NO834304L - Cephalosporinantibiotika - Google Patents
CephalosporinantibiotikaInfo
- Publication number
- NO834304L NO834304L NO834304A NO834304A NO834304L NO 834304 L NO834304 L NO 834304L NO 834304 A NO834304 A NO 834304A NO 834304 A NO834304 A NO 834304A NO 834304 L NO834304 L NO 834304L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- acid
- salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 22
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXSKLZVLVONUIC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-4-thione Chemical compound CN1C=CC(=S)C=C1 AXSKLZVLVONUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- ANNZTRJVIPPAMS-GDWJVWIDSA-N (2z)-2-(cyclopropylmethoxyimino)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)O)=N/OCC1CC1 ANNZTRJVIPPAMS-GDWJVWIDSA-N 0.000 description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- JFXDXXAEVALUHO-FVBDHWPUSA-N benzhydryl (6R,7R)-3-(bromomethyl)-7-[[(2Z)-2-(cyclopropylmethoxyimino)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C([C@H]2NC(\C(\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=N/OCC1CC1)=O)=O JFXDXXAEVALUHO-FVBDHWPUSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJIFOAQQRHIOV-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound C1C(CBr)=CS[C@@H]2CC(=O)N21 HMJIFOAQQRHIOV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N (6r)-4-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)C(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-2-thione Chemical compound CN1C=CC=CC1=S UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 101000765274 Acinetobacter calcoaceticus Anthranilate synthase component 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005352 carboxycycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N sulfanyl acetate Chemical class CC(=O)OS AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører chephalosporiner. Nærmere bestemt vedrører den nye cephalosporinforbindelser og derivater derav med verdifull antibiotisk aktivitet.
Cephalosporinforbindelsen i foreliggende beskrivelse er navngitt under henvisning til "cepham" etter J. Amer. Chem. _ Soc., 1962, 84, 3400, uttrykket "cephem" refererer til den grunnleggende cephamstruktur med én dobbeltbinding.
Cephalosporinantibiotika brukes meget i behandling av sykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennesker og dyr, og er spesielt anvendelige ved behandling av sykdommer forårsaket av bakterier som er resistente overfor andre antibiotika såsom penicillinforbindelser, og i behandling av penicillinsensitive pasienter. I mange tilfeller er —det ønskelig å anvende et cephalosporinantibiotikum som viser aktivitet mot både gram-positive og gram-negative mikroorganismer, og en betydelig forskningsinnsats er"""nedlagt i utvikling av forskjellige typer bredspektrede cephalosporinantibiotika.
I f.eks. Britisk patent nr. 1.399.086 beskrives en ny klasse cephalosporinantibiotika inneholdende en 73-(a-foreteret oksimino)-acylamidogruppe, hvor oksiminogruppen har syn-konfigurasjon. Denne klasse antibiotikaforbindelser erkarakterisert vedsterk antibakteriell aktivitet mot en rekke gram-positive og gram-negative organismer forbundet med særlig høy stabilitet overfor 3-lactamaser dannet i forskjellige gram-negative organismer.
Oppdagelsen av denne klasse forbindelser har stimulert ytterligere forskning på det samme området for å finne forbindelser med forbedrede egenskaper, f.eks. mot spesielle klasser av organismer, særlig gram-negative organismer.
I Britisk patent nr..1.604. 971 beskrives en rekke cephalosporinantibiotika hvori 7(3-sidekjeden kan velges fra bl.a.
_ en 2-(2^aminotiazol-4-yl)-2-(foreteret oksyimino) acetamkdo--
A S V, II il
gruppe, hvori foreteringsgruppen blant svært mange mulige betydninger kan være en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgruppe, selv om det ikke foreligger noe spesifikt eksempel på forbindelser med en slik gruppe. 3-stillings-gruppen kan også velges fra et stort antall alternativer og en mulig substituent er en tiometylgruppe substituert med en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller flere nitrogen, oskygen eller svovelatomer.
Britisk patentsøknad nr. 2027691A beskriver cephalosporinantibiotika hvori 73-sidekjeden er en 2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-(foreteret oksyimino)acetamidogruppe, hvor foreteringsgruppen er en karboksyalkyl- eller karboksycykloalkylgruppe. 3-substituenten er en gruppe med formel -CH2SY hvor Y er en karbonbundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inne-"holdende minst ett nitrogenatom, som kan være substituert
med en C^_^alkylgruppe.
"Det er nå funnet at ved seleksjon av en syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopropylmetoksyiminoacetamidogruppe på 70-stillingen i kombinasjon med bestemte grupper i 3-. stillingen, kan man oppnå cephalosporinforbindelser med spesielt fordelaktig aktivitet (beskrevet i nærmere detalj nedenunder) mot en rekke vanlige patogene organismer.
Følgelig fremstilles cephalosporinantibiotika med deri generelle formel (I)
hvor Y betyr en karbonbundet 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogenatom, hvilken ring også kan inneholde ett eller flere svovelatomer og/eller kan være substituert med en eller flere C1_<j alkyl-, okso-, hydroksy- eller karbaboylmetylgrupper og ikke-toksiske salter og ikke-toksiske metabolsk labile estere derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er syn-isomere. De syn-isomere former er definert ved konfigurasjonen til -gruppen i forhold til karboksamidogruppen. I foreliggende beskrivelse er syn-konfigurasjonen struk-turelt angitt som
Det vil være klart at fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er geometriske isomere, kan noe sammenblanding med den tilsvarende anti-isomer opptre.
Oppfinnelsen omfatter også solvater (spesielt hydratene)
av forbindelsene med formel (T). Den omfatter også solvatene av ikke-toksiske salter med formel (I) og ikke-toksiske salter og solvater av ikke-toksiske metabolsk labile.estere av forbindelsen med formel (I). Det skal være klart at solvatene bør være farmakologisk akseptable.
I formel (I) ovenfor inneholder den heterocykliske ring representert ved Y f.eks. 1 til 4 nitrogenatomer og, om ønsket, et svovelatom, spesielle eksempler på disse heterocykliske grupper er imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, py r imi dy 1, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyjl, tiazolyl, tiadiazoly1, triazinyl og tiazolidiny1. Den heterocykliske ring kan, om ønsket, substitueres med en eller flere (f.eks. en til tre) C1-4alkyl (f.eks. metyl), okso, hydroksy eller karbamoyImetylgrupper. Alkyl eller karbamoylmetylsubstituenter kan f. eks. knyttes til nitro-genheteroatomet(ene).
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser bredspektret antibiotisk aktivitet både in vitro og in vivo. De har god aktivitet mot både gram-positive og gram-negative organismer, omfattende mange 3-lactamaseproduserende stammer. Forbindelsene har også høy stabilitet overfor 3-lactamaser fremstilt av en rekke gram-negative og gram-positive organismer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er funnet å vise god
"aktivitet mot stammer av Staphylococcus aureus og Staphylococcus epidermidis familier innbefattet penicillinase-produserende stammer av disse gram-positive bakterier. "Dette er forbundet med god aktivitet mot forskjellige medlemmer av Enterobacteriaceae (f.eks. stammer av Escher-ichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, . Serratia marcescens, Proteus mirabilis og indolpositive Proteus organismer såsom Proteus vulgaris, Proteus morganii og Providence.arter), og stammer av Haemophilus influenzae og Acinetobacter calcoaceticus så vel som aktivitet mot noen stammer av Pseudomonas arter. Denne kombinasjonen av høy aktivitet mot gram-positive organismer med høy aktivitet mot gram-negative organismer hos de fremstilte forbindelser er spesielt uvanlige.
Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes ved omsetning
av den foreliggende karboksylgruppe i forbindelsen med formel (I) eller ved omsetning av enhver sur hydroksyl-gruppe som kan foreligge på den heterocykliske gruppen Y omfatter uorganiske basesalter såsom alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter) og jordalkalimetall-si alter (f.eks. kalsiumsalter); aminosyresalter (f.eks. lys in og argininsalter) og andre organiske basesalter J
(f.eks. procaine, fenyletylbenzylamin, dibenzyletylendi-amin, etanolamin, dietanolamin og N-metylglucosaminsalter). Andre ikke-toksiske saltderivater omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. dannet med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Forbindelsene kan også foreligge i Zwitter-ion eller invendig saltform. Saltene kan også foreligge i form av harpikser dannet med f.eks. en polystyrenharpiks eller kryssbundet polystyrendivinylbenzenkopolymerhar-piks inneholdende amino eller kvartærnære aminogrupper eller sulfonsyregrupper, eller med en harpiks inneholdende karboksylgrupper, f.eks. en polyacrylsyreharpiks. Løselige basesalter (f.eks. alkalimetallsalter såsom natriumsalt)
av forbindelsen med formel (I) kan brukes for terapeutiske applikasjoner på grunn av den hurtige fordeling av slike
salter i legemet etter administrering. Når, imidlertid,""uløselige salter av forbindelsene (I) ønskes for et spesielt formål, f.eks. for bruk i depotpreparater, kan
slike salter dannes på vanlig måte, f.eks. med passende
—organiske aminer.
Gruppen Y kan ha en positiv ladning, f.eks. når Y er en l-metylpyridinium-2-ylgruppe, og når dette er tilfelle,
må den positive ladning balanseres av en negativ ladning. Således kan forbindelsene være (3-iner, slik at den negative ladning tilveiebringes ved en -C00 Q-gruppe i 4-stilling. Alternativt kan den negative ladning tilveiebringes av en anion A 9, slik at et anion vil være ikke-toksisk og
kan avledes fra enhver av de ovenfor beskrevne syrer som vil danne ikke-toksiske saltderivater.
Ikke-toksiske metabolsk labile esterderivater som kan dannes ved forestering av karboksylgruppen i stamfor-bindelsen med formel (I) innbefatter acyloksyalkylestere, f.eks. lavere alkanoyloksymety1 eller -etylestere såsom acetoksymety1 eller -etyl eller pivaloyloksymetylestere,
og alkoksykarbonyloksyalkylestere, f.eks. lavere alkoksy-karbonyloksyetylestere såsom etoksykarbonyloksyetylesteren. I tillegg til de ovenfor nevnte esterderivater omfatter]
foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) i form av andre fysiologiske akseptable ekvivalenter, dvs. fysiologisk akseptable forbindelser som i likhet med metabolsk labile estere overføres in vivo i den antibiotiske stamforbindelse med formel (I)
Disse og andre salter og esterderivater såsom saltene med toluen-p-sulfonsyre og metansulfonsyre eller esterene med t-butyl eller difenylmetylforesteringsgrupper, kan anvendes som mellomprodukter ved fremstillingen og/eller rensing av de foreliggende forbindelser med formel (I), f.eks. i de nedenunder beskrevne fremgangsmåter.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter så-danne hvor Y representerer en l-metylpyridinium-2-yl, ■
1- metylpyridinium-4-y1, 1-metyltetrazol-5-yl, 1-mety1-pyridinium-3-yl, 1, 2-dimetylpyrazolium-3-y 1, 1, 3-dimety'l-imidazolium-3-yl, 1-metylpyrimidinium-2-y1, 1-karbamoyl-metylpyridinium-4-y1, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-mety1-5-"okso-1,2,4-triazin-3-yl, eller 4,5-dihydro-6-hydroksy-4-metyl-5-oksp-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe. En spesielt foretrukket forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopropylmetoksy-iminoacetamido]-3-[(1-metylpyridinium-4-yl)tiometyl]-ceph-3-em-4-karboksylat og dens ikke-toksiske salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i tautomere former (f.eks. med hensyn til
2- aminotiazolylgruppen eller med hensyn til en 3-substituent såsom en 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-l,2,4-triazin-3-ylgruppe), og det vil være klart at slike tautomere former faller innenfor området av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan brukes for å be-handle en rekke sykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennesker og dyr såsom luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner.
L Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte ved! fremstilling av cephalosporinforbindelser med den generelle formel
hvor Y er som ovenfor angitt, B er eller
(a- eller 3~); den prikkede linje som forbinder 2-, 3-og 4-stillingene angir at forbindelsen er en ceph-2-em eller ceph-3-em-f orbindelse; R.^ betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, f.eks. resten av en ester-" dannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en esterdannende fenol, silanol eller stannanol (hvilken alkohol, fenol, silanol eller stannanol fortrinnsvis "inneholder 1 til 20 karbonatomer) eller en symmetrisk eller blandet anhydridblokkerende gruppe avledet fra en passende syre; og R 2betyr en amino eller beskyttet aminogruppe, eller salter derav,karakterisert vedat man
(A) acylerer en forbindelse med formelen
hvor Y, B, den prikkede linje og r<\>er som ovenfor angitt,
eller et salt, f.eks. et syreaddisjonssalt (dannet med f.eks. en mineralsyre^såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, saltpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre såsom metansulfonsyre eller toluen-4-sulfon-'syre) eller et 7-N-silylderivat derav, eller alternativt
(når Y inneholder et kvartærnært nitrogenatom) en tilsvar-I ende forbindelse med en gruppe med formel -C00 i 4-stilling, med en syre med formel
2
hvor R. er som ovenfor angitt, eller et salt derav, eller med et acyleringsmiddel tilsvarende denne;
(B) omsetter en forbindelse med formel
12 hvor R , R , B og den prikkede linje er som ovenfor angitt, X er en substituerbar rest av en nucleofil, f.eks. en acetoksy eller dikloracetoksygruppe eller et halogenatom såsom klor, brom eller jod, eller et salt derav, med en svovelnucleofil som tjener til å danne gruppen -CH^SY (hvor Y er som ovenfor angitt) i 3-stilling; eller (C) hvor Y i forbindelsen i oppfinnelsen inneholder et C^_4alkylsubstituert eller karbamoylmetylsubstituert kvartærnært nitrogenatom i den heterocykliske ring, omsetter en forbindelse med formel
hvor R 2 , B og den prikkede linje er som ovenfor a'ngitt;
R i dette tilfelle er en karboksylblokkerende gruppe;
og Y' betyr en karbonbundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende et tertiært nitrogenatom, med et C-^_4alkyleringsmiddel eller et karbanoylmetylerings-middel som tjener for å innføre en C^_^ alkylgruppe eller en karbamoylmetylgruppe som substituent på det tertiære"nitrogenatom i den heterocykliske ring av Y'; hvoretter, om nødvendig og/eller ønsket i hvert tilfelle, en av de følgende reaksjoner i passende rekkefølge utføres,
i) overføring av enA^-isomer i denønskede A^-isomer,
ii) reduksjon av en forbindelse hvor B er
under dannelse av en forbindelse hvor B er
iii) overføring av en karboksylgruppe i en ikke-toksisk
metabolsk labil esterfunksjon,
iv) dannelse av et ikke-toksisk salt, og
v) fjerning av alle karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende grupper.
I ovenfor beskrevne fremgangsmåte (A) er utgangsmaterialene
med formel (II) fortrinnsvis en forbindelse hvor B er
og den prikkede linje betyr en ceph-3-em-forbindelse.
Når gruppen Y i formel (II) er ladet, f.eks. som i en N-alkylpyridiniumgruppe, og forbindelsen inneholder en grjuppe ! li med formel -COOR (hvor R er som ovenfor angitt) i 4-stilling, vil forbindelsen innbefatte et tilknyttet anion E såsom et halogenid, f.eks. klorid eller bromid, eller trifluoracetatanion.
Acyleringsreagenser som kan anvendes i fremstillingen av forbindelser med formel (I) omfatter syrehalogenider, spesielt syreklordder eller -bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre (III) eller et salt derav med et halogeneringsreagens f.eks. fosfor-pentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid.
Acyleringer som anvender syrehalogenider kan utføres i vandige eller ikke-vandige reaksjonsmedia, gjerne ved temperaturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C,
om ønsket i nærvær av en syrebindende reagens. Egnede
•reaksjonsmedia omfatter vandige ketoner såsom vandig aceton, vandige alkoholer såsom vandig etanol, estere
såsom etylacetat, halogenerte hydrokarboner såsom metylen-- klorid, amider såsom dimetylacetamid, nitriler såsom acetonitril eller blandinger av to eller flere slike løs-ningsmidler. Egnede syrebindingsreagenser omfatter tertiære aminer (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat), og oksiraner såsom lavere 1,2-alkylenoksyder (f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd) som binder fri-gjort hydrogenhalogenid i acyleringsreaksjonen.
Syrer med formel (III) kan i seg selv brukes som acyleringsmidler i fremstillingen av forbindelser med formel (I). Acyleringer som anvender syrer (III), utføres helst i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid såsom N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid eller N-ety1-N'-y-dimetyl-aminopropylkarbodiimid; en karboksylforbindelse såsom karbonyldiimidazol; eller et isoksazoliumsalt såsom N-etyl-5-fenylisoksazoliumperklorat.
Acylering kan også utføres med andre amindannende derivater av syrer med formel (III) såsom f.eks. en aktiverjt
I I
ester, et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f.eks. dannet med pivalinsyre eller med et halogenformeat såsom et lavere alkylhalogenformeat). Blandede anhydrider kan også dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. toluen-4-sulfonsyre). En aktivert ester
kan lett dannes in situ ved, f.eks. å bruke 1-hydroksy-benzotriazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som ovenfor beskrevet. Alternativt kan den aktiverte ester dannes forut.
Acyleringsreaksjoner som innbefatter de frie syrer eller deres ovenfor nevnte amid-dannende derivater utføres helst i et vannfritt reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller acetonitril.
En alternativ aktiveringsmetode er f.eks. å omsette en syre med formel (III) med en løsning eller forut dannet suspensjon ved å tilsette et karbonylhalogenid, spesielt oksalylklorid eller fosgen, eller et fosforylhalogenid såsom ""fosforoksyklorid til et løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, inneholdende et lavere acyltertiært amid såsom N,N-dimetylformamid. Den aktiverte form av syren med formel .(III) kan deretter omsettes med en 7-aminoforbindelse med formel (II) i et egnet løsnings-middel eller blanding av løsningsmidler, f.eks. et halogenert hydrkarbon f.eks. diklormetan. Acyleringsreaksjonen kan lett utføres ved temperaturer fra -50 til + 50°C, fortrinnsvis -40 til +30°C, om ønsket i nærvær av et syrebindende reagens, f.eks. som beskrevet ovenfor (f.eks. dimety1-anilin).
Om ønsket kan de ovenfor nevnte acyleringsreaksjoner utføres i nærvær av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin.
Syrene med formel (III) og acyleringsmidler som svarer til disse kan, om ønsket, fremstilles og anvendes i form av
deres syreaddisjonssalter. Således kan f.eks. syreklorider lett anvendes som hydrokloridsaltene, og syrebromidene som i !deres hydrobromidsalter.
I fremgangsmåte (B) ovenfor kan svovelnucleofilen brukes for å substituere en rekke substituenter X i cephalosporinet med formel (IV). I noen grad er substitusjonens letthet avhengig av pKa for syren HX som substituenten er avledet fra. Således har atomer eller grupper X avledet fra sterke syrer i allminnelighet en tendens til lettere å substitueres enn atomer eller grupper avledet fra svakere syrer. Substitusjonens letthet har også i noen grad sammenheng med svovelnucleofilens nøyaktige karakter. Den sistnevnte nucleofil kan f.eks. anvendes i form av et passende tiol eller tion.
Substitusjonen av X med svovelnucleofilen kan lett utføres ved å holde reaktantene i løsning eller suspensjon. Reaksjonen utføres med fordel ved bruk av 1-10 molar ekvivalenter av nucleofilen.
Nucleofile substitusjonsreaksjoner kan lett utføres på slike forbindelser med formel (IV) hvor substituenten X er et ""'halogenatom eller en acy loksygruppe, f.eks. som nedenunder omtalt.
Acyloksygrupper
Forbindelser med formel (IV) hvor X er en acetoksygruppe er velegnede utgangsmaterialer for bruk i den nucleofile substitusjonsreaksjon med svovelnucleofilen. Alternative utgangsmaterialer innenfor denne klassen er forbindelser med formel (IV) hvor X er resten av en substituert eddiksyre, f.eks. kloreddiksyre, dikloreddiksyre og trifluoreddiksyre.
Substitusjonsreaksjoner på forbindelsene (IV) med X-substituenter av denne klassen, spesielt i det tilfellet hvor X er en acetoksygruppe, kan gjøres lettere med jodid eller tiocyanationer til stede i reaksjonsmediet.
Substituenten X kan også avledes fra maursyre, en halogen-_ maursyre såsom klormaursyre, eller en karbaminsyre....J
Når en forbindelse med formel (IV) anvendes, hvori X betyrI
en acetoksy eller substituert acetoksygruppe,. er det generelt ønskelig at gruppen R"*" i formel (IV) bør være et
hydrogenatom og at B er
I dette tilfelle utføres
reaksjonen med fordel i et vandig medium.
Under vandige betingelser holdes reaksjons løsningens pH med fordel i området 6-8, om nødvendig ved tilsetning av en base. Basen er gjerne et alkalimetall eller et jordalkalimetall-hydroksyd eller bikarbonat såsom natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat.
Når forbindelser med formel (IV) brukes, hvor X er en acetoksygruppe, utføres reaksjonen gjerne ved en temperatur fra 10° til 110°C, fortrinnsvis 20° til 80°C.
Halogener
Forbindelser med formel (IV) hvor X er et klor, brom eller jodatom, kan også lett brukes som utgangsmaterialer i den nucleofile substitusjonsreaksjon med svovelnucleofilen.
Når man bruker forbindelser med formel (IV) i denne klassen,
kan B gjerne være
og R"*" kan være en karboksylblokkerende
gruppe. Reaksjonen utføres lett i et ikke-vandig medium som fortrinnsvis omfatter ett eller flere organiske løsnings-midler, med fordel av polar natur såsom etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, estere, f.eks. etylacetat,
amider f.eks. formamid og N,N-dimetylformamid, og ketoner f.eks. aceton. Andre egnede organiske løsningsmidler er beskrevet i nærmere detalj i Britisk patent nr. 1.326.531. Reaksjonsmediet bør hverken være ekstremt surt eller ekstremt basisk.
Når reaksjonene utføres på forbindelser med formel (IV) hvor R er en karboksy lblokkerende gruppe og den resulterende gruppe Y inneholder et kvartær nært nitrogenatom,
vil produktet dannes som det tilsvarende halogenidsalt, hvilket, om ønsket, kan underkastes én eller flere ione-
l bytterreaksjoner som gir et salt med det ønskede anion.J
Ved bruk av forbindelser med formel (IV) hvor X er et halogenatom som ovenfor beskrevet, utføres reaksjonen lett ved en temperatur på -20° til +60°C, fortrinnsvis 0° til +30°C.
Når den innkommende nucleofil ikke gir en forbindelse som inneholder et kvartærnisert nitrogenatom, utføres reaksjonen generelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. en base såsom trietylamin eller kalsiumkarbonat.
I fremgangsmåte (C) ovenfor omsettes forbindelsen med formel (V) med fordel med en forbindelse med formel R 3Z
3
hvor R er en C^_^alkylgruppe eller en gruppe med formel r^NCOCP^-/og Z er en avgangsgruppe såsom et halogenatom (f.eks. jod, klor eller brom) eller en hydrokarbonylsul-fonat (f.eks. mesylat eller tosylat) -gruppe. Alternativt""kan et di-C^_^-alkylsulfat, f.eks. dimetylsulfat, anvendes som alkyleringsreagens. Jodmetan er foretrukket som alkyleringsreagens og jodacetamid foretrekkes som karbamoyl-metyleringsreagens. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra 0° til 60°C, med fordel fra 20° til 30°C. Når alkyleringsreagensen er flytende under reaksjonsbetingelsene som i tilfellet jodmetan, kan denne reagens i seg selv tjene som løsningsmiddel. Alternativt kan reaksjonen lett utføres i et inert løsningsmiddel såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, en lavere alkanol, f.eks. etanol, et lavere di-alkylketon, f.eks. aceton, et halogenert hydrkarbon, f.eks. diklormetan eller en ester, f.eks. etylacetat.
Forbindelsen med formel (V) brukt som utgangsmateriale i fremgangsmåte (C) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) (som ovenfor definert) med en tilsvarende svovelnucleofil på analog måte som den nucleofile substitusjonsreaksjon beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte (B). Om ønsket kan overnevnte nucleofil brukes i form av et metalltiolatsalt.
Når X i formel (IV) er halogen, utføres reaksjonen for-j trinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. en base såsom trietylamin eller kalsiumkarbonat.
Reaksjonsproduktet kan skilles fra reaksjonsblandingen, hvilken f.eks. kan inneholde uforandret cephalosporin-utgangsmateriale og andre substanser, ved en rekke metoder omfattende krystallisasjon, ionoforese, kolonnekromatografi og bruk av ionebyttere (f.eks. ved kromatografi på ione-bytterharpikser) eller makroretikulære harpikser.
EtA<2->chephalosporinesterderivat fremstilt Ifølge frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen kan overføres i det tilsvarende ønskede A -derivat ved f.eks. behandling av A - esteren med en base, såsom pyridin eller trietylamin.
Når en forbindelse oppnås hvor B er et
kan denne overføres i det tilsvarende sulfid ved f.eks. reduksjon av det tilsvarende acyloksysulfonium eller alkoksysulfonium-salt fremstilt in situ ved reaksjon med f.eks. acetylklorid i tilfelle et acetoksysulfoniumsalt, idet reduk-sjonen f.eks. utføres med natriumditionitt eller med jodid-ion såsom i en løsning av kaliumjodid i et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra -20° til +50°C. Metabolsk labile esterderivater av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) eller et salt eller beskyttet derivat derav med den tilsvarende foresteringsreagens såsom et acyloksyalkyl-halogenid eller alkoksykarbonyloksyalkylhalogenid (f.eks. jodid) lett i et inert organisk løsningsmiddel såsom di-metylf ormamid eller aceton, og når nødvendig fjernes så alle beskyttelsesgrupper.
Basiske salter av forbindelsene med formel (I) kan dannes
ved å omsette en syre med formel (I) med en passende base. Således kan, f.eks. natrium eller kaliumsalter fremstilles jved å bruke det respektive 2-etylheksanoat eller hydrogen-^
karbonatsalt. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å
omsette en forbindelse med formel (I) eller et metabolsk labilt esterderivat derav med den tilsvarende syre.
Når en forbindelse med formel (I) oppnås som en blanding
av isomere, kan syn-isomeren isoleres ved f.eks. vanlige metoder såsom krystallisering eller kromatografi.
For bruk som utgangsmaterialer for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen, brukes fortrinnsvis forbindelser med generell formel (III) og amidet som danner derivater derav såsom syrehalogenider og anhydrider svarende til disse i sine syn-isomere former eller i form av blandinger av syn-isomeren og de tilsvarende anti-isomere som inneholder minst 90% av syn-isomeren.
Syrer med formel (III) og deres derivater kan fremstilles ved foretering av en forbindelse med formel
R 2
(<VII>)
C.COOR<4>
II
N\
OH
2 4
hvor R er som forut definert og R betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; eller et salt derav, ved selektiv reaksjon med en forbindelse med den generelle formel
hvor T er et halogenatom, såsom et klor-, brom- eller jodatom; en sulfatgruppe; eller en sulfonatgruppe, såsom p-toluensulfonat; etterfulgt av at enhver karboksylblokkerende gruppe R 4- fjernes. Separasjon av isomerene kan utføres enten før eller etter slik foretering. For-|
eteringsreaksjonen utføres gjerne i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumhydrid, og utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. dimety1-sulfoksyd, en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et N,N-disubstituert amid såsom dimetylformamid. Under disse betingelser er konfigurasjonen til oksyiminogruppen i det vesentlige uforandret av foreterings-reaksjonen. Reaksjonen bør utføres i nærvær av en base hvis et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (VII) brukes. Basen bør brukes i tilstrekkelig mengde til raskt å nøytralisere den foreliggende syre.
Syrer med formel (III) kan også fremstilles ved omsetning
av en forbindelse med formel (IX)
2 4 "hvor R og R er som forut definert; med en forbindelse med formel (X)
hvoretter enhver karboksylblokkerende gruppe R 4fjernes,
og syn- og anti-isomeren om nødvendig adskilles.
Syrene med formel (III) kan overføres i de tilsvarende syrehalogenider og -anhydrider og syreaddisjonssalter ved vanlige metoder, f.eks. som forut beskrevet.
Når X er et halogen (dvs. klor, brom eller jod) -atom i formel (IV), kan ceph-3-em-utgangsforbindelser fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved halogenering av en 73-beskyttet amino-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyreester l(3-oksyd, fjerning av den 73~beskyttende gruppe, acylering av den
resulterende 73-aminoforbindelse under dannelse av den
{ ønskede 73-acylamidogruppe, f.eks. på analog måte med frem-I L l gangsmåte (A) ovenfor, etterfulgt av reduksjon av 13-ok1'syd_-'
gruppen senere i rekkefølgen. Dette er beskrevet i Britisk '
patent nr. 1.326.531. De tilsvarende ceph-2-em-forbindelser kan fremstilles ved metoden fra Nederlandsk patentansøkning nr. 6.902.013 ved omsetning av en 3-metylceph-2-em-forbindelse med N-bromsuccinimid under dannelse av den tilsvarende 3-brommetylceph-2-em-forbindelse.
Når X i formel (IV) er en acetoksygruppe, kan slike utgangsmaterialer f.eks. fremstilles ved acylering av 7-aminoceph-alosporansyre, f.eks. på analog måte med fremgangsmåte (A) ovenfor. Forbindelser med formel (IV) hvor X betyr andre acyloksygrupper kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende 3-hydroksymetylforbindelser, hvilke f.eks. kan fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende 3-acetoksy-metylforbindelser, f.eks. som beskrevet i Britisk patent nr. 1.474.519 og 1.531.212.
Forbindelser med formel (II) kan også fremstilles på
vanlig måte, f.eks. ved nucleofil substitusjon av en tilsvarende 3-acyloksymetyl- eller 3-halogenmetylforbindelse med den tilsvarende nucleofil, f.eks. som beskrevet i de Britiske patenter nr. 1.012.943, 1.241.657, 2.027.691A og 2.046.261A.
En videre metode for fremstilling av utgangsmaterialene med formel (II) omfatter blottleggelse av en tilsvarende 70-aminoforbindelse, f.eks. på vanlig måte, f.eks. ved bruk av PC1C.
Det må være klart at i noen slike av de overnevnte trans-formasjoner kan det være nødvendig å beskytte eventuelle sensitive grupper i det aktuelle molekyl for å unngå uønskede bireaksjoner. F.eks. kan det under hele reak-sjonsrekkefølgen som er nevnt ovenfor være nødvendig å beskytte Nr^-gruppen i aminotiazolylresten, f.eks. ved tritylering, acylering (f.eks. kloracylering eller for-mylering), protonisering eller annen vanlig metode, slik at beskyttelsesgruppen er stabil ved reaksjonsbetingelsene I. gjennom ett eller flere syntetiske trinn. Beskyttelses-] gruppen kan deretter.fjernes på enhver vanlig måte som ikke forårsaker nedbrytning•av den ønskede forbindelse, f.eks. i tilfelle av en tritylgruppe ved bruk av en eventuelt halogenert karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller bruk av mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis i nærvær av et protisk løsningsmiddel såsom vann eller i tilfelle av en kloracetylgruppe, ved behandling med tio-urea.
Karboksylblokkerende grupper som brukes ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) eller i fremstillingen av nødvendige utgangsmaterialer er ønskelig grupper som lett kan avspaltes på et passende trinn i reaksjonsrekkefølgen, gjerne på det siste trinn. Det kan imidlertid i noen tilfeller være hensiktsmessig å anvende ikke-toksiske meta--"bolsk labile karboksylblokkerende grupper såsom acyloksymetyl eller -etylgrupper (f.eks. acetoksymety1 eller -etyl
eller pivaloyloksymetyl) eller alkoksykarbonyloksyalky1-grupper (f.eks. etoksykarbonyloksyetyl) og bibeholde disse i sluttproduktet for å gi et passende esterderivat av en forbindelse med formel (I).
Egnede karboksylblokkeringsgrupper er velkjente og en rekke representative blokkerte karboksylgrupper forefinnes i Britisk patent nr. 1.399.086. Foretrukne blokkerte karboksylgrupper omfatter ary1-lavere-alkoksykarbonylgrupper såsom p_-metoksybenzyloksykarbony 1, p-nitrobenzyloksykarbonyl og di fenylmetoksykarbony1; lavere alkoksykarbonylgrupper såsom t-butoksykarbony1; og lavere halogenalkoksykarbony1-grupper såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Den karboksylblokkerende gruppe kan deretter fjernes ved enhver passende metode som er beskrevet i litteraturen, således f.eks. syre eller basekatalysert hydrolyse er anvendelig i mange tilfeller, i likhet med enzymatisk katalysert hydrolyse.
Det ville være klart at bruken av aminobeskyttende og karboksylblokkerende grupper er velkjente og relevante eksemp--|ler på sådan bruk er gitt i f. eks. Theodora W. Greene, j "Protective Groups in Organic Sythesis" (Wiley-Interscience, New York, 1981), og J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, London, 1973).
De antibiotiske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering på enhver hensiktsmessig måte analogt med andre antibiotika og oppfinnelsen omfatter farmasøytiske blandinger inneholdende en antibiotisk for-.bindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen tilpasset bruk i human- eller veterinærmedisin. Slike blandinger kan frem-bringes for bruk på vanlig måte ved hjelp av alle nød-vendige farmasøytiske bærere eller eksipienter.
De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for injeksjon og kan presenteres i enhetsdoseform, i ampuller, i f ler-dosebeholdere, om nødvendig med et ti.l-■"" satt preserveringsmiddel. Blandingene kan også ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller
vandige bærere, og kan inneholde formuleringsreagenser såsom oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergerings-midler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for rekonstituering med en egnet bærer, f.eks. sterilt, oksygenfritt vann, før bruk.
Om ønsket kan slike pulverformuleringer inneholde en passende ikke-toksisk base for å bedre vannløseligheten til den aktive bestanddel og/eller sikre at pulveret rekonstitueres med vann, og pH i den resulterende vandige formulering er fysiologisk akseptabel. Alternativt kan basen foreligge i det vann som pulveret rekonstitueres med. Basen kan f.eks. være en uorganisk base såsom natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat, eller en organisk base såsom lysin eller lysinacetat.
De antibiotiske forbindelser kan f.eks. fremlegges i en egnet form for absorpsjon i fordøyelseskanalen, f.eks. som
tabletter eller kapsler.
I
be antibiotiske forbindelser kan også f.eks. formuleres]
I
som suppositorier, f.eks. inneholdende vanlige suppositorie-baser såsom kakaosmør eller andre glycerider.
Blandinger for veterinærmedisin kan f.eks. formuleres som innvendige brystpreparater i enten lengevirkende eller raskt frigjørende baser.
Blandingene kan inneholde fra 0,1% og oppover, f.eks. 0,1-99% av det aktive materiale avhengig av administrerings-metoden. Når blandingene omfatter doseringsenheter, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 100-3.000 mg, f.eks. 200-2.000 mg av den aktive bestanddel. Doseringen som anvendes for behandling av mennesker vil fortrinnsvis være fra 200 til 12.000 mg, f.eks. 1.000-9.000 mg pr. dag, avhengig av veien og hyppigheten av administreringen. F.eks. vil i behandling av voksne mennesker 400 til 6.000 mg pr. dag gitt intravenøst eller intramuskulært normalt være tilstrekkelig. Ved behandling av Pseudomonas-infek-sjoner kan høyere daglige doser være nødvendig. Det må"være klart at i noen tilfeller, f.eks. ved behandling av spebarn, kan mindre doseringsenheter og daglige doser være ønskelig.
De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan gis i kombinasjon med andre terapeutiske midler, såsom antibiotika, f.eks. penicilliner eller andre cephalosporiner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C. Sorbsil U30 er kiselgel fremstilt hos Joseph Crosfield and .Son i Warrington, Lancashire, Eng-land. THF er tetrahydrofuran. DMF er N,N-dimetylformamid. DMSO er dimetylsulfoksyd.
I
Mellomprodukt 1
Etyl ( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol-4- yl) acetat
Etyl (Z)-2-hydroksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat, hydrokloridsalt (30 g) ble rørt med cyklopropyl-metylbromid (13,5 g) i DMSO (150 ml) inneholdende kaliumkarbonat (30 g) under nitrogen ved 21°C i 7 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige sjiktet ble ekstrahert med mer metylenklorid og de kombi-nerte organiske løsninger ble vasket med vann. Etter tør-king med magnesiumsulfat ble løsningen konsentrert og satt på en kolonne av Sorbsil U30 (200 g). Kolonnen ble eluert
med etylacetat (10 til 30%) i petroleter (kokepunkt 40-""60°C). Inndampning av de riktige fraksjoner ga tittelforbindelsen (20.9 g); (etanol) 324.5 nm (E^<%>403);
>-i o rn.a.x -i 0 lem
. _ 254.5 nm (E, 302), 259.5 nm (E, 267), 265 nm
in£ lem ' lem
-(e:° 229), 271.5 nm (E^ 190) og 294 nm (E, 111);
lem lem lem _, v (CHBr.,) 3398 (NH) , 1730 (ester) , og 1593 og 1491 cm max -j
(aromatisk dobbeltbinding).
Mellomprodukt 2
( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- y1)-eddiksyre.
Poduktet fra Mellomprodukt 1 (20 g) ble oppløst i etanol
(200 ml) og natriumhydroksyd (3,12 g) i vann (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 45 minutter hvorunder utfelling fant sted. Noe av etanolen (ca. 150 ml) ble destillert fra og resten ble avkjølt. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann inneholdende 2N saltsyre (70 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann,
og hvert vannsjikt ble tilbake-ekstrahert med mer metylenklorid. De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga tittelforbindelseiji
1(20 g) ; A. - (etanol) 234.5 nm (E^% 383) 259.5 nm (Ej% I 3 mf. lem lem
242), 266 . 5 nm ( e]% 226) og 272 .5 nm (<E>^ 217); V
lem<J>_1lem max (Nujol) 3260 (NH) og 1685 cm (syre).
Mellomprodukt 3
Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 3- bromomety1- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)- acetamido] ceph-3- em- 4- karboksylat
Oksalylklorid (0,37 ml) ble satt til en løsning av DMF (0,38 ml) i metylenklorid (10 ml) ved -20°C under røring og nitrogen. Blandingen ble rørt med isvannkjøling i 10 minutter før ny avkjøling til -20°C. (Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (1,94 g) ble tilsatt og løsningen rørt med isvannkjøling i 10 minutter før ny avkjøling til -20°C. En suspensjon av di-" fenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-bromometylceph-3-em-4-kar-boksylathydrokloridsalt (1,98 g) i metylenklorid (10 ml) inneholdende N,N-dimetylanilin (1,76 ml) ble tilsatt. En klar løsning oppsto når blandingen fikk oppvarmes til
21°C i løpet av 1 time. Løsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, og hver vask ble tilbake-ekstrahert' med mer metylenklorid og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat<p>g inndampet til et lite volum. Denne løsningen ble. filtrert gjennom Sorbsil U30 (50 g) i etylacetat og eluatet ble inndampet. Resten (3,54 g) ble krystallisert fra dietyleter - petroleter (kokepunkt 40 til 60°C) hvilket ga tittelforbindelsen (2,43 g) smeltepunkt 135 til 147°C, [a]<21>-11,9° (c 0,6, CHC13) .
Mellomprodukt 4
Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 3- bromometyl- 7-[( Z)- 2- cyklopropy1-metoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido] ceph-3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd
Difenylmetyl (6R,7R)-3-bromomety1-7-[(Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido] cephi- 3-em-4-karboksylat (1,2 g) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og 3-kloperbenzosyre (292 mg) ble tilsatt under røring og isvannkjøling. Etter 30 minutter ble løsningen vasket med vandig natriumbikarbonatløsning og vann (2 ganger). Etter tørking med magnesiumsulfat ble løsningen konsentrert og renset på en kolonne av Sorbsil U30 (50 g) som ble eluert med etylacetat (50 til 80%) i petroleter (kokepunkt 40 til 60°C) hvilket ga tittelforbindelsen
(1,1 g) ; [a]<21>+14,2° (c 1.23, CHC13) ; \ ntl 244 .5 nm {Elcm 26°)' 258.5 nm (E**m 232), 266 nm (E** '225 , og 272 nm (e|% 214).
lem
Eksempel 1
( a) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino-2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]- 3-[( 1- metylpyridinium- 4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat, bromid
Difenylmetyl (6R,7R)-3-bromomety1-7-[(Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]ceph-3- em-4-karboksylat (1,2 g) ble oppløst i THF (20 ml)
under røring ved 21°C og l-metylpyrid-4-tion (162 mg) ble tilsatt. Etter 2,25 timer og 3,75 timer ble to ytterligere porsjoner 1-metylpyrid-4-tion (50 mg hver) tilsatt. Etter 6 timer ble løsningen fortynnet med dietyleter (80 ml) og
blandingen ble rørt i isbadtemperatur noen få minutter. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med di-' etyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (1,27 g),
[a] 21 -29,7° (c 0,71, DMSO), ^ (Nujol) 1784 (3-lactam),
UIUciX
1720 (ester) og 1675 og 1520 cm (amid).
( b) ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyklopropyl-metoksyiminoacetamido] - 3-[. ( l- metylpyridinium- 4- yl) tiometyl] - ceph- 3- em- 4- karboksylat, dihydrokloridsalt
Overnevnte ester (1,1 g) ble oppløst i maursyre (4 ml) og konsentrert saltsyre (0,29 ml) ble tilsatt. Etter røring ved 21°C i 1,5 timer ble blandingen filtrert og filter--i kaken ble utlutet med maursyre. De sammenslå„t' te filtratier<_>
I -I
ble inndampet til en gummi som ble revet med aceton og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (560 mg), [ct]^1 -39,7°
(c 1.03, DMSO) , (<N>ujol) 3680 - 2200 (OH, NH og NH->^), 1780 (3-lactam), 1710 (COOH) og 1675 og 1550 (amid).
Eksempel 2
( a) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino-2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]- 3-[( 1- metylpyridinium- 2- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4-^ karboksylat
Difenylmetyl (6R,7R)-3-bromometyl-7-[(Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]ceph-3- em-4-karboksylat ble rørt med 1-metylpyrid-2-tion (162
mg) i THF (20 ml) ved 21°C i to timer. Ytterligere 1-metyl-pyrid-2-tion (160 mg) ble tilsatt. Etter 4 dager ved 21°C ble løsningen tilbakeløpskokt i 3 timer. Finknust kalsiumkarbonat (overskudd) ble tilsatt og blandingen ble igjen rørt ved 21°C i to dager. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med dietyleter (80 ml). Fellingen ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket, hvilket ga tittelf orbindelsen (540 mg) , ^j_n£(etanol) 240.5 nm (e]% 245), 265 nm (e|% 208), 272 nm (e}% 198), 308 nm
lem lem lem
(Er* 91), n> (Nujol) 3700 - 2500 (NH) , 1790 (3-lactam),
lem iricLx
1725 (ester), 1680 og 1520 cm (amid).
( b) ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyklopropy1-. metoksyiminoacetamido]- 3-[( 1- metylpyridinium- 2- y1) tiometyl]-ceph- 3- em- 4- karboksylat, dihydrokloridsalt
Den overnevte ester (480 mg) ble oppløst i maursyre (2 ml) og konsentrert saltsyre (0,13 ml) ble tilsatt. Etter røring i 1 time ved 21°C ble blandingen filtrert og filterkaken ble utlutet med maursyre. De sammenslåtte filtrater ble inndampet og resten ble revet med aceton, hvilket ga tittelforbindelsen (300 mg) 0 (Nujol) 3700-2300 (NH^,
ITlclX _ 1
NH og OH), 1780 (3-lactam), 1710 (syre), og 1680 cm (amid).T(dg-DMSO) inkluderer 0,90 (d,J6 Hz), 1,58 (t, J
\ 6Hz) , 1,88 (d, J 6Hz) og 2,12 (t, J 6 Hz) pyridylprotoner;
3,09 (tiazolproton); og.8,88, 9,30 til 9,80, multiplets, cyklopropylprotoner.
Eksempel 3
( a) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino-2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]- 3-[( 1- metyl- l- H-t etrazol- 5- y1) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat
Oksalylklorid (0,37 ml) ble satt til en løsning av DMF (0,38 ml) i metylenklorid (10 ml) under røring ved -20°C. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C i 5 minutter før ny av-kjøling til -20°C. (Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (1,94 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt ved 0°C i' 5 minutter. Etter ny avkjøling
til -20°C ble en suspensjon av difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3[ (1-metyl-l-H-tetrazol-5-y1) tiometyl] ceph-3-em-4-karboksylat (1,98 g) i metylenklorid (10 ml) inneholdende dimetylanilin (1,26 ml) tilsatt. Løsningen fikk oppvarmes
til 21°C over 1 time. Løsningen ble fortynnet med mer metylenklorid og vasket med fortynnet saltsyre. Det vandige sjikt ble ekstrahert med mer metylenklorid og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en lite volum. Løs-ningen ble kromatografert på Sorbsil U30 (70 g) i en gradi-ent av etylacetat (10 til 50%) i petroleter (kokepunkt 40 til 60°C), hvilket ga tittelforbindelsen (3,28 g) som et skum, [a]<21>-83,4° (c 0,91, CHCl-J ,\) (CHBr ) 3400 (NH) , 1780 (3-lactam), 1725 (ester) og 1685 og 1515 cm (amid).
( b) ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyklopropyl-metoksyiminoacetamido]- 3-[( 1- metyl- l- H- tetrazol- 5- y1) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre, trifluoracetatsalt
Overnevnte ester (3,14 g) ble oppløst i anisol (6,5 ml) under røring ved 21°C og trifluoreddiksyre (25 ml) ble
tilsatt. Etter 1 time ble vann (1,5 ml) tilsatt. Etter ytterligere 5 minutter ble løsningen inndampet til det halve volum og diisopropyleter (ca. 100 ml) ble tilsatt).
Utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (2,02 g), ta]21 -40,7° (c 0,44, DMSO), ^ (Nujol) 3700 - 2200 (NH D — max , 3 OH, NH), 1770 (3-lactam), 1725 (syre) og 1690 cm (amid).
Eksempel 4
a) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- y1) acetamido]- 3-[( 1- mety1-pyridinium- 4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, bromid
Difenylmetyl (IS, 6R, 7R) -3-bromomety 1-.7- [ (Z) -2-cyklopropy1-metoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd (700 mg) ble rørt med N-metyl-pyrid-4-tion (125 mg) i THF (15 ml) ved 21°C i 3,5 timer.
--Dietyleter ble tilsatt og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (700 mg), [a]21 -31,8° (c 0,75, CHC1-) , \>
Uo IU3.X -i (Nujol) 1795 (3-lactam), 1722 (ester) og 1675 og 1512 cm
(amid)
h ) Difenylmetyl- ( 6R, 7R)- 7-[( Z)-( 2- cyklopropylmetoksyimino-2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]- 3-[( 1- metylpyridinium- 4- yl) tiometyl] ceph:- 3- em- 4- karboksylat, blandede halo-genider
Difenylmetyl •( IS , 6R, 7R)-7-[(Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1-metylpyridinium-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd, bromid (0,30 g) ble rørt med kaliumjodid (0,24 g) i aceton (2 ml) og DMF (2 ml) under isvannkjøling. Acetylklorid
(0,1 ml) ble tilsatt og røringen og kjølingen fortsatt i
3 timer. Løsningen ble helt i vandig natriummetabisulfitt-løsning og utfellingen ble samlet ved filtrering. Det faste stoff ble vasket med vann og dietyleter og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (230 mg) med n.m.r., i.r. og HPLC
i overensstemmelse med produktet fra Eksempel 1 (a).
i i
I
Beskyttelsesgrupper kan fjernes som i Eksempel 1(b), hvilket gir (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4~yl)-2-cyklopropyl-metoksyiminoacetamido]-3-[(1-metylpyridinium-4-y1)tiomety1]— ceph-3-em-4-karboksylat, dihydrokloridsalt.
Eksempel 5
a) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]- 3-( pyrid- 4-yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd
Difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-bromomety1-7-[(Z)-2-cyklopropy1-metoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd (700 mg) ble rørt med 4-mercapto-pyridin (115 mg) og finknust kalsiumkarbonat (700 mg) i aceton (20 ml) under tilbakeløp i 2 timer og 10 minutter.""Blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på kiselgel (50 g). Kolonnen var satt opp i metylenklorid og ble eluert i rekkefølge med metylenklorid, etylacetat,. og 10% etanol i etylacetat. Inndampning av riktige fraksjoner ga tittelforbindelsen
(260 mg) som et skum; [a]21 -14,9° (c 0,81, CHCl) >)
(CHBr-J 3485 (NH), 1808 (3-lactam), 1778 (ester) og 1681
-1
og 1512 cm (amid).
b) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropylmetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]- 3-[( 1- metylpyridinium- 4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, jodid
Difenylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-cyklopropylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(pyrid-4-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd (100 mg) ble oppløst i metyljodid (0,5 ml). Etter 2 timer ved 21°C ble løsningen fortynnet med dietyleter og fellingen oppsamlet ved filtrering. Denne ble vasket med eter og tørket, hvilket ga titteljodidet (70 mg) som lignet det ovenfor nevnte bromid-salt i n.m.r., i.r. og HPLC.
i !
Produktet kan reduseres som i Eksempel 4(b) og beskyttelsesgrupper avspaltes som i Eksempel l(b), hvilket gir (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopropylmetoksyimino-acetamido]-3-[(l-metylpyridinium-4-y1)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, dihydrokloridsalt.
Eksempel 6
a) ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2- cyklopropyImetoksyimino- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido] 3- [ ( 1, 2, 5 , 6- tetrahydro- 2- metyl"-5, 6- diokso- l, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksy lsyre
En løsning av DMF (0,4 ml) i diklormetan (0,5 ml) ble be-handlet ved -10°G med oksalylklorid (0,15 ml) og blandingen rørt i 15 minutter ved -10°C. (Z)-2-cyklopropyImetoksyimino--• 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (721 mg) ble tilsatt. Denne løsning ble rørt i et isbad i 15 minutter. Den ble så satt til en løsning av (6R,7R)-7-amino-3-[(1,2,5,6-tetra-" ■hydro-2-metyl-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl]-ceph-3-em-4-karboksylsyre (500 mg) (som ble fremstilt som beskrevet i Europeisk patentansøkning nr. 0065748) i met-anoldenaturert sprit (6 ml), vann (0,65 ml) og trietylamin (-1,9 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 1 time. Etter røring i ytterligere 10 minutter ved 21°C ble reaksjonsblandingen fordelt mellom diklormetan og 2N-saltsyreløsning. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet og man fikk tilbake tittel-syren som et skum (1,12 g); [a]Q-37,91° (c 0,91, DMSO),
v (CHBr.J 3700 - 2700 (OH), 3395 (NH), 1789 (3-lactam),
ma x j _ 1738 (ester + andre karbonylgrupper), 1669 og 1523 cm (amid).
b) ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- cyklopropyl-m etoksyiminoacetamido]- 3-[( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 2- mety1- 5, 6-diokso- 1, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksy1-syre, formeatsalt
Esteren fra trinn (a) (1,169 g) ble oppløst i maursyre |
(9,3 ml). Løsningen ble rørt og vann (3,2 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 21°C i 1,5 timer. Det faste stoff ble så filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til et lite volum og 'diisopropyleter ble tilsatt. Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket, hvorved man fikk tilbake tittelforbindelsen som et fast stoff (654 mg); [a]D-51,35° (c 0,74,
DMSO) , \> (Nujol) 3650 - 2700 (OH + NH), 1779 (3-lactam), ms x ,
1738 (ester + diokso) 1675 + 1530 (amid) og 1625 (karboksylat).
Eksempel A
Tørt pulver for injeksjon
Fyll sterilt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklo-propylmetoksyiminoacetamido]-3-[(1-metylpyridinium-4-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat aseptisk i glassflasker,
slik at hver glassflaske inneholder 1 g vanfritt, rent"materiale. Spyl glasshalsene med steril nitrogen; lukk glassene ved bruk av gummipakninger eller plugger og metallforseglinger (påføres ved krymping). Produktet kan konstitueres ved oppløsning i vann for injeksjoner eller andre sterile bærestoffer kort før bruk.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av cephalosporinforbindelser med den generelle formel
hvor Y betyr en karbonforbundet 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogenatom, hvilken ring også kan inneholde ett eller flere svovel
atomer og/eller kan være substituert med en eller flere C-[__4 alkyl-, okso-, hydroksy- eller karbamoylmetylgrupper;
B er S eller S-0; den prikkede linje mellom 2-, 3- og 4-
stillingene angir at forbindelsen er en ceph-2-em- eller ceph-3-em-forbindelse; R betyr et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe; og R <2> betyr en amino eller beskyttet aminogruppe;
eller salter derav, karakterisert ved at man(A) acylerer en forbindelse med formelen
hvor Y, B, den prikkede linje og R1 er som ovenfor definert; eller et salt eller 7-N-silylderivat derav eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formelen -C00 i 4--I 'stilling, med en syre med formelen |I
2
hvor R er som ovenfor angitt;
eller et salt derav, eller med et acyleringsmiddel svarende til dette;(B) omsetter en forbindelse med formel
hvor B, den prikkede linje, R 2 og R 1 er som ovenfor definert, og X er en substituerbar rest av en nucleofil;
eller et salt derav, med en svovelnucleofil som danner gruppen -CH2 SY (hvor Y er som ovenfor angitt) i 3-stillingen;(C) hvor Y i den ønskede forbindelse inneholder et C^_^ alkylsubstituert- eller karbamoylsubstituert kvartærnært nitrogenatom i den heterocykliske ring, omsetter en forbindelse med formelen
hvor B, den prikkede linje og R 2 er som ovenfor angitt,
R"*" i dette tilfellet er en karboksy lblokkerende gruppe, og
Y ' betyr en karbonforbundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende ét tertiært nitrogenatom;
med en C^ _^ alkyleringsreagens eller en karbamoylmetyler-ingsreagens som innfører en C^ _^ alkylgruppe eller en karbamoylmetylgruppe som substituent på det tertiære nitrogenatom i den heterocykliske ring av Y'; eller
(D) (for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> betyr et hydrogenatom og/eller R 2 betyr en aminogruppe) fjerner den karboksylblokkerende gruppe fra en forbindelse med formel (Ia) hvor R er en karboksylblokkerende gruppe og /eller fjerner den aminobeskyttende gruppe fra en forbindelse med formel (Ia) hvor R 2 er en beskyttet aminogruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cephalo-
sporinf orbindelser med den generelle formel
hvor Y er som angitt i krav 1; eller ikke-toksiske salter eller ikke-toksiske metabolsk labile estere derav, karakterisert ved at man etter trinnene (A), (B) eller (C) utfører en eller flere av de følgende reaksjoner i enhver mulig rekkefølge:
i) overføring av enA^-isomer i denø nskede A^-isomer,
ii) reduksjon av en forbindelse hvor B er
under
dannelse av en forbindelse hvor B er i
iii) overføring av en karboksylgruppe i en ikke-toksisk| metabolsk labil ésterfunksjon,
iv) dannelse av et ikke-toksisk salt, og
v) fjerning av enhver karboksylblokkerende- og/eller N-beskyttende grupper.
3. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 og 2 ved fremstilling av en forbindelse hvor Y betyr en 1-metylpyridinium-2-yl, 1-metyl-pyridinium-4-y1, 1-metyltetrazol-5-y1, 1-metylpyridinium-3-y1, 1, 2-dimetylpyrazolium-3-.y 1, 1,3-dimetylimidazolium-3-yl, 1-metylpyrimidinium-2-y1, 1-karbamoylmetylpyridinium-4-yl, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-mety1-5-okso-l,2,4-triazin-3-y1 eller 4,5-dihydrp-6-hydroksy-4-metyl-5-okso-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe, karakterisert ved at man anvender til-, svarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-3 ved fremstilling av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklo-
propy Ime tok sy iminoacetami do] -3-[(1-metylpyridinium-4-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat. og ikke-toksiske salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding, hvilken som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formel (I) som definert i krav 2, eller et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil ester derav, karakterisert ved at man blander denne forbindelse eller saltet eller esteren derav med en farmasøytisk bærer eller eksipient.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8233521 | 1982-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834304L true NO834304L (no) | 1984-05-25 |
Family
ID=10534479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834304A NO834304L (no) | 1982-11-24 | 1983-11-23 | Cephalosporinantibiotika |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59106492A (no) |
KR (1) | KR840006811A (no) |
AU (1) | AU2161783A (no) |
BE (1) | BE898293A (no) |
DE (1) | DE3342317A1 (no) |
DK (1) | DK535083A (no) |
FI (1) | FI834297A (no) |
FR (1) | FR2536402A1 (no) |
GB (1) | GB2132193B (no) |
GR (1) | GR79078B (no) |
IL (1) | IL70310A0 (no) |
IT (1) | IT1175800B (no) |
LU (1) | LU85101A1 (no) |
NL (1) | NL8304024A (no) |
NO (1) | NO834304L (no) |
PT (1) | PT77711B (no) |
SE (1) | SE8306475L (no) |
ZA (1) | ZA838733B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0148004A3 (en) * | 1983-12-30 | 1986-04-23 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotics |
US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
EP0449515B1 (en) * | 1990-03-24 | 1995-05-24 | Lucky, Ltd. | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
GB2027691B (en) * | 1978-05-26 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-11-22 JP JP58218805A patent/JPS59106492A/ja active Pending
- 1983-11-23 SE SE8306475A patent/SE8306475L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-11-23 PT PT77711A patent/PT77711B/pt unknown
- 1983-11-23 GB GB08331292A patent/GB2132193B/en not_active Expired
- 1983-11-23 BE BE0/211922A patent/BE898293A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-11-23 AU AU21617/83A patent/AU2161783A/en not_active Abandoned
- 1983-11-23 FI FI834297A patent/FI834297A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-23 DE DE19833342317 patent/DE3342317A1/de not_active Withdrawn
- 1983-11-23 GR GR73051A patent/GR79078B/el unknown
- 1983-11-23 IT IT49380/83A patent/IT1175800B/it active
- 1983-11-23 DK DK535083A patent/DK535083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-23 NL NL8304024A patent/NL8304024A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-23 FR FR8318658A patent/FR2536402A1/fr not_active Withdrawn
- 1983-11-23 IL IL70310A patent/IL70310A0/xx unknown
- 1983-11-23 LU LU85101A patent/LU85101A1/fr unknown
- 1983-11-23 KR KR1019830005536A patent/KR840006811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-11-23 NO NO834304A patent/NO834304L/no unknown
- 1983-11-23 ZA ZA838733A patent/ZA838733B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE898293A (fr) | 1984-05-23 |
SE8306475L (sv) | 1984-05-25 |
GB2132193B (en) | 1985-12-18 |
DK535083D0 (da) | 1983-11-23 |
NL8304024A (nl) | 1984-06-18 |
PT77711B (pt) | 1986-03-27 |
SE8306475D0 (sv) | 1983-11-23 |
JPS59106492A (ja) | 1984-06-20 |
AU2161783A (en) | 1984-05-31 |
FR2536402A1 (fr) | 1984-05-25 |
GR79078B (no) | 1984-10-02 |
IL70310A0 (en) | 1984-02-29 |
IT8349380A0 (it) | 1983-11-23 |
DE3342317A1 (de) | 1984-05-24 |
KR840006811A (ko) | 1984-12-03 |
GB2132193A (en) | 1984-07-04 |
FI834297A0 (fi) | 1983-11-23 |
LU85101A1 (fr) | 1984-06-13 |
PT77711A (en) | 1983-12-01 |
IT1175800B (it) | 1987-07-15 |
DK535083A (da) | 1984-05-25 |
FI834297A (fi) | 1984-05-25 |
ZA838733B (en) | 1985-01-30 |
GB8331292D0 (en) | 1983-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1272714A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
NO155347B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat. | |
KR830000606B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
NZ199959A (en) | 3-(pyridiniumhydroxamic acid substituted)7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-alkoxy-or(carboxy-substituted)cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions | |
CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
NO793688L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater | |
DK156900B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
IE48942B1 (en) | 3-unsubstituted-3-cephem compounds | |
IE49100B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
CA1282406C (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4315005A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
CA1144156A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
NO834304L (no) | Cephalosporinantibiotika | |
IE49211B1 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
CA1073901A (en) | Cephalosporins | |
IE49099B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
GB2046261A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB2177691A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB2037281A (en) | 7-( alpha -(2-amino.4-thiazolyl)- alpha - hydroximino-acetamido)- cephalosporins | |
NO832375L (no) | Cephalosporin-antibiotika. | |
GB2183630A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
SE438508B (sv) | Nya cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav | |
EP0095329A2 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
SE438859B (sv) | 7-acylamido-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat och forfarande for framstellning derav |