JPH0327552B2 - - Google Patents

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JPH0327552B2
JPH0327552B2 JP62218157A JP21815787A JPH0327552B2 JP H0327552 B2 JPH0327552 B2 JP H0327552B2 JP 62218157 A JP62218157 A JP 62218157A JP 21815787 A JP21815787 A JP 21815787A JP H0327552 B2 JPH0327552 B2 JP H0327552B2
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JP
Japan
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group
ester
salts
compound
sup
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JP62218157A
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JPS6393781A (ja
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Takao Takatani
Zenichi Inoe
Masayoshi Murata
Hisashi Takasugi
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS6393781A publication Critical patent/JPS6393781A/ja
Publication of JPH0327552B2 publication Critical patent/JPH0327552B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、一般式 （式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
R2はチエタニル基をそれぞれ意味する） で示される酢酸誘導体およびそのカルボキシル基
における反応性誘導体並びにそれらの塩類に関す
るもである。 この発明の目的化合物（）は、例えば次に示
す方法により製造されうる。 上記式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｘはヒドロキシまたはその反応性誘導
体、R5は保護基を有するアミノ、R1bは低級アル
カノイルアミノ、R1cはトリハロ低級アルカノイ
ルアミノをそれぞれ意味する。 得られた化合物（）および（ｂ）は、常法
により、そのカルボキシル基における反応性誘導
体に導くことができる。 この発明の目的化合物（）、（ａ）、（ｂ）
および（）については、これらが互変異性体を
包含することは理解されよう。即ち、これらの目
的化合物および原料化合物が式
【式】 （式中、R1は前と同じ意味）で示される基を含有
している場合には、この基はその互変異性体であ
る式
【式】（式中、R1′はイミノまたは 保護されたイミノ基を意味する）で示される基で
表わすこともできる。即ち、これらの基は互いに
平衡関係にあり下記の平衡式で示すことができ
る。 （式中、R1およびR1′はそらぞれ前と同じ意味） 上記したようなアミノ化合物と対応するイミノ
化合物との互変異性は周知であり、両者は相互に
容易に転換可能であつて、その化合物自体として
同じカテゴリーに含まれることは当業者には明ら
かである。したがつて、目的化合物（）、（
ａ）、（ｂ）および（）の上記両方の互変異性
形態がこの発明の範囲内に当然に包含される。た
だし、この明細書においては、このような互変異
性体の基を含有する目的化合物および原料化合物
は、その一方の表記、すなわち、式：
【式】を用いて表わされている。 また、目的化合物（）、（ａ）および（
ｂ）については、これらの化合物がシン異性体、
アンチ異性体および両者の混合物を包含すること
は理解されよう。たとえば、目的化合物（）を
例にとると、シン異性体とは、一般式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味）で示
される部分構造を有する一方の幾何異性体を意味
し、アンチ異性体とは一般式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味）で示
される部分構造を有するもう一方の幾何異性体を
意味する。 この発明の目的化合物（）の医薬として許容
される好適な塩類は慣用の無毒な塩類であり、そ
の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属
塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基との塩、ギ酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギ
ニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 この明細書では、別に定めない限り「低級」な
る語句は、炭素数１〜６を意味するものとする。 R1における保護されたアミノ基としては、ア
シルアミノ基のほかアミノ基がベンジル、トリチ
ル等の少なくとも１個の適当な置換基を有してい
てもよいアリール低級アルキル基のようなアシル
基以外の慣用される保護基で置換されたものが挙
げられる。 「アシルアミノ」におけるアシル部分として
は、例えばカルバモイル基、脂肪族アシル基、な
らびに芳香環もしくは複数環を含むアシル基が挙
げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピ
バロイル等の低級アルカノイル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級ア
ルコキシカルボニル基、メシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニ
ル基、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーン
スルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、キシロ
イル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボ
ニル等のアロイル基、フエニルアセチル、フエニ
ルプロピオニル等のアリール低級アルカノイル
基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキ
シカルボニル等のアリール低級アルコキシカルボ
ニル基等が挙げられ、これらのアシル部分は、ハ
ロゲン（塩素、臭素、フツ素および沃素）等の適
当な置換基を１個以上有していてもよい。好まし
いアシルアミノ基およびアシルオキシ基の例とし
ては、低級アルカノイルアミノ基およびハロゲン
置換低級アルカノイルアミノ基；ならびに低級ア
ルカノイルオキシ基がそれぞれ挙げられる。 Ｘにおける好適なヒドロキシ反応性誘導体とし
ては、ハロゲン（例、塩素、臭素、フツ素、沃
素）などの酸残基が挙げられる。 R5における保護基を有するアミノの好適な例
としては、フルタイミド、スクシンイミド、エト
キシカルボニルアミノなどが挙げられ、フタルイ
ミドが好ましい。 R1bにおける「低級アルカノイルアミノ」の低
級アルカノイルの好適な例としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ピバロイルなどが挙げられる。 R1cにおける「トリハロ低級アルカノイルアミ
ノ」の「トリハロ低級アルカノイル」の好適な例
としては、トリフルオロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロプロピオニル、トリフルオ
ロブチリルなどが挙げられる。 この発明の目的物質の製造法について詳述す
る。 製造法A.（）＋（）→（）の製造法［製造法
１］ 化合物（）は化合物（）に化合物（）を
作用させることにより製造することができる。 この反応はＸが酸残基である場合には、塩基の
存在下に行なうのが好ましく、またＸがヒドロキ
シ基の場合には、例えばトリフエニルホスフイン
およびジエチルアゾジカルボキシレートから形成
される縮合剤の存在下に反応を行なうのが好まし
い。 この反応は、通常、溶媒中で行われ溶媒として
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランの他、この反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒が挙げられる。反応温度は特に限定され
ないが、通常、冷却下〜使用溶媒の沸点程度の加
熱下で行われることが多い。 製造法B.（）→（）の製造法［製造法１］ 化合物（）またはその塩類は化合物（）を
アミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。 化合物（）のアミノ保護基の脱離反応には、
加水分解、還元等の慣用の方法が適用できる。好
適な溶媒としては、水、エタノール、クロロホル
ム、ジエチルエテール等が挙げられる。反応温度
は、特に限定されないが、通常、加温もしくは加
熱下で行われることが多い。 製造法C.（）＋（）→（）の製造法［製造法
１］ 化合物（）またはその塩類は化合物（）ま
たはその塩類に化合物（）またはその塩類を作
用させることにより製造することができる。 化合物（）の好適な塩類としては、塩酸塩、
臭化水素塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ
る。化合物（）の好適な塩類としては、化合物
（）に対して例示したものが挙げられる。 この反応は通常慣用の溶媒中で行なわれ、溶媒
としては、水、メタノール、エタノール等のアル
コール、これらの混合溶媒の他、この反応に悪影
響を及ぼさない任意の溶媒が使用される。 この反応は、化合物（）をその塩類の形で使
用する場合には、例えば前記した様な有機もしく
は無機塩基の存在下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜加熱下で行なわれることが多い。 この反応で化合物（）のシン異性体は、この
反応を好ましくは中性付近で行なうことにより得
ることができる。 製造法D.（ａ）→（ｂ）［製造法２］ 化合物（ｂ）またはその塩類は化合物（
ａ）またはその塩類をアシル交換反応に付すこと
により製造することができる。 このアシル交換反応は、化合物（ａ）または
その塩類にアシル化剤を作用させることにより実
施できる。好適なアシル化剤としては、R6−OH
（）（式中、R6はトリハロ低級アルカノイル）
もしくはその反応性誘導体またはそれらの塩類が
挙げられる。 このアシル交換反応は慣用の方法で実施でき
る。 この発明の目的化合物（）は、例えば、一般
式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味で
あり；R3はカルボキシまたは保護されたカルボ
キシ基；R4は水素、低級アルキルまたは式：−
CH2R4a（式中、R4aはアシルオキシ、適当な置換
基を有していてもよい複数環チオ基もしくは適当
な置換基を有していてもよいピリジニオを意味す
る）で示される基をそれぞれ意味し、ただしR4a
が適当な置換器を有していてもよいピリジニオで
あるときはR3はCOO-である］で示される抗菌剤
として有用なセフエム化合物および医薬として許
容されるその塩類を合成するための原料として有
用である。 このセフエム化合物(A)において、R3における
保護されたカルボキシ基としてはエステル化カル
ボキシ基などが挙げられ、このエステル化カルボ
キシ基のエステル部分の好適な例としては、メチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシル
エステル、１−シクロプロピルエチルエステル等
の低級アルキルエステルならびにアセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ低級アルキルエステル、２−メシルエチルエス
テル等の低級アルカンスルホニル低級アルキルエ
ステル、２−ヨードエチルエステル、２，２，２
−トリクロロエチルエステル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ低級アルキルエステル等の
ように、１個以上の適当な置換基を有する低級ア
ルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネ
チルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメ
チルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチル
エステル、３，４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベ
ンジルエステル等のように、１個以上の適当な置
換基を有していてもよいアリール低級アルキルエ
ステル；フエニルエステル、４−クロロフエニル
エステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフエニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等のように、１個以上の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル
等が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシ基の好まし
い例としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基ならびにベンジルオキシカルボニル、
ジフエニルメトキシカルボニル等のフエニル低級
アルコキシカルボニル基が挙げられる。 R4における好適な「低級アルキル」としては、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を含み、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等が挙げられる。 R4aにおける「適当な置換基を有していてもよ
い複数環チオ基」における複素環部分は、酸素、
イオウ、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも
１個含有する飽和または不飽和の単環式または多
環式複素環基を意味する。特に、好ましい複素環
基としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジンおよびそのＮ−オキシ
ド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（例、4H−１，
２，４−トリアゾリル、1H−１，２，３−トリ
アゾリル、2H−１，２，３ートリアゾリルな
ど）、テトラゾリル（例、1H−テトラゾリル、
2H−テトラゾリルなど）などの窒素原子１〜４
個を含有する不飽和３〜８員環複素単環基；ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピペリジン、ピペ
ラジニルなどの窒素原子１〜４個を含有する飽和
３〜８員環複素単環基；インドリル、イソインド
リル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、テトトラゾロピリジル、テトラゾロ
ピリダジニル、ジヒドロリアゾロピリダジニルな
ど窒素原子１〜５個を含有する不飽和縮合複素環
基；オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、（例、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ
キサジアゾリルなど）などの酸素原子１〜２個と
窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜８員環複
素単環基；モルホリニル、シドノニルなど酸素原
子１〜２個と窒素原子１〜３個を含有する飽和３
〜８員環複素単環基；ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾオキサジアゾリルなどの酸素原子１〜２個と窒
素原子１〜３個を含有する不飽和縮合複素環基；
チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル
（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒド
ロチアジアゾリルなどのイオウ原子１〜２個と窒
素原子１〜３個を含有する不飽和３〜８員環複素
単環基；チアゾリジニルなどのイオウ原子１〜２
個と窒素原子１〜３個を含有する飽和３〜８員環
複素単環基；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジ
ヒドロジチオニルなどのイオウ原子１〜２個を含
有する不飽和３〜８員環複素単環基；ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどのイオウ原子
１〜２個と窒素原子１〜３個を含有する不飽和縮
合複素環基；フリルなどの酸素原子１個を含有す
る不飽和３〜８員環複素単環基；ジヒドロオキサ
チイニルなどの酸素原子１個とイオウ原子１〜２
個を含有する不飽和３〜８員環複素単環基；ベン
ゾチエニル、ベンゾジチイニルなどのイオウ原子
１〜２個を含有する不飽和縮合複素環基；ベンゾ
オキサチイニルなどの酸素原子１個とイオウ原子
１〜２個を含有する不飽和縮合複素環基などが挙
げられる。 上記の複素環部分は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、
ヘキシルなどの低級アルキル；ビニル、１−プロ
ペニル、アリル、１−メチルアリル、１もしくは
２もしくは３−ブテニル、１もしくは２もしくは
３もしくは４−ペンテニル、１もしくは２もしく
は３もしくは４もしくは５−ヘキセニルなどの低
級アルケニル；エチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１も
しくは２もしく３−ブチニル、１もしく２もしく
３もしく４−ペンチニル、１もしく２もしく３も
しく４もしくは５−ヘキシニルなどの低級アルキ
ニルなどの置換基を少なくとも１個有していても
よい。 適当な置換基を有する複素環部分の好ましい例
としては、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾ
リル、プロピルテトラゾリルなどの低級アルキル
置換テトラゾリル；ビニルテトラゾリル、（１−
プロペニル）テトラゾリル、アリルテトラゾリ
ル、（１−メチルアリル）テトラゾリル、（１もし
くは２もしくは３−ブテニル）テトラゾリルなど
の低級アルケニル置換テトラゾリル；エチニルテ
トラゾリル、（１−プロピニル）テトラゾリル、
（２−プロピニル）テトラゾリル、（１−メチル−
２−プロピニル）テトラゾリル、（１もしくは２
もしくは３−ブチニル）テトラゾリルなどの低級
アルキニル置換テトラゾリルなどが挙げられる。 R4aにおける「適当な置換基を有していてもよ
いピリジニオ」なる用語において、ピリジニオま
たはビリジン上の適当な置換基としてはカルバモ
イルなどが挙げられる。 R4aにおける「アシルオキシ」基におけるアシ
ル部分としては、前記アシルが挙げられる。 このセフエム化合物(A)は、例えば、一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ前と同じ意味）で示
され化合物もしくはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味）で示
される化合物もしくはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはそれらの塩類を作用させるこ
とにより製造することができる。 この発明の目的化合物（）およびその塩類か
ら製造されたセフエム化合物(A)は、すべてすぐれ
た抗菌活性を有する化合物であり、グラム陽性菌
およびグラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物の
生育を阻止し、抗菌性物質として有用である。 次に目的化合物（）の有用性を示すために、
代表的なセフエム化合物(A)について試験管内抗菌
性試験の結果を示す。 試験化合物 (1) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）。 (2) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１−アリル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）。 試験方法 トリプチケース大豆寒天培地中で各試験菌種を
１晩培養した培養液（１ml当りの生存菌体数108
個）１白金耳を、各種濃度の抗生物質を含有する
ハートインフユージヨン寒天（HI寒天）で画線
培養する。結果は、37℃を20時間培養後の最小抑
制濃度（MIC）（単位：μｇ／ml）として表わ
す。 試験結果
【表】 以下、本発明を実施例及び参考例によつて説明
する。 実施例 １ ３−チエタノール（2.0ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド（3.6ｇ）およびトリフエニルホスフ
イン（5.8ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（100
ml）中、室温で攪拌しながら、これにジエチルア
ゾジカルボキシレート（4.3ｇ）を一挙に加えた。
反応液の温度を40℃に上げると混液は透明な溶液
となつた。これを室温下12時間攪拌した。テトラ
ヒドロフランを減圧下に留去した後、残留物を酢
酸エチル（50ml）に溶解し、不溶物を濾去した。
濾液を炭酸ナトリウム飽和水溶液（50ml）で３
回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）を
用いて、それぞれ洗浄した。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、さらに溶媒を留去した。残留物を
塩化メチレン（50mlに溶解させ、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイに付し、ついで塩化メチレ
ンで溶出した。目的化合物を含む画分を集め、溶
媒を減圧下に留去して、Ｎ−（３−チエタニルオ
キシ）フタルイミド（2.0ｇ）を得た。 IR（Nujol）：1780、1720、1600、1530cm-1 NMR（CDCl3、δ）：7.75（4H、ｓ）、5.2（1H、
ｍ）、3.72（2H、ｍ）、3.22（2H、ｍ） 実施例 ２ Ｎ−（３−チエタニルオキシ）フタルイミド
（15.5ｇ）をエタノール（150ml）に懸濁し、60℃
で攪拌下、ヒドロジン水化物（4.9ｇ）を加え、
同温度で1.5時間攪拌した。反応液に４％塩酸
（170ml）を加え、不溶物を濾去した。濾液をもと
の容量の半分に濃縮し、さらに不溶物を濾去し
た。Ｎ−（３−チエタニルオキシ）アミンを含む
濾液中にエタノール（100ml）を加え、この溶液
を4N水酸化ナトリウム水溶液を用いてPH7.0に調
整した。２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸（10.1ｇ）をこれに加
え、得られた懸濁液を10％塩酸でPH4.5に調整し、
PH4.0〜4.5で、２時間攪拌した。反応液を炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液でPH7.5に調整したのち、
エタノールを留去し、水溶液を酢酸エチル（100
ml）で洗浄した。水層を10％塩酸でPH2.0に調整
し、次いで酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢
酸エチル層を、塩化ナトリウム飽和水溶液（100
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で溶液を留去した。酢酸エチルから再結晶させ
て、２−（３−チエタニルオキシイミノ）−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（7.5ｇ）を得た。 IR（Nujol）：3200、1730、1710、1600、1550cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：12.7（1H、broads）、
8.53（1H、ｓ）、7.6（1H、ｓ）、5.35（1H、ｍ）、
3.42（4H、ｍ） 実施例 ３ ２−（３−チエタニルオキシイミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（12ｇ）をテトラヒドロフラン（120
ml）に懸濁し、攪拌下、−10℃から−15℃で無水
トリフルオロ酢酸（26ｇ）を加えた。反応液に−
10℃から＋３℃の温度下、トリエチルアミン
（8.5ｇ）を加え、３℃から５℃で、１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液の混液中に注加した。分離した水層を10
％塩酸でPH2.0に調整し、ついで酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、濾過
して、２−（３−チエタニルオキシイミノ）−２−
［２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）
チアゾール−４−イル］酢酸（シン異性体）
（12.3ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3200、1720、1600、1580cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.1−3.83（4H、ｍ）
5.37（1H、ｔ−ｔ、Ｊ＝８および８Hz）、7.73
（1H、ｓ） 参考例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.52ｇ）とオ
キシ塩化隣（1.1ｇ）から、通常の方法でビルス
マイヤー試薬を調製した。テトラヒドロフラン
（15ml）に、ビルスマイヤー試薬を懸濁して、氷
冷下、攪拌しながら２−（３−チエタニルオキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）（1.5ｇ）を加え、混
液を、５℃より低い温度で30分間攪拌した。混液
は透明な溶液となる［溶液Ａ］。テトラヒドロフ
ラン（40ml）中、トリメチルシリルアセトアミド
（7.2ｇ）と１−［（７−アミノ−４−カルボキシ−
３−セフエム−３−イル）メチル］ピリジニウ
ム・クロリド・塩酸塩（2.0ｇ）の混合物を45℃
で30分間攪拌した。この混合物に−30℃で溶液Ａ
を一挙に加え、得られた溶液を−15℃で30分間攪
拌した。反応液に−10℃で水（50ml）と酢酸エチ
ル（50ml）を加えた。有機層を分離して、水層を
酢酸エチル（50ml）とテトラヒドロフラン（50
ml）の混液で２回抽出した。有機層を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をジイソプロピル・エーテルで粉末化
して、７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（1.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3100−3400、1770、1660、
1610、1540cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：9.77（Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
Hz）、9.3（2H、ｍ）、8.7（1H、ｍ）、8.57（1H、
ｓ）、8.25（2H、ｍ）、7.48（1H、ｓ）、5.92（1H、
dd、Ｊ＝５および８Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.0−5.83（3H、ｍ）、2.95−3.9（6H、
ｍ） 参考例 ２ オキシ塩化隣（1.2ｇ）とジメチルホルムアミ
ド（0.56ｇ）から、通常の方法でビルスマイヤー
試薬を調整した。酢酸エチル（25ml）にビルスマ
イヤー試薬を懸濁して、氷冷下で攪拌しながら２
−（３−チエタニルオキシイミノ）−２−［２−
（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チア
ゾール−４−イル］酢酸（シン異性体）2.5ｇ）
を加え、同温度で30分間攪拌して活性酸溶液をつ
くつた。一方、トリメチルシリルアセトアミド
（6.1ｇ）の酢酸エチル（20ml）溶液中に７−アミ
ノセフアロスポラン酸（2.1ｇ）を溶解した。こ
の溶液中に−20℃で上記の活性酸溶液を加え、−
20℃から−５℃の温度で１時間攪拌した。反応混
合物中に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を
分離して、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留
去して、７−［２−（３−チエタニルオキシイミ
ノ）−２−｛２−（２，２，２−トリフルオロアセ
トアミド）チアゾール−４−イル｝アセトアミ
ド］−セフアロスポラン酸（シン異性体）（4.0ｇ）
を得た。 IR（ヌジヨール）：3250、1790、1720、1680、
1658、1580、1525cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：2.05（3H、ｓ）、3.13−
3.90（4H、ｍ）、3.67（2H、ｍ）、4.87（2H、ｑ、
Ｊ＝12Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.33
（1H、ｔ−ｔ、Ｊ＝８および８Hz）、5.88（1H、
dd、Ｊ＝５、８Hz）、7.60（1H、ｓ）、9.80（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 参考例 ３ 参考例１および２に準じて、次の化合物を製造
した。 (1) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3100−3400、1770、1660、
1620、1530cm-1 (2) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］セフアロスポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1760、1730（シヨルダ
ー）、1650、1540cm-1 (3) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−｛２−（２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド）チアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3290、1790、1722、1682、
1650、1620、1585、1520cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.1−3.9（4H、ｍ）、
3.70（2H、broad ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.37（1H、tt、Ｊ＝８および８Hz）、
5.93（1H、dd、Ｊ＝５および８Hz）、6.53
（1H、ｍ）、7.60（1H、ｓ）、9.83（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (4) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3400、3250、1770、1650、
1620、1600、1530cm-1 (5) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3100−3400、1780、1720、
1660、1560cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.75−3.1（4H、ｍ）、
3.77（2H、ブロードｓ）、4.47（2H、ｑ、Ｊ＝
14Hz）、5.63−5.08（1H、ｍ）、5.23（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５および８
Hz）、7.51（1H、ｓ）、8.6（1H、ｓ）、9.63
（1H、ｓ）、9.8（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.8
（1H、ブロードｓ） (6) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3100−3400、1770、1660、
1620、1540cm-1 (7) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［１−（２−プロピニル）
1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3220、1780、1675cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.13−3.90（7H、
ｍ）、4.43（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.16−
5.55（4H、ｍ）、5.89（1H、dd、Ｊ＝５Hzおよ
び８Hz）、7.49（1H、ｓ）、8.53（1H、ｓ）、
9.73（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (8) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド−３−［１−（２−プロピニル）−1H−
テトラゾール−５−イル］チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3240、2100、1770、1670、
1625cm-1 (9) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−｛２−（２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド）チアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180、1770、1720、1670cm
-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.06−3.90（4H、
ｍ）、3.74（2H、ｍ）、3.96（3H、ｓ）、4.36
（2H、ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝
4.0Hz）、5.06−5.53（1H、ｍ）、5.86（1H、dd、
Ｊ＝4.0および8.0Hz）、7.60（1H、ｓ）、9.81
（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (10) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1650cm-1 (11) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−｛２−（２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド）チアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−アリル−1H−テトラゾール）−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3160、1770、1710、1660cm
-1 NMR（DMSO−d6、δ）：3.07−3.97（4H、
ｍ）、3.70（2H、ｍ）、4.40（2H、ｑ、Ｊ＝
14.0Hz）、4.80−5.53（6H、ｍ）、5.67−6.43
（2H、ｍ）、7.61（1H、ｓ）、9.81（1H、ｄ、
Ｊ＝8.0Hz） (12) ７−［２−（３−チエタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１−アリル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1670、1630cm
-1 (13) ７−［２−（２−トリフルオロアセトアミド
チアゾール−４−イル）−２−（３−チエタニル
オキシイミノ）アセトアミド］−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3230、1780、1720、1660cm
-1 NMR（DMSO−d6、δ）：2.60（3H、ｓ）、3.14
−3.81（6H、ｍ）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.34（1H、ｔ、8.0Hz）、5.76（1H、dd、
Ｊ＝5.0および8.0Hz）、7.59（1H、ｓ）、9.74
（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (14) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−チエタニルオキシイミノ）−ア
セトアミド］−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1760、1655cm-1 (15) ７−［２−（３−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−チエタニルオキシイミノ）−ア
セトアミド］−３−（３−カルバモイル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キレート（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3300、3180、1775、1670、
1610cm-1

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
    R2はチエタニル基をそれぞれ意味する） で示される酢酸誘導体およびそのカルボキシ基に
    おける反応性誘導体並びにそれらの塩類。
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