JPS5810589A - 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗菌性物質として有用な一般式〔式中、Ｒ
はアミノまたは保護されたアミノ基；Ｒ２は水素、適当
な置換基で置換されていてもよい低級脂肪族炭化水素基
、シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低級）アルケ
ニル石Ｒは適当な置換基で置換されていてもよい低級ア
ルキ）ｖｉＲ３ａは水素、低級アルキルまたはアミノ；
Ｒ３ｂは一水素または低級アルキルをそれぞれ意味する
〕で示される新規セフェム化合物、その塩類、それらの
製造法、並びにそれらを有効成分とする細菌感染症予防
・治療剤に関するものである。

本発明によれば、新規セフェム化合物（１）は以下に説
明する方法により製造することができる。

製造法１ またはその塩類　　　　　　　　　またはその塩類また
はその塩類 製造法２ Ｃ１ｂ）またはその塩類 製造法６ Ｄ またはその塩類 ； □−−−−→− 〔ＩＣ〕またはその塩類 〔１ｄ）またはその塩類 製造法５ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３嘔そ〔式
中、Ｒ３、Ｒ３ａおよびプ１はそれぞれ前と同じ意味〕
で示される基で置換されうる基、Ｒは、Ｅｔ　　：′ｃ
示される基を窒素原子上の置換分として有３ａ　　　３
ｂ し、ＲとＦ　とで示される基を炭素原子上の置換分とし
て有する（　Ｒ３、Ｒ５Ｂ−およびＲｓｂはそれぞれ前
と同じ意味）ピリドチオン；Ｒは保護されたアミノ（低
ｔ＆）アルキル、；Ｒはアミノ（低級）アルキ／Ｌ／；
Ｒ２噛保護されたカルボキシ（低級）°アルキル、　Ｒ
２ｂはカルボキシ（低級）アルギル；Ｒ２０はヒドロキ
シ保護基をそれぞれ意味する〕。

目的化合物（１）、〔Ｉａ〕、（Ｉｂ）、（１０）、（
１（Ｄ、〔１０］、および〔１ｆ）、ならびに原料化合
物［１およびｒｌＶ］については、該目的化合物および
原料化合物にはシン異性体、アンチ異性体およびそれら
の混合物が含まれるものとする。例えば、目的化合物用
についていえば、シン異性体は式：〔式中、ＲおよびＲ
は前と同じ意味〕で示される部分構造を有する幾何異性
体を意味し、アン〔式中、ＲおよびＲは前と同じ意味〕
で示される部分構造を有する他の幾何異性体を意味する
。。

前記のその他の化合物に関しても、それらのシンおよび
アンチ異性体は、化合物［１］について説明したシン異
性体およびアンチ異性体と同様の幾何異性体をいう。

目的化合物Ｈの好ましい塩類は慣用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩等のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン４、’Ｎ　、Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、例え
ば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨー化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等のアミノ酸との塩等が含まれる。

この明細書の前述の記載および以下の記載において、こ
の発明の範囲内に包含される種々の定義の好ましい例と
説明とを以下詳細に述べる。

「低級」とは特別の指示がなければ、炭素原１１〜６個
を意味する。

好ましい「保護されたアミノ」および［保護されたアミ
ノ（低級）アルキル］の「保護されたアミン」部分は、
アシルアミノもしくは、例えハペンシル、トリチル等の
置換基を少なくとも１個有していてもよいアｌＬ／（低
級）アルギル等のような慣用の保護基に−よって置換さ
れたアミノ基を含む。

「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における好ま
しいアシル部分は、力／ｌ／／＜モイル、脂肪族アシル
基および芳香族環もしくは複素環を含むアシル基を含ん
でいてもよい。前記アシルの好ましい例としては、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サク
シニル、ピバロイル等の低級アルカノイル；例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１−ンクロブロピルエトギシカルボニル、イン
プロポキシカルボニル ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等の炭素原子２〜７個を有す
る低級アルコキシカルボニル基例えばメシル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル；例
えばベンゼン不。

ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル暮例エハヘン
ゾイル、トルオイル、キジロイ／ｌ’、ナ７）イル、フ
タロイル、インダンカルボニル等のアロイル；例，ｔば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア／Ｉ／
（低級）アルカノイル；例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等のア／Ｉ／（低級）
アルコキシカルボニル等が挙げられる。前記アシル部分
はハロゲン（塩素、臭素、フッ素およびヨー素）、低級
アルカノイル等のような少なくとも１個の適当な置換基
で置換されていてもよい。

置換基を有する好ましいアシルとしては低級アルカノイ
ル（低級）アルカノイ／Ｉ／（例えばアセトアセチル、
アセトプロピオニル等）が挙げられる。

好適な低級脂肪族炭化水素基としては低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル等が挙げられる。

適当な「低級アルキル」および［適当な置換基で置換さ
れていてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」部分
は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、し−ベンチル、ヘキシル等
がその例として挙げられるが、好ましくは炭素原１１〜
４個を有するアルキルである。

適当な「低級アルケニル」は炭素原１２〜６個を有する
ものであり、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プ
ロペニル、２−ブテニル、６−ペンテニル等が含まれる
が、好ましくは炭素原１２〜４個を有するものである。

適当な「低級アルキニル」は炭素原１２〜６個ヲ有する
ものであり、エチニル、２−プロピニル２−−ｙ−チニ
ル、６−ペンチニル、６−へキシニル等が峰の例として
挙げられるが、好ましくは炭素原子２〜４個を有するも
のである。

前記低級脂肪族炭化水素基は、カルボキン、後記の保護
されたカルボキシ、ハロゲン（例えば塩ばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ等）、アリール（例えばフェ
ニル、トリル等）等のような１〜６個の適当な置換基で
置換されていてもよい。

適当な「シクロ（低級）アルキル」は６〜６個の炭素原
子を有するものであり、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、好
ましくは５〜６個の炭素原子を有するものである。

適当な［−シクロ（低級）アルケニル」は炭素原子６〜
６個を有するものであり、シクロプロペニル、シクロブ
テニル、シクロペンテニル、シクロへギセニル等が含ま
れるが、好ましくは炭素原７５〜６個を有するものであ
る。

Ｒ３の低級アルキルの好適な置換基としては、カルボキ
シ、後に説明する保護されたカルボキシヒドロキシ、ア
ミン、保護されたアミン、カルバモイル等が挙げられる
。

「保護されたアミノ（低級）アルキル」、［アミノ（低
級）アルキノ昧「保護された力！レボキシ（低級）アル
キル」および「カルボキシ（低級）アルキル」の好まし
い「低級アルキル ては前記と同じ低級アルキルを挙げることができる。

ン 好ましいＲ　としてはアゴオキシ、アジド、ハロゲン等
のような酸残基が挙げられるが、この場合「アシルオキ
シ」のアシル部分および７１０ゲンとしては前記と同じ
ものが挙げられる。

適当な「保護されたカルボキシ」および「保護されたカ
ルボキシ（低級）アルキル」の「保護されたカルボキシ
」部分としては、エステル化された力）Ｖボキシ基が含
まれ、該エステルノ例トシテハ、例エバメチルエステル
、エチルエステルロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、インブチルエステル、ｔ−フ゛チ
ルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル
、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチｌレエ
ステル、ノニルエステル ンデシルエステル、ドデシルエステル、ヘキサデシルエ
ステル等のアルキルエステル、好ｉしくは低級アルキル
エステｔｖ　；　例えばビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル；例エバエチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；
　例ｔば２−　ヨー　ドｘチルエステル、２，２．２−
）リクロロエチルエステル等のモノ−（またはジーまた
はトリー）７１口（低級）アルキルエステル・；例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、１−アセトキシプロピルエステル、ノくレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイノレオキシメチルエステル、１−アセ
トキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチル
エステル、１−イソブチリルオキシエチルエステル等の
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル ２−メシルエチルエステル等の低級アルカンヌルホニ７
ｔｚ（低級）アルキルエステル逼アｔｖ　（　低Ｒ　）
アルキルエステル、例えば、ベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンシルエステル
、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジフェニル
メチルエステル、ビス（メトキシフエニ）Ｖ）メチルエ
ステル、６，４−ジメトキシベンシルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジー４−ブチルベンジルエステル等
の１個以上の適当な置換基によって置換されていてもよ
いフエニ／ｌ／（低級）アルキルエステル逼例えばメト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル オキシメチルエステル等の、アンドによって置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）ア
ルキルエステ／Ｌ／ｉ　複素環式エステル、好ましくは
オキソ基で置換されていてもよいベンゾテトラヒドロフ
リルエステル、さらに好ましくはフタリジルエステル；
例えばベンゾイルオキシメチルエステル、ベンゾイルオ
キシエチルエステル、トルオイルオキシエチルエステル
等のアロイルオキシ（低級）アルキルエステ）ｖＨ例え
ばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル等の１個以上の適当な置換基ヲ有して
いてもよいアリールエステル等が挙げられる。

好ましいヒドロキシ保護基としては、前記アシル、例工
ばベンジル、トリチル等のア／Ｌ／（低級）アルキル等
が挙げられる。

目的化合物［１］の好ましい具体例は、Ｒ　がア（／ｉ
Ｒ　　が水素、低級アルキル、低級アルコキシカルホニ
７１ｚ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル
、低級アルキルチオ（低級）アルキル、アル（低級）ア
ルキル〔さらに好ましくはトリフェニル（　低４ｕ　）
アルキル〕、低級アルケニル、低級アルギニル、シクロ
（低級）アルキルまたはシクロ（低級）アルケニル；Ｒ
　が低級アルキル（最も好ましくはメチル）、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、カルバモイ／Ｉ／（低級）アル
キルまたはアシルアミノ（低級）アルキル〔さらに好ま
しくは低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキ
ル）、Ｈ３ａが水素、低級アルキルまたはアミノ漬Ｒ５
％水素または低級アルギルである化合物である。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製造法１ 目的化合動用またはその塩類は、化合物Ｅｌ）またはそ
の塩類に化合物［釦またはその塩類を作用させることに
より製造することができる。

化合物Ｅｌ）の好ましい塩類としては、化合物［１１に
ついて例示したものと同じものを使用することができる
。

化合物（釦の好ましい塩類としては、ナトリウム塩、力
１功ム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。

この反応は通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルホギシドのような溶媒中で行なわ
れ、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のど
のような溶媒中でも行なうことができるが、強い極性溶
媒中で行なうことが望ましい。これらの溶媒中、親水性
溶媒は水と混合して使用してもよい。この反応は中性溶
媒中で行なうことが望ましい。化合物〔■］を遊離の形
で使用する場合、この反応は例えば、アルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩の
ような無機塩基、トリアルキルアミンのような有機塩基
等の塩基の存在下に行なうことが望ましい。反応温度は
特に限定されす、反応は通常、常温、加温下ないしは加
熱下に行なわれる。この反応は好ましくは例えば、ヨー
化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲ
ン化物、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウ
ム等のチオシアン酸アルカリ金属塩等の存在下に行なわ
れる。

製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は、化合物を 〔１ａ）またはその塩類へアミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ，ｌの好ましい塩類として
は、化合物［１１について例示したものと同じものを使
用することができる。

この脱離反応は加水分解；還元暮保護基がアシル基であ
る化合物（Ｉａ）をイミメハロゲン色剤と反応させ、次
いでイミノエーテル化剤と反応させ、必要に応じて生成
物を加水分解処理に付す方法等のような慣用の方法によ
り行なわれる。加水分解には酸、塩基もしくはヒドラジ
ン等を用いる方法を使用することができる。これらの方
法は脱離すべき保護基の種類によって選択すればよい。

これらの方法中、酸を用いる加水分解は、例えばｔ−ベ
ンチルオキシ力ルボニ／ｌ／、ｔ−ブトキシカルボニル
等の置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、例えば
ホルミル等のアルカノイル、シクロアルコキシカルボニ
ル、例工ばベンジルオキシカルボニル、置換されたベン
ジルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換アラルコ
キシカルボニル、例えばベンジル、トリチル等のアル（
低級）アルキル等のような保護基の脱離に共通した好適
な方法の一つである。

適当な酸としては有機酸または無機酸、例えばギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンヌ
ルホン酸、塩酸等が挙げられるが、好せしい酸は例えば
ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等である。反応に適した
酸は脱離サベき保護基の種類によって選択することがで
きる。酸による脱離反応を行なう場合には、反応を溶媒
の存在下に行なっても、溶媒を用いずに行なってもよい
。

好適な溶媒は慣用の有機溶媒、水またはそれらの混合物
である。トリフルオロ酢酸を用いる場合には、脱離反応
をアニソールの存在下に行なうことが望ましい。

ヒドラジンを用いる加水分解は、通常例えばサクシニル
もしくはフタロイルのような保護基の脱離に適用される
。

塩基による加水分解はアシル基、例えばジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等のハロアルカノイル等の脱
離に適用することが望ましい。好適々塩基としては例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等
のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸プトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢
酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアル
カリ土類金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩等のよ
うな無機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン′等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビ
シクロ（４，３，０，１ノン−５−エン、１．４−ジア
ザビシクロＣ２，２，２〕オクタン、１，５−ジアザビ
シクロ（５，４，０〕ウンデセン−５等のような有機塩
基が挙げられる。塩基を用いる加水分解はしばしば水、
慣用の有機溶媒もしくはこれらの混合物中で行なわれる
。

保護基中、アシル基は通常前記の加水分解法またはその
他の慣用の加水分解法によって脱離することができる。

アシル基がハロゲン置換アルコキシカルボニ）ｖｉたは
８−キノリルオキシカルボニルである場合には、これら
は銅、亜鉛その他の重金属処理によって脱離される。

還元による脱離は通常、例えば、トリクロロエトギシ力
ルボニル等のハロアルコキシカルボニル、例工ばベンジ
ルオキシカルボニル、置換されタペンジルオキシ力ルボ
ニル等の置換もしくは非置換アラルコキシカルボニル、
２−ピリジルメトキシカルボニル等の保護基の脱離に適
用される。好適な還元法としては、例えば、水素化ホウ
素す）　ＩＪウム等の水素化ホウ素アルカリ金属による
還元等が挙げられる。

反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種類と前記
脱離法の種類とによって選択すればよく、またこの反応
は冷却下、常温ないしは若干加熱する程度の温和な条件
下に行なうことが望ましい。

この反応においては、Ｒ１の保護されたアミノ基が、前
記脱離反応の過程もしくは反応生成物の後処理過程で遊
離アミノ基に変化する場合もその目的化合物（１）−１
たけその塩類は、化合物（ＩＶ）もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合
物α）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類を作用させることにより製造することが
できる。

化合物間のアミノ基における好ましい反応性誘導体とし
ては、アミド化反応に用いられる慣用の反応性誘導体、
例えば化合物［Ｖｌとカルボニル化合物との反応によっ
て生成したシッフ塩基型のイミノもしくはそのエナミン
型互変異性体逼化合物ｍとビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、トリメチルシリルアセトアミド等のような
シリル化合物との反応によって生成したシリル誘導体；
化合物ｒＶ１と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によ
って生成した誘導体等が挙げられる。

化合物〔Ｖ］の好ましい塩類としては、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩、または例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のような
酸付加塩；例えばナトリルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物叫のカルボキシ基における好適な反応性誘導体と
しては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステル等が例示される。好ましい例としては酸塩化物；
酸アジド漬例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、
ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン
酸等の置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、酢酸またはト
リクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等のア
ルカンスルホン酸、例えは安息香酸等の芳香族カルボン
酸のような酸との混合酸無水物１対称酸無水物；イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアシー／ｌ／または
テトラゾール等トの活性アミド９例えばシアノメチルエ
フチル、メトギシングルエステル、ジメチルイミノメチ
ルプロハ／レギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエヌ７
／Ｌ／、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステルニトロフェニルチオエステル
、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエ
ステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリ
ジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性エヌ
テ／Ｌ／またはＮ　、　Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（　Ｉ　Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドもＬ＜ｕ．１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールとのエステル等が挙げられる。これらの
反応性誘導体はそれらの中から使用すべき化合物呪の種
類に応じて任意に選択することができる。

化合物ＯＶＩの塩類としては、例えばプトリウム塩もし
くはカリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩
もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよう
な無機塩基との塩類、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジンのような有機塩基との塩、例えば塩酸、
臭化水素酸のような酸との塩等が挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶
媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あれば、その他のどのような有機溶媒中でも行なうこと
ができる。これらの溶媒中親水性溶媒は水と混合して使
用してもよい。

化合物（ＩＶＩを遊離酸の形またはその塩の形で反応に
使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下に行なうこ
とが望ましく、縮合剤としては例えば、Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
′−モルホリノエチルカルボジイミドｉＮ−シクロヘキ
シル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ／Ｌ／
）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド
ｉ　Ｎ　、　Ｎ’−ジイソプロピルカルボシイミド；Ｎ
−エチル−Ｎ’−（５−ジメチルアミンプロピ／Ｌ／）
カルボジイミド；Ｎ、Ｎ’−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン；エトキシアセチレン；ポリリン酸エチ／Ｌ／
４ポリリン酸イソプロピル；シエ、チルホスホロクロリ
ダイト；オキシ塩化リン；三塩化リン；五塩化リン；塩
化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン
、Ｎ−エチル−７−ヒトロキシベンズインキサゾリウム
フルオロボレート；Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサ
ゾリウム−６′−スルホネート１−（ｐ−クロロベンゼ
ンヌルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール；いわゆるビルスマイヤー試薬、例えばジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニルもしくはホスゲンとの反
応によって生成した（クロロメチレン）シンチ／Ｌ’７
ンモニウムクロリド、ジメチルホルムアミドとオキシ塩
化リンとの反応によって生成した化合物等がその例とし
て挙げられる。

この反応はまた後に例示するように、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、酢酸ア
ルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、
Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）
アルキルペンシルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル
アニリンのような無機もしくは有機塩基等の存在下に行
なってもよい。塩基もしくけ縮合剤が液状である場合に
は、溶媒として使用してもよい。反応温度は特に限定さ
れず、反応は通常冷却下ないしは常温で行なわれる。

この反応においては、目的化合物ｍのシン異性体は、好
ましくは化合物［Ｖ］を原料化合物叫のシン異性体と反
応させることによって得ムレることができる。

製造法４ 目的化合物ＣｌＣ１，）またはその塩類は、化合物〔Ｉ
Ｃ′″１″！たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。

化合物（ＩＣ）および〔１ｄ〕の好ましい塩類としては
、化合物Ｈについて例示したものを挙げることができる
。

この反応は加水分解、還元等のような愉用の方法によっ
て行なわれる。

保護基がエステルである場合には、保護基は加水分解に
よって脱離することができる。加水分解は塩基まだはル
イス酸を含めた酸の存在下に行なうことが望ましい。好
適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアル
カリ土類金属、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物もしくは伏酸塩もしくは炭酸水素塩、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ〔４゜３．０
”：ｌノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ（２，
２，２〕オクタン、１，８〜ジアザビシクロ〔５゜４．
０〕ウンデセン＃−７等のような無機塩基および有機塩
基が挙げられる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等のトリハロ酢酸のようなルイス酸を用いる脱離反
応は、例えばアニソール、フェノール等のカチオン捕捉
剤の存在下に行なうことが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコールのような溶媒、それらの混合物中で行なわれる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればどんな溶媒
でも使用することができる。

液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる
。反応温度は、と、くに限定されず、反応は通常、冷却
下ないし、加温下の範囲で行なわれる。

還元は４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２．２
．２−）リクロロエチル等のような保護基の脱離に適用
することが望ましい。この脱離反応に適用できる還元法
と１７では、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もし
くは塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物
と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸もしく
は無機酸との組合わせを用いる還元ｉおよび例えばパラ
ジウム−炭素等の慣用の金属触媒の存在下における通常
の接触還元等が挙げられる。

製造法５ 目的化合物〔１ｆ〕またはその塩類は、化合物Ｃ１ｅ）
ＩＩまたはその塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。゛′化合物〔１ｅ
〕の好ましい塩類としては、化合物（ｌｌについて例示
したものを使用することができる。

この脱離反応は製造法４における酸加水分解と実質的に
同じ方法によシ行なうことができる。

このように前記製造法１〜５に従って得られた化合物は
、慣用の方法によって医薬として許容される塩類にする
ことができる、 この発明の目的化合物（１）は高い抗菌活性を示し、ダ
ラム陽性およびダラム陰性病原菌を含む多数の微生物の
増殖を抑制−ｊる。

目的化合物（１）を医薬として用いる場合は、医薬上許
容される塩の形で用いてもよい。

この発明のセフェム化合物（１）またはその塩類は、治
療を目的として投与されるに際し１、この化合物に医薬
として許容しうる媒体、例えば経口、非経口もしくは外
用投与に適した有機もしくは無機、固体または液体の賦
形剤を混和した製剤の形で使用される。このような製剤
としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等の固
体状製剤、または溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤
がある。

さらに所望により前記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤
もしくは乳化剤、緩衝剤、その他の慣用添加剤等を含有
させることもできる。

有効化合物の投与量は患者の年令および症状に応じても
変動するが、この発明の化合物の平均的な１回の投与量
としては、約５０ｍ７．１００■、２５０〜および５０
０■の量が多くの病原菌により誘起づれる感染症の治療
に有効である。一般に日用量としては１ｗ９ないし約１
０００〜或はそれ以上の量が投与されうる。

次に目的化合物（１）の有用性を示すためにこの発明に
係る代表的化合物の抗菌活性に関する試験データを示す
。

試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求め
た。

トリプチクース・ソーイ・プロス（菌数１０８個／ｄ）
中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳をハート・イン
フユーシチン・ア、ｆ−（ＨＩ−１大）に接種した。こ
の培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃で２
０時間培養した後最低発育阻止濃度（Ｍ工Ｃ）を測定し
た。（単位：灼虹―立 （１）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４＝ｙ−７ジアゾー／ｌ、’−３ニイル）
アセトアミド）−３−（１−メチ／Ｌ／−４−ピリジニ
オチオメチ／Ｌ／）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）。

（２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−Ａ／−３−イＡ／
）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオ
チオメチル）−５−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）。

（３）　　７−Ｃ２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド）−３−（１−メチルーンーピリジニオチオメチル
）−３−セフェム７４−カルボキシレート（シン異性体
）。

以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１ エチレンジアミン（４，８Ｆ）のエタノール（５０ｇ／
）溶液に２，６−シメチルピランー４−チオン（２，８
ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。生成
した沈殿を戸数し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し
て、１−（２−アミノエチ／ｌ’　）−２，６−シメチ
ルピリドー４−千オン（２５ｇ）を得た。融点１６２〜
１６４℃。

工Ｒ（ヌジッール’）　：　３３５０．３１５０ｊ　６
４０，１５３５．１２８０゜１０９０ｃＩｎ Ｎ頭（ＤＭＳ□□□４６．δ）：２．００（６Ｈ，Ｓ）
、２Ｊ３０（２Ｈ。

ｔ、、Ｔ＝６Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、７．００（２Ｈ，ｓ） 製造例２ 製造例１の方法に準じて下記の化合物を得た。

（１）１−（２−ヒドロキシエチ／ｌ／）−２，６−シ
メチルビリドー４−チオン、融点１６８〜１７０℃。

ＩＲ（ヌジ曹−ルう：３２５０．１６１０．１ｓｓｏ、
１３ｓｏ。

１２７５．１０９０ＣＩｌ＋ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：２．５０（６Ｈ，Ｅｌ）　、３
．９０（２Ｉ（、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、４３５（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，８）（２）１−カ
ルボキシンチｌＬ／−２，６−シメチルピリドー４−チ
オンのナトリウム塩、融点２０８〜２１０℃（分解）。

工Ｒ（ヌジッール）：３３００．３１００．１６２０．
１６００．１５４０゜１３８０　、１２７０　、１０９
ＤＣＩｎＮＭＲ（Ｄ２０　、δ）：２’３５（６Ｈ，Ｓ
）、４．６７（２Ｈ，Ｓ）。

７．３０（２Ｈ，ｓ） 製造例３ ｌ−（２−アミノエチル”）−２，６−シメチルピリド
ー４−チオン（１，８２Ｆ）の３３％水性ジオキサン（
１５ｇ？）溶液に、２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
イミノ−２−フェニルアセトニトリｌＬ／ｃ２．５ｆ）
のジオキサン（１５ゴ）溶液を加え、混合物を室温で１
．５時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をイ
ソプロピルアルコール中で粉砕して、１−（２−、ｔ−
ブトキシカルボニルアミノエチ／ｌ／　）　−２，６−
シメチルピリドー４−千オン（２，２ｇ）を得た。融点
１７５〜１７８℃。

ＩＲ（ヌジョール’）：３２５０．１６９５．１６Ｄ０
．１２７０゜１２５０．１１７０．１０９０ｃｒｎ ＮＭＲ（１０９０ｃｒｎＮ＋Ｄ２０．δ）：１．４０（
９Ｈ，８）、２．５０（６Ｈ，Ｓ）、３．４６（２Ｈ，
ｔ、、Ｔ＝６Ｈ２）、４２４Ｃ２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、７．１０（２Ｈ，Ｓ）製造例４ ２−クロロ−３−アミノピリジン（１２，８Ｆ）とヨー
化メチ／ｌ／（５６，８Ｆ）との混合物を室温で暗所に
一夜放置した。この混合物にエタノール・（２０ｇ／）
を加え、沈殿を戸数し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
した後、乾燥して、１−メチル−２−クロロ−３−７ミ
ノピリジニウム・ヨーシト（１５，５ｙ）を得た。融点
１６５〜１６７℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｗ”Ａ／）：３３５０ｊ２５０．３１５０．
１６２０゜１５８０　、１４９０ｃＩｎ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：４，１！７（３Ｈ，Ｓ）、７．
４３−７．９０（２Ｈ。

ｍ）、８．１３（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ＝２および５Ｈｚ）
製造例５ ２−クロロピリジン（１６ｆ）とブロモ酢酸メチ／Ｉ／
（７２Ｆ）との混合物を室温で１時間放置し、次いで６
０℃に７時間加熱した。生成した沈殿を戸数し、ジエチ
ルエーテルで洗浄して、１−メトキシカルボニルメチ／
ｌ／−２−クロロピリジニウム・プロミド（１７，４３
ｆ）を得た。融点１６５〜１６５℃。

ＩＲ（ヌジョール０：１７４５，１６１０，１５６５．
１４９５鑵ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：３．９０（３Ｈ，
Ｓ）　、５．８０（２Ｈ，Ｓ）　。

８．０−９．２　（４Ｈ、ｍ　） 製造例６ １−メチ／Ｌ／−２−クロロー３−アミノピリジニウム
・ヨーシト（５，４ｆ）と水硫化ナトリウム（５，ｔｌ
）とのメタノ−／Ｌ／（１００ｇ／）中温合物を室温で
１時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣を冷水中で粉砕し、
枦取後乾燥して、１−メチ／Ｉ／−３−アミノピリド−
２−千オン（２，５ｆ）を得た。

融点９８〜１００℃。

工Ｒ（７１ジｉ−ル）：３４ＤＤｅ３３ＤＤｅ１６１Ｄ
１１５８０ｅ１５３Ｄ”−’ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　
６　、δ）　：５．９０（３Ｈ，Ｓ）　、５．８７（２
Ｈ。

７’ｏ−ド　ｓ）、６．４３−６．８３（２Ｂ、ｍ）、
７．５２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２および６Ｈｚ） 製造例７ 製造例６の方法に準じて下記の化合物を得た。

１−メトキシカルボニルメチルピリド−２−チオン、融
点９０〜９２℃。

工Ｒ（、（ジョー／し）：　１７５０．１６２５　、１
５３５ＣｍＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：５．８［１（
５Ｈ，Ｓ）　、５．２０（２Ｈ，Ｓ）。

６．５Ｏ−６８５ＣＩＨ，ｍ）　、　７．０３−７．４
０（ＩＨ，ｍ）　、　７．５−７．８（２Ｈ，ｍ） 製造例８ １−メトキシカルボニルメチルビリド−２−千オンＣ４
，２ｆ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｓ＋／）
およびメタノール（３０ｇ／）の混合物を室温で２０分
間攪拌した後、メタノールを留去した。水溶液を水で１
００＋ｗ／に希釈し、イオン交換樹脂「ダウエックス５
０Ｗ−８、Ｈ−型」（商標：ダウケミカル社製）（５６
ｓ＋／）を通した。溶出液から生成゛した沈殿を枦取し
て、１−カルボキシメチルビリド−２−チオン（２，２
４ｆＩ）を得た。

ｐ液を蒸発させてさらに同じ化合物（１，４１ｆ）を得
た。融点１７８〜１８０℃。

工Ｒ（ヌジラール）：２７００．２５３０．１７１８．
１６２４゜１５３（ ＮＭＲ（ＣＤＳＯＯＣＤ３．δ）　：５．３３（２Ｈ，
Ｓ）　、６．４３−６．９７（２Ｈ，ｍ）　、　７．１
３−７．７０　（２Ｈ，ｍ）　、　７．９０−８．１７
（ＩＨ，ｍ） 製造例９ １−メトキシカルボニルメチルピリド−２−チオン（２
，０ｆｆ）と濃水酸化アンモニウム水溶液（１２ｓ＋／
）とのメタノール（２０譚ｌ）中温合物を室温で２．５
時間攪拌した。生成した沈殿を枦取、水洗後、乾燥して
、１−カルバモイルメチルピリド−２−千オン（１，４
２ｇ）を得た。融点２４０〜２４５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ＊−１ｖ）’、３３６０−３２００−１６６
３−１６１３ｍ１５８０．１５５α肩 製造例１０・・ １−メトキシカルボニルメチルビリド−２−チオン（３
，９ｆ）のメタノール（４０ｇ／）溶液に水素化ホウ素
ナトリウム（４，０３ｇ）を室温で２時間かけて少量ず
つ加えた。混合物から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ）
ｖ（２００ｇ／）と塩化ナトリウム飽和水溶液（１００
ｓ１／）との混合物に溶解した。有機層を分離して取り
、水層を酢酸エチル（１００ｇ？）で抽出した。有機溶
液を合わせて塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固した。残渣を
酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲ１ｖ（５０ｆ／）カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ヒ
ドロキシエチ）Ｖ）ピリド−２−チオン（１，８７ｆ）
を得た。融点９５〜９７℃。

工Ｒ（ヌジ＊”ｚＬ’）　：　３２５０　、１６１　Ｄ
　、　１５３５ｃｍ製造例１１ （３，８ｇ／）溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪
拌した後、水浴中で冷却した。生成した沈殿を枦取し、
アセトンで洗浄した後、乾燥して、１−（２−ヒドロキ
シエチ／Ｉ／）ピリド−４−チオンＣ２，５６１）を得
た。融点１５０〜１５５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジ＊−／ｌ’）　：３１３０　、２７００　、
１６３０　、１５２０ＣＩｌに１ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）
：３Ｊ３３−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．１７−４４５
（２Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、７
．７８（２Ｈ。

ｄ　、　Ｊｓ＝＝７Ｈｚ　） 実施例１ １−メチルビリド−２−千オン（０，６ｇ）とヨー化ナ
トリウム（６、Ｏｆ）との水（２ｇ＋／）中混合物に、
７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミド〕
−３−アセトアセトキシメチ／ｌ／−３−セフェム−４
−カルボ７−ナトリウム塩（シン異性体）（２，１４ｇ
）を５５〜６０℃で攪拌下に加え、同じ温度でさらに１
．５時間攪拌を続けた。反応混合物を常温に冷却し、次
いで酢酸エチル（６０ｇ／）と水（６０ｍｌ）との混合
物を加えた。

混合物を１Ｎ塩酸でｐｔ＆　２．３に調整し、水層を分
離し、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸留に付して酢酸
エチルを回収した後、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオン
ＨＰ−、−２０（商標：三菱化成工業株制）（６０ｇ／
）を用いてカラムクロマトグラフィーに付した。カラム
を水洗した後、３０％水性メタノールで溶出した。目的
化合物を含む溶出液を集め、減圧下に、メタノールを留
去し、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−
イル→アセトアミド）−３−（１−メチ／１／−２−ピ
リジニオチオメチ／し）−５−セフェムラ４−力／Ｌ／
７Ｎキシレート（シン異性体）（９１０Ｗ）を得た。融
点１２５〜１３０℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ！ｌ−／Ｌ’）：３２８０．３１５０．１７
６０，１６６５゜１６１０．１５６０，１５３０．１４
９０甲ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ４−Ｄ２０．δ）：１．５３
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ｎｚ）　。

３．５２および３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ
）、４．２５（３Ｈ，Ｓ）　、４３３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）　、４．０−４．６７（２Ｈ，ｍ）　、　５．
１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、　５．７８（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４３−８Ｊ３３（４Ｈ，ｍ）実
施例２ ７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾ−＃−３−イウ ルビリド−４−千オン（５５Ｄｌｑ）とを、ヨナ化ナト
リウム（６，Ｏｇ）、炭酸水素ナトリウム（９２０１１
Ｐ）および水（２ｇ／）の存在下に、実施例１の方法に
準じて反応させ、７−〔２−カルボキシメトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−Ａ／−
５−イＡ／）アセトアミド〕−３−（１−メチ／Ｌ／−
４−ピリジニオチオメチル→−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（７７０ｗｇ）を得た。融
点１５５〜１６０℃（分解）。

■Ｒ（ヌジａ−ル）：３２９０．３１８０，１７６５．
１６７０，１６３０゜１６００．１５５０．１５２０，
１４９５ｃｒｎＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０．δ）
：３．５０（２Ｈ，）ｂ−ド　ｓ）。

４．１７（３Ｈ，Ｓ）　、４２５−４．８３（４Ｈ，ｍ
）　、５．０３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７０（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ）
、８．０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５３（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞実施例５ 前記実施例の方法に準じて下記の化合物を得た。

（１）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ）ｖ）アセト
アミド）−ｚ−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）、融点１６０〜１６５℃（分解）。

■Ｒ（ヌジｖ−／ｌ’）：３３００．１７６５，１６７
０，１６３０゜１６００．１５２５．１４９５ｆ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：１．３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．４５および５．７０Ｃ２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝
１７Ｈｚ）　、　４．１７（！ｌＨ，ｓ）　、　４．３
２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０−４．５５（２Ｈ
，ｍ）、５．１５（ＩＨ。

ｄ、、ｒ−５Ｈ２）　、５．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
２）　、７．７０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、８．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）（
２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾ−）Ｌｙ−３−イル→
アセトアミド）−３−（１−メチ）ｖ−２−ピリジニオ
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）、融点１４５〜１５Ｃ１（分解）。

工Ｒ（ヌジｖ−＃）：３２９０，３１８０．１７６５．
１６７５．１６１５゜１５．６０．１５３０１４９０Ｃ
Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ５０Ｄ−）−Ｄ２０＋ＤＣ１，δ）：３．
８０（２Ｈ，７’ｆｉ−）−８）。

４３３（３Ｈ，Ｓ）、４．３２および４．６０（２Ｈ，
ＡＢｑ、、Ｔ＝１４Ｈ２）　、４．９２（２Ｈ，Ｓ）　
、５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　。

５．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．５０−８．
９０（４Ｈ，ｍ）（３）　　７．−［’２．−エトキシ
イミノー２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イ）ｖ）アセトアミド）　　３−（１ｍカルボ
キシメチ／ｌ／−２−ピリジニオチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１
５０〜１５５℃（分解）。

ＩＰ（ヌジョールつ：３３００．３１８０．１７７０．
１６６５，１６１０゜１５６０　、１５２５　、１４８
５ｃｒｎＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ＋Ｄ２０　、δ）　：１．
３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）。

３．６７（２Ｈ，７ｔ：Ｉ−ド　Ｓ）、４．３０（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．４３（２Ｈ，）ｂ−ド　Ｓ）、５．１５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．２７（２Ｈ，Ｅｌ）　、５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈ２）　、７．４０−８．８３（４Ｈ，ｍ） （４）７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトア
ミド）？３−（１−カルバモイルメチ／ｌ／−２−ピリ
ジニオチオメチ／１／　）　−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）、融点１６０〜１３５℃（
分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３４００．３３００．３１７０．
１７７０゜１６９０．１６７０．１６１０＊１５６０，
１５２５，１４８５ｃｌｎＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３＋
Ｄ２０．δ）：＃＃＃：１．３ｚ（３ｕ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈ’Ｚ）、３５４および３．７２（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ　、Ｊ＝１８Ｈｚ）　、４．０−４．６（４Ｈ，ｍ
）　、５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５５８（２
Ｈ，Ｓ）、５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７
６−７．９６（ＩＦ！　、ｍ）　、　８．０４−８．２
４（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、　８．３’２−８．５６（ＩＨ，
ｍ）、８．６８−８．８８（ＩＨ，ｍ）（５）７−（２
−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−ｔＬ／−３−イル）アセトアミド）−３−（
１−（２−ヒドロキシエチ／Ｌ／）−２−ピリジニオチ
オメチル〕−６−セフェム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）、融点１３０〜１３５℃（分解）。

ＩＦＩ（ヌジッール）：３２５０．３１６０．１７６５
，１６７０゜１６１０．１５６０．１５５０，１４９０
ｃｒｎＮＭＲ（Ｄ　、２０＋ＣＤ　５０Ｄ、δ）：１．
３３（３Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ）　。

５．５２および３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｔ＝１８Ｈ
’Ｚ）　、３．９７−４．１７（２Ｈ，ｒｎ）　、　４
３３（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．３３−５．０
０（４Ｈ，ｍ）　、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
　、５Ｊ３０（ｔＨ，ｄ、、Ｔ＝ｓＨｚ）　、　７．４
０−ａ、８３（４Ｈ，ｍ）（６）７−（２−エトキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−＃
−３−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−３−
アミノ−２−ピリジニオチオメチｔｖ　）　−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１５
０〜１５５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ！ｌ−／ｌ’）　：３３００　、１７６０　
、１６６０　、１６２０ＣｍＮ囲（Ｄ２０＋ＤＣ１＋Ｃ
Ｄ３０Ｄ、δ）　：１．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）
　、３．８２（２Ｈ，７”ｏ−ド　Ｓ）、４３０（２Ｈ
，（１゜Ｊ＝７Ｈ２）　、４．３３（！ＩＨ，Ｓ）　、
４．０−４．５（２Ｈ，ｍ）　。

５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５−７．８（２Ｈ，ｍ）ｅａ、
ｏ−８，３（ＩＨ，ｍ）（７）７−（２−エトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ
−３−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−３−（１−（２−ヒ
ドロキシエチＡ／）−２，６−ジメチ／Ｌ／−４−ピリ
ジニオチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、融点１８７〜１９１℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３２５０．３１５０．１７６０．
１６７０　。

１６２０．１５５０．１５２０（ｍ ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＣＤ５ｏＤ、δ）　：１．３２（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

２．７８　（６Ｈ，Ｓ　）　、　３３７および！１．７
７（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ＝１８Ｈ２）、３．９８（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝５Ｈ２）、４．３３（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３３−４．８８（４Ｈ，ｍ）、
５．１３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）
、７．６２（２Ｈ，５） （８）７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド
）−３−ＣＩ−（２−ｔ−プトキシカルポニルアミノエ
チ）ｖ　）　−２，６−ジメチ１ｖ−４−ピリジニオチ
オメチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）、融点１６０〜１６５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジョール０：３３５０−５２００．１７６０．
１６Ｂ０゜１６２０．１５２０ｃＩｎ ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＣＤ３０Ｄ、δ）：１．３０（９Ｈ，
Ｓ）、１．３３（３Ｈ。

ｔ、、Ｔ＝７Ｈ２）　、２ＢＯ（６Ｈ，Ｓ）　、３．４
−３．９（４Ｈ，ｍ）。

４．３７（２Ｂ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、４３７−４．８
０（４Ｈ，ｍ）　。

５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、７．９８（２Ｈ，５） （９）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−″３−イル）アセト
アミド）−３−（１−カルボキシメチル−２，６−ジメ
チＡ／−４−ピリジニオチオメチル）−６−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１８０〜１
８・５℃（分解）。

工Ｒ（ｐジ璽−ルう：３３００．５１５０．１７７０．
１６７０゜１６２０　、１５５０　、１５２０Ｃ１ｌ＋
ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＣＤ５０Ｄ、δ）：１．３２（３Ｈ，
ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ）。

２．６０Ｃ６Ｈ，Ｅ３）、５．４８および５．７４Ｃ２
Ｈ，ＡＢｑ　。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、４３２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
３８−４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、
５．１６（１Ｈ，ｄ。

Ｊ−５Ｈ２）、５．８０（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ）、
７．５８（２Ｈ。

５） （１０）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−ｆ−アジアゾール−３−イ／Ｌ／）
アセトアミド）　　３　　Ｃ１（２−アミノエチル）−
２，６−シメチルー４−ピリジニオチオメチル〕−３−
セフェム−４−カルホキシレー＋（シン異性体）、融点
２００〜２０５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ＝ｚ−／Ｌ／）：５５０Ｄ、５２ＤＤ、３ｊ
５０．ｊ７６０−１６６０．１６１０．１５９０．１５
５０ＣＩ＋　’（１１）　　７−（２−エトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イ／Ｌ／）アセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロ
キ、ジエチル）−４−ピリジニオチオメチル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１
６５〜１７０℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ＊−ｚし）：３２８０−３１７０．３１３０
．１７６５−１６７（１，１６３０，１５９５，１５４
５゜１５２５．１４９０１１！ｌｌ＋ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：１．３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
２）、５．４８および３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈ２）　、４３３（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．９−４．９（６Ｈ，ｍ）　、　５
．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５Ｊ３０（［（、
”ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）実施
例４ ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イ／Ｌ／）アセトアミド）
−５−（１−、（２−ｔ−プトキシカルポニルアミノエ
チ／Ｌ’）−２，６−ジメチ１ｖ−４−ピリジニオチオ
メチｙ）−３−七フエムー４−カルボキシレート（シン
異性体）（１，１ｆＩ）のギ酸（２０ｍ／）溶液を室温
で４時間撹拌じた後、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジ
エチルエーテル中で粉砕し、濾過しだ。粉末を水（２０
ｇ＋／）に溶解し、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（６０ｍ／）ｒ用いてカラムクロマトグラフィ
ーに付した。カラムを水洗した後、２０％水性メタノー
ルで溶出した。溶出液からメタノールを減圧下に留去し
、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ア
セトアミド）−３−（１−（２−アミノエチｆｉ／）　
−２，６−ジメチ１ｖ−４−ピリジニオチオメチル〕−
５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（
０，６Ｏｆ）を得た。融点２００〜２０５℃（分解）。

’ＩＲ（ヌジ冒−ルう：３３００．３２００，３１５０
．１７６０゜１６６０．１６１０．１５９０．１５５０
ＣＩｌ＋ＮＭＲ（Ｄ２０＋Ｃ！Ｄ３０Ｄ、δ）：１．３
５（３Ｆ（、ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ）。

２．７７（６Ｈ，Ｂ）、３３５−３．７０（４Ｈ，ｍ）
、４３０（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４３０−４．８７（４Ｈ，ｍ）、５
．１２（ＩＨ。

ｄ、、Ｔ＝５Ｈ２）、５．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２
）、７．６０（２Ｈ。

Ｓ） 実施例５　゛ 粗製７−アミノ−３−（１−メチ／Ｌ／−４−ピリジニ
オチオメチ１ｖ）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（４，６３ｍｇ）の５０％水性アセトン（１０ｓ＋ｔ
）溶液を水浴中で冷却しながら、炭酸水素ナトリウふ水
溶液でｐ　Ｈ６，０に調整し、これに濡水２−カルボキ
シメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾ−／Ｌ’−３−イル→酢酸メタンスルホン酸無
水物（シン異性体）（５２４ｗｇ）を加えた。混合物を
水浴中で冷却しながら攪拌下に炭酸水素ナトリウム水溶
液で’ｐＨ６，０に調−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）（２ｑＯＷ）を得た。ｐ液を濃縮
してアセトンを回収し、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。

生成した沈殿を戸数、水洗後乾燥して、さらに目的化合
物（２００岬）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ３，δ）：３．５６および
３．８０（２Ｅ（。

ＡＢｑ　、　Ｊ−１８Ｈｚ）　、　４．３０　（３Ｈ，
ｓ　）、、　４．３０お、よび５．４４（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１４Ｅ（Ｚ）　、５．３２（ＩＦ（、ｄ、Ｊ＝４
Ｈ２）、５．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、７．９
０（２Ｈ，ｄ。

、Ｔ＝７Ｈｚ）　、８．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例６ 粗製７−アミノ−３−（１−メチル−４−ピリジニオチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（５
、Ｏｆ）の５０％水性アセトン（１００ｇｌ）溶液を水
浴中で冷却しながらトリエチルアミンでｐ　Ｈ６，５に
調整した。この溶液に２−シクロペンチルオキシイミノ
−２−（５−アミルクロリド塩酸塩（シン異性体）（４
，３ｉ）を少量ずつ、トリエチルアミンでｐ　Ｈ６，０
〜７．５に維持しながら水浴中で冷却下に攪拌しながら
加えた。加え終って後、混合物を５〜６℃で３０分間攪
拌し、次いでアセトンを減圧下に留去した。水浴液を水
で３ＤＯｇ？に希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ３，０に調整し
た。不溶物を炉別した後、ろ液を非イオン性吸着樹脂ダ
イヤイオンＵＰ−２０（１２５１）を用いてカラムクロ
マトグラフィーに付した。

カラムを水洗した後、５０％水性メタノールで溶出゛し
た。目的化合物を含む溶出液を集め、減圧下に４０　ｍ
ｌに濃縮した。生成した沈殿を戸数、水洗し、５０％水
性Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドか’）再結晶して７−
ｒ−〔２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ／Ｉ／）ア
セトアミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオ
メチル）−３−ヒフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）　（２，０４ｆ）を得た。融点１６５〜１６８
′Ｇ（分解）。

工Ｒ（ヌジョール）：３３００．３１００，１７８０．
１６５０゜１６３０．１５９Ｄ、１５３０．１５１５゜
１４９（ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０．δ）：１．７０（８
Ｈ，ブν−ド　Ｓ）。

５．４０（２Ｈ，ｍ）　、４．１０（５Ｈ，ｓ）　、４
．４０（２Ｈ，ｍ）。

４．７０（ＩＨ，ｍ）、４．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、５．５７（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ）、８．００
（２Ｈ，（１，、Ｔ＝７Ｈｚ）。

８．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例７ 実施例５および乙の方法に準じて下記の化合物を得た。

（１）７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−？アジアシー／Ｌ’−５−イル）アセトア
ミド）−５−（１−メチ／１／−２−ピリジニオチｙＦ
１４−１ｖ”）−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点１２５〜１３０℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール’）：３２８０．３１５０．１７６０
．１６６５．１６１０゜１５６０　、１５３０　、１４
９０備 （２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ア
セトアミド）−３−（１−メチ／Ｌ’−４−ピリジニオ
チオメチル）−５−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）、融点１５５〜１６０℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３２９０．５１Ｂ０，１７６５，
１６７０゜１６３０．１６００．１５５０．１５２０゜
１４９（ （３）７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−／ｖ−３−イ／ｌ／）アセト
アミド）−３−（１−メチ）Ｖ−４−ピリジニオチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、融点１６０〜１６５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３３００．１７６５，１６７０．
１６３０゜ノー１，２．４−チアジアゾ−／ｌ／−５−
イｌｖ）アセトアミド）−３−（１−メチ／Ｌ’−２−
ピリジニオチオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、融点１４５〜１５０℃（分解
）。

工Ｒ（ヌジヲール）：３２９０．３１８０，１７６５．
１６７５゜１６１５．１５６０．１５３０．１４９０１
１ｎ（５）７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ／！／）アセ
トアミド）−３−（１−カルボキシメチル−２−ピリジ
ニオチオメチ１ｖ）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、融点１５０〜１５５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジジール）：３３００．３１８０．１７７０．
１６６５゜１６１０．１５６０，１５２５，１４８５ｃ
ｒｎ（６）７−Ｃ２−エトキシイミノ−２，（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド）−３−（１−カルバモイルメチ／Ｌ／−２−ピリ
ジニオチオメチｌＬ／）−３−セフェム−４−カルホキ
シレーＦ（シン異性体）、融点１５０〜１５５℃（分解
）。

１４８５ｆ１ｍ （７）７−（２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ’−３−イル→アセトア
ミド）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピ
リジニオチオメチ＃］−Ｓ−セフェムシ４−カルボキン
レート（シン異性体）、融点１３０〜１５５℃（分解）
。

ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，３１６０．１７６５，
１６７０゜４−チアジアゾール−３−イル→アセトアミ
ド〕−５−（１−メチ／ｌ／−５−アミノ−２−ピリジ
ニオチオメチ）ｖ　）　−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、融点１５０〜１５５℃（分解
）。

ＸＲ（ヌジョール）：３３００．１７６０．１６６０．
１６２０ＣＩ１１（９）７−（２−エトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−５−
イル）アセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエ
チル）−２，６−ジメチ１ｖ−４−ピリジニオチオメチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）、融点１８７〜１９１℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョー／Ｌ／）：３２５０，３１５０．１７６
０．１６７［＋。

１６２０．１５５０．１５２α蒲 （１０）　　７−Ｃ２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−１ｖ−３−イ／ｌ／）
７セトアミド）−３−ＣＩ−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノエチル）　−２，６−シメチルー４−ピリジ
ニオチオメチルロー３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）、融点１６０〜１６５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｑ−／Ｌ’）：３３５０　３２００，１７６
０．１６８０−１６２０．１５２０ｃＩｎ （１１）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ融
点１８０〜１８５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ＊−／Ｌ’）：３３００−３１５０．１７７
０，１６７０゜１６２０　、１５５０　、１５２０（ｍ
（１２）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４、−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イル）
アセトアミド）−３−〔１−（２−アミノエチ／Ｌ／）
　−２，６−シメチル−４−ピリジニオチオメチルロー
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点２００〜２０５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｖ−Ｊｖ）：３３００．３２００．３１５０
．１７６０゜１６６０．１６１０．１５９［１，１５５
［１υ（１３）　　７−（２−エトキシイミノ−２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル→
アセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−ピリジニオチオメチ／Ｌ／　）　−３−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１６５〜
１７０℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｖ−ル）：５２Ｂ０．３１７０．３１５Ｄ、
１７６５゜１６７０．１６３０．１５９５．１５４５゜
１５２５　、１４９０（ｍ （１４）　　７−（２，−（２−プロピニルオキシイミ
ノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−
ピリジニオチオメチル）−３−七フエムー４カルボキシ
レート（シン異性体）、融点１５５〜１４３℃（分解）
。

エＲ（ヌジ＊＝ｌＬ／）：３２５０．２０８０，１７６
０，１６７０゜１６３０．１６００，１５５０．１５３
０゜ＮＭＲ（ｊｉｌｙ−７セ）　ン−１−Ｄ２０　、　
ａ　）　：　３．０７　（Ｉ　Ｈ、ｔ　、　Ｊ　−２Ｈ
２）、３．４８および３．７７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）。

４２７（３Ｈ，Ｓ）、４２７および４．５３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ
２）、５．２２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５；８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７
．９０（２Ｈ。

ｄ、　、Ｔ＝７Ｈ７）　、　８．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
’＝７Ｈｚ）（１５）　　７−Ｃ２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ
／−３−４ｔｖ）アセトアミド）−３−（１−メチル−
４−ピリジニオチオメチ／Ｉ／’）−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、融点１４９〜１５
６℃（分解）。

工Ｒ（ヌジコール）：３２５０．１７６０．１６７０．
１６３０゜１６００．１５２０ｃＩｎ （１６）　　７−（２−（２−シクロペンテン−１−イ
ルオキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル→アセトアミド〕−３−（１−
メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１７０〜１
７５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｉ−／’）：３３００．１７８０．１６４０
，１６３０＊１６００．１５２０，１４９０（ｍ （１７）　　７−（２−メチルチオメトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
／ｌ／）アセトアミド）−３−（１−メチル−４＝ピリ
ジニオチオメチ／Ｌ／　）　−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）、融点１６５〜１６８℃（
分解）。

１４９０国−１ （１８）　　７−（２−メトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イル→ア
七ドアミド）−３−（１−メチＩｖ−４−ピリジニオチ
オメチル）−３−？±フェムー４−カルボキシレート（
シン異性体）、融点１５０〜１５５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジ菅−ル）：３２８０．５’１６’０．＋１１
０．３０２０．１７６５゜１６７０．１６３０，１６０
０．１５５０．１５２５゜１ １４９シ漕 （１９）　　７−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イ１ｖ）７セトア
ミド）−５−（１−メチ１ｖ−４−ピリジニオチオｌ＋
ＩＶ）−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、融点１５０〜１５５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジ曹−ル）＝３２７０．３１５０．３１００，
１７６５゜１７２０．１６７０．１６３０．１６００゜
１５２０　、１４９５　、１２００　、１１４０　。

１１ｌ１０５Ｃ １１Ｎ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６＋Ｄ　２０　、δ）：１．
４１（９Ｈ，Ｓ）、１．４７（６Ｈ，Ｓ）、３．５０（
２Ｈ，）や−ド　ｓ）、４．１８（ｓＨ，Ｓ）。

４．５２（２Ｈ，７’ｔ’−ド　Ｓ）、５．０８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）。

５．６８（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ）、８２２（２Ｈ，
ｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ）。

ａ６７（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ） （２０）　　７−（２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−５−（
１−メチ／ｌ／−４−ピリジニオチオメチ１ｖ）−５−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点
１８０〜１８５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジョール）：５ｓｏｏ、３１７０．３１００．
１７７０゜１６７０．１６３０．１５２５．１２８０，
１１７０．１１１０ｍ（２１）　　７−（２−）リチル
オキシイミノー２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−）ｖ−５−イ／Ｌ／）アセトアミド）−３−（１
−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−５−！！フエ
ムー４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１８０
〜１８５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：１７５５，１６８０．１６３０．
１６２０゜１５５陣 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．δ）：３．３２および３．
５６　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１７Ｈ７）　、４．１２（３Ｈ，Ｓ）　、４３−４
．８（２Ｅ（、ｍ）　。

５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５および８Ｈｚ）、７．２２（１５Ｈ，ｓ）
、７．８−８．３（４Ｈ，ｍ）。

８．４−８．８（２Ｈ，ｍ）　、９．６８ＣＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）（２２）　　７−（２−ヒドロキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオチオメチル→−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、融点１８４〜１８８℃（分解）。

ＩＲ（、（ジッールつ：１７７０．１６７０，１６３５
，１５３０゜１５００ｃＩｎ 実施例８ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル→アセトアミド〕セフ
ァロスポラン酸ナトリウム塩（シン異性体）（２，９ｆ
）、１−メチルピリド−４−チオン（９１０＃）、ヨウ
化ナトリウム（９ｆ）およ（１００露ｌ）とで希釈し、
６Ｎ塩酸でｐＨ２，８に調整した。水層を分離して取り
、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下に酢酸エチルを留去
した。水溶液を非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−
２（）（１００ｇ／）によるカラムクロマトグラフィー
に何した。カラムを水洗した後、３０％水性メタノール
で溶出した。目的化合物を含む溶出液を集め、メタノー
ルを減圧下に留去した後、凍結乾燥して、７−〔２−メ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−）Ｌ／−３−イル）アセトアミド］−５−（１−
メチル−４−ピリジニオチオメチル）−５−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（１，５Ｆ）を得
た。融点１５０〜１５５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３２８０．３１６０．３１１０，
３０２０゜１７６５　、１６７０　、１６３０　、１６
００　、１５５０　、１５２５　。

１４９Ｃ＄ｒｒＶ” ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−１−Ｄ２０．δ）：３．４３およ
び３．７３（２Ｆ（。

ＡＢｑ、、Ｔ＝１８Ｈｚ）、４．０７（３Ｈ，Ｓ）、４
．２０（３Ｅ（。

ｓ）、４．２３および４．４７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
４Ｈｚ）。

５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

７．８５（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例９ 実施例１．２および８の方法に準じて下記の化合物を得
た。

（１）　　７−（２−（２−プロピニルオキシイミノ）
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イμ）アセトアミド）−！１−（１−メチル−４−ピ
リジニオチオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）、融点１３５〜１４５℃（分解）
。

工Ｒ（ヌジョール）：３２５０，２０８０，１７６０．
１６７０゜１６３［１，１６［］［１，１５５０，１５
３０，１４９０側（２）　　７−（２−アリルオキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−ｊ、２．４−チアジアゾール
−６−イ／Ｉ／）アセトアミド］−３−（１−メチル−
４−ピリジニオチオメチ／Ｌ／）−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、融点１４９〜１５６
℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ冒−ル）：５２５Ｇ、１７６０，１６７０．
１６３０゜１６００．１５２陣 ム ＮＭＲ（士鴫−アセトン＋Ｄ２０．δ）：３．５０およ
び３．８０（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．３０（３Ｈ，ｓ）、４．
３６および４．５７（２Ｆ！、ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
　、４．８７（２Ｈ，ｍ）　。

５２３（ＩＨ，ｄ、、ｒ＝５Ｈｚ）　、５２−５．７（
２Ｈ，ｍ）　。

５．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７５−６．３
５（ＩＨ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）
、８．６５（２Ｅ（、（１，：Ｔ＝７Ｈｚ）（３）　　
７−（２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／
Ｌ／−５−イル）アセトアミド〕−５＝（１−メチル−
４−ピリジニオチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）、融点１７０〜１７５℃（
分解）。

工Ｒ（ヌショール０：３３ｏｏ、１７ｓｏ、１６４ｏ、
１６ｓｏ。

１６００　、１５２０　、１４９０ｃ＋＋＋ＮＩｖｌＲ
（ＤＭＳイ４ｂ　、δ）：１．９−２．５（４Ｈ，ｍ）
、３．４７（２Ｈ。

）℃−ド　”）ｅ４．１７（３Ｈ，ｓ）、４．５０（２
Ｈ，）シードＳ）、５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
、５．２３−５．５０（ＩＨ。

ｍ’）、５Ａ２（ＩＨ，２ｄ、Ｊ＝４および８Ｈｚ　）
　、　５．８５−６．２５（２Ｈ，ｍ）、８．２５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２７（２Ｈ，Ｓ）、８．６
７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、９．４０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ） （４）　　７−（２−メチルチオメトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−１ｖ−３−イ
ル）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−ピ（６）
　　７−（２−（１−１−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（
１ニメチ／Ｌ’−４−ピリジニオチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１
５０〜１５５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３２７０，３１５０．３１００，
１７６５゜１７２０．１６７０．１６３０．１６００．
１５２０，１４９５゜１２００．１１４０．１１０５ｃ
ｒｎ （７）　　７−〔２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）シ２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チ／ｌ／−４−ピリジニオチオメチル）−３セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１８０〜１
８５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョールつ：３３００，３１７０．３１００．
１７７０゜１６７０．１６３０．１５２５．１２８０．
１１７０．１１１０（１）（８）７−（２−）リチルオ
キシイミノー２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾ−）ｖ−３−イ）ｖ）アセトアミド）７３−（１−メ
チル−４−ピリジニオチオメチ／Ｌ／）−５−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１８０〜
１８５℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｖ−＃）：１７５５．１６Ｂ０，１６３０．
１６２０，１５３０ｃｒｎ　’（９）７−（２−ヒドロ
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアＮ−
ｙシー／ｌ／−３−イｌｖ）アセトアミド）−３−（１
−メチ１ｖ−４−ピリジニオチオメチ／Ｉ／）−３−七
フエムー４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１
８４〜１８８℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｉ−／’）：１７７０−１６７０，１６３５
，１５３０ｅ１５００Ｃｍ実施例１０ ７−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−＋
アジアゾールー３−イル）アセトアミド）−３−（１−
メチ／ｌ／−４−ピリジニオチオメｆｔｖ）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（２，２９
ｇ）およびアニソール（２，６５コｌ）のトリフルオロ
酢酸（１ｏ厘ｌ）中温合物を室温で１時間攪拌した。反
応混合物を減圧蒸留に付し、残渣をジイソプロピルエー
テル中で粉砕し、戸数して同じ溶媒で洗浄した。この沈
殿を水（１００ｇ／）に３５〜４０℃で溶解し、不溶物
を炉別した。ｒ液を非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（１０（］＋／）を用いてカラムクロマトグラ
フィーに付した。カラムを水洗した後、３０％水性メタ
ノール（５００胃／）で溶出した。

溶出液中のメタノールを減圧下に留去した後、凍結乾燥
して、７−（２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）−！−（５−アミノ−１゜２．４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチオメチル）−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（９７０ダ）を得た。融
点１８０〜１８５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３３００．３１７０．３１００．
１７７０゜１６７０．１６３０，１５２５．１２８０，
１１７０，１１１０ｃｍＮＭＲ（ＤＣ工十Ｄ２０．δ）
：１．６５（６Ｈ，Ｓ）、３．７７（２Ｈ，ブロード　
ｓ）、４，２５（３Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，）シー
ド　Ｓ）。

５３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、５．８７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）。

７．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４８（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１ 実施例１０の方法に準じて下記の化合物を得た。

（１）　　７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−
ｒ２）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イｌｖ）
アセトアミド）−３−（１−メチ／ｌ／−２−ピリジニ
オチオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点１４５〜１５０℃（分解）。

ＩＲ（ヌジッー／Ｉ／）：３２９０，３１８０．１７６
５，１６７５゜１６１５．１５６０．１５３０．１４９
０ｎ製造例１２ ２−ヒドロキシイミノプロパンジニトリルのナトリウム
塩（４５ｇ）、クロロ酢酸メチ／ｌ／　（４，１，８ｇ
）およびヨウ化ナトリウム（５，８ｇ）のア七トニ）　
ＩＪル（２２５ｇ／）中温合物を５０℃で３時間撹拌し
、室温で一夜放置した。反応混合物を蒸留に付して残渣
をジイソプロピルエーテルと水との混合物に溶解した。

有機層を分離して取り、水洗した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して、粗製油分の２−メトキシカ
ルボニルメトキシイミノプロパンジニトリル（４５，Ｏ
ｆ　）Ｆｒ’４り。

沸点９０〜ｂ １ 工Ｒ（液膜）：３０５０．３０００．２２５０．１７６
５ｃｍ製造例１６ 酢酸アンモニウム（４，６２Ｆ／）のメタノール（１０
＊１り溶液に２−メトキシカルボニルメトキシイミノプ
ロパンジニトリル（３，３４ｙ　）全攪拌下に加え、室
温でさらに２時間攪拌した後、−夜装置した。反応混合
物にイソプロピルアルコール（１５ｇｔ）を加えて１５
分間撹拌した。生成した沈殿を加数し、イソプロピルア
ルコールで洗浄した後、乾燥して、２−シアノ−２−メ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミジン酢酸塩
（３、ｌ’）を得た。融点１５７〜１５８℃（分解）（
メタノールより再結晶）。

工Ｒ（ヌジ＝ｉ−７’Ｃ２８００２２００，１７５０，
１６８０，１５５０ＣｍＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６，δ）
　：１．９０（３Ｈ，Ｓ）　、３．７３（３Ｈ，Ｓ）。

５．１０（２Ｈ，Ｓ）、７．０−７．５（４Ｈ，）や−
ド　Ｓ）製造例１４ ノーｔｖｃ　４．９５　（１）溶ｉＫ　）リエチルアミ
ン（５ｊ２．６Ｆ）を−１０℃に冷却しながら攪拌下１
：壜丁し、この混合物にさらに臭素（３５７，３Ｆ）を
同じ温度で加えた。反応混合物を１５分間攪拌したン 後、これにチオシア夷酸カリウム（２１６Ｆ）のメタノ
ール（２，１６１溶液を−１０〜−５℃で攪拌下に滴下
し、０〜５℃でさらに３０分間攪拌した。生成した沈殿
を加数、水（５１）洗し、乾燥して、２−メトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イ１ｖ）アセト二計り／Ｉ／（
シン異性体）（４３０ｇ）を得だ。融点２２５〜２２７
℃（分解）（水性メタノールより再結晶）。

工Ｒ（ヌジッー／Ｌ／）：３４０Ｄ、り２５０，３１Ｄ
０．１７４０゜１６．５０．１５５０ＣＩｌ＋　’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　、δ）　：３．７７（３Ｈ，
Ｓ）　、５．１７（２Ｈ，Ｓ）。

８．３３（２Ｅ（、Ｓ） 製造例１５ 水酸化ナトリウム（３３４，５Ｆ）の水（８，３６４）
溶液に２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ／Ｌ
／）アセトニトリル（シン異性体）（５５０ｙ）を室温
で加え、混合物を６０〜６５℃で５時間攪拌した。反応
混合物を水浴中で冷却し、５０％硫酸水溶液でｐＨ，３
，０に調整した後、酢酸エチルで洗浄した。この水浴液
を５０％硫酸でｐＩ（１，０に調整して塩析した後、ア
セトニ）　ＩＪルＣ２，５１で６回）で抽出した（抽出
液Ａ）。

抽出液Ａを合わせて硫酸マグネシウム（１０ＫＳＩ）で
乾燥した。濾過しだ後、ろ液に酢酸ナトリウム（１０９
ｇ）のメタノール（１，１）溶液を攪拌下に加え、さら
に１５分間攪拌した。生成した沈殿を加数し、アセトニ
トリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾
燥して、２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸ナ
トリウム塩（シン異性体）（３４２，８Ｆ）を得た。融
点１５５〜１６０℃（分解）。

ＩＲ（ヌジッールう：３３２０．３１８０．１７２０．
１６３０．１５３０閤ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：
４．４８（２Ｈ，Ｓ）、８．０８（２Ｈ，７”ロード　
Ｓ） 前記抽出液Ａを蒸発乾固した。残渣をメタノールから再
結晶して、２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）酢酸
（シン異性体）を得だ。融点１９３〜１９４℃（分解）
。

ＩＰ（ヌジョールう：３４００．３２５０，３１Ｄ０，
２８００−２２００゜１７３０．１６３０．１５４ＤＣ
Ｉｎ ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６．δ）：４．６５（２Ｈ，Ｓ）
、８．１５（２Ｈ，Ｓ）元素分析Ｃ６Ｈ６Ｎ４０５Ｓ： 計算値：　Ｃ２９ｕ７　、Ｈ２，４６、Ｎ２２．７６実
験値：　Ｃ２９，１８，Ｈ２，５８，Ｎ２２ｆ１９製造
例１６ ２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾ−１ｖ−３−イル→酢酸（シン異
性体）（４５，Ｏｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
（４３２ｇ／）溶液にメタンスルホニルクロリド（２９
，８ｆ）を水浴中で冷却しなから撹拌下に加えた。この
混合物を４〜６℃で２５分間攪拌した後、これに微粉砕
した炭酸水素カリウム（４８，４Ｆ）を加えた。反応混
合物を４〜６℃で２．５時間攪拌し、次いで酢酸エチ１
ｖ（１，２１）、１Ｎ塩酸（４８４＋ｗ／）および水（
５００ｇ／）の冷混合物に１０℃未満の温度で攪拌下に
注いだ。有機層を分離して取り、水相を酢酸エチ）ｖ（
３００胃ｌ）で抽出した。抽出液を合わせて、冷水（８
００肩ｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（８００ｇ
／）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣を塩化メチレン（２００ｇ＋／）中で粉砕し
て、２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イ）Ｖ）酢酸メタ
ンスルホン酸無水物（シン異性体）（２８，Ｏｆ）を得
た。融点１４３〜１４６℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３４１０．３２８０，３１００．
２７５０−２５６０．１７９０．１７３０，１６３０，
１５５０．１４３０＞元素分析Ｃ７Ｈ３Ｎ４０７Ｓ２： 計算値：　Ｃ２５，９５Ｈ２，４９Ｎ１７，２８実験値
：　Ｃ２６，１９Ｆ（２，５８Ｎ１７．５７製造例１７ フーアミノセフアロヌボラン酸（，５７，７Ｆ）と三フ
フ化央つ素エーテル錯体（７８，８ｆ）とのアセトニト
リＡ／（１９４ｇ／）溶液に１−メチルピリド−４−チ
オンを室温で攪拌下に加え、同じ温度でさらに４３時間
攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｇ
／）に溶解した。不溶物を戸別し、ｐ液をイソプロピル
アルコ−１ｖ（１＃）中に攪拌下に注いだ。生成した沈
殿を戸数し、イソプロピルアルコールで洗浄した後、乾
燥して、目的化合物（５２，Ｏｆ）を粗生成物として得
た。

粗生成物（２，Ｏｆ）を水（２０ｇ／）に懸濁し、炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐ　ＩＨ５，７に調整した。

この水溶液を非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２
０（５０ｍ１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付
した。カラムを水洗した後、１５％水性メタノールで溶
出した。溶出液を濃縮して５０ｇ／となるまでメタノー
ルを回収し、凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−メ
チ１ｖ−４−ピリジニオチオメチル）−Ｐ３−セフェム
−４−カルボキシレート（４００＃）を得た。融点１４
５〜１５０℃（分解）。

工Ｒ（ヌジョール）：３３［１０，１７５［）、１６５
０．１６００゜１８Ｈｚ）　、　４．２０（３Ｈ，Ｓ）
　、４．２０および４．４３（２Ｈ。

ＡＢｑ、、Ｔ＝１４Ｈｚ）　、４．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４Ｈ２）　、５．００（ＩＨ，（１，、Ｔ＝４Ｈｚ）
　、７．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、８．４３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 製造例１８ 粗製７−アミノ−３−（１−メチＩＬ／−４−ピリジニ
オチオメチ１ｖ）−３−七フエムー４−カルポギシレー
ト（５００１１１Ｆ）の水（２５１１）溶液にヨー化ナ
トリウム（５００１Ｒｆ＞を加え、混合物を室温で３０
分間攪拌した。生成した沈殿を炉取して冷水で洗浄し、
乾燥して、７−アミノ−３−（１−メチルナ４−ピリジ
ニオチオメチ／Ｉ／）−３−セフエムー４−カルボキシ
レート・ヨウ化水素ｅ４（３２０岬）を得た。融点１７
５〜１８０℃（分解）。

工Ｒ（、（ジｖ”ｌｖ）：３４Ｄ０．１８００，１６３
０．１５５０゜１４９０．１１１陣 ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＤＣ１、δ’）：３．８７（２Ｈ，Ｓ
）、４３０（３Ｈ。

Ｓ）、４Ａ７（２Ｈ，ｓ）、５２７（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝
４Ｈｚ）。

５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、７．９３＋（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

８．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 製造例１９ ７−アミツセ、ファロスポラン酸（２，４ｇ）および三
フフ化ホウ素エーテル錯体（５，１ｇ）のトリフ１ｖオ
ロ酢酸（１２ｍｌ）溶液に粗製１−メチルピリド−４−
千オン（１，８ｊＦ、含有量６９，２％）を室温で攪拌
下に加え、同じ温度でさらに５時間攪拌した。混合物を
蒸留に付して残渣を水Ｃ６ｘｌ）に溶解した。不溶物を
炉別し、炉液をイソプロピルアルコール（８０ｇ／）に
攪拌しながら注いだ。

生成した沈殿を戸数し、イソプロピルアルコールで洗浄
し、乾燥して粗製７−アミノ−３−（１−メチ）ｖ−４
−ピリジニオチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（４，４ｆ）を得た。

この粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで確認した
結果、純物質３．４ｇを含有していた。

実施例１２ ７−［２−）リチルオキシイミノー２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾ−１ｖ−５−イル）アセトアミ
ド〕−５−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチ）ｖ
）−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）（１，５ｇ）を水（１５ｇ／）に懸濁した。懸濁液に
９８％ギ酸（１５ｓｒ／）を加え、この混合物を常温で
５０分間攪拌して、不溶物を沈殿させた。沈殿を濾過し
、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液と洗液とを
合わせてアセトン（４０（］＋／）に加え、１０分間攪
拌した。沈殿を加数し、乾燥アセトン（３０ＩＩｌ）で
２回洗浄した後、乾燥して、７−（２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
６−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−ピ
リジニオチオメチ１ｖ）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）（６３０Ｗｖ）を得た。融点１
８４〜１８８℃（分解）。

工Ｒ（ヌジ＊−／Ｌ／）：１７７０，１６７．０．１６
３５．１５５０．１５００ｃＩｎＮＭＲ（ＤＭ　５Ｏ−
ｄ　ｂ＋Ｄ　２０　、δ）　：３．２−５．７（２Ｈ，
ｍ）　。

４．１６（３Ｈ，７ｂ−ド　Ｓ）、４．４（２Ｈ，ｍ）
、５．０Ｏ（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、７．８−８２（２Ｈ，ｍ）　、７．４−７．８（２Ｈ
，ｍ）実施例１３ ７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド）、−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチ
ｌＬ／）−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）の粉末（２，２８，ｆ　）をホルムアミド（６
，４ｍ？）に溶解した溶液に、攪拌下に水（１７，２ｇ
／）を滴下した。この溶液を一夜冷蔵庫に放置した後、
析出した沈殿物を戸数し、ホルムアミド−水（１：４）
の混合溶液（４１）で２回洗浄した。この沈殿物をビー
カーに入れ、デシケータ−中５酸化リン上で減圧乾燥す
ると油状物を得た。この油状物を空気中−夜室温で放置
すると結晶ｉ、ｌ）を得た。（結晶Ａ） １）　この結晶Ａ（０，８ｇ）をアセトン（６＋／）に
懸濁させ３０分間室温で所拌後戸数し、アセトンで洗浄
、次いで減圧乾燥すると、７−〔２−カルボキシメトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２゜４−１−アジア
ゾール−３−イ／Ｉ／）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−４−ピリジニオチオメチ／ｌ／）−５−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）のホルムアミド
１分子含有結晶（１０ｍｌＦ）を得た。ｍｐｌ　４．５
−１５０℃（分解）。

１ 工Ｒ（ヌジ＊−ｚし）：１７７５．１７４６．１６７７
．１６３０Ｃｍ２）　同じ結晶１ｏ、ｓｆ）を水（６鱈
ｌ）に懸濁し、６０分間室温で攪拌後枦取し、水洗、次
いで減圧乾燥して、７−（２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イ）ｖ）アセトアミド〕５　　（１−メチル−４−
ピリジニオチオメチＩＬ／）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）の水和物結晶（３２０ｑ）
を得た。ｍｐｌ　９５−２’０．０℃（分解）。

工Ｒ（ヌジｖ−／Ｌ’）：１７７５＠、１７５４．１６
８５，１６３３Ｃｍ　’上記１）および２）で得られた
結晶は、Ｘ線回折により共に結晶構造を有することが確
認された。

出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式： 〔式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ基；Ｒ２
   は水素、適当な置換基で置換されていてもよい低級脂肪
   族炭化水素基、シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（
   低Ｒ）アルケニル、Ｒ３は適当な置換基で置換されてい
   てもよい低級アルキ／Ｌ／±Ｒ３粧水素、低級アルキル
   またはアミｂ ノ、Ｒは水素または低級アルキルをそれぞれ意味する〕 で示される基である特許請求の範囲第１項記載のシン異
   性体。 （３）Ｐｉｌがアミノ基、Ｒ２が水素、置換分として１
   〜６個のカルボキシ、保護されたカルボキン、低級アル
   キルチオもしくはアリールを有していてもよい低級脂肪
   族炭化水素基、シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（
   低級）アルケニル；Ｒ％が１個のカルボキシ、カルバモ
   イル、ヒドロキシ、アミノもしくは保護されたアミノで
   置換されていてもよい低級アルキノにである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 （４）Ｒ２が水素、置換分として１〜５個のカルボキシ
   、低級アルコキンカルボニル、低級アルキルチオもしく
   はフェニルを有していてもよい低級アルキル、低級アル
   ケニル、低級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、ま
   たはシクロ（低級）アルケニル、Ｒ５が１個のカルボキ
   シ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノもしくは低級ア
   ルコキシカルボニルアミノで置換されていでもよい低級
   アルキルである特許請求の範囲第６項記載の化合物 （５）Ｒが水素、Ｒが低級アルキル、Ｒが水素、Ｒ５ｂ
   が水素である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 （６）Ｒが１〜６個のカルボキシ、低級アルコキシカル
   ボニル、低級アルキルチオもしくはフェニルで置換され
   ていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
   級アルキニルである特許請求の範囲第４項記載の化合物
   、 （７）Ｂ　　が１個のカルボキシで置換されている低級
   アルキル、Ｒ３が低級アルキル、Ｈ３ａが水素、Ｒ３ｂ
   が水素である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （８）７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５
   −アミノ−１，２，４−ｆアジアシー）ｖ−６−イ／Ｖ
   　）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニ
   オチオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート
   （シン異性体）である特許請求の範囲第７項記載の化合
   物。 （９）　　Ｒ２がシクロ（低級）アルキルまたはシクロ
   （低級）アルケニル、Ｆ　が低級アルキル、Ｒ３が水素
   、Ｒ３ｂが水素である特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 θ吐２が水素、メチル、エチル、カルボキシメチル、メ
   チルチオメチル、１−メチ／Ｉ／−１−カルボキシエチ
   ル、１−メチ／Ｌ／−１−ｔ−グトキシ力ルポニルエチ
   ル、トリチル、アリル、２−プロピニル、シクロベシチ
   ル、または２−シクロペンテン−１−イル；Ｒ３かメチ
   ル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、２−ヒド
   ロキシエチル、２−アミノエチ）Ｖまた１ｄ２−ｔ−フ
   トキシ力ルポニルアミノエチル士Ｒ６ａカ水素、メチル
   またはアミン；Ｈ３ｂが水素またはメチルである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 （１１）７−Ｃ２−シクロペンチルオキシイミノ−２−
   （５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
   ）アセトアミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオ
   チオメチ）ｖ）−６−セフェム−４−カルボキシレート
   （シン異性体）、　　　・７−〔２−エトキシイミノ−
   ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｉ／−
   ６−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−３−（１−メチル−２
   −ピリジニオチオメチル）−６−セフェム−４−カッに
   ボキシレート（シン異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミン−１，２
   ，４−チアジアゾ−／Ｉ／−５−イル）アセトアミド）
   −５−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチ／ｌ／　
   ）　−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
   体）、 ７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（５−アミ
   ノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イル）アセ
   トアミド）−３−（１−メチ１ｖ−２−ピリジニオチオ
   メチ＃）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
   異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
   ，４−チアジアゾ−／Ｌｙ−５−イ／Ｌ／　）アセトア
   ミド１−３−（１−カルボキシメチ／Ｌ／−２−ヒリジ
   ニオチオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレー
   ト（シン異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
   ，４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イル）アセトアミド）
   −３−（１−カルバモイルメチル−２−ピリジニオチオ
   メチ）ｖ）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シ
   ン異性体）、７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ア
   ミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセト
   アミド〕−６−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−２−
   ピリジニオチオメチ／Ｌ／）−３−セフェム−４−力μ
   ポキシレート（シン異性体）、７−〔２−エトキシイミ
   ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
   ６−イ／１／）アセトアミド）−３−（１−メチｔＶ−
   ３＝アミノー２−ピリジニオチオメチル） ＋０１− 一６−セフェム−４−力化ボキシレート（シン異性体）
   、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
   ，４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド’）−
   ３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−シメチ
   ルー４−゛ピリジニオチオメチル］−１−セフェムー４
   −カルボギシレート（シン異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
   ，４−チアシアシー）ｖ−６−イル）アセトアミド）−
   ３−（１−カルボキシメチｚ＋／−２゜６−ジメチ）Ｌ
   ／−４−ピリジニオチオメチル）−６−セフェム−４−
   カルボキシレート（シン異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
   ，４−−ｆアジアシーｌＬ／−６−イ／Ｌ／）アセトア
   ミド）−５−（１−（２−アミノエチル）−２，６−シ
   メチルー４−ピリジニオチオメチ／Ｌ／）＝６−セフェ
   ム−４−カルボキシレート（シン異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
   ，４−チアジアゾ−／Ｌ／−５−イル）アセトアミド）
   −３−（１−（２−ヒドロキシエチｔＬ／）　−４−ピ
   リジニ方チオメチル〕−６−セフェム−４−カルボキシ
   レート（シン異性体）、７−Ｃ２−（２−プロピニルオ
   キシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−６−イル）アセトアミド〕−５−（１−メチ
   ル−４−ピリジニオチオメチ／Ｌ’　）　−３’−セフ
   ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、７−〔２
   −アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
   −チアジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミド’）−
   ３−（１−メチル−４−“ピリジニオチオメチル）−６
   −セフェム−４−カルボキシレート（シン魔性体）、 ７−（２−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミ
   ノ３−ｉ（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ
   ／−３−イル）アセトアミド）−６−（１−メチ）ｖ−
   ４−ピリジニオチオメチｌＬ／）−６−セフェム−４−
   カルボキシレート（シン異性体）、 ７−（２−メチルチオメトキシイミノ−２−（５−アミ
   ノ−１，２，４−デアジアゾ−／Ｌ／−３−イル）アセ
   トアミド）−３−（１−メチ）ｖ−４−ピリジニオチオ
   メチ／Ｌ／　）　−３−セフェム−４−カルボキシレー
   ト（シン異性体）、 ７−（２・−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
   ２，４−ｆアジアゾール−６−イ／Ｌ／）アセトアミド
   ）−３−（１−メチｔｖ＝４−ピリジニオチオメチル）
   −６−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
   、 ７−（２−（１−カルボキシ−１−メチルエ１−キシイ
   ミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−
   ７Ｌ／−５−イ／Ｌ／）アセトアミド〕−６−（１−メ
   チ）ｖ−４−ピリジニオチオメチ７１ｚ）＝６−セフェ
   ム−４−カルボキシレート（シン異性体）および□ ７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾ−／ｌ／−３−イル）アセトアミド
   ）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−
   ５−セフェム−４−カルボキシメチト（シン異性体）よ
   シ逐る化合物群より選ばれた特許請求の範囲第１０項記
   載の化合物。 ６２）　　（ａ）式： 〔式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ基９Ｒは
   水素、適当な置換基で置換されていてもよい低級脂肪族
   炭化水素基、シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低
   級）アルケニル；Ｒｔｆｉ （式中、Ｅ　は適当な置換基で置換されていてもよい低
   級アルキル、Ｒ３ａは水素、低級アルキルまたはアミノ
   、　Ｒ３ｂは水素または低級アルキルをそれぞれ意味す
   る）で示される基によジ置換されうる基をそれぞれ意味
   する〕で示される検分として有し、Ｒ”とＲ３ｂとで示
   される基を炭素原子上の置検分として有する（Ｒ，Ｒｂ およびＲはそれぞれ前と同じ意味）ピリドチオンを意味
   する〕で示される化合物またはその塩類を作用させて、
   一般式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３〜よびＲ３ｂはそれぞ
   れ前と同じ意味〕で示される化合物またはその塩類を得
   るか、または、 （ｂ）式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３〜上びＲ３ｂはそれぞれ前と
   同じ意味であり、Ｒ３０は保護されたアミノ（低級）ア
   ルキルを意味する〕で示される化合物またはその塩類を
   アミノ保護基の脱離反応に付して、式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”およびＲ３唱それぞれ前と同
   じ意味であり、Ｒ３はアミノ（低級）アルキルを意味す
   る〕で示される化合物またはその塩類を得るか、または
   、 ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味〕で示
   される化合物もしくはそのカルボキシ基における反応性
   誘導体またはそれらの塩類に式： 〔式中、Ｂ　３１．Ｒ”およびＨ３ｂはそれぞれ前−と
   同じ意味〕で示される化合物もしくはそのアミン基にお
   ける反応性誘導体またはそれらの塩類を作用させて、式
   （１）で示される化合物またはその塩類を得るか、また
   は、 轄）式− 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａオヨヒＲ３ｂＵソレソれ前
   と同じ意味であり、Ｒ２−保護されたカルボキシ（低級
   ）アルキルを意味する〕で示される化合物またはその塩
   類を、カルボキシ保護基の脱離反応に付して、式： 〔式中、Ｂ　１　、Ｒ３、Ｒ３〜よびＲｓｂはそれぞれ
   前と同じ意味であり、ｈ２ｂはカルボキシ（低級）アル
   キルを意味する〕で示される化合物またはその塩類を得
   るか、または、 （ｅ）式： 〔５中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３〜よびＲ３ｂはそれぞれ前と
   同じ意味であり、Ｒ２０はヒドロキシ保護基を意味する
   〕で示される化合物またはその塩類をヒドロキシ保護基
   の脱離反応に付して式：〔・式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ３ａ
   オヨヒＲ３ｂハソレソれ前と同じ意味〕で示される化合
   物またはその塩類を得ることを特徴とする新規セフェム
   化合物またはその塩類の製造法。 （１均　一般式： 〔式中、Ｒはアく）または保護されたアミノ基；Ｒは水
   素、適当な置換基で置換されていてもよい低級脂肪族炭
   化水素基、シクロ（低級）アルキ／Ｌ／またはシクロ（
   低級）アルケニル；Ｒは適当な置換基で置換されていて
   もよい低級アルキル、　Ｒ３ａは水素、低級アルキ／Ｉ
   ／またはアミノ；　Ｒ”Ｉｒｉ水素または低級アルキル
   をそれぞれ意味する〕で示される新規セフェム化合物お
   よびその塩類を有効成分とする細菌感染症予防・治療剤
   。