JPH0158193B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌剤として有用な一般式 （式中、R¹は低級アルキル基、R²はチアジア
ゾリルチオメチル基、R³はカルボキシ基または
保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示されるセフエム化合物、その塩類およびそれ
らの製造法に関するものである。 本発明の目的物質（）は新規であり、下記方
法１および２によつて製造される。 （式中、R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ
意味、R^3aは保護されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する） 目的物質（），（ｂ）及び出発物質（ａ），
（）は、シン異性体を意味する。 目的のセフエム化合物（）の塩類としては、
金属塩［例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、アリカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）］、アンモ
ニウム塩等の無機塩、有機アミン塩（例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有
機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）等の有機塩、無機
酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等）、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等）との塩等が例示される。 本明細書の前・後記の説明において、本発明の
範囲内に含められる各種の基の例示については以
下の如く説明される。 「低級」の用語は、他に特別の定義をしない限
り１〜６個の炭素数を有するものを意味する。 低級アルキル基としては、炭素数１〜４個のア
ルキル基を含み、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 チアジアゾリルチオメチル基におけるチアジア
ゾリル基としては、例えば１，２，４―チアジア
ゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，２，
５―チアジアゾリル等が挙げられる。 保護されたカルボキシ基とは、エステル化され
たカルボキシ基を含み、上記エステル部分として
は、アルキルエステル（例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
―シクロプロピルエチルエステル等）好ましくは
低級アルキルエステル；アルケニルエステル（例
えばビニルエステル、アリルエステル等）；アル
キニルエステル（例えばエチニルエステル、プロ
ピニルエステル等）；モノ（又はジ又はトリ）ハ
ロアルキルエステル（例えば２―ヨードエチルエ
ステル、２，２，２―トリクロロエチルエステル
等）；アルカノイルオキシアルキルエステル（例
えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル、２―アセトキシエチルエステル、
２―プロピオニルオキシエチルエステル等）；ア
ルカンスルホニルアルキルエステル（例えばメシ
ルメチルエステル、２―メシルエチルエステル
等）；アラルキルエステル［例えばフエニル（低
級）アルキルエステルで、これらは１又はそれ以
上の適当な置換分を有していてもよい（例えばベ
ンジルエステル、４―メトキシベンジルエステ
ル、４―ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４―ジメトキシベンジルエステル、４―
ヒドロキシ―３，５―ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル）］；１又はそれ以上の適当な置換分を有し
ていてもよいアリールエステル（例えばフエニル
エステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等）等が例示される。保護
されたカルボキシの好適な例としては、適当な置
換基を有していてもよいフエニル（低級）アルコ
キシカルボニル、さらに好ましくはニトロ基を有
するフエニル（低級）アルコキシカルボニルが挙
げられる。 この発明の目的物質の製造法を以下に詳述す
る。 方法 １ 目的物質（）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類に、化合物（）もしくは
そのカルボキシ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類を作用させることによつて製造するこ
とができる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
には、化合物（）にアセト酢酸等のカルボニル
化合物を反応させて得られるシツフ塩基型のイミ
ノ若しくはエナミン型の互変異性体；化合物
（）にトリメチルシリルアセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル化
合物を反応させることによつて得られるシリル化
合物；化合物（）と３塩化燐やホスゲン等との
反応によつて得られる誘導体等が含まれる。 化合物（）及び（）の好適な塩類として
は、酸付加塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）或は無機酸塩（例
えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；金属
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等）；アンモニウム塩；有
機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体の好適例としては、酸ハライド、酸無水物、
活性アミド、活性エステルが含まれ、例えば酸ク
ロリド；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル
燐酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族
カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉
草酸、２―エチル酪酸、トリクロル酢酸等）、芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等との混合
酸無水物；対称型酸無水物；イミダゾール、４―
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール或はテトラゾール等との活性アミド；又は
活性エステル（例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH₃）₂N⁺＝CH−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、Ｐ―ニトロフエニル
エステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８―キノリルチオエステル等）
若しくはＮ―ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ―
ジメチルヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―
２―（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシ
ンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―ヒ
ドロキシ―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル等）とのエステルが例示される。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物（）の種類に応じ
て任意に選択される。 反応は常用溶媒、例えば水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン或は反応の進行に悪影響を与えない他の有機溶
媒等の存在下に行なうのが一般的であり、これら
は混合して用いることもある。 化合物（）を遊離酸又はその塩類の形で作用
させるときは、一般的な縮合剤、例えばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド；Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド；Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ―カルボニルビス―（２―メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン；ジフエニルケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１―
アルコキシ―１―クロロエチレン；トリアルキル
亜燐酸；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐、３塩化燐；塩化チオニル；塩
化オキサリル；トリフエニルホスフイン；２―エ
チル―７―ヒドロキシベンズイソキサゾリウム
塩；２―エチル―５―（ｍ―スルホフエニル）イ
ソキサゾリウム水酸化物分子内塩；１―（ｐ―ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）―６―クロロ―
1H―ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐との
反応によつて得られるいわゆるビルスマイヤー試
薬；等の存在下に行なうのが好ましい。 又反応は、有機又は無機塩基、例えば炭酸水素
アルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ―（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，
Ｎ―ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の存在
下に行なうこともできる。反応温度は制限され
ず、通常は冷却ないし室温下に進行する。 この反応では、化合物（）に対して、出発物
質（）のシン異性体を、例えば上記ビルスマイ
ヤー試薬の存在下に中性付近で反応させることに
よつて、目的物質（）の対応するシン異性体を
製造することができる。 方法 ２ 目的物質（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造される。 化合物（ａ）の塩類としては、化合物（）
について例示したのと同種のものが含まれる。 この反応は、加水分解、還元等の慣用される方
法によつて行なわれる。 保護基がエステルの場合には、加水分解により
保護基が脱離される。加水分解は、塩基または酸
の存在下に行なうのが好ましい。適当な塩基とし
ては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金
属、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、ピコリン、１，５―ジアザビシク
ロ［４，３，０］―５―ノネン、１，４―ジアザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８―ジア
ザビシクロ［５，４，０］―７―ウンデセン等の
無機または有機塩基が含まれる。適当な酸として
は、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸、および塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸が用いられる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等のアルコール、これらの混合物、その他この反
応に悪影響を及ぼさない溶媒等の溶媒中で行なわ
れる。液体の塩基または酸は、溶媒を兼ねて用い
てもよい。反応温度は特に限定されないが、通常
冷却下ないし加温下に行なわれる。 還元は、４―ニトロベンジル、２―ヨードエチ
ル、２，２，２―トリクロロエチル等のような保
護基の脱離に用いられる。脱離に用いる還元方法
としては、亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属または
塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のクロム塩と
酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機または無機酸
との組合わせ、およびパラジウム炭素等の慣用触
媒を用いた慣用接触還元が含まれる。 この発明の方法で、目的化合物（）の４位が
遊離酸の形で得られた場合、常法により塩類に導
くことができる。 この発明の目的化合物（）およびその塩類
は、すべてすぐれた抗菌活性を有する新規化合物
であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む
広範囲の病原微生物の生育を阻止し、抗菌性物質
として有用である。 次に、目的化合物（）の有用性を示すため
に、代表的な化合物について試験管内抗菌性試験
の結果を示す。 試験化合物 ７―［２―メトキシイミノ―２―（４―チアゾ
リル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体） 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁶／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμ
ｇ／ml単位で測定した。 試験結果 下表の通り。

【表】 この発明の目的化合物（）またはその塩類を
治療の目的で投与するにあたつては、上記化合物
を有効成分として含み、これに医薬上許容される
担体、例えば経口、非経口もしくは外用に適した
有機または無機、固体または液体の賦形薬を加え
て得られる製剤の形で使用することができる。こ
のような製剤としては、カプセル、錠剤、顆粒
剤、軟膏等の固体、および液剤、けんだく剤、乳
剤等の液体が含まれる。さらに、必要に応じて前
記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化
剤、緩衝剤、その他慣用される添加剤を含有させ
ることができる。 化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の
種類、化合物（）の種類等により異なるが、こ
の発明の目的化合物（）を平均１回につき約50
mg、100mg、250mgまたは500mgの量で投与すれば、
病原微生物による疾病に対して有効であることが
確かめられた。 一般に、１日当りの投与量として、５mgないし
約3000mgまたはそれ以上の量を患者に対して投与
することができる。 次に、この発明を製造例および実施例によつて
さらに詳細に説明する。 製造例 １ ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―メトキシイミノ酢酸エチルエステル（シン異性
体）（11.5ｇ）を亜硝酸第３級ブチル（7.7ｇ）の
ジメチルホルムアミド（30ml）溶液に65℃で加え
て同温で30分間撹拌する。反応混合物を水（150
ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で抽出する。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し精製すると、２―メトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）酢酸エチルエ
ステル（シン異性体）（1.3ｇ）を得る。 IR（液膜）：1730，1600，1500cm^-1 NMR（CDC1₃，δ）：1.4（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.17（3H，ｓ），4.48（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
7.75（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.92（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz） 製造例 ２ ２―メトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）
酢酸エチルエステル（シン異性体）（1.3ｇ）をメ
タノール（15ml）に溶解し、これに1N水酸化ナ
トリウム水溶液（9.1ml）を加え室温で３時間30
分撹拌する。反応液を常法により後処理すると、
粉末の２―メトキシイミノ―２―（４―チアゾリ
ル）酢酸（シン異性体）（0.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1730，1600，1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.97（3H，Ｓ），
8.08（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.22（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz） 実施例 １ ジメチルホルムアミド（0.22ｇ）にオキシ塩化
りん（0.45ｇ）を水冷撹拌下に滴加し、40℃で30
分間撹拌後、酢酸エチル（10ml）に懸濁する。こ
の懸濁液に２―メトキシイミノ―２―（４―チア
ゾリル）酢酸（シン異性体）（0.5ｇ）を氷冷撹拌
下に加え、さらに氷冷下30分間撹拌する。この溶
液を、７―アミノ―３―（１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（0.89ｇ）、トリメチルシリルア
セトアミド（2.8ｇ）および酢酸エチル（20ml）
を撹拌して製造した溶液に−25℃で加える。混合
液を−20〜−10℃で１時間撹拌し、これに飽和塩
化ナトリウム水溶液（100ml）を加える。混液を
20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5とし、水層を
分離する。この水層に酢酸エチルを加え、10％塩
酸でPH２としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を
ジエチルエーテルで粉末化し、これを濾取、乾燥
すると、７―［２―メトキシイミノ―２―（４―
チアゾリル）アセトアミド］―３―（１，３，４
―チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）（0.16
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1780，1670，1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.73（2H，broad ｓ），
3.93（3H，ｓ），4.47（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），
5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.73（1H，dd，Ｊ
＝５および８Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.57（1H，
ｓ），9.63（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 上記の実施例と同様にして得られた７―［２―
メトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセト
アミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸の４―ニトロベンジルエステル（シン異性
体）を10％パラジウム炭素存在下、接触還元を行
い、７―［２―メトキシイミノ―２―（４―チア
ゾリル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チ
アジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1780，1670，1550cm^-1。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は低級アルキル基、R²はチアジア
   ゾリルチオメチル基、R³はカルボキシ基または
   保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示されるセフエム化合物およびその塩類。 ２ 一般式 （式中、R²はチアジアゾリルチオメチル基、
   R³はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
   基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R¹は低級アルキル基を意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体またはそれらの塩類を作用させ
   て、一般式 （式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ前と同じ
   意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフエム化合物の製造法。 ３ 一般式 （式中、R¹は低級アルキル基、R²はチアジア
   ゾリルチオメチル基、R^3aは保護されたカルボキ
   シ基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ
   保護基の脱離反応に付して、一般式 （式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とするセフエム化合物の製造法。