JPH0144713B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規なセフエム化合物に関するも
のである。さらに詳しく説明すると、この発明
は、抗菌活性を有する３，７―ジ置換―３―セフ
エム―４―カルボン酸、その医薬上許容される塩
類およびそれらの製造法に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、グラム陰性菌
およびグラム陽性菌を含む広範囲の病原微生物に
対して優れた抗菌活性を示す、新規な３，７―ジ
置換―３―セフエム―４―カルボン酸、その医薬
上許容される塩類およびそれらの製造法を提供す
るにある。 この発明のセフエム化合物は、下記一般式で示
される化合物およびその塩類である。 （式中、R¹はアミノ基、または保護されたア
ミノ基、R²はヒドロキシ（低級）アルキル基ま
たは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、
R³は低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ
メチル基、カルバモイルオキシメチル基、または
低級アルキル基もしくは低級アルケニル基で置換
されていてもよい複素環チオメチル基、R⁴はカ
ルボキシ基、または保護されたカルボキシ基をそ
ぞれ意味する） この発明の目的化合物（）は、次に示す方法
により製造することができる。 方法Ｄ：ヒドロキシ保護基の脱離 方法Ｅ：カルボキシ基の生成 ［式中、R¹ _aは保護されたアミノ基、R² _aは保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、R² _bはヒ
ドロキシ（低級）アルキル基、R³ _aは低級アルキ
ル基もしくは低級アルケニル基で置換されていて
もよい複素環式基、R⁴ _aは保護されたカルボキシ
基、Ａは式R³ _a―Ｓ―（式中、R³ _aは前と同じ意味）
で示される基で置換し得る基をそれぞれ意味し、
R¹，R²，R³およびR⁴は前と同じ意味］ 方法Ａで用いる原料化合物（）、そのエステ
ルおよびそれらの塩類は、新規であり、次に示す
方法により製造することができる。 （式中、Ｘはハロゲン、Ｚはエステル化された
カルボキシ基をそれぞれ意味し、R¹，R¹ _aおよび
R²は前と同じ意味） この明細書で用いる用語および定義について説
明すると、次の通りである。 (a) 下式で示される部分構造 は２種の幾何異性体

【式】およ び

【式】の両者を包含する。 一方の式（Ｓ）で示される幾何異性体は「シ
ン」と呼ばれ、他方の式(A)で示される幾何異性体
は「アンチ」と呼ばれる。したがつて、上記式
（Ｓ）の部分構造を有する異性体は「シン異性体」
と呼ばれ、上記式(A)の部分構造を有する異性体は
「アンチ異性体」と呼ばれる。 構造と活性の相関関係からいうと、一般に化合
物（）のシン異性体が、対応するアンチ異性体
よりも、高い抗菌性を有し、したがつて、化合物
（）のシン異性体が、対応するアンチ異性体よ
りも、予防または治療上の価値が高い抗菌剤であ
る。 (b) 下記式で示されるチアゾリル基 （式中、R¹は前と同じ意味） は、下記式で示されるチアゾリニル基 （式中、R¹′はイミノ基、または保護されたイ
ミノ基を意味する） と互変異性体の関係にあることが周知である。 上記チアゾリル基とチアゾリニル基の互変異性
は下記の平衡式で示すことができる。 （式中、R¹およびR¹′は前と同じ意味） したがつて、両者の基は実質的に同一であり、
これらの基を含む互変異性体は、特に製造化学
上、同一化合物とみなされる。それ故、これらの
基を分子内に有する化合物の両互変異性体が共に
この発明の範囲内に含まれるが、この明細書で
は、単なる便宜のために、下記式 （式中、R¹は前と同じ意味） で示される一方の表現方法「チアゾリル基」を、
総括的に使用した。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を説明すると、次の通りであ
る。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
６個の炭素原子を含む基を包含する。 保護されたアミノ基における保護基としては、
慣用されるＮ―保護基が含まれ、例えばアシル
基、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、４―
メトキシベンジル、３，４―ジメトキシベンジル
等の置換または非置換アル（低級）アルキル基、
トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフル
オロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基、置換フエニルチオ基、置換ア
ルキリデン基、置換アラルキリデン基、置換シク
ロアルキリデン基等が挙げられる。 Ｎ―保護基における適当なアシル基としては、
脂肪族アシル基、および芳香環または複素環を含
むアシル基が含まれ、さらに詳細には、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、
サクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル
基、そのうち好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有する基、さらに好ましくは１ないし２個の炭
素原子を有する基、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シク
ロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等の２ないし７個の炭素原子を有する低
級アルコキシカルボニル基、そのうち好ましくは
２ないし６個の炭素原子を有する基、メシル、エ
タンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロ
パンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アル
カンスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル
等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオ
イル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボ
ニル等のアロイル基、フエニルアセチル、フエニ
ルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル
基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキ
シカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボ
ニル基等が挙げられる。 上記アシル基は、１ないし３個の適当な置換基
を有していてもよい。その適当な置換基として
は、塩素、臭素、よう素、またはふつ素のハロゲ
ン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の
低級アルコキシ基、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル等の低級アルキル基、ビニ
ル、アリル等の低級アルケニル基、フエニル、ト
リル等のアリール基等が挙げられる。このような
アシル基の適当な例としては、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモ
ノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アル
カノイル基等が挙げられる。 さらに、アミノ基とシラン、ボロン、アルミニ
ウムまたは燐化合物との反応生成物も、Ｎ―保護
基に含まれる。このような化合物の適当な例とし
ては、トリメチルシリルクロライド、トリメトキ
シシリルクロライド、３塩化ほう素、ブトキシボ
ロンジクロライド、３塩化アルミニウム、ジエト
キシアルミニウムクロライド、２臭化燐、フエニ
ルホスホラスジブロマイド等が挙げられる。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等の１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状アルカン残基が挙げられ、そのうち１な
いし４個の炭素原子を有するものが好ましい。 保護されたヒドロキシ基における保護基として
は、慣用されるＯ―保護基が含まれ、例えば前記
アシル基等が挙げられる。 ハロゲンとしては、臭素、塩素、ふつ素および
よう素が挙げられ、そのうち臭素、塩素およびふ
つ素が好ましい。 低級アルカノイルオキシメチル基としては、ホ
ルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イ
ソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、イソバレリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル等が挙げられ、そのうち１ないし４個の
炭素原子を有するものが好ましい。 複素環チオメチル基における複素環部分として
は、酸素、硫黄、および窒素原子から選ばれた少
なくとも１個の複素原子を含む飽和もしくは不飽
和、単環または多環式複素環式基が挙げられる。
そのうち、好ましいものとしては、ピロリル、ピ
ロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル
およびそのＮ―オキサイド、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、例えば4H―１，２，４
―トリアゾリル、1H―１，２，３―トリアゾリ
ル、2H―１，２，３―トリアゾリルのようなト
リアゾリル、例えば1H―テトラゾリル、2H―テ
トラゾリルのようなテトラゾリル等の１ないし４
個の窒素原子を含む不飽和３ないし８員（好まし
くは５ないし６員）複素環式基、ピロリジニル、
イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等
の１ないし４個の窒素原子を含む飽和３ないし８
員（好ましくは５ないし６員）複素環式基、イソ
インドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル等の１ないし４個の窒素原子を
含む不飽和縮合複素環式基、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、例えば１，２，４―オキサジアゾ
リル、―１，３，４―オキサジアゾリル、１，
２，５―オキサジアゾリルのようなオキサジアゾ
リル等の１ないし２個の酸素原子と１ないし３個
の窒素原子とを含む不飽和３ないし８員（好まし
くは５ないし６員）複素環式基、モルホリニル等
の１ないし２個の酸素原子と１ないし３個の窒素
原子とを含む飽和３ないし８員（好ましくは５な
いし６員）複素環式基、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズオキサジアゾリル等の１ないし２個の酸素原
子と１ないし３個の窒素原子とを含む不飽和縮合
複素環式基、チアゾリル、例えば１，２，４―チ
アジアゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、
１，２，５―チアジアゾリルのようなチアジアゾ
リル等の１ないし２個の硫黄原子と１ないし３個
の窒素原子とを含む不飽和３ないし８員（好まし
くは５ないし６員）複素環式基、チアゾリジニル
等の１ないし２個の硫黄原子と１ないし３個の窒
素原子とを含む飽和３ないし８員（好ましくは５
ないし６員）複素環式基、チエニル等の硫黄原子
を含む不飽和３ないし８員（好ましくは５ないし
６員）複素環式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル等の１ないし２個の硫黄原子と１な
いし３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式
基等が含まれる。上記の複素環式基は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、
シクロヘキシル等の低級アルキル基、またはビニ
ル、アリル、ブテニル等の低級アルケニル基から
選ばれた１ないし２個の置換基を有していてもよ
い。 保護されたカルボキシ基としてはエルテル化さ
れたカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ基
等が含まれる。 エステル、およびエステル化されたカルボキシ
基におけるエステルとしては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
―シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキ
ルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等
の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、
プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１―メ
トキシエチルエステル、１―エトキシエチルエス
テル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプ
ロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ
（低級）アルキルエステル、２―ヨードエチルエ
ステル、２，２，２―トリクロロエチルエステル
等のハロ（低級）アルキルエステル、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
２―アセトキシエチルエステル、２―プロピオニ
ルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル、メシルメチルエ
ステル、２―メシルエチルエステル等の低級アル
カンスルホニル（低級）アルキルエステル、ベン
ジルエステル、４―メトキシベンジルエステル、
４―ニトロベンジルエステル、フエネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３，４―ジメトキシベンジルエステル、４―ヒド
ロキシ―３，５―ジ第３級ブチルベンジルエステ
ル等の１個以上の置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル（例えばフエニル（低級）アル
キル）エステル、フエニルエステル、トリルエス
テル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、サリチルエステル等の１個以上の置換基を有
していてもよいアリールエステル、トリ（低級）
アルキルシリル化合物、ジ（低級）アルキルアル
コキシシリル化合物、またはトリ（低級）アルコ
キシシリル化合物等のシリル化合物とのエステ
ル、例えばトリメチルシリルエステル、トリエチ
ルシリルエステル等のトリ（低級）アルキルシリ
ルエステル、ジメチルメトキシシリルエステル、
ジメチルエトキシシリルエステル、ジエチルメト
キシシリルエステル等のジ（低級）アルキルアル
コキシシリルエステル、トリメトキシシリルエス
テル、トリエトキシシリルエステル等のトリ（低
級）アルコキシシリルエステル等が挙げられる。 式R³ _a―Ｓ―で示される基で置換し得る基とし
ては、アセトキシ、プロピオニルオキシ等の低級
アルカノイルオキシ基、および前記のようなハロ
ゲン等が挙げられる。 さらに詳しく述べると、R¹の好ましい例とし
ては、アミノ基およびアシルアミノ基、さらに好
ましくは、ホルムアミド、アセトアミド等の低級
アルカノイルアミノ基が挙げられる。 R²の好ましい例としては、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチル、ヒドロキシペンチル等のヒドロキシ
（低級）アルキル基、ホルミルオキシメチル、ア
セトキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセト
キシエチル、ホルミルオキシプロピル、ホルミル
オキシブチル等の低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキル基等が挙げられる。 R³の好ましい例としては、メチル基、アセト
キシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、例
えばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
で置換されていてもよい１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イルチオメチル等のチアジアゾリルチ
オメチル基、例えばメチル、エチル、プロピル等
の低級アルキルで置換されていてもよい1H―１，
２，３―トリアゾール―５―イルチオメチル等の
トリアゾリルチオメチル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
低級アルキル、もしくはビニル、アリル等の低級
アルケニルで置換されていてもよい1H―テトラ
ゾール―５―イルチオメチル等のテトラゾリルチ
オメチル基等が挙げられる。 R⁴の好ましい例としては、カルボキシ基が挙
げられる。 この発明において、保護されたアミノ基、保護
されたヒドロキシ基および保護されたカルボキシ
基は、目的化合物の化学的製造工程上の意義を有
するだけでなく、目的化合物自身の生理学的およ
び薬剤学的性質においても意義を有するものであ
る。 すなわち、製造工程上の意義としては、遊離ア
ミノ基、遊離ヒドロキシ基、および／または遊離
カルボキシ基が、不都合な副反応を防ぐために、
反応を行なう前に上記のような保護されたアミノ
基、保護されたヒドロキシ基、および／または保
護されたカルボキシ基に変換され、反応実施後に
生成物の保護されたアミノ基、保護されたヒドロ
キシ基、および／または保護されたカルボキシ基
が遊離アミノ基、遊離ヒドロキシ基、および／ま
たは遊離カルボキシ基にもどされる。これは、後
で述べる製造法の説明から明らかである。 他方、生理学上および薬剤学上の意義として
は、保護されたアミノ基、保護されたヒドロキシ
基、および／または保護されたカルボキシ基を有
する化合物は、遊離アミノ基、遊離ヒドロキシ
基、および／または遊離カルボキシ基を有する高
活性の目的化合物の性質、例えば溶解性、安定
性、吸収性、毒性等を改善するために用いられ
る。 化合物（）の適当な塩類としては、医薬上許
容される塩類、特に慣用される非毒性塩類が含ま
れ、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、
重炭酸塩のような無機酸塩等の無機塩基または無
機塩との塩類、およびトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′―ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ―メチ
ルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン塩の
ようなアミン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩のような有機
カルボン酸またはスルホン酸塩、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、
セリン塩のような塩基性または酸性アミノ酸塩等
の有機塩基または有機酸との塩類が挙げられる。 この発明の目的化合物（）の製造方法をさら
に詳細に説明すると、次の通りである。 方法Ａ：Ｎ―アシル化 化合物（）またはその塩類は、７―アミノ―
３―セフエム化合物（）もしくはそのアミノ基
における反応性誘導体またはそれらの塩類に、カ
ルボン酸（）もしくはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩類を、β―ラク
タム化学領域においていわゆるアミド化反応の常
法として周知の方法で反応させることにより製造
される。 原料化合物（）は後述する方法で製造するこ
とができる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、イソシアナト、イソチオシアナト、化
合物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル
化合物との反応生成物、アセトアルデヒド、イソ
ペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル
アルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ―ニ
トロベンズアルデヒド、ｍ―クロロベンズアルデ
ヒド、ｐ―クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカ
ルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、または対
応する水化物、アセタール、ヘミアセタールもし
くはエノレートとの反応生成物、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合
物または対応するケタール、ヘミケタール、もし
くはエノレートとの反応生成物、オキシ塩化燐、
３塩化燐等の燐化合物との反応生成物、および塩
化チオニル等の硫黄化合物との反応生成物等、ア
ミド化反応において慣用される反応性誘導体が挙
げられる。 化合物（）の塩類としては、化合物（）に
ついて例示したのと同様の塩類が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれるが、特に好
ましいものとしては、酸クロリド、酸ブロミド等
の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル
亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸
混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合
無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２―エチルブタン
酸、トリクロロ酢酸）混合無水物、芳香族カルボ
ン酸（例えば安息香酸）混合無水物等の混合無水
物、対称型酸無水物、イミダゾール、４―置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等との活性アミド、シアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
アミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、ｐ―ニトロフエニルエステル、
２，４―ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ―ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ―クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８―キノリルチオエステル、Ｎ―ヒドロキシ
化合物（例えばＮ，Ｎ―ジメチルヒドロキシルア
ミン、１―ヒドロキシ―２―（1H）―ピリドン、
Ｎ―ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシ
フタルイミド、１―ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、１―ヒドロキシ―６―クロロベンゾトリアゾ
ール等）とのエステル等の活性エステル等、アミ
ド化反応において慣用される反応性誘導体が挙げ
られる。 化合物（）および化合物（）の反応性誘導
体は、化合物（）および化合物（）の種類お
よび反応条件に応じて適宜選択される。 化合物（）の塩類としては、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような
無機塩基との塩類、トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン塩、ピ
リジン塩等の第３級アミン塩のような有機塩基と
の塩類、および塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸
塩等が含まれる。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、メチ
レンクロライド、エチレンクロライド、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影響を
及ぼさない溶媒、またはそれらの混合物等の、慣
用される溶媒中で行なわれる。 この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，N′―カ
ルボニルビス（２―メチルイミダゾール）等のビ
スイミダゾリド化合物、ペンタメチレンケテン―
Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン―
Ｎ―シクロヘキシルイミン等のイミン化合物、エ
トキシアセチレン、β―クロロビニルエチルエー
テル等のオレフイン系またはアセチレン系エーテ
ル化合物、１―（４―クロロベンゼンスルホニル
オキシ）―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル、Ｎ―エチルベンズイソオキサゾリウム塩、２
―エチル―５―（ｍ―スルホフエニル）イソオキ
サゾリウムヒドロキサイド分子内塩、ポリ燐酸、
トリアルキルホスフアイト、ポリ燐酸エチルエス
テル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ塩
化燐、３塩化燐、ジエチルクロロホスフアイト、
オルトフエニレンクロロホスフアイト等の燐化合
物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化
燐、ホスゲン等との反応で得られるビルスマイヤ
ー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが好まし
い。 化合物（）のシン異性体を選択的かつ高収率
に得るためには、化合物（）のシン異性体を使
用し、選択的な条件下で反応を行なうことが望ま
しい。選択的な条件としては、例えばビルスマイ
ヤー試薬の存在下に中性付近の条件下で反応させ
ることが挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に行なわれる。 目的化合物（）およびその塩類は、抗菌性物
質として有用であり、またその一部は、以下に述
べる方法の原料化合物として用いられる。 方法Ｂ：チオエーテル化 化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物（
ａ）またはその塩類に、化合物（）またはその
メルカプト基における反応性誘導体を反応させる
ことにより製造される。 化合物（ａ）の塩類としては、化合物（）
について例示したのと同種の塩類が挙げられる。 化合物（）のメルカプト基における反応性誘
導体としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩のような金属塩が挙げられる。 この反応は、水、アセトン、クロロホルム、ニ
トロベンゼン、メチレンクロライド、エチレンク
ロライド、ジメチルホルムアミド、メタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キサイド、その他この反応に悪影響を及ぼさない
溶媒、好ましくは強い極性を有する溶媒中で行な
われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は、水と混
合して用いることができる。この反応は、弱塩基
性または中性付近の条件下で行なうことが望まし
い。 この反応において、化合物（ａ）および／ま
たは化合物（）を遊離の状態で用いる際には、
アルカリ金属ヒドロキサイド、炭酸アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基、トリア
ルキルアミン、ピリジン等の有機塩基のような塩
基の存在下に反応を行なうことが望ましい。反応
温度は特に限定されないが、通常室温ないし加温
下に行なわれる。反応混合物は、常法により単離
される。 化合物（ａ）と化合物（）との反応におい
て、反応中または後処理中に、化合物（ａ）の
保護されたカルボキシ基またはその塩が遊離のカ
ルボキシ基に変換されるが、保護されたアミノ基
が遊離のアミノ基に変換されるか、または保護さ
れたヒドロキシ基が遊離のヒドロキシ基に変換さ
れる場合があるが、これらの場合もこの発明に包
含される。 方法Ｃ：R¹ _aのアミノ保護基の脱離 化合物（ｄ）またはその塩類は、化合物（
ｃ）またはその塩類を、R¹ _aの保護されたアミノ
基における保護基の脱離反応に付すことにより製
造される。 このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、
還元等の慣用される方法のすべてが含まれる。こ
れらの方法は、脱離される保護基の種類により適
宜選択される。例えば、加水分解には、酸を用い
る方法（酸性加水分解）、塩基を用いる方法（塩
基性加水分解）、ヒドラジンを用いる方法等が含
まれる。 これらの方法のうち、酸を使用する方法はアシ
ル基のような保護基の脱離に用いられる最も一般
的な方法の１つであり、例えば置換もしくは非置
換低級アルカノイル、置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル、低級シクロアル
コキシカルボニル、置換フエニルチオ、置換アル
キリデン、置換アラルキリデン、置換シクロアル
キリデン等の基の脱離に適用される。酸性加水分
解に使用される酸としては、ぎ酸、トリフルオロ
酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホ
ン酸、塩酸、陽イオン交換樹脂等の有機および無
機の酸が挙げられる。これらのうち、ぎ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等のように、例えば中和、減
圧蒸留等の慣用される方法で容易に反応混合物か
ら除去できるものが好ましい。これらの酸は、原
料化合物および目的化合物の化学的性質、並びに
脱離される保護基の種類に応じて適宜選択され
る。酸性加水分解は、通常溶媒の存在下または不
存在下に行なわれる。適当な溶媒としては、水、
慣用される有機溶媒またはそれらの混合物等のこ
の反応に悪影響を及ぼさないものが用いられる。
特にトリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、
通常アニソールの添加によつて促進される。 塩基を使用する方法は、例えばアシル基、好ま
しくはトリフルオロアセチル等のハロアルカノイ
ル基等の脱離などに適用される。使用される塩基
としては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アル
カリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカ
リ金属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の
燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリウム、
燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属
等、および有機塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチ
ルモルホリン、１，５―ジアザビシクロ［４，
３，０］―５―ノネン、１，４―ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタン、１，５―ジアザビシクロ
［5.4.0］―７―ウンデセン、陰イオン交換樹脂等
が挙げられる。塩基を用いる加水分解は、水、慣
用される有機溶媒またはそれらの混合物中で行な
われることが多い。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基等の保護基の脱
離に用いられる。 還元的脱離方法は、アシル基、例えばトリクロ
ロエトキシカルボニル等のハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もし
くは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
基、２―ピリジルメトキシカルボニル基等、およ
びベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラ
ルキル基の脱離に適用される。好ましい還元方法
としては、例えば水素化ほう素ナトリウム等の水
素化ほう素アルカリ金属による還元、慣用される
接触還元等が含まれる。 さらに、保護基がハロ（低級）アルコキシカル
ボニルまたは８―キノリルオキシカルボニル等の
場合には、銅、亜鉛等の重金属で処理することに
より脱離される。 反応温度は特に限定されず、原料化合物および
目的化合物の化学的性質、並びに保護基の種類に
応じて適宜選択されるが、冷却下、室温ないし僅
かに加温する程度の緩和な条件下に反応を行なう
ことが望ましい。 この反応において、反応中または後処理中に、
R²の保護されたヒドロキシ基および／またはR⁴
の保護されたカルボキシ基が同時にそれぞれ遊離
ヒドロキシ基および／または遊離カルボキシ基に
変換される場合があるが、この場合もこの発明に
含まれる。 この方法は、上記または下記の方法で製造され
た化合物（ｃ）のR¹ _aの保護されたアミノ基に
おける保護基を脱離することにより、一般により
活性の高い化合物（ｄ）を得ることを目的とす
るものである。 方法Ｄ：ヒドロキシ保護基の脱離 化合物（ｆ）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその塩類を、R² _aの保護されたヒドロ
キシ基における保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。 この脱離反応は、加水分解、還元等の慣用され
る方法によつて行なわれる。適当な例としては、
方法Ｃについて述べたものが方法Ｄにも適用され
る。 この反応において、反応中または後処理中に、
R¹の保護されたアミノ基および／またはR⁴の保
護されたカルボキシ基が同時にそれぞれ遊離アミ
ノ基および／または遊離カルボキシ基に変換され
る場合があるが、この場合もこの発明に含まれ
る。 方法Ｅ：カルボキシ基の生成 化合物（ｈ）またはその塩類は、化合物（
ｇ）またはその塩類の保護されたカルボキシ基を
遊離カルボキシ基に変換することにより製造され
る。 この方法は、保護されたカルボキシ基を有する
化合物（ｇ）またはその塩類に比較して一般に
より高い抗菌活性を示す遊離カルボキシ化合物
（ｈ）を得ることを目的とするものである。 この方法で用いる反応には、加水分解、還元等
の慣用される方法が含まれる。そのうち、加水分
解には、酸、塩基、酵素または酵素製品等を用い
る慣用方法が含まれる。用いられる酸および塩基
としては、方法Ｃで例示したものが挙げられ、酸
性または塩基性加水分解は、方法Ｃと同様に行な
われる。酵素には、エステラーゼ、およびエステ
ラーゼ活性を示すエステラーゼ製品、例えば微生
物の培養液、微生物のプロセス製品、動物または
植物組織製品等が含まれ、そのうち微生物培養液
またはプロセス製品が好ましい。 この方法で用いる還元は、方法Ｃで述べた方法
が適用される。 この方法において、反応中または後処理中に
R¹の保護されたアミノ基における保護基およ
び／またはR²の保護されたヒドロキシ（低級）
アルキル基における保護基が脱離することがある
が、この場合もこの発明に含まれる。 上記各方法で得られる化合物は、常法により単
離精製される。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基および／
まはたは遊離アミノ基をその分子中に含む場合に
は、常法にしたがつて医薬的に受容し得る塩類に
導くことができる。 目的化合物（）またはその塩類は、高い抗菌
力を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含
む広範囲の病原微生物の生育を阻害するので、抗
菌性物質として有用である。 目的化合物（）の有用性を明らかにするため
に、化合物（）のうち代表的なものについて試
験結果を示すと次の通りである。 ［試験管内抗菌活性］ (1) 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイブロス中で一夜培養
し、100倍希釈した試験菌株の１白金耳を、各濃
度の化合物を含むハート・インフユージヨン・ア
ガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間培養し
た後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／ml単位
で測定した。 (2) 試験化合物 No.１…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体） No.２…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―（１―アリル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）

【表】 原料化合物（）の製造法を説明すると、次の
通りである。 方法１：エーテル化 化合物（Vb）もしくはそのエステルまたはそ
れらの塩類は、化合物（Va）もしくはそのエス
テルまたはそれらの塩類に、エーテル化剤を反応
させることにより製造される。 エーテル化剤には、一般式 R²−Ｘ （式中、Ｘはハロゲンを意味し、R²は前と同
じ意味） で示される化合物が含まれる。 この反応は、通常水、アセトン、エタノール、
ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、その
他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、冷却
ないし加熱下に行なわれる。この反応は、方法Ｃ
で例示したような無機または有機塩基の存在下に
行なうのが好ましい。 方法２：ハロゲン化 化合物（Vc）もしくはそのエステルまたはそ
れらの塩類は、化合物（Vb）もしくはそのエス
テルまたはそれらの塩類にハロゲン化剤を反応さ
せることにより製造される。 適当なハロゲン化剤としては、臭素、塩素等の
ハロゲン、臭化スルフリル、塩化スルフリル等の
ハロゲン化スルフリル、Ｎ―ブロモサクシンイミ
ド等のハロサクシンイミド等が挙げられる。 この反応は、通常アセトン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、酢酸、その他この反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応温
度は特に限定されないが、冷却下ないし僅かに加
温する程度の温度で行なうことが好ましい。 方法３：チアゾール環形成 化合物（′）もしくはそのエステルまたはそ
れらの塩類は、化合物（Vc）もしくはそのエス
テルまたはそれらの塩類にチオ尿素化合物（）
を反応させることにより製造される。 この反応は、通常水、アルコール（メタノー
ル、エタノール等）、ベンゼン、アセトン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、その他この
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されないが、室温ないし加熱
下に行なうことが好ましい。 方法４：アミノ保護基の導入 化合物（ｂ）もしくはそのエステルまたはそ
れらの塩類は、化合物（ａ）もしくはそのエス
テルまたはそれらの塩類にアミノ保護基導入剤を
反応させることにより製造される。 適当なアミノ保護基導入剤としては、アシル化
剤が含まれる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルエーテル、
クロロホルム、メチレンクロライド、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド、その他この反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なわれる。反応温度は特に
限定されないが、冷却下ないし室温程度で行なう
ことが好ましい。 方法５：カルボキシ基の生成 化合物（）またはその塩類は、化合物（
ｃ）またはその塩類のエステル化されたカルボシ
基を遊離カルボキシ基に変換することにより製造
される。 この反応は、方法Ｅと実質的に同様に行なわれ
る。 次にこの発明を実施例によつてさらに詳細に説
明する。 実施例 Ａ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、15.7ｇ）と安息香酸
２―ブロモエチルエステル（27.5ｇ）を常法に
従つて反応させて、２―（２―ベンゾイルオキ
シエトキシイミノ）―３―オキソ酪酸エチルエ
ステル（シン異性体、28ｇ）を得る。 (2) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸エチルエステル（シン異
性体、28ｇ）と塩化スルフリル（13.5ｇ）を常
法に従つて反応させて、２―（２―ベンゾイル
オキシエトキシイミノ）―３―オキソ―４―ク
ロロ酪酸エチルエステル（シン異性体、29ｇ）
を得る。 (3) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ―４―クロロ酢酸エチルエス
テル（シン異性体、29ｇ）とチオ尿素（7.76
ｇ）を常法に従つて反応させて、２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―ベン
ゾイルオキシエトキシイミノ）酢酸エチルエス
テル（ミン異性体、９ｇ）を得る。 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.34（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），4.56（4H，ｍ），6.44（2H，ブロー
ドｓ），6.68（1H，ｓ），7.68−7.34（3H，
ｍ），8.06（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，２Hz） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（ベンゾイルオキシエトキシイミノ）酢酸
エチルエステル（シン異性体、8.5ｇ）をメタ
ノール（40ml）およびテトラヒドロフラン（40
ml）の混液に溶解し、1N水酸化ナトリウム水
溶液（35ml）で処理して、２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―（ヒドロキシエト
キシイミノ）酢酸（シン異性体、3.3ｇ）を得
る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3350，3075，1680，1620cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.64（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），4.10（2H，ｔ，Ｊ
＝５Hz），6.84（1H，ｓ），7.16（2H，ｍ） (5) 無水酢酸（3.6ｇ）およびぎ酸（1.6ｇ）の混
合物を、50℃で１時間撹拌する。冷却後、２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―ヒドロキシエトキシイミノ）酢酸（シン
異性体、１ｇ）を上記溶液に加え、室温で３時
間撹拌する。得られる溶液にジイソプロピルエ
ーテルを加え、沈殿を濾去する。濾液を減圧下
に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと
すりつぶす。沈殿を濾取すると、２―（２―ホ
ルムアミドチアゾール―４―イル）―２―（２
―ホルミルオキシエトキシイミノ）酢酸（シン
異性体、0.7ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3200，1710，1690cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 4.38（4H，ｓ），7.58（1H，ｓ），8.26（1H，
ｓ），8.54（1H，ｓ） 実施例 １ ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―（ヒドロキシエトキシイミノ）酢酸（シン異性
体、1.7ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン
（17.0ml）の溶液に、塩化ホスホリル（1.4ｇ）を
−３℃で撹拌下に滴下し、同温度で20分間撹拌す
る。溶液にトリメチルシリルアセトアミド（2.1
ｇ）を加え、20分間撹拌する。溶液に塩化ホスホ
リル（1.4ｇ）を加え、20分間撹拌する。この溶
液に、乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.7
ｇ）を加え、−３ないし３℃で１時間に撹拌して、
活性化した酸溶液を得る。上記溶液を、７―アミ
ノセフアロスポラン酸（2.0ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（7.7ｇ）および乾燥酢酸エチル
（30ml）の溶液に−10℃で加え、−10ないし−５℃
で１時間撹拌する。得られる溶液に水（20ml）を
加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH7.0に
調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、
10％塩酸でPH3.8に調整する。溶液を非イオン性
吸着樹脂ダイヤイオンHP―20（商標名、三菱化
成工業社製）を用いてカラムクロマトグラフイー
に付す。カラムを水洗し、20％イソプロピルアル
コールで溶離する。溶離液を減圧下に濃縮し、残
留物を凍結乾燥すると、７―［２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）―２―（２―ヒドロキシ
エトキシイミノ）アセトアミド］セフアロスポラ
ン酸（シン異性体、0.73ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 1775，1735，1660，1635cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 2.08（3H，ｓ），3.57（2H，ｍ），3.83−4.30
（4H，ｍ），4.87（2H，ｍ），5.17（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），5.80（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，
8.0Hz），6.77（1H，ｓ），9.70（1H，ｄ，Ｊ＝
8.0Hz） 実施例 ２ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、1.6ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド（0.4ｇ）、乾燥酢酸エチル
（11.6ml）および塩化ホスホリル（0.9ｇ）を実
施例１と同様に処理して活性化した酸溶液を得
る。７―アミノ―３―カルバモイルオキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸（1.5ｇ）、
水（10ml）およびアセトン（20ml）のけんだく
液を、−３℃においてトリエチルアミンでPH8.0
に調整し、これに活性化した酸溶液を撹拌下PH
7.5ないし8.0に保ちながら15分間を要して加
え、−３ないし３℃で30分間撹拌する。得られ
る溶液からPH7.0で溶媒を減圧留去し、残留物
に水（20ml）を加える。水溶液を酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで順次洗浄し、窒素ガス
を通して溶液中に残存する有機溶媒を除去す
る。溶液を10％塩酸でPH2.5に調整し、沈殿を
濾取し、水洗し、減圧下５酸化燐上で乾燥する
と、７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］―３―カルバモイ
ルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体、1.05ｇ）を得る。母液を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピ
ルエーテルで粉末化する。沈殿を濾取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると、同
一化合物（0.6ｇ）を得る。合計収量1.65ｇ。 IR スペクトル（ヌジヨール） 1770，1710，1670cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.50（2H，ｍ），４，10−4.60（4H，ｍ），
4.79（2H，ｍ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.81（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.58
（2H，ブロードｓ），7.47（1H，ｓ），8.28
（1H，ｓ），8.55（1H，ｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―カルバモイル
オキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体、1.5ｇ）、濃塩酸（0.6ｇ）、テト
ラヒドロフラン（7.5ml）およびメタノール
（15.0ml）の混合物を室温で６時間撹拌する。
得られる溶液を減圧下に濃縮し、残留物をメタ
ノールとジイソプロピルエーテルの混合物で粉
末化する。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄すると、７―［２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―（２―ヒドロキシ
エトキシイミノ）アセトアミド］―３―カルバ
モイルオキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸塩酸塩（シン異性体、1.36ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 1765，1660cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.25−3.96（4H，ｍ），4.19（2H，ｍ），4.50−
5.04（2H，ｍ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），
5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.98
（1H，ｓ），9.79（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ３ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、3.8ｇ）、乾燥Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（1.2ｇ）、塩化ホスホリ
ル（2.5ｇ）および乾燥酢酸エチル（49.7ml）
を実施例１と同様に処理して活性化した酸溶液
を得る。この溶液を、７―アミノ―３―（１，
３，４―チアジアゾール―２―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸（4.4ｇ）、
トリメチルシリルアセトアミド（12.3ｇ）およ
び乾燥酢酸エチル（90ml）の溶液に−10℃で加
え、−５ないし−10℃で１時間撹拌する。得ら
れる溶液に水（50ml）を加え、室温で放置す
る。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジイソプ
ロピルエーテルで粉末化する。沈殿を濾取し、
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する
と、７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］―３―（１，３，
４―チアジアゾール―２―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
2.5ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3180，1775，1673cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.75（2H，ｍ），4.25−4.65（6H，ｍ）5.22
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.88（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz，9.0Hz），7.49（1H，ｓ），8.26
（1H，ｓ），8.57（1H，ｓ），9.59（1H，ｓ），
9.71（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―（１，３，４
―チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
3.1ｇ）、濃塩酸（1.35ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（23.0ml）およびメタノール（23.0ml）の混
合物を室温で6.5時間撹拌する。得られる溶液
を減圧下に濃縮し、残留物にメタノール（50
ml）を加える。溶液を半容に濃縮し、沈殿を濾
取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する
と、７―［２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸塩酸塩（シン異性体、
0.71ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3270，3080，1763，1715，1665，1645cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.32−3.95（4H，ｍ），3.95−4.70（4H，ｍ）
5.20（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.79（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.01（1H，ｓ），7.42
（2H，ブロードｓ），9.60（1H，ｓ），9.82
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (3) ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―（１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸塩酸塩（シン異性体、10.5
ｇ）および水（300ml）の溶液をPH4.0に調整
し、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンHP―20
（商標名、三菱化成工業社製）を用いてカラム
クロマトグラフイーに付す。カラムを水（200
ml）で洗浄し、20％イソプロピルアルコールで
目的化合物を溶離する。溶離液を凍結乾燥する
と、７―［２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体、7.2ｇ）
を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3200，1765，1670，1600cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.10―3.88（4H，ｍ），4.07−（2H，ｍ）4.54
（2H，ｑ，Ｊ＝13.0Hz），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝
5.0Hz）5.65（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，9.0Hz），
6.75（1H，ｓ），7.30（2H，ブロードｓ），
9.49（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），9.55（1H，ｓ） 実施例 ４ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、3.4ｇ）、７―アミノ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（4.3ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド
（12.6ｇ）、乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（1.0ｇ）、塩化ホスホリル（2.0ｇ）、酢酸エチ
ル（139ml）を実施例１―(1)と同様に処理する
と、７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、2.47ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3160，1775，1710，1670cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.71（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），3.96（3H，ｓ），
4.00―4.54（6H，ｍ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz），5.84（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，9.0Hz），
7.45（1H，ｓ），8.24（1H，ｓ），8.53（1H，
ｓ），9.70（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、2.3ｇ）、濃塩酸（1.6ｇ）、テトラヒドロフ
ラン（17.0ml）およびメタノール（17.0ml）の
混合物を、室温で7.6時間撹拌する。得られる
溶液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールと
ジイソプロピルエーテルの混合物で粉末化す
る。沈殿を濾取し、ジイソプロプルエーテルで
洗浄し、乾燥すると、７―［２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）―２―（２―ヒドロキ
シエトキシイミノ）アセトアミド］―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸塩酸
塩（シン異性体、2.3ｇ）を得る。生成物に水
（40ml）を加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.0に
調整する。溶液を1N―塩酸でPH4.0に調整し、
非イオン吸着樹脂ダイヤイオンHP―20（商標
名、三菱化成工業社製）を用いてカラムクロマ
トグラフイーに付する。カラムを水洗し、20％
イソプロピルアルコールで溶離する。溶離液を
減圧下に濃縮し、凍結乾燥すると、７―［２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―ヒドロキシエトキシイミノ）アセトアミ
ド］―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体、1.50ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3340，3200，1770，1665，1600cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.30−3.88（4H，ｍ），3.93（3H，ｓ），3.88−
4.60（4H，ｍ），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.68（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.74
（1H，ｓ），7.26（2H，ブロードｓ），9.47
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ５ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、2.9ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド（0.8ｇ）、塩化ホスホリル
（1.7ｇ）および乾燥酢酸エチル（23ml）を実施
例１と同様に処理して活性化した酸溶液を得
る。この溶液を、７―アミノ―３―メチル―３
―セフエム―４―カルボン酸（2.0ｇ）、トリメ
チルシリルアセトアミド（8.6ｇ）および乾燥
酢酸エチル（40ml）の溶液に−10℃で加え、同
温度で１時間撹拌する。反応混合物に水（30
ml）を加え、有機層を分取し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（30ml）で抽出する。抽出液を濃塩
酸でPH2.5に調整し、酢酸エチル（50ml）で抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を
ジイソプロピルエーテルとすりつぶすと、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―メチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、2.10ｇ）を
得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3150，1765，1675cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 2.03（3H，ｓ），3.45（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），
４，36（4H，ｍ），5.11（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz），7.46
（1H，ｓ），8.24（1H，ｓ），8.53（1H，ｓ），
9.63（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―メチル―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、2.0
ｇ）、濃塩酸（1.35ｇ）、メタノール（20ml）お
よびテトラヒドロフラン（20ml）の混合物を室
温で６時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃
縮し、残留物を非イオン性吸着樹脂ダイヤイオ
ンHP−20（商標名、三菱化成工業社製）を用
いてカラムクロマトグラフイーに付し、20％イ
ソプロピルアルコールで溶離する。溶離液を減
圧下に濃縮すると、７―［２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―（２―ヒドロキシ
エトキシイミノ）アセトアミド］―３―メチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、0.8ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3350，3200，1765，1660cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 2.00（3H，ｓ），3.41（2H，ｍ），3.50−3.93
（2H，ｍ），3.93−4.40（2H，ｍ），5.18（1H，dJ＝
5.0Hz），5.69（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.79（1H，ｓ），9.47（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz） 実施例 ６ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、3.6ｇ）を、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（1.1ｇ）、塩化ホスホリ
ル（2.3ｇ）および乾燥酢酸エチル（48.4ml）
から製したビルスマイヤー試薬に０ないし５℃
で加え、30分間撹拌して活性化した酸溶液を得
る。この溶液を、７―アミノ―３―（１―アリ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸（4.4ｇ）、
トリメチルシリルアセトアミド（11.4ｇ）およ
び酢酸エチル（88ml）の溶液に−10℃で加え、
−10ないし−５℃で1.5時間撹拌する。得られ
る溶液に水（100ml）を加え、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液でPH7.0に調整する。水層を分
取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順
次洗浄し、濃塩酸でPH2.5に調整する。沈殿を
濾取し、水洗し、５酸化燐上で乾燥すると、７
―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―（１―アリル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
5.22ｇ）を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3265，1780，1720，1680cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.74（2H，ｍ），4.13−4.70（6H，ｍ），4.85−
5.53（5H，ｍ），5.70−6.42（2H，ｍ），7.48
（1H，ｓ），8.26（1H，ｓ），8.56（1H，ｓ），
9.69（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―（１―アリル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、5.0ｇ）、濃塩酸（3.34ｇ）、メタノール
（35ml）およびテトラヒドロフラン（５ml）の
溶液を実施例２―(2)と同様に処理すると、７―
［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）アセト
アミド］―３―（１―アリル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸塩酸塩（シン異性体、4.73ｇ）
を得る。 IR スペクトル（ヌジヨール） 3420，3300，3100，1790，1770，1725，
1678，1660，1640cm^-1 NMR スペクトル（DMSO―d₆，δ ppm） 3.37−4.00（4H，ｍ），4.00―4.68（4H，ｍ），
4.80―5.50（5H，ｍ），5.58―6.33（2H，ｍ），
6.97（1H，ｓ），7.11（2H，ブロードｓ），
9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、または保護されたア
   ミノ基、R²はヒドロキシ（低級）アルキル基ま
   たは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、
   R³は低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ
   メチル基、カルバモイルオキシメチル基、または
   低級アルキル基もしくは低級アルケニル基で置換
   されていてもよい複素環チオメチル基、R⁴はカ
   ルボキシ基、または保護されたカルボキシ基をそ
   れぞれ意味する） で示される化合物およびその塩類。 ２ シン異性体である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ 一般式 （式中、R³は低級アルキル基、低級アルカノ
   イルオキシメチル基、カルバモイルオキシメチル
   基、または低級アルキル基もしくは低級アルケニ
   ル基で置換されていてもよい複素環チオメチル
   基、R⁴はカルボキシ基、または保護されたカル
   ボキシ基をそれぞれ意味する） で示される７―アミノ―３―セフエム化合物もし
   くはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
   れらの塩類に、一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
   ノ基、R²はヒドロキシ（低級）アルキル基また
   は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基をそ
   れぞれ意味する） で示されるカルボン酸もしくはそのカルボキシ基
   における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
   させて、一般式 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前と同じ意
   味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフエム化合物またはその塩の製造法。 ４ 一般式 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
   ノ基、R²はヒドロキシ（低級）アルキル基また
   は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、
   R⁴はカルボキシ基、または保護されたカルボキ
   シ基、Ａは式R³ _a―Ｓ―（式中R³ _aは低級アルキル
   基もしくは低級アルケニル基で置換されていても
   よい複素環式基を意味する）で示される基で置換
   され得る基をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類に、一般式 R³ _a−SH （式中、R³ _aは前と同じ意味） で示される化合物またはそのメルカプト基におけ
   る反応性誘導体を反応させて、一般式 （式中、R¹，R²，R³ _aおよびR⁴は前と同じ意
   味）で示される化合物またはその塩類を得ること
   を特徴とするセフエム化合物またはその塩類の製
   造方法。