JPH0121151B2 - - Google Patents

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JPH0121151B2
JPH0121151B2 JP54104398A JP10439879A JPH0121151B2 JP H0121151 B2 JPH0121151 B2 JP H0121151B2 JP 54104398 A JP54104398 A JP 54104398A JP 10439879 A JP10439879 A JP 10439879A JP H0121151 B2 JPH0121151 B2 JP H0121151B2
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JP
Japan
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group
ester
acid
compound
sup
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Application number
JP54104398A
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English (en)
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JPS5536493A (en
Inventor
Takashi Kamya
Takao Takatani
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS5536493A publication Critical patent/JPS5536493A/ja
Publication of JPH0121151B2 publication Critical patent/JPH0121151B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は、抗菌性物質として有用な一般式 (式中、R1は低級アルキル基、R2はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、R3はアミノ
基または保護されたアミノ基、R4は1個以上の
ハロゲンを有する低級アルキル基または低級不飽
和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ意味する)で示
される新規な2−低級アルキル−7−置換−3−
セフエム−4−カルボン酸化合物類およびその塩
類に関するものである。 この発明の目的化合物()は新規化合物であ
り、例えば次に示す方法1または2により製造す
ることができる。 方法 1 方法 2 (式中、R3aは保護されたアミノ基を意味し、
R1、R2、R3およびR4は前と同じ意味) この発明の原料化合物()は、例えば西ドイ
ツ公開公報第2412513号記載の方法により製造す
ることができる。この発明の原料化合物()の
うち、新規化合物は、下記に示す方法により製造
することができる。 製法 1 製法 2 (式中、R4aは低級不飽和脂肪族炭化水素残基を
意味する) この発明の目的化合物()および(a)−
(b)および原料化合物()は、その互変異
性体を包含する。即ち、これらの目的化合物およ
び原料化合物が、式
【式】(式中R3は前 と同じ意味)で示される基を有している場合に
は、この基はその互変異性体である式
【式】(式中R3′はイミノ基または保護 されたイミノ基)で示される基で表わすこともで
きる。即ち、これらの基はお互いに平衡関係にあ
り、下記の平衡式で示すことが出来る。 (式中R3およびR3′はそれぞれ前と同じ意味) 上記したようなアミノ化合物と対応するイミノ
化合物との互変異性は周知であり、両者が容易に
変換でき、同じ化合物に属することも当業者に周
知である。 したがつて、目的化合物()、(a)−(
b)および原料化合物()の両者の互変異性体
がこの発明の範囲に含まれる。 この明細書の説明および特許請求の範囲では、
これらの目的化合物および原料化合物における互
変異性体の基を便宜的に互変異性体の一方の表現
方法である式
【式】(式中R3は前と同じ 意味)で示したが、これは単なる便宜以上の意味
をもつものではない。 さらに、この発明の目的化合物()、(a)
−(b)および原料化合物()は、異性体で
あるシン異性体、アンチ異性体およびそれらの混
合物を包含し、所望により、それらはシン異性
体、アンチ異性体またはそれらの混合物として得
ることができる。この明細書ではシン異性体とは
例えば式
【式】または
【式】 で示される部分構造をもつ一つの幾何異性体を意
味し、またアンチ異性体とは、例えば式
【式】または
【式】 で示される部分構造をもつ別の幾何異性体を意味
する。(式中のR4はそれぞれ前と同じ意味) この発明の目的化合物()の塩類としては、
医薬上許容される塩または常用の非毒性塩が含ま
れ、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。 次に上記および下記の説明中の定義に含まれ
る、適当な例について説明する。 「低級」の語は、特にことわらない限り炭素数
1ないし6を意味する。 低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。 1個以上のハロゲン原子を有する低級アルキル
基としては、例えば塩素、臭素、沃素、弗素等の
ハロゲンを1個または2個以上有するメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられ、そ
のうちクロロメチル、ブロモメチル、2−ヨード
メチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,
2,2−トリフルオロエチル、3−ブロモプロピ
ル等のモノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ(低
級)アルキルが好ましい。 低級不飽和脂肪族炭化水素残基としては、ビニ
ル、アリル(allyl)、イソプロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニ
ル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペ
ンチニル、ヘキシニル等の低級アルキニルが挙げ
られる。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、エステル化され
たカルボキシ基におけるエステル部分としては、
例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第3級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、1−
シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキル
エステル、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、2
−アセトキシエチルエステル、2−プロピオニル
オキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ(低級)アルキルエステル、2−メシルメチル
エステル等の低級アルカンスルホニル(低級)ア
ルキルエステル、2−ヨードエチルエステル、
2,2,2−トリクロロエチルエステル等のモノ
(もしくはジもしくはトリ)ハロ(低級)アルキ
ルエステル等の1個以上の適当な置換分を有する
アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエス
テル等の低級アルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエ
ステル、ベンジルエステル、4−メトキシベンジ
ルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフエニル
メチルエステル、ビス(メトキシフエニル)メチ
ルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステ
ル、4−ヒドロキシ−3,4−ジ第3級ブチルベ
ンジルエステル等の1個以上の適当な置換基を有
していてもよいアル(低級)アルキルエステル、
フエニルエステル、トリルエステル、第3級ブチ
ルフエニルエステル、4−クロロフエニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル等の1個以上の適当な置換基を有し
ていてもよいアリールエステルが挙げられる。 保護されたアミノ基としては、アミノ基が後記
したようなアシル基、ベンジル、4−メトキシベ
ンジル、3,4−ジメトキシベンジル、フエネチ
ル、トリチル等のアル(低級)アルキル基の様な
慣用される保護基で置換されたものが挙げられ
る。 アシル基としては、例えばカルバモイル基、脂
肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル
基が挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、1−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第3級ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の
低級アルコキシカルボニル基、メシル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンス
ルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、
トルオイル、ナフトイル、フタロイル、インダン
カルボニル等のアロイル基、フエニルアセチル、
フエニルプロピオニル等のアル(低級)アルカノ
イル基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチル
オキシカルボニル等のアル(低級)アルコキシカ
ルボニル基が挙げられ、これらの基は、例えば塩
素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、シアノ、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等の低級アルキル基、ビニル、アリル等の低級
アルケニル基等の適当な置換分を1個以上有して
いてもよい。 次に、この発明の目的化合物の製造法について
説明する。 方法1について この発明の目的化合物()もしくはその塩類
は、化合物()もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
()もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはそれらの塩類を反応させることによ
り製造される。 化合物()のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えば化合物()とアセト酢酸エス
テルの様なカルボニル化合物との反応により生成
するシツフの塩基(イミノ型)もしくはそのエナ
ミン型の異性体、化合物()とビス(トリメチ
ルシリル)アセトアミドの様なシリル化合物との
反応により生成するシリル誘導体、または化合物
()と3塩化燐、ホスゲン等との反応により生
成する誘導体等が包含される。 化合物()および()の塩類としては、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等の金属塩、アンモニ
ウム塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。 また、化合物()のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては酸クロリド、酸
アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フエニル燐
酸混合無水物、ジフエニル燐酸混合無水物、ジベ
ンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水
物、等の置換燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸
混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無
水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水
物、脂肪族カルボン酸(たとえばピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、2−エチルブタン
酸、トリクロル酢酸)混合無水物、芳香族カルボ
ン酸(たとえば安息香酸)混合無水物、対称形酸
無水物等の酸無水物、イミダゾール、4−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾールなどとの酸アミド、シアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル〔(CH32N+=CH−〕エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニト
ロフエニルエステル、2,4−ジニトロフエニル
エステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチ
オエステル、p−ニトロフエニルチオエステル、
p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエス
テル、またはN,N−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N
−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロキシフ
タルイミド、1−ヒドロキシ−6−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシ化合物
とのエステル等の活性エステル類等が挙げられ、
これらは使用する化合物()の種類に応じて適
宜選択される。 この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは
その他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒
等の溶媒中で行なわれ、これらのうち、親水性の
溶媒は水と混合して使用することもできる。 この反応において化合物()を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、N−シクロヘキシル−N′−(4−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N,
N′−ジエチルカルボジイミド、N,N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、N−エチル−N′−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
N,N′−カルボニルビス(2−メチルイミダゾ
ール)、ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−N−シクロヘキ
シルイミン、エトキシアセチレン、1−アルコキ
シ−1−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキルエ
ステル、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソ
プロピルエステル、オキシ塩化燐、3塩化燐、塩
化チオニル、オキサリルクロリド、トリフエニル
ホスフイン、2−エチル−7−ヒドロキシベンズ
イソキサゾリウム塩、2−エチル−5−(m−ス
ルホフエニル)イソキサゾリウムヒドロキサイド
分子内塩、1−(p−クロロベンゼンスルホニル
オキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等の他、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウ
ムクロライド等の常用の縮合剤の存在下に行うの
が有利である。 また、この反応は炭酸水素アルカリ金属、トリ
(低級)アルキルアミン、N,N−ジ(低級)ア
ルキルベンジルアミン、ピリジン、N−(低級)
アルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩基
の存在下に行なつてもよい。反応温度は特に限定
されないが、通常冷却下または室温で行なわれる
ことが多い。 目的化合物()のシン異性体を得るために
は、化合物()と対応する原料化合物()の
シン異性体とを、例えばジメチルホルムアミドと
塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等とから
製造したビルスマイヤー試薬の存在下に、中性附
近の条件間で反応させることが望ましい。 方法2について この発明の目的化合物(a)もしくはその塩
類は、化合物(b)もしくはその塩類をアミノ
保護基の脱離反応に付すことにより製造される。 化合物(b)の塩類としては、金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩等の前記方法1にお
いて化合物()の塩類として例示したものが挙
げられる。 このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、
還元等の慣用されるすべての方法が包含され、例
えば加水分解には酸、塩基、ヒドラジン等を使用
する方法が含まれる。これらの方法は脱離される
保護基の種類により適宜選択される。 これらの方法の中、酸を使用する加水分解は最
も一般的な方法の1つであり、例えば置換もしく
は非置換アルコキシカルボニル基、シクロアルコ
キシカルボニル基、置換もしくは非置換アラルコ
キシカルボニル基、トリチルの様なアラルキル
基、置換フエニルチオ基、置換アラルキリデン、
置換アルキリデン、置換シクロアルキリデン等の
基の脱離に適用される。また使用される酸として
は、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の有機およ
び無機の酸が挙げられ、これらの中、ぎ酸、トリ
フルオロ酢酸等の様に減圧蒸留の様な慣用される
方法により容易に除去できるものが好ましい。こ
れらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類に応じ
て適宜選択される。この脱離反応で酸を使用する
場合には、無溶媒下もしくは水、有機溶媒もしく
はそれらの混合溶媒等の溶媒の存在下のいずれで
も反応を行なうことができる。 ヒドラジンを使用する加水分解は、例えばフタ
ロイル基のアミノ保護基の脱離に適用される。 還元的脱離方法は、例えばトリクロロエトキシ
カルボニルのようなハロアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニルのような置換もし
くは非置換アラルコキシカルボニル基、2−ピリ
ジルメトキシカルボニル基等の保護基の脱離に適
用される。還元的脱離方法としては、例えば水素
化ほう素ナトリウムのような水素化ほう素、錫、
亜鉛、鉄等の金属、もしくは上記金属と塩化クロ
ム、酢酸クロム等のクロム塩化合物および酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機もしくは無機の酸と
を併用する還元方法ならびに接触還元等が挙げら
れる。接触還元触媒としては、ラネーニツケル、
酸化白金、パラジウム炭素等の慣用される触媒を
使用する還元方法等が挙げられる。 アミノ保護基がアシル基である場合には、これ
らは一般的に加水分解により脱離される。特に、
アシル基が、トリフルオロアセチル基である場合
には、中性付近の条件でも、単に水と接触させる
だけで容易に脱離され、ハロゲン置換アルコキシ
カルボニル基、8−キノリルオキシカルボニル基
等である場合には、銅、亜鉛等の重金属で処理す
ることにより脱離される。 また、アミノ保護基がアシル基である場合に
は、オキシ塩化燐のようなイミノハロゲン化剤つ
いでメタノール、エタノール等の低級アルカノー
ルの様なイミノエーテル化剤で作用させた後、必
要に応じて加水分解することにより脱離される。 アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特
に限定されず、例えばアミノ保護基の種類、脱離
方法の種類に応じて適宜選択されるが、冷却下な
いし僅かな加温程度の緩和な条件で行なわれるこ
とが多い。 この発明において、反応中または後処理中に保
護されたカルボキシ基が遊離のカルボキシ基に転
じる場合があるが、もちろんこれらの場合もこの
発明の範囲に含まれる。 次に、この発明の原料化合物の製造法について
説明する。 製法1について この発明の原料化合物(a)またはその塩類
は、化合物(b)もしくはそのアミノ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩類に、ホルミル
化剤を反応させることにより製造される。 化合物(b)のアミノ基における反応性誘導
体としては、方法1の説明中で化合物()のア
ミノ基における反応性誘導体として例示したもの
が挙げられる。 ホルミル化剤としては、ぎ酸またはその酸ハラ
イド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等の
カルボキシ基における反応性誘導体が挙げられ
る。 この反応は、方法1について説明したのと同様
にして行なわれる。 製法2について この発明の原料化合物(a)またはその塩類
は、化合物(c)またはその塩類に化合物
()またはその塩類を反応させることによつて
も製造される。 この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等の低級アルカノール、またはその他の反応に悪
影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒中で行な
われる。この反応は、方法1の説明中で述べた有
機または無機塩基の存在下に行なうのが好まし
い。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加熱下に行なわれる。 この発明の目的化合物()およびその塩類
は、高い抗菌作用を示し、多数のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌の生育を阻害する。特に、この
発明の目的化合物()およびその塩のシン異性
体は、対応する目的化合物()およびその塩の
アンチ異性体に比較して極めて高い抗菌作用を示
す。 この発明の目的物質を治療の目的で投与するに
あたつては、この発明の目的物質を主成分とし、
これに医薬として許容し得る担体、例えば経口、
非経口もしくは外用の有機もしくは無機、固体ま
たは液体の賦形薬を加えた製剤の形で使用でき
る。このような製剤としては、カプセル、錠剤、
顆粒剤、軟膏、座剤、懸濁剤、乳剤等がある。さ
らに、必要に応じて前記製剤中に補助剤として安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他繁用され
る添加剤を含有させることができる。 化合物の投与量は、年令、患者の状態等により
異なるが、一般的にはこの発明の目的化合物を平
均一回につき10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、
または1000mgの量を投与すれば、病原菌により起
る疾病に対して有効であることが判明した。 この発明の化合物の有用性を明らかにするため
に、この発明の目的化合物の中、代表的な数種の
化合物について、数種の病原菌の試験株に対する
最低発育阻止濃度を示すと次の通りである。 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス(菌数108
個/ml)中で一夜培養した試験菌株の一白金耳
を、各濃度の化合物を含むハート・インフユージ
ヨン・アガー(HI寒天)に接種し、37℃で20時
間培養した後、最低発育阻止濃度(MIC)をμ
g/ml単位で測定した。 試験化合物 (1) 2−メチル−7−〔2−(2−プロピニルオキ
シイミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸(シン異性体)…試験化合物(1) (2) 2−メチル−7−〔2−アリルオキシイミノ
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)ア
セトアミド〕−3−セフエム−4−カルボン酸
(シン異性体)…試験化合物(2) (3) 2−メチル−7−〔2−(2,2,2−トリフ
ルオロエトキシイミノ)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
エム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)…
試験化合物(3) 試験結果
【表】 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例 1 ジメチルホルムアミド(0.4g)をオキシ塩化
燐(0.84g)に氷冷撹拌下に滴下し、40℃で30分
間撹拌した後、酢酸エチル(10ml)にけんだくす
る。けんだく液に、2−(2−プロピニルオキシ
イミノ)−2−(2−ホルミルアミノチアゾール−
4−イル)酢酸(シン異性体)(1.27g)を氷冷
撹拌下に加え、氷冷下に30分間撹拌する。得られ
る溶液を、2−メチル−7−アミノ−3−セフエ
ム−4−カルボン酸(1.44g)、トリメチルシリ
ルアセトアミド(5.2g)およびテトラヒドロフ
ラン(40ml)を撹拌して製造した溶液に、−25℃
に冷却しながら加える。混合物を−20ないし−10
℃で1時間撹拌し、塩化ナトリウム飽和水溶液
(100ml)を加える。得られる混合物を20%炭酸ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整し、水層を分取す
る。水層に酢酸エチルを加え、10%塩酸でPH2に
調整し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮する。残留物をジエチルエ
ーテル中で粉末化し、取し、乾燥すると、2−
メチル−7−〔2−(2−プロピニルオキシイミ
ノ)−2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−3−セフエム−4−カル
ボン酸(シン異性体)(2.2g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール)3250、1780、1670、
1630、1540cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 1.45(3H、d、J=6Hz)、3.50(1H、m)、
3.70(1H、m)、4.78(2H、d、J=2Hz)、
5.17(1H、d、J=5Hz)、5.93(1H、dd、J=
5Hz、8Hz)、6.58(1H、d、J=6Hz)、7.47
(1H、s)、8.57(1H、s)、9.77(1H、d、J
=8Hz)、12.38(1H、ブロードs) 実施例 2 実施例1と同様にして、次の化合物を得る。 (1) 2−メチル−7−〔2−アリルオキシイミノ
−2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸(シン異性体) IRスペクトル(ヌジヨール) 3150、1790、1730(シヨルダー)、1680、1635
(シヨルダー)、1550cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 1.38(3H、d、J=8Hz)、3.77(1H、m)、
4.58(1H、d、J=7Hz)、5.10(1H、d、J=
4Hz)、5.42(1H、m)、5.67−6.27(2H、m)、
6.50(1H、d、J=6Hz)、7.33(1H、s)、
8.48(1H、s)、9.67(1H、d、J=8Hz)、
12.38(1H、ブロードs) (2) 2−メチル−7−〔2−(2,2,2−トリフ
ルオロエトキシイミノ)−2−(2−ホルミルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−
3−セフエム−4−カルボン酸(シン異性体) IRスペクトル(ヌジヨール) 3250、1780、1680、1630、1540cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 1.38(3H、d、J=6Hz)、3.78(1H、m)、
4.75(2H、q、J=8.5Hz)、5.13(1H、d、J
=5Hz)、5.95(1H、dd、J=5Hz、8Hz)、
6.25(1H、d、J=6Hz)、7.50(1H、s)、
8.57(1H、s)、9.90(1H、d、J=8Hz)、
12.77(1H、ブロードs) (3) 2−メチル−7−〔2−(2−プロピニルオキ
シイミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸(シン異性体) IRスペクトル(ヌジヨール) 3300、1780、1670、1630、1540cm-1 (4) 2−メチル−7−〔2−アリルオキシイミノ
−2−アミノチアゾール−4−イル)アセトア
ミド〕−3−セフエム−4−カルボン酸(シン
異性体) IRスペクトル(ヌジヨール) 3320、1785、1665、1630、1550cm-1 (5) 2−メチル−7−〔2−(2,2,2−トリフ
ルオロエトキシイミノ)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
エム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体) IRスペクトル(ヌジヨール) 3350、3100、1780、1735、1665、1645、1600、
1540cm-1 実施例 3 2−メチル−7−〔2−(2−プロピニルオキシ
イミノ)−2−(2−ホルミルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−セフエム−4−
カルボン酸(シン異性体)(2.1g)をメタノール
(42ml)にけんだくした液に濃塩酸(0.97mlを加
え、混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物
からメタノールを留去し、残留物を水(50ml)に
溶かし、過する。液を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液でPH3に調整し、沈殿を取し、乾燥す
ると、2−メチル−7−〔2−(2−プロピニルオ
キシイミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−3−セフエム−4−カル
ボン酸(シン異性体)(0.6g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3300、1780、1670、1630、1540cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 1.48(3H、d、J=6Hz)、3.55(1H、m)、
3.77(1H、m)、4.77(2H、d、J=2Hz)、
5.17(1H、d、J=5Hz)、5.90(1H、dd、J=
5Hz、8Hz)、6.60(1H、d、J=6Hz)、6.85
(1H、s)、9.75(1H、d、J=8Hz) 実施例 4 2−メチル−7−〔2−(2,2,2−トリフル
オロエトキシイミノ)−2−(2−ホルミルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セ
フエム−4−カルボン酸(シン異性体)(0.8g)、
濃塩酸(0.51ml)およびメタノール(16ml)の混
合物を室温で2時間撹拌し、濃縮する。得られる
淡黄色の残留物をジエチルエーテル中で粉末化
し、沈殿を取し、乾燥すると、2−メチル−7
−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシイミ
ノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)ア
セトアミド〕−3−セフエム−4−カルボン酸塩
酸塩(シン異性体)(0.8g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3350、3100、1780、1735、1665、1645、1600、
1540cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 1.43(3H、d、J=6Hz)、3.82(1H、m)、
4.80(2H、q、J=8.5Hz)、5.15(1H、d、J
=5Hz)、5.90(1H、dd、J=5Hz、8Hz)、
6.60(1H、d、J=6Hz)、7.05(1H、s)、
9.93(1H、d、J=8Hz) 実施例 5 実施例3と同様にして、2−メチル−7−〔2
−アリルオキシイミノ−2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフエム
−4−カルボン酸(シン異性体)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3320、1785、1655、1630、1550cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 1.42(3H、d、J=6Hz)、3.80(1H、m)、
4.60(2H、d、J=5Hz)、5.12(H、d、J=
4Hz)、5.10−5.48(2H、m)、5.90(1H、dd、
J=4Hz、8Hz)、5.64−6.20(1H、m)、6.58
(1H、d、J=6Hz)、6.76(1H、s)、7.28
(2H、m)、9.66(1H、d、J=8Hz) 原料化合物の製造法 製造例 1 2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イ
ル)グリオキシル酸(3.0g)、メタノール(60
ml)および水(60ml)のけんだく液を、1N−水
酸化ナトリウム水溶液で、撹拌しながらPH8に調
整する。これに2,2,2−トリフルオロエトキ
シアミン塩酸塩(2.24g)を加え、1N−水酸化
ナトリウム水溶液でPH2.5ないし3に調整する。
この溶液を室温で1.5時間撹拌後、得られる溶液
から減圧下にメタノールを留去する。残留する水
溶液を1N−水酸化ナトリウム水溶液でPH7に調
整し、酢酸エチルで洗浄する。水溶液に酢酸エチ
ルを加え、10%塩酸でPH1.5に調整し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮すると、mp162ないし163℃(分解)の2
−(2,2,2−トリフルオロエトキシイミノ)−
2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)
酢酸(シン異性体)(2.4g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3200、1700、1600、1560cm-1 製造例 2 (1) 2−ヒドロキシイミノ−3−オキソブタン酸
エチルエステル(シン異性体)(56.7g)を、
炭酸カリウム(72.3g)とN,N−ジメチルホ
ルムアミド(280ml)の存在下に2−プロピニ
ルブロマイド(43g)と反応させて、2−(2
−プロピニルオキシイミノ)−3−オキソブタ
ン酸エチルエステル(シン異性体)(71.2g)
を得る。 IRスペクトル(液膜) 3280、3220、2120、1735、1670cm-1 (2) 2−(2−プロピニルオキシイミノ)−3−オ
キソブタン酸エチルエステル(シン異性体)
(71.2g)に、酢酸(81ml)中で塩化スルフリ
ル(50.2g)を反応させて、2−(2−プロピ
ニルオキシイミノ)−3−オキソ−4−クロロ
ブタン酸エチルエステル(シン異性体)(61.6
g)を得る。 IRスペクトル(液膜) 3300、2130、1745、1720、1675cm-1 (3) 2−(2−プロピニルオキシイミノ)−3−オ
キソ−4−クロロブタン酸(シン異性体)
(61.6g)に、酢酸ナトリウム3水化物(35.8
g)、水(150ml)およびエタノール(180ml)
の存在下にチオ尿素(20g)を反応させて、2
−(2−プロピニルオキシイミノ)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)酢酸エチルエス
テル(シン異性体)(35.6g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3290、2220、1729cm-1 (4) 2−(2−プロピニルオキシイミノ)−2(2
−アミノチアゾール−4−イル)酢酸エチルエ
ステル(シン異性体)(2.8g)を、1N−水酸
化ナトリウム水溶液(22.17ml)、メタノール
(23ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)の
存在下に加水分解して、2−(2−プロピニル
オキシイミノ)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)酢酸(シン異性体)(1.924g)を得
る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 2190、1740cm-1 製造例 3 無水酢酸(239g)にぎ酸(107g)を氷冷下に
加え、混合物を50℃で1時間撹拌後、20℃に冷却
する。混合物に、2−(2−プロピニルオキシイ
ミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
酢酸(シン異性体)(135g)を加え、混合物を室
温で3時間撹拌する。混合物にジイソプロピルエ
ーテル(400ml)を加え、沈殿する結晶を取し、
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると、
2−(2−プロピニルオキシイミノ)−2−(2−
ホルミルアミノチアゾール−4−イル)酢酸(シ
ン異性体)(118.4g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3250、2130、1685、1600、1560cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 3.53(1H、m)、4.87(2H、d、J=2Hz)、
7.63(1H、s)、8.61(1H、S)12.7(1H、ブロ
ードs) 製造例 4 2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イ
ル)グリオキシル酸(30g)と、炭酸水素ナトリ
ウム(12.6g)を水(1300ml)に溶かした溶液
に、アリルオキシアミン塩酸塩(19.8g)を加
え、混合物をPH6、室内において7時間撹拌す
る。反応混合物に酢酸エチル(500ml)を加える。
混合物を10%塩酸でPH1.9に調整し、酢酸エチル
層を分取する。酢酸エチル層を塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残留物をジイソプロピルエーテ
ル中で粉末化し、沈殿を取し、乾燥すると、2
−アリルオキシイミノ−2−(2−ホルミルアミ
ノチアゾール−4−イル)酢酸(シン異性体)
(25.3g)を得る。 IRスペクトル(ヌジヨール) 3110、1730、1660、1540cm-1 NMRスペクトル(d6−DMSO、δ) 4.70(2H、m)、5.13−5.60(2H、m)、5.73−
6.27(1H、m)、7.57(1H、s)、8.35(1H、s) 他の原料化合物()も、製造例1ないし4と
同様にして製造できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1は低級アルキル基、R2はカルボキシ
    基または保護されたカルボキシ基、R3はアミノ
    基または保護されたアミノ基、R4は1個以上の
    ハロゲン原子を有する低級アルキル基または低級
    不飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ意味する)
    で示される2−低級アルキル−7−置換−3−セ
    フエム−4−カルボン酸化合物類およびその塩
    類。 2 シン異性体である特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。 3 R1が低級アルキル基、R2がカルボキシ基、
    R3がアミノ基またはアシルアミノ基、R4がトリ
    ハロ(低級)アルキル基、低級アルケニル基また
    は低級アルキニル基である特許請求の範囲第2項
    記載の化合物。 4 R3がアミノ基である特許請求の範囲第3項
    記載の化合物。 5 2−メチル−7−[2−(2,2,2−トリフ
    ルオロエトキシイミノ)−2−(2−アミノチアゾ
    ール−4−イル)アセトアミド]−3−セフエム
    −4−カルボン酸(シン異性体)またはその塩酸
    塩である特許請求の範囲第4項記載の化合物。 6 2−メチル−7−[2−アリルオキシイミノ
    −2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセ
    トアミド]−3−セフエム−4−カルボン酸(シ
    ン異性体)である特許請求の範囲第4項記載の化
    合物。 7 2−メチル−7−[2−(2−プロピニルオキ
    シイミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
    ル)アセトアミド]−3−セフエム−4−カルボ
    ン酸(シン異性体)である特許請求の範囲第4項
    記載の化合物。 8 R3が低級アルカノイルアミノ基である特許
    請求の範囲第3項記載の化合物。
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