gを得
る。ついでこのちの618■を粉末三硫化リン770■
とよく混和し140℃にて2時間加熱する。冷却後IN
苛性ソーダ水溶液を加えpH7,5とし、クロ
【コホル
ム30m1にて抽出する。クロロホルムを留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロボルムー
メタノール20:1)で精製し、l、6−シメチルーシ
クロヘキサノ 〔b〕−4−チオピリドン400■を結
晶として得る。 これをアセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶
を得た。 融点 206〜207°C NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.6〜2
.0 (m、411) 、2.36 (s、31i)
、2.70 (t、211) 、2.86 (t、2H
) 、3.61 (s、311)7.42 (s、II
I) 〔参考例4〕 6−メチル−シクロペンクツ (b)−4−ピロン3.
Ogのジオキサン5m7!溶液に40%メチルアミン水
溶液を15m#加え、封管にて100°Cで24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカラムク
ロマトグラフ(展開溶媒:クロロホJレムーメタノール
20:1)にて精製し、1.6−シメチルーシクロペン
クノ (b)−4−ピリドンを350 mg得る。 ついでこのちの155■を粉末三硫化リン210■とよ
く混和し、140°Cにて1時間40分加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加え、pl+7.5とし
クロロホルム30mI2にて抽出する。クロロホルムを
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:
クロロホルムーメタノール30:1)7ft!を製し、
1,6−シメチルーシクロペンタノ (b)−4−チオ
ピリドン100■を結晶として得る。これをアセトニト
リルより再結晶して、黄色の針状晶を得た。 融点 250℃分解 NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)2.12
(111,211) 、2.34 (s、31() 、
2.98 (t、211)、3.06 (t、211)
、3.62 (s、311) 、7.23 (s、1
)l)〔参考例5〕 シクロペンタノ (b)−4−ピロン2.05gのジオ
キサン20mjl!溶液に、40%メチルアミン水溶液
20nlを加え、封管にて100℃で15時間加熱する
。 得られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル50mβ
を加えて室温で1時間攪拌する。析出不溶部を濾取して
1−メチル−シクロペンタノ (b) −4−ピリドン
1.63gを得た。 ついで、このちの1.18gを三値化リン1.78g
トよく混和し140℃で2時間加熱する。冷却後IN苛
性ソーダ水溶液を加え、pH7,5としクロロボルムで
抽出する。クロロボルムを留去後、残金を酢酸エチルで
洗って1−メチル−シクロペンタノ 〔b)−4−チオ
ピリドン840■の結晶を得る。これをクロロホルムよ
り再結晶して黄色の針状晶を得る。 融点 213〜213.5℃ NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)2.16
(m’、2H) 、2.99 (t、211) 、3.
03 (t、2H)、3.71 (s、311) 、7
.07 (cl、18) 、7.26 (d、III)
〔参考例6〕 シクロペンタノ (b)−4−ピロン5gと濃アンモニ
ア水50 mgの懸濁液を封管中100°Cで3時間加
熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取し、乾燥し
てシクロペンタノ (b)−4−ピリドン3.73gを
得る。 次いで、この化合物1gをオキシ塩化リン1.5mlと
135℃で1時間加熱攪拌し、反応液をエーテルと10
%塩酸で振り、エーテル層は更に2度10%塩酸で抽出
する。水層を20%苛性ソーダ水溶液でアルカリ性とし
エーテルで3回抽出する。このエーテル層を水洗後、硫
酸マグネシウムで脱水し、濃縮して4−クロロ−2,3
−シクロペンタノピリジンを油状物質として1.2g得
る。 ついで、このちの1.2 gをアリルブロマイド3ma
と50℃で一晩加熱攪拌し、濃縮後アセトンを加え析出
した結晶を濾取、乾燥し1−アリル−4−クロロ−2,
3〜シクロペンタノピリジニウムブロマイト1.73g
を得る。 ついでこのもの1.64gを硫化水素カリウム水溶液(
苛性カリ2.15gを水30m#に溶解し、硫化水素ガ
スをフェノールフタレインの色が消えるまで通じること
により調整)中に加え、室温下20分間攪拌する。水3
0 mlを加え生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥後83
9 mgの1−アリル−シクロペンタノ (b)−4−
チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)1.9〜2
.15 (m、211) 、2.8〜3.2 (m、4
tl)、4.4〜4.6 (m、211) 、5.16
(d、1ll)、5.58 (d、l1l) 、5.
7〜6.3 (n+、111)、7.10 (d、l1
1) 、7.35 (d、III)〔参考例7〕 5−メチル−シクロペンクツ (b)−4−ピロン2.
Ogのジオキサン15 nu熔液に40%メチルアミン
水溶液を25 ml加え封管にて100℃で15時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固し、■、5−ジメチル
−シクロペンタノ (b)−4−ピリドンを2.1g得
る。 ついで、このもの2.1gを粉末三硫化リン2.8gと
よ(混和し、120℃にて2.5時間加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加えpH7,5としクロ
ロボルム100+nj2で抽出する。クロロホルム留去
後アセトン20mffを加え、攪拌後不溶部を濾取して
1.5−ジメチル−シクロペンクツ (b)−4−チオ
ピリドン1.5gを得る。 NMR(d8−DMSO中、TMSからのδ値)2.0
7 (m、211) 、2.15 (s、311) 、
2.81 (t、21り、3.07 (t、2il)
、3.69 (s、311) 、7.’ll (s、1
ll)実施例1゜ シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕 −3− (5,6
−シクロペンテノ−1−メチルビリシン−7−(2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミ
ノアセトアミド3−アセトキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ナトリウム塩240 mgを水1 lI
lll及びアセトニトリル11Illに溶解し、これに
、1−メチル−シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリ
ドン210■及びヨウ化ナトリウム750■を加え、途
中反応液のp+1を6.5〜7.0に調整しつつ、70
℃で4時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、不溶部を除去した
のち、アセトンを加え、生成する沈殿を濾取して、これ
を少量の水に溶解し、HP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製(10%アセトン水にて溶出)し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物40■を得る。 NMR 。 2、17 (Ill,211) 、3.01 (t,2
11) 、3.21 (t,2H)、3、52 (AB
q,2H) 、3.87 (s,31+) 、4.07
(s,311) 、4、12 (ABq.2H) 、
5.03 (d,IH) 、5.59 (d,IH)
、6、88 (s,III) 、7.60 (d,lt
l) 、7.92 (d,Ill)実施例1において、
1−メチル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドンに
かえて、各々の試薬(A)を用いる他は、同様の方法に
て処理することにより、実施例2〜実施例10の化合物
を得た。 実施例2。 (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR i 2、14 (m.21+) 、2.81 (m,28)
、3.09 ( t.2H)、3、47 (八Bq,
211) 、 3.84 (s,311) 、 3.8
9 (s,311) 、4、13 (八Bq,211)
、 5.03 (d,III) 、 5.58 (d
,111) 、6、77 (s,1B) 、7.49
(d,IH) 、8.02 (d,Ill)実施例3。 (A)■ーメチルーシクロヘキサノ 〔e〕 2−チオ
ピリドン NMR ; 1、65 (m,2H) 、1.82 (m,211)
、2.75 (t,211)、2、89 ( t,2
10 、3.50 (ΔBq,2■) 、3.85 (
s,311) 、3、99 (s.3fl) 、 4.
15 (八BQ,21+) 、 5.03 (d,il
l) 、5、58 (d,III) 、6.82 (s
,Ill) 、7.59 (d,18) 、7、81
(d,Ill) 実施例4。 (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR 。 2、21 (m,211) 、2.49 (s,311
) 、2.79 (m,211)、3、1012n)
、 3.47 (八Bq,210 、 3.76 (s
,311) 、3、85 (s,311) 、4.14
(ABq,211) 、5.03 (d,Ill)、
5、57 (d,11() 、6.75 (s,III
) 、7.41 (s,ill)実施例5。 (A)1.6−シメチルーシクロヘキザノ (b)4−
チオピリドン NMR 。 1、66 (n+,211) 、’1.76 (m,2
11) 、2.52 (s,311)、2、52 (t
,211) 、 2.81 ( t,2+1) 、 :
3.47 (八BQ,21+) 、3、73 (s,3
11) 、3.85 (s,311) 、4.13 (
AI3q,211)、5、0.3 (d,III) 、
5.59 (d,Ill) 、6.77 (s,III
)、7.41 (s、III) 実施例6゜ (A)1−アリル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 2.13 (m、211) 、2.80 (m、211
) 、3.11 (t、211>、3.48 (八Bq
、211) 、 3.84 (s、311) 、 4.
16 (八Bq、2H) 、4.80 (d、21+)
、5.05 (d、l11) 、5.07 (d、i
l+)、5.29 (d、III) 、5.59 (d
、l1l) 、5.89 (m、III)、6.75
(s、l11) 、7.55 (d、III) 、8.
09 (d、III)実施例7゜ メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(A)■
−メチルー4−チオピリドン NMR。 3.47 (八Bq、211) 、 3.86 (s、
311) 、 4.06 (s、311) 、4.16
(ABq、211) 、5.05 (d、l1l)
、5.64 (d、l1l)、6.86 (s、III
) 、7.66 (d、211) 、8.25 (d、
211>実施例8゜ (A) 1−メチル−2−チオピリドンNMR。 3.50 (ABq、21+) 、3.86 (s、3
H) 、4.16 (s、311)、4.22 (八B
q、211) 、 5.08 (d、l1l) 、 5
.63 (d、III) 、6.88 (s、III)
、7.61 (m、1ll) 、7.90 (d、1
ll)、8.15 (m、III) 、8.63 (d
、III)実施例9゜ 3−(1−アリルピリジニウム−2−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート(八)1−アリ
ル−2−チオピリドン NMR。 3.48 (八Bq、211) 、 3.86 (s、
311) 、 4.18 (ΔBq、21+) 、5.
05 (d、III) 、5.10〜5.6 (m、4
11) 、5.62 (d。 III) 、5.94 (+n、1it) 、6.88
(s、III) 、7.74 (m。 III) −、7,95(d、III) 、8.32
(m、III) 、8.68 (d、l11) 実施例】0、 (A)1.5−ジメチル−シクロペンタノ 〔b〕−4
−チオピリドン NMR。 2.17 (m、211) 、2.39 (s、311
) 、3.08 (m、211)、3.17 (t、2
11) 、3.55 (ABq、211) 、3.87
(s、311)、3.98 (s、311) 、3.
95 (ABq、2H) 、5.01 (d、IH)、
5.59 (d、LH) 、6.87 (s、11+)
、8.11 (s、1)l)実施例11゜ 4−カルボキシ一一ト (al DL−ホモセリン11.9gを水200 ca
Ilに溶解し、Na2 C0310g及びジオキサン1
50 mlを加える。これに、ジ−t−ブチルジカーボ
ネート27.5gを含むジオキサン溶液50’mJを、
水冷下、1時間にわたって滴加する。さらに、室温で2
時間反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除
去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸でp112
に調整し、酢酸エチル400 m7!で2回抽出する。 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固して、N−t−ブI・キシカルボニ
ルつL−ホモセリン18.5gを得る。 得られたN−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン
6gを塩化メチレン100 mltに熔解し、これに、
ジフェニルジアゾメタン6gを含む塩化メチレン溶液5
0m 12を1時間にわたって滴加する。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を濾取し、N−t−ブ1−キシカル
ボニルDL−ボモセリンベンズヒドリルエステル8.6
gを得る。 (b)N−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラヒドロフ
ラン150 ml中に熔解し、N−ヒドロキシフタルイ
ミド2.85g及びトリフェニルホスフィン4.6gを
加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル2.75 m
ρを加えアルゴン雰囲気下、室温で3時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、エーテル30m
ilに溶解する。 析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーDL−ホモセリンヘンズヒドリルエ
ステル7gを得る。 NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.44
(s、911) 、2.33 (m、2H) 、4.2
7 (t、211)、4.68 (m、111) 、5
.79 (d、LH) 、6.93 (s、III)、
7.34 (m、1011 ) 、7.81 (m、4
11)(cl N−t−ブトキシカルボニル−〇−フタ
ルイミドーDL−ホモセリン−ベンズヒドリルエステル
5.52gを乾燥塩化メチレン100 mll中に熔解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51 nuを加え、水
冷下、1時間反応させる。更にヒドラジン0.12 +
nj!を加え、同温で1時間反応させる。反応終了後、
不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 残金をエーテル7001altに熔解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、N−t−プトキシカルボニルー〇−
アミノ−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル3.
88gを得る。 NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)1.43
(s、911) 、2.08 (m、211) 、3.
68 (t、211)、4.53 (m、111) 、
5.27 (m、2H) 、6.93 (s、1it)
、7.35 (m、10)1 ) (di (2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−4
−イル)グリオキシル酸1.71gをテトラヒドロフラ
ン−水、1:2の混液30m 1!に熔解し、これにN
−1−ブ1−キシカルボニルー0−アミノ−DL−ホモ
セリンベンズヒドリルエステル2.88gを含むテトラ
ヒドロフラン溶液30 mρを加え、IN−苛性ソーダ
でpH5,1に調整し、室温で6時間反応させる。反応
終了後、反応液のpl+を6.5に調整し、減圧上濃縮
し、テトラヒドロフランを除去し、水100 mlを加
え、溶液のpl+を8に調整し、エーテル100 mj
i’で洗浄後、水冷下、2NHC1でpHを2に調整し
、酢酸エチル250 m7!で抽出する。酢酸エチル層
を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する
。残金をエーテル100 nuに熔解し、不溶部を濾去
し、シン−2−(2−クロロアセチルアミノ−チアゾー
ル−4−イル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)
プロピルオキシイミノ酢酸3.15gを得る。 NMR(アセトンd6.TMSからのδ値)1.48
(s、911) 、2.28 (m、211) 、4.
30 (t、211)、4.57 (+n、1)1)
、4.50 (s、211) 、6.88 (s、1.
11> 、7.36 (m、1011 ) 、7.56
(s、II)te+ シン−2−(2−クロロアセチ
ルアミノ−チアゾール−4−イル) −2−(3DL−
3−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフェニルメ
1−キジカルボニル)プロピルオキシイミノ酢酸1.4
gをN、N−ジメチJレホルムアミド 15m1にt
審問し、N−ヒドロキシベンズトリアゾール300 m
g及びN。 N−ジシクロへキシルカルボジイミド465 +ngを
加え、室温で1時間反応させる。これに水冷下、7−ア
ミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル985ff1gを加え、
同温で5時間反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン150 m
eを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
ヘンゼンー酢酸エチル 5:2)にて精製し、シン−7
−(2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−
イル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカルボニル
アミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピル
オキシイミノアセトアミド)−3−アセトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1,35gを得る。 (f) これをアニソール12mj!に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸12mj!を加え、同温で1.5時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去し
、残金を一20℃〜−30°Cに冷却したヘキサノ15
0 ml!中にあけ、これにエーテル70m j2を加
え、上澄を除去する。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物
を濾取して、シン−7−(1−(2−クロロアセチルア
ミノ−チアゾール−4−イル)−2−(3DL −3−
アミノ−3−カルボキシ)プロピルオキシイミノアセト
アミド−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸トリフロロ酢酸塩750■を得る。 これを水75mj2に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpo6.sに調整したのち、N−メチル−ジチ
オカルバミン酸ナトリウム200 mgを加え、室温で
3時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン
−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピル
オキシイミノアセトアミド−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレー1−490 mgを得
る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、311) 、 2.09 (m、211)
、 3.51 (八〇q、211) 、4.09 (m
、l1l) 、4.58 (m、211) 、4.77
(ABq、211)、5.20 (d、1ll) 、
5.79 (d、III) 、7.06 (s、1ll
)、+ffl ff)の化合物270■を水1.6mA
’及びアセトニトリル1.6n+j!に溶解し、これに
、ヨウ化ナトリウム750■及び1−メチル−シクロヘ
キサノ 〔e〕=2−チオピリドン224■を加え、反
応液のpHを6゜5〜7.0に調整しつつ、65℃で4
時間反応させる。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン20m j!を加え、生成する沈澱を濾
取し、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に熔解し、
I P −20クロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記
化合物65■を得る。 NMR。 1.65 (m、211) 、1.83 (m、211
) 、2.77 (t、211)、2.88 (t、2
H) 、 2.10 (m、211) 、 3.48
(八Bq、211) 、3.90 (m、IH) 、3
.98 (s、311) 、4.20 (ABq、21
+) 、4.45 (m、211) 、5.02 (d
、1ll) −、5,59(d、1ll) 、6.88
(s、III) 、7.58 (d、l1l) 、7
.81 (d、l1l)実施例12゜ (al D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸If
mlに溶解し、60℃で311I間酸加水分解する。反
応終了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したの
ち、−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−D−7ラ
ニン2塩酸塩を得る。これをエタノール100 mj+
に熔解し、5〜lO℃下、ジフェニルジアゾメタン9.
5gを含むエタノール溶液80m Itを2゜5時間で
滴加する。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これに
エーテル601及びヘキサン80mβを加える。上澄を
除去する。残金をエタノール・エーテルより結晶し、β
−アミノキシ−〇−アラニンベンズヒドリルエステル2
塩fil塩5.5 g ヲ得る。 (bl (2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロフラン
:水が2:1の混液75m lに熔解し、水冷下、11
1)で得られたβ−アミノキシ−D−アラニンベンズヒ
ドリルエステル2塩酸塩2.96gを加え、反応液のp
Hを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5に調整し、室温
で3時間反応させる。次いで、反応液のpl+を8,5
にし、生成してくる結晶を熔解し、これにジ−t−ブチ
ル−ジカーボネート2.15gを含有するテトラヒドロ
フラン溶液20m m2を加え、室温で4.5時間反応
させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、5N塩酸で、p112とし、酢酸エチル200
mnで2回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
。ごれを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン
−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(211−2−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)エトキシイミ
ノ酢酸3.6gを得る。 (C) シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾ
ール−4−イル”)−2−(2D−2−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)
エトキシイミノ酸″wI2.5g及び7−アミノ−3−
アセトキシメチル−3〜セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル1.75gより実施例1l−tel
、 (flと同様に処理し、シン−7−〔2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(2D−2−アミノ
−2−カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド〕−3
−アセ(・キシメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート970■を得る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、3H) 、3.51 (A[lq、211)
、4.12 (dd、III )、4.60 (頂、
211) 、4.77 <^Bq、2tl) 、5.1
9 (d、l1l)、5.79 (d、III) 、7
.05 (s、III)(d+ このうち、260 m
gを水1.5nl及びアセトニトリル1.5nlに熔解
し、これに、ヨウ化ナトリウム750 mgと1.6−
ジメヂルーシクロうキサン 〔b〕 4−チオピリドン
230■を加え、反応液のpHを6.5〜7.0記維持
しつつ、65℃で4時間反応させる。反応終了後、実施
例11− (glと同様に処理し、標記化合物95■を
得る。 NMR。 1.67 (m、2+1) 、1.77 (m、211
) 、2.53 (s、311)、2.53 (t、2
+1) 、 2.81 、(t、211) 、 3.4
8 (八BQ、21+) 、3.74 (s、3H)
、 3.87 (m、LH) 、 4.14 (八Bq
、28) 、4.41 (m、211) 、5.04
(d、III) 、5.62 (d、l1l)、6.8
5 (s、III) 、7.41 (s、01)実施例
12− +dlにおいて、1,6−シメチルーシクロヘ
キザノ〔b〕4−チオピリドンにかえて各々の試薬(A
)を用いる他は同様の方法にて処理することにより、実
施例13〜実施例15の化合物を得る。 実施例13゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ)−2−カル(A)1−メチ
ル−シクロヘキサノ (e)−1−チオピリドン NMR; 1.65 (m、2H) 、1.83 (m、21+)
、2.75 (t、211)、2.90 (t、21
1) 、 3.47 (八Bq、2B) 、 3.93
(m、III) 、3.98 (s、3H) 、 4
.16 (八Bq、211) 、 4.40 (m、2
H) 、5.05 (d、l1l) 、5.60 (d
、III) 、6.88 (s、1l−1)、7.60
(d、18) 、7.82 (d、l11)実施例1
4゜ −4−カルボキシレート (A)1.6−シメチルーシクロペンクノ 〔b)−一
4−チオピリドン NMR。 2.18 (m、211) 、2.52 (s、311
) −2,82(t、211)、3.10 (t、21
1) 、3.48 (^Bq、2B) 、3.76 (
s、3H)、3.90 (m、III) 、 4.16
(八〇q、211) 、 4.40 (m、2l−1
) 、5.05 (d、III) 、5.60 (d、
1ll) 、6.83 (s、1ll)、7.43 (
s、LH) 実施例15゜ (A)1−アリル−2−チオピリドン NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)3.5
8 (^Bq、211) 、4.12 (m、III)
、4.36 (^BQ、2+1)4.59 (m、2
11) 、5.0〜5.6 (m、511) 、5.7
3 (d。 l1l) 、6.00 (m、l1l) 、7.02
(s、III) 、7.72 (m。 III) 、7.94 (d、11() 、8.30
(m、11) 、8.67 (d。 実施例16゜ シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ナトリウム塩 (シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−(1−メチル−1−ジフェニルメトキ
シカルボニル)エトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルより実施例f1(ell、 (f
)と同様にして調整)220■を水1.6mj!及びア
セトニトリル1.6m12に溶解し、これにヨウ化ナト
リウム600■及びl−メチルーシクロベンタノ 〔e
〕 2−チオピリドン150 nvを加え、反応液のp
Hを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で6時間反応
させる。反応終了後、実施例11− (glと同様に処
理して、標記化合物65■を得る。 NMR。 1.38 (s、311) 、1.40 (s、311
) 、2.18 (m、211)、3.02 (t、2
+1) 、 3.23 (t、211) 、 3.54
(八Bq、211) 、4.09 (s、31()
、 4.12 (八Bq、211) 、 5.05 (
d、l1l) 、5.62 (d、III) 、6.8
4 (s、III) 、7.63 (d、II()、7
.95 (d、111) 実施例16において、1−メチル−シクロペンタノ 〔
e〕2−チオピリドンにかえて、各々の試薬(A)を用
いる他は同様に処理することにより、実施例17〜20
の化合物を得る。 実施例17゜ エトキシイミノアセ1〜アミド)−3−(5,6−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−シレート (A)1−メチル−シクロヘキサノ 〔e〕 2−チオ
ピリドン NMR。 1.34 (s、311) 、1.35 (s、3H)
、1.63 (m、2H)、1.80 (m、2H)
、2.75 (t、2H) 、2.89 (t、2H
)、3.49 (ABq、211) 、4.01 (s
、311) 、4.13 (ABq、211)、5.0
1 (d、l11) 、5.60 (d、IH) 、6
.81 (s、III)、7.59 (d、11()
、7.82 (6,111)実施例18゜ シレート (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 1.33 (s、3)1) 、1.35 (s、311
) 、2.13 (m、2H) 、2.82 (m、2
H) 、3.10 (t、211) 、3.46 (A
Bq、2B) 、3.89 (s、3B) 、 4.1
5 (八Bq、2H) 、 5.03 (d、IH)
、5.61 (d、l1l) 、6.76 (s、II
I) 、7.49 (d、1)1) 、8.02 (d
、l1l) 実施例19゜ (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.35 (s、3H) 、1.36 (s、311)
、2.15 (m、211)、2.51 (s、31
1) 、2.83 (t、211) 、3.13 (t
、211)、3.48 (八〇q、2+1) 、 3.
78 (s、311) 、 4.18 (ABq、2F
l) 、5.05 (d、III) 、5.62 (d
、III) ; 6.79 (s、III) 、7.4
4 (s、IH) 実施例20゜ (A)1.6−シメチルーシクロヘキサノ (b)4−
チオピリドン NMRi 1.32 (s、3H) 、1.33 (s、3H)
、1.66 (m、211)、1.75 (m、211
) 、2.51 (s、3B) 、2.53 (t、2
H)、2.79 (t、211) 、 3.44 (八
Bq、211) 、 3.71 (s、3H) 、4.
14 (ABq、2H) 、5.02 (d、l1l)
、5.59 (d、LH)、6.75 (s、IH)
、7.43 (s、IH)実施例21゜ 1− (5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフェムシン−7−
(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸230■を無水ジクロロメ
タン2 mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、N、0−ビ
ストリメチルシリルトリフロロアセトアミド0.27m
j2を加え、室温で1.5時間攪拌する。これにヨウ化
トリメチルシリル0.22mJを加え更に45分室温で
反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残炎を無水アセトニトリル1.
6 tallに溶解し、これに無水テトラヒドロフラン
0.1 mllを加える。5分後に無水ジクロロメタン
0.5mlに熔解した1−メチル−シクロペンタノ 〔
e〕2−チオピリドン100■を加え、室温で1.5時
間反応させる。 反応終了後、冷却下水0.1 mAを加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混液でよく洗
浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてpH7,5にて熔解し、これをH
P −20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記
化合物70■を得る。 本化合物は実施例1で得られた化合物とそのスペクトル
データが一致した。 実施例22゜ シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酢酸400 ttwをN、N−ジメチル
ホルムアミド4 m12に熔解し、これに、N−ヒドロ
キシヘンズトリアゾール270■及びN。 N′−ジシクロへキシルカルボジイミド415■を加え
、室温で1時間反応させる。 一方、7−アミノ−3−(5,6−シクロヘキセノ−1
−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート790■をN、N−ジメ
チルボルムアミド5mβに懸濁し、水冷下、これにトリ
エチルアミン0.451Ililを加え、次いで、先の
反応液を加え、5℃で一晩反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸エチルでよく洗
浄したのち少量の水に溶解し、pH6,5に調整して、
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標
記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施例
3のそれと一致した。 実施例詔。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩〔シン−(2−クロロアセチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−1−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルよ
り実施例11(Ql、 ff)と同様にして調整) 2
50 mgを水1.5mj?及びアセトニトリル1.5
mm2に溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム750■及
び1,6−シンチルーシクロペンタノ 〔b〕 4−チ
オピリドン200■を加え、70℃で3時間反応させる
。この間反応液のpoを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例1と同様の方法により処理することに
より、標記化合物80■を得る。 NMR。 2.20 (m、211) 、2.51 (s、311
) 、2.80 (m、2fl)、3.12 (t、2
11) 、 3.48 (八Bq、211) 、 3.
78 (s、3H) 、4.59 (s、2H) 、
4.18 (八Bq、28) 、 5.05 (d、I
II) 、5.61 (d、l1l) 、6.80 (
s、IH) 、7.44 (s、IH)、実施例U。 実施例詔において、■、6−シメチルーシクロペンタノ
〔b〕 4−チオピリドンにかえて、■=メチルーシ
クロヘキサノ 〔e〕2−チオピリドンを用いる他は、
同様に処理することにより、標記化合物を得る。 NMR。 1.65 (m、2H) 、1.82 (m、21()
、2.76 (t、2H)、2.90 (t、2+1
) 、3.52 (^Bq、28) 、4.01 (s
、3H)、4.14 (^Bq、211) 、4.58
(s、211) 、5.05 (d、18)、5.6
0 (d、l1l) 、6.84 (s、III) 、
?、59 (d、1)1)、7.82 (d、l1l) 実施例5゜ 3− (5,6−シクロペンテノ−1−メチルビリシン
−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−エトキシイミノアセトアミド〕 −3−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩及び
1−メチル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドンを
用い、実施例1と同様の方法により処理することにより
標記化合物を得る。 NMR。 1.30 (t、311) 、2.18 (m、211
) 、3.02 (t、211)、3.21 (t、2
H) 、3.50 (ABq、211) 、4.07
(s、3H)、4.12 (八Bq、2H) 、 4.
40 (ABq、211) 、 5.03 (d、IH
) 、5.58 (d、11() 、6.87 (s、
IH) 、7.62 (d、III)、7.94 (d
、18)、 特許出願人 明治製菓株式会社 代理人 新井 力(ばか1名)
ム30m1にて抽出する。クロロホルムを留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロボルムー
メタノール20:1)で精製し、l、6−シメチルーシ
クロヘキサノ 〔b〕−4−チオピリドン400■を結
晶として得る。 これをアセトニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶
を得た。 融点 206〜207°C NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.6〜2
.0 (m、411) 、2.36 (s、31i)
、2.70 (t、211) 、2.86 (t、2H
) 、3.61 (s、311)7.42 (s、II
I) 〔参考例4〕 6−メチル−シクロペンクツ (b)−4−ピロン3.
Ogのジオキサン5m7!溶液に40%メチルアミン水
溶液を15m#加え、封管にて100°Cで24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカラムク
ロマトグラフ(展開溶媒:クロロホJレムーメタノール
20:1)にて精製し、1.6−シメチルーシクロペン
クノ (b)−4−ピリドンを350 mg得る。 ついでこのちの155■を粉末三硫化リン210■とよ
く混和し、140°Cにて1時間40分加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加え、pl+7.5とし
クロロホルム30mI2にて抽出する。クロロホルムを
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:
クロロホルムーメタノール30:1)7ft!を製し、
1,6−シメチルーシクロペンタノ (b)−4−チオ
ピリドン100■を結晶として得る。これをアセトニト
リルより再結晶して、黄色の針状晶を得た。 融点 250℃分解 NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)2.12
(111,211) 、2.34 (s、31() 、
2.98 (t、211)、3.06 (t、211)
、3.62 (s、311) 、7.23 (s、1
)l)〔参考例5〕 シクロペンタノ (b)−4−ピロン2.05gのジオ
キサン20mjl!溶液に、40%メチルアミン水溶液
20nlを加え、封管にて100℃で15時間加熱する
。 得られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル50mβ
を加えて室温で1時間攪拌する。析出不溶部を濾取して
1−メチル−シクロペンタノ (b) −4−ピリドン
1.63gを得た。 ついで、このちの1.18gを三値化リン1.78g
トよく混和し140℃で2時間加熱する。冷却後IN苛
性ソーダ水溶液を加え、pH7,5としクロロボルムで
抽出する。クロロボルムを留去後、残金を酢酸エチルで
洗って1−メチル−シクロペンタノ 〔b)−4−チオ
ピリドン840■の結晶を得る。これをクロロホルムよ
り再結晶して黄色の針状晶を得る。 融点 213〜213.5℃ NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)2.16
(m’、2H) 、2.99 (t、211) 、3.
03 (t、2H)、3.71 (s、311) 、7
.07 (cl、18) 、7.26 (d、III)
〔参考例6〕 シクロペンタノ (b)−4−ピロン5gと濃アンモニ
ア水50 mgの懸濁液を封管中100°Cで3時間加
熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取し、乾燥し
てシクロペンタノ (b)−4−ピリドン3.73gを
得る。 次いで、この化合物1gをオキシ塩化リン1.5mlと
135℃で1時間加熱攪拌し、反応液をエーテルと10
%塩酸で振り、エーテル層は更に2度10%塩酸で抽出
する。水層を20%苛性ソーダ水溶液でアルカリ性とし
エーテルで3回抽出する。このエーテル層を水洗後、硫
酸マグネシウムで脱水し、濃縮して4−クロロ−2,3
−シクロペンタノピリジンを油状物質として1.2g得
る。 ついで、このちの1.2 gをアリルブロマイド3ma
と50℃で一晩加熱攪拌し、濃縮後アセトンを加え析出
した結晶を濾取、乾燥し1−アリル−4−クロロ−2,
3〜シクロペンタノピリジニウムブロマイト1.73g
を得る。 ついでこのもの1.64gを硫化水素カリウム水溶液(
苛性カリ2.15gを水30m#に溶解し、硫化水素ガ
スをフェノールフタレインの色が消えるまで通じること
により調整)中に加え、室温下20分間攪拌する。水3
0 mlを加え生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥後83
9 mgの1−アリル−シクロペンタノ (b)−4−
チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)1.9〜2
.15 (m、211) 、2.8〜3.2 (m、4
tl)、4.4〜4.6 (m、211) 、5.16
(d、1ll)、5.58 (d、l1l) 、5.
7〜6.3 (n+、111)、7.10 (d、l1
1) 、7.35 (d、III)〔参考例7〕 5−メチル−シクロペンクツ (b)−4−ピロン2.
Ogのジオキサン15 nu熔液に40%メチルアミン
水溶液を25 ml加え封管にて100℃で15時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固し、■、5−ジメチル
−シクロペンタノ (b)−4−ピリドンを2.1g得
る。 ついで、このもの2.1gを粉末三硫化リン2.8gと
よ(混和し、120℃にて2.5時間加熱する。 冷却後IN苛性ソーダ水溶液を加えpH7,5としクロ
ロボルム100+nj2で抽出する。クロロホルム留去
後アセトン20mffを加え、攪拌後不溶部を濾取して
1.5−ジメチル−シクロペンクツ (b)−4−チオ
ピリドン1.5gを得る。 NMR(d8−DMSO中、TMSからのδ値)2.0
7 (m、211) 、2.15 (s、311) 、
2.81 (t、21り、3.07 (t、2il)
、3.69 (s、311) 、7.’ll (s、1
ll)実施例1゜ シン−7−(1(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕 −3− (5,6
−シクロペンテノ−1−メチルビリシン−7−(2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミ
ノアセトアミド3−アセトキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸ナトリウム塩240 mgを水1 lI
lll及びアセトニトリル11Illに溶解し、これに
、1−メチル−シクロペンタノ 〔e〕 2−チオピリ
ドン210■及びヨウ化ナトリウム750■を加え、途
中反応液のp+1を6.5〜7.0に調整しつつ、70
℃で4時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、不溶部を除去した
のち、アセトンを加え、生成する沈殿を濾取して、これ
を少量の水に溶解し、HP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製(10%アセトン水にて溶出)し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物40■を得る。 NMR 。 2、17 (Ill,211) 、3.01 (t,2
11) 、3.21 (t,2H)、3、52 (AB
q,2H) 、3.87 (s,31+) 、4.07
(s,311) 、4、12 (ABq.2H) 、
5.03 (d,IH) 、5.59 (d,IH)
、6、88 (s,III) 、7.60 (d,lt
l) 、7.92 (d,Ill)実施例1において、
1−メチル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドンに
かえて、各々の試薬(A)を用いる他は、同様の方法に
て処理することにより、実施例2〜実施例10の化合物
を得た。 実施例2。 (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR i 2、14 (m.21+) 、2.81 (m,28)
、3.09 ( t.2H)、3、47 (八Bq,
211) 、 3.84 (s,311) 、 3.8
9 (s,311) 、4、13 (八Bq,211)
、 5.03 (d,III) 、 5.58 (d
,111) 、6、77 (s,1B) 、7.49
(d,IH) 、8.02 (d,Ill)実施例3。 (A)■ーメチルーシクロヘキサノ 〔e〕 2−チオ
ピリドン NMR ; 1、65 (m,2H) 、1.82 (m,211)
、2.75 (t,211)、2、89 ( t,2
10 、3.50 (ΔBq,2■) 、3.85 (
s,311) 、3、99 (s.3fl) 、 4.
15 (八BQ,21+) 、 5.03 (d,il
l) 、5、58 (d,III) 、6.82 (s
,Ill) 、7.59 (d,18) 、7、81
(d,Ill) 実施例4。 (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR 。 2、21 (m,211) 、2.49 (s,311
) 、2.79 (m,211)、3、1012n)
、 3.47 (八Bq,210 、 3.76 (s
,311) 、3、85 (s,311) 、4.14
(ABq,211) 、5.03 (d,Ill)、
5、57 (d,11() 、6.75 (s,III
) 、7.41 (s,ill)実施例5。 (A)1.6−シメチルーシクロヘキザノ (b)4−
チオピリドン NMR 。 1、66 (n+,211) 、’1.76 (m,2
11) 、2.52 (s,311)、2、52 (t
,211) 、 2.81 ( t,2+1) 、 :
3.47 (八BQ,21+) 、3、73 (s,3
11) 、3.85 (s,311) 、4.13 (
AI3q,211)、5、0.3 (d,III) 、
5.59 (d,Ill) 、6.77 (s,III
)、7.41 (s、III) 実施例6゜ (A)1−アリル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 2.13 (m、211) 、2.80 (m、211
) 、3.11 (t、211>、3.48 (八Bq
、211) 、 3.84 (s、311) 、 4.
16 (八Bq、2H) 、4.80 (d、21+)
、5.05 (d、l11) 、5.07 (d、i
l+)、5.29 (d、III) 、5.59 (d
、l1l) 、5.89 (m、III)、6.75
(s、l11) 、7.55 (d、III) 、8.
09 (d、III)実施例7゜ メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(A)■
−メチルー4−チオピリドン NMR。 3.47 (八Bq、211) 、 3.86 (s、
311) 、 4.06 (s、311) 、4.16
(ABq、211) 、5.05 (d、l1l)
、5.64 (d、l1l)、6.86 (s、III
) 、7.66 (d、211) 、8.25 (d、
211>実施例8゜ (A) 1−メチル−2−チオピリドンNMR。 3.50 (ABq、21+) 、3.86 (s、3
H) 、4.16 (s、311)、4.22 (八B
q、211) 、 5.08 (d、l1l) 、 5
.63 (d、III) 、6.88 (s、III)
、7.61 (m、1ll) 、7.90 (d、1
ll)、8.15 (m、III) 、8.63 (d
、III)実施例9゜ 3−(1−アリルピリジニウム−2−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート(八)1−アリ
ル−2−チオピリドン NMR。 3.48 (八Bq、211) 、 3.86 (s、
311) 、 4.18 (ΔBq、21+) 、5.
05 (d、III) 、5.10〜5.6 (m、4
11) 、5.62 (d。 III) 、5.94 (+n、1it) 、6.88
(s、III) 、7.74 (m。 III) −、7,95(d、III) 、8.32
(m、III) 、8.68 (d、l11) 実施例】0、 (A)1.5−ジメチル−シクロペンタノ 〔b〕−4
−チオピリドン NMR。 2.17 (m、211) 、2.39 (s、311
) 、3.08 (m、211)、3.17 (t、2
11) 、3.55 (ABq、211) 、3.87
(s、311)、3.98 (s、311) 、3.
95 (ABq、2H) 、5.01 (d、IH)、
5.59 (d、LH) 、6.87 (s、11+)
、8.11 (s、1)l)実施例11゜ 4−カルボキシ一一ト (al DL−ホモセリン11.9gを水200 ca
Ilに溶解し、Na2 C0310g及びジオキサン1
50 mlを加える。これに、ジ−t−ブチルジカーボ
ネート27.5gを含むジオキサン溶液50’mJを、
水冷下、1時間にわたって滴加する。さらに、室温で2
時間反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除
去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸でp112
に調整し、酢酸エチル400 m7!で2回抽出する。 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固して、N−t−ブI・キシカルボニ
ルつL−ホモセリン18.5gを得る。 得られたN−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン
6gを塩化メチレン100 mltに熔解し、これに、
ジフェニルジアゾメタン6gを含む塩化メチレン溶液5
0m 12を1時間にわたって滴加する。 反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を濾取し、N−t−ブ1−キシカル
ボニルDL−ボモセリンベンズヒドリルエステル8.6
gを得る。 (b)N−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラヒドロフ
ラン150 ml中に熔解し、N−ヒドロキシフタルイ
ミド2.85g及びトリフェニルホスフィン4.6gを
加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル2.75 m
ρを加えアルゴン雰囲気下、室温で3時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、エーテル30m
ilに溶解する。 析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーDL−ホモセリンヘンズヒドリルエ
ステル7gを得る。 NMR(CDC13中、TMSからのδ値)1.44
(s、911) 、2.33 (m、2H) 、4.2
7 (t、211)、4.68 (m、111) 、5
.79 (d、LH) 、6.93 (s、III)、
7.34 (m、1011 ) 、7.81 (m、4
11)(cl N−t−ブトキシカルボニル−〇−フタ
ルイミドーDL−ホモセリン−ベンズヒドリルエステル
5.52gを乾燥塩化メチレン100 mll中に熔解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51 nuを加え、水
冷下、1時間反応させる。更にヒドラジン0.12 +
nj!を加え、同温で1時間反応させる。反応終了後、
不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水で順次洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 残金をエーテル7001altに熔解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、N−t−プトキシカルボニルー〇−
アミノ−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル3.
88gを得る。 NMR(CDCl2中、TMSからのδ値)1.43
(s、911) 、2.08 (m、211) 、3.
68 (t、211)、4.53 (m、111) 、
5.27 (m、2H) 、6.93 (s、1it)
、7.35 (m、10)1 ) (di (2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−4
−イル)グリオキシル酸1.71gをテトラヒドロフラ
ン−水、1:2の混液30m 1!に熔解し、これにN
−1−ブ1−キシカルボニルー0−アミノ−DL−ホモ
セリンベンズヒドリルエステル2.88gを含むテトラ
ヒドロフラン溶液30 mρを加え、IN−苛性ソーダ
でpH5,1に調整し、室温で6時間反応させる。反応
終了後、反応液のpl+を6.5に調整し、減圧上濃縮
し、テトラヒドロフランを除去し、水100 mlを加
え、溶液のpl+を8に調整し、エーテル100 mj
i’で洗浄後、水冷下、2NHC1でpHを2に調整し
、酢酸エチル250 m7!で抽出する。酢酸エチル層
を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する
。残金をエーテル100 nuに熔解し、不溶部を濾去
し、シン−2−(2−クロロアセチルアミノ−チアゾー
ル−4−イル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)
プロピルオキシイミノ酢酸3.15gを得る。 NMR(アセトンd6.TMSからのδ値)1.48
(s、911) 、2.28 (m、211) 、4.
30 (t、211)、4.57 (+n、1)1)
、4.50 (s、211) 、6.88 (s、1.
11> 、7.36 (m、1011 ) 、7.56
(s、II)te+ シン−2−(2−クロロアセチ
ルアミノ−チアゾール−4−イル) −2−(3DL−
3−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフェニルメ
1−キジカルボニル)プロピルオキシイミノ酢酸1.4
gをN、N−ジメチJレホルムアミド 15m1にt
審問し、N−ヒドロキシベンズトリアゾール300 m
g及びN。 N−ジシクロへキシルカルボジイミド465 +ngを
加え、室温で1時間反応させる。これに水冷下、7−ア
ミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル985ff1gを加え、
同温で5時間反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン150 m
eを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
ヘンゼンー酢酸エチル 5:2)にて精製し、シン−7
−(2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−
イル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカルボニル
アミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピル
オキシイミノアセトアミド)−3−アセトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1,35gを得る。 (f) これをアニソール12mj!に溶解し、水冷下
トリフロロ酢酸12mj!を加え、同温で1.5時間反
応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去し
、残金を一20℃〜−30°Cに冷却したヘキサノ15
0 ml!中にあけ、これにエーテル70m j2を加
え、上澄を除去する。残金をエーテルで洗浄し、沈澱物
を濾取して、シン−7−(1−(2−クロロアセチルア
ミノ−チアゾール−4−イル)−2−(3DL −3−
アミノ−3−カルボキシ)プロピルオキシイミノアセト
アミド−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸トリフロロ酢酸塩750■を得る。 これを水75mj2に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpo6.sに調整したのち、N−メチル−ジチ
オカルバミン酸ナトリウム200 mgを加え、室温で
3時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシン
−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル) −
2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピル
オキシイミノアセトアミド−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレー1−490 mgを得
る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、311) 、 2.09 (m、211)
、 3.51 (八〇q、211) 、4.09 (m
、l1l) 、4.58 (m、211) 、4.77
(ABq、211)、5.20 (d、1ll) 、
5.79 (d、III) 、7.06 (s、1ll
)、+ffl ff)の化合物270■を水1.6mA
’及びアセトニトリル1.6n+j!に溶解し、これに
、ヨウ化ナトリウム750■及び1−メチル−シクロヘ
キサノ 〔e〕=2−チオピリドン224■を加え、反
応液のpHを6゜5〜7.0に調整しつつ、65℃で4
時間反応させる。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した
のち、アセトン20m j!を加え、生成する沈澱を濾
取し、アセトンでよく洗浄後これを少量の水に熔解し、
I P −20クロマトグラフイーにて精製し、目的物
を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記
化合物65■を得る。 NMR。 1.65 (m、211) 、1.83 (m、211
) 、2.77 (t、211)、2.88 (t、2
H) 、 2.10 (m、211) 、 3.48
(八Bq、211) 、3.90 (m、IH) 、3
.98 (s、311) 、4.20 (ABq、21
+) 、4.45 (m、211) 、5.02 (d
、1ll) −、5,59(d、1ll) 、6.88
(s、III) 、7.58 (d、l1l) 、7
.81 (d、l1l)実施例12゜ (al D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸If
mlに溶解し、60℃で311I間酸加水分解する。反
応終了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したの
ち、−晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−D−7ラ
ニン2塩酸塩を得る。これをエタノール100 mj+
に熔解し、5〜lO℃下、ジフェニルジアゾメタン9.
5gを含むエタノール溶液80m Itを2゜5時間で
滴加する。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これに
エーテル601及びヘキサン80mβを加える。上澄を
除去する。残金をエタノール・エーテルより結晶し、β
−アミノキシ−〇−アラニンベンズヒドリルエステル2
塩fil塩5.5 g ヲ得る。 (bl (2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロフラン
:水が2:1の混液75m lに熔解し、水冷下、11
1)で得られたβ−アミノキシ−D−アラニンベンズヒ
ドリルエステル2塩酸塩2.96gを加え、反応液のp
Hを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5に調整し、室温
で3時間反応させる。次いで、反応液のpl+を8,5
にし、生成してくる結晶を熔解し、これにジ−t−ブチ
ル−ジカーボネート2.15gを含有するテトラヒドロ
フラン溶液20m m2を加え、室温で4.5時間反応
させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、5N塩酸で、p112とし、酢酸エチル200
mnで2回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する
。ごれを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン
−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(211−2−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)エトキシイミ
ノ酢酸3.6gを得る。 (C) シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾ
ール−4−イル”)−2−(2D−2−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)
エトキシイミノ酸″wI2.5g及び7−アミノ−3−
アセトキシメチル−3〜セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル1.75gより実施例1l−tel
、 (flと同様に処理し、シン−7−〔2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(2D−2−アミノ
−2−カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド〕−3
−アセ(・キシメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート970■を得る。 NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、3H) 、3.51 (A[lq、211)
、4.12 (dd、III )、4.60 (頂、
211) 、4.77 <^Bq、2tl) 、5.1
9 (d、l1l)、5.79 (d、III) 、7
.05 (s、III)(d+ このうち、260 m
gを水1.5nl及びアセトニトリル1.5nlに熔解
し、これに、ヨウ化ナトリウム750 mgと1.6−
ジメヂルーシクロうキサン 〔b〕 4−チオピリドン
230■を加え、反応液のpHを6.5〜7.0記維持
しつつ、65℃で4時間反応させる。反応終了後、実施
例11− (glと同様に処理し、標記化合物95■を
得る。 NMR。 1.67 (m、2+1) 、1.77 (m、211
) 、2.53 (s、311)、2.53 (t、2
+1) 、 2.81 、(t、211) 、 3.4
8 (八BQ、21+) 、3.74 (s、3H)
、 3.87 (m、LH) 、 4.14 (八Bq
、28) 、4.41 (m、211) 、5.04
(d、III) 、5.62 (d、l1l)、6.8
5 (s、III) 、7.41 (s、01)実施例
12− +dlにおいて、1,6−シメチルーシクロヘ
キザノ〔b〕4−チオピリドンにかえて各々の試薬(A
)を用いる他は同様の方法にて処理することにより、実
施例13〜実施例15の化合物を得る。 実施例13゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ)−2−カル(A)1−メチ
ル−シクロヘキサノ (e)−1−チオピリドン NMR; 1.65 (m、2H) 、1.83 (m、21+)
、2.75 (t、211)、2.90 (t、21
1) 、 3.47 (八Bq、2B) 、 3.93
(m、III) 、3.98 (s、3H) 、 4
.16 (八Bq、211) 、 4.40 (m、2
H) 、5.05 (d、l1l) 、5.60 (d
、III) 、6.88 (s、1l−1)、7.60
(d、18) 、7.82 (d、l11)実施例1
4゜ −4−カルボキシレート (A)1.6−シメチルーシクロペンクノ 〔b)−一
4−チオピリドン NMR。 2.18 (m、211) 、2.52 (s、311
) −2,82(t、211)、3.10 (t、21
1) 、3.48 (^Bq、2B) 、3.76 (
s、3H)、3.90 (m、III) 、 4.16
(八〇q、211) 、 4.40 (m、2l−1
) 、5.05 (d、III) 、5.60 (d、
1ll) 、6.83 (s、1ll)、7.43 (
s、LH) 実施例15゜ (A)1−アリル−2−チオピリドン NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)3.5
8 (^Bq、211) 、4.12 (m、III)
、4.36 (^BQ、2+1)4.59 (m、2
11) 、5.0〜5.6 (m、511) 、5.7
3 (d。 l1l) 、6.00 (m、l1l) 、7.02
(s、III) 、7.72 (m。 III) 、7.94 (d、11() 、8.30
(m、11) 、8.67 (d。 実施例16゜ シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ナトリウム塩 (シン−2−(2−クロロアセチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−(1−メチル−1−ジフェニルメトキ
シカルボニル)エトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルより実施例f1(ell、 (f
)と同様にして調整)220■を水1.6mj!及びア
セトニトリル1.6m12に溶解し、これにヨウ化ナト
リウム600■及びl−メチルーシクロベンタノ 〔e
〕 2−チオピリドン150 nvを加え、反応液のp
Hを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で6時間反応
させる。反応終了後、実施例11− (glと同様に処
理して、標記化合物65■を得る。 NMR。 1.38 (s、311) 、1.40 (s、311
) 、2.18 (m、211)、3.02 (t、2
+1) 、 3.23 (t、211) 、 3.54
(八Bq、211) 、4.09 (s、31()
、 4.12 (八Bq、211) 、 5.05 (
d、l1l) 、5.62 (d、III) 、6.8
4 (s、III) 、7.63 (d、II()、7
.95 (d、111) 実施例16において、1−メチル−シクロペンタノ 〔
e〕2−チオピリドンにかえて、各々の試薬(A)を用
いる他は同様に処理することにより、実施例17〜20
の化合物を得る。 実施例17゜ エトキシイミノアセ1〜アミド)−3−(5,6−シク
ロへキセノ−1−メチルピリジニウム−2−シレート (A)1−メチル−シクロヘキサノ 〔e〕 2−チオ
ピリドン NMR。 1.34 (s、311) 、1.35 (s、3H)
、1.63 (m、2H)、1.80 (m、2H)
、2.75 (t、2H) 、2.89 (t、2H
)、3.49 (ABq、211) 、4.01 (s
、311) 、4.13 (ABq、211)、5.0
1 (d、l11) 、5.60 (d、IH) 、6
.81 (s、III)、7.59 (d、11()
、7.82 (6,111)実施例18゜ シレート (A)1−メチル−シクロペンタノ 〔b〕 4−チオ
ピリドン NMR。 1.33 (s、3)1) 、1.35 (s、311
) 、2.13 (m、2H) 、2.82 (m、2
H) 、3.10 (t、211) 、3.46 (A
Bq、2B) 、3.89 (s、3B) 、 4.1
5 (八Bq、2H) 、 5.03 (d、IH)
、5.61 (d、l1l) 、6.76 (s、II
I) 、7.49 (d、1)1) 、8.02 (d
、l1l) 実施例19゜ (A)1.6−シメチルーシクロベンタノ (b)4−
チオピリドン NMR。 1.35 (s、3H) 、1.36 (s、311)
、2.15 (m、211)、2.51 (s、31
1) 、2.83 (t、211) 、3.13 (t
、211)、3.48 (八〇q、2+1) 、 3.
78 (s、311) 、 4.18 (ABq、2F
l) 、5.05 (d、III) 、5.62 (d
、III) ; 6.79 (s、III) 、7.4
4 (s、IH) 実施例20゜ (A)1.6−シメチルーシクロヘキサノ (b)4−
チオピリドン NMRi 1.32 (s、3H) 、1.33 (s、3H)
、1.66 (m、211)、1.75 (m、211
) 、2.51 (s、3B) 、2.53 (t、2
H)、2.79 (t、211) 、 3.44 (八
Bq、211) 、 3.71 (s、3H) 、4.
14 (ABq、2H) 、5.02 (d、l1l)
、5.59 (d、LH)、6.75 (s、IH)
、7.43 (s、IH)実施例21゜ 1− (5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフェムシン−7−
(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸230■を無水ジクロロメ
タン2 mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、N、0−ビ
ストリメチルシリルトリフロロアセトアミド0.27m
j2を加え、室温で1.5時間攪拌する。これにヨウ化
トリメチルシリル0.22mJを加え更に45分室温で
反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残炎を無水アセトニトリル1.
6 tallに溶解し、これに無水テトラヒドロフラン
0.1 mllを加える。5分後に無水ジクロロメタン
0.5mlに熔解した1−メチル−シクロペンタノ 〔
e〕2−チオピリドン100■を加え、室温で1.5時
間反応させる。 反応終了後、冷却下水0.1 mAを加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混液でよく洗
浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にてpH7,5にて熔解し、これをH
P −20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標記
化合物70■を得る。 本化合物は実施例1で得られた化合物とそのスペクトル
データが一致した。 実施例22゜ シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酢酸400 ttwをN、N−ジメチル
ホルムアミド4 m12に熔解し、これに、N−ヒドロ
キシヘンズトリアゾール270■及びN。 N′−ジシクロへキシルカルボジイミド415■を加え
、室温で1時間反応させる。 一方、7−アミノ−3−(5,6−シクロヘキセノ−1
−メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート790■をN、N−ジメ
チルボルムアミド5mβに懸濁し、水冷下、これにトリ
エチルアミン0.451Ililを加え、次いで、先の
反応液を加え、5℃で一晩反応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテルを加え、
生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸エチルでよく洗
浄したのち少量の水に溶解し、pH6,5に調整して、
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的
物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標
記化合物を得る。本化合物のスペクトルデータは実施例
3のそれと一致した。 実施例詔。 シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナト
リウム塩〔シン−(2−クロロアセチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−1−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ酢酸及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルよ
り実施例11(Ql、 ff)と同様にして調整) 2
50 mgを水1.5mj?及びアセトニトリル1.5
mm2に溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム750■及
び1,6−シンチルーシクロペンタノ 〔b〕 4−チ
オピリドン200■を加え、70℃で3時間反応させる
。この間反応液のpoを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例1と同様の方法により処理することに
より、標記化合物80■を得る。 NMR。 2.20 (m、211) 、2.51 (s、311
) 、2.80 (m、2fl)、3.12 (t、2
11) 、 3.48 (八Bq、211) 、 3.
78 (s、3H) 、4.59 (s、2H) 、
4.18 (八Bq、28) 、 5.05 (d、I
II) 、5.61 (d、l1l) 、6.80 (
s、IH) 、7.44 (s、IH)、実施例U。 実施例詔において、■、6−シメチルーシクロペンタノ
〔b〕 4−チオピリドンにかえて、■=メチルーシ
クロヘキサノ 〔e〕2−チオピリドンを用いる他は、
同様に処理することにより、標記化合物を得る。 NMR。 1.65 (m、2H) 、1.82 (m、21()
、2.76 (t、2H)、2.90 (t、2+1
) 、3.52 (^Bq、28) 、4.01 (s
、3H)、4.14 (^Bq、211) 、4.58
(s、211) 、5.05 (d、18)、5.6
0 (d、l1l) 、6.84 (s、III) 、
?、59 (d、1)1)、7.82 (d、l1l) 実施例5゜ 3− (5,6−シクロペンテノ−1−メチルビリシン
−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−エトキシイミノアセトアミド〕 −3−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩及び
1−メチル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドンを
用い、実施例1と同様の方法により処理することにより
標記化合物を得る。 NMR。 1.30 (t、311) 、2.18 (m、211
) 、3.02 (t、211)、3.21 (t、2
H) 、3.50 (ABq、211) 、4.07
(s、3H)、4.12 (八Bq、2H) 、 4.
40 (ABq、211) 、 5.03 (d、IH
) 、5.58 (d、11() 、6.87 (s、
IH) 、7.62 (d、III)、7.94 (d
、18)、 特許出願人 明治製菓株式会社 代理人 新井 力(ばか1名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (mはO〜3の整数、R4,R6は水素原子又は低級ア
ルキル基、R6は一〇〇〇H基又はNti2 置換基、R2,R3は炭素数1〜5個のアルキル基又は
アルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容される塩。 2、式 式中R,,R3は炭素数1〜5個のアルキル基、又はア
ルケニル基、nはθ〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物又はその塩もしくはカルボキシル基
の保護体に式 式中R7は水素原子又はアミン基の保護基、Reは水素
原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は式 〔mはO〜3の整数、R’4.R5は水素原子、又は低
級アルキル基、Rθ′は−COORs又は NHR+。 (Rsはカルボキシル基の保護基、Rioはアミノ基の
保護基を示す)で表わされる置換数を示す。 で表わされる2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
2−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル
基における反応性誘導体を反応せしめ、後必要あれば保
護基を除去することを特徴とする式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は
式 (R4,R5,mは前述と同一意味を有し、R6は一〇
〇OH又は 基、n、R2、R3は前述と同一意義を有す。 で表わされるセフェム化合物の製法。 3、式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R11は水
素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は 〔mは0〜3の整数、R4,Rsは水素原子又は低級ア
ルキル基、R6“は−COORs ’又は HR7 (R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し
、R7は前述と同一意義を有す)〕で示される置換基、
Xは核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2+ R3は炭素数1〜5個のアルキル基又はア
ルケニル基、nは0〜5の整数を表わす。 で表わされる2、3−シクロアルキル−置換ビニジニウ
ムチオールを反応せしめ必要あれば保護基を除去するこ
とを特徴とする式 式中、R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又
は式 (R4,R5,mは前述と同一意味を有し、R6は−C
OOH又は nは前述と同一意義を有す。 で表わされる↓フェム化合物の製造法。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59033747A JPS60178890A (ja) | 1984-02-23 | 1984-02-23 | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
KR1019850001075A KR920004820B1 (ko) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
US06/704,077 US4785090A (en) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | Cephalosporin derivatives |
EP85101934A EP0153709B1 (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Novel cephalosporin derivatives |
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CA000474936A CA1276013C (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporin derivatives |
DE8585101934T DE3583751D1 (de) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporinverbindungen. |
ES549498A ES8606361A1 (es) | 1984-02-23 | 1985-12-02 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59033747A JPS60178890A (ja) | 1984-02-23 | 1984-02-23 | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60178890A true JPS60178890A (ja) | 1985-09-12 |
JPH0521912B2 JPH0521912B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=12395004
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP59033747A Granted JPS60178890A (ja) | 1984-02-23 | 1984-02-23 | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
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---|---|
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ZA (1) | ZA851377B (ja) |
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-
1984
- 1984-02-23 JP JP59033747A patent/JPS60178890A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-22 ZA ZA851377A patent/ZA851377B/xx unknown
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0521912B2 (ja) | 1993-03-25 |
ZA851377B (en) | 1985-10-30 |
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