JPS6137250B2 - - Google Patents

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JPS6137250B2
JPS6137250B2 JP52082490A JP8249077A JPS6137250B2 JP S6137250 B2 JPS6137250 B2 JP S6137250B2 JP 52082490 A JP52082490 A JP 52082490A JP 8249077 A JP8249077 A JP 8249077A JP S6137250 B2 JPS6137250 B2 JP S6137250B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
syn isomer
group
carboxylic acid
cephem
methoxyimino
Prior art date
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Expired
Application number
JP52082490A
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English (en)
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JPS5368796A (en
Inventor
Takao Takatani
Takashi Masugi
Hisashi Takasugi
Hiromu Kawachi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS5368796A publication Critical patent/JPS5368796A/ja
Publication of JPS6137250B2 publication Critical patent/JPS6137250B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は一般式 ［式中、R1は式
【式】（式中、R6はヒ ドロキシ基または（低級）アルカノイルオキシ基
を意味する） で示される基または式
【式】（式中、R7 はアミノ基、（低級）アルカノイルアミノ基また
はハロ（低級）アルカノイルアミノ基を意味す
る）で示される基、R2は（低級）アルキル基、
R3はカルボキシ基、R4はカルバモイルオキシメ
チル基、ヒドロキシメチル基、チアジアゾリルチ
オメチル基または（低級）アルキル基を有してい
てもよいトリアゾリルチオメチル基をそれぞれ意
味する］ で示される３・７−ジ置換−３−セフエム−４−
カルボン酸化合物のシン異性体またはその塩類を
主成分とする細菌感染症予防・治療剤に関するも
のである。 この式（）で示される化合物は新規化合物で
あり、例えば下記に示す方法１〜３により製造す
ることができる。
【表】
【表】
【表】 ［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ前と同じ
意味、Ｒ1′は式
【式】（式中、Ｒ7′は（低 級）アルカノイルアミノ基またはハロ（低級）ア
ルカノイルアミノ基を意味する） で示される基、Ｒ1″は式
【式】で示され る基、Ｒ6′は（低級）アルカノイルオキシ基をそ
れぞれ意味する。］ 原料化合物のうち、原料化合物（）は、その
対応するアンチ異性体も含めて、新規化合物であ
り、下記に示す製造法１〜５により製造すること
ができる。 ［式中、R2、R6、Ｒ′およびＲ7′はそれぞれ前と同
じ意味、Ｘはハロゲン、Ｚは保護されたカルボキ
シ基、Ｒ1は式
【式】 （式中、R7は前と同じ意味）で示される基、Z′は
カルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそ
れぞれ意味する］ その他の原料化合物（）および（）もすべ
て新規化合物であり、これらは前記の方法１〜３
のいずれかの方法により製造することができる。 ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボン
酸化合物のシン異性体は前記一般式（）で示さ
れるがここにおいてシン異性体とは式 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で
示される部分構造をその分子中に有する幾何異性
体を意味し、一方対応するアンチ異性体とは式 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で
示される部分構造をその分子中に有するもう一方
の幾何異性体を意味する。従つてこの明細書で
は、化合物（）、（ａ）および（ｂ）および
原料化合物のシン異性体は、その分子中、式
【式】で示される部分構造により表わされ るが、シン異性体およびアンチ異性体両方を１つ
の一般式で表わした方が説明上都合のよい場合に
は、式
【式】で示される部分構造により表 わされる。 また、この発明の化合物（）および（
ａ）、および原料化合物（）、（ｅ）、（ｆ）、
（ｈ）、（）、（）、（）、（

）および（）は互変異性体を包含す
る。即ち、これらの化合物および原料化合物の式
【式】（式中、R7は前と同じ意味） で示される基が式
【式】 (A)（式中、R7は前と同じ意味）で示される基の
形をとる場合には、この基
【式】 はその互変異性体である式
【式】 (B)（式中、Ｒ7bはイミノ基、（低級）アルカノイ
ルイミノ基またはハロ（低級）アルカノイルイ
ミノ基を意味する）で示される基で表わすこと
もできる。即ちこれらの基(A)および(B)は平衡関
係にあり、下記の平衡式で示すことができる。 （式中、R7およびＲ7bは前と同じ意味） 上記したようなアミノ化合物と、対応するイミ
ノ化合物との互変異性は周知であり、両者が容易
に変換でき、同じ化合物に属することも当業者に
周知である。この明細書の説明および特許請求の
範囲では、これらの化合物および原料化合物を便
宜的に互変異性体の一方の表現方法である式 （式中、R7は前と同じ意味） で示したが、これに限定されるもではなく、両者
の互変異性体がこの発明の範囲に包含されるもの
である。 一般式（）で示される化合物の塩類として
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩
基との塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩
等の無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙
げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 ハロゲンとは、塩素、臭素、沃素、弗素を包含
する。 （低級）アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状
の（低級）アルキル基を含み、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、ここでエステル
としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロ
ピルエステル等のアルキルエステル、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル等のアルカ
ノイルオキシアルキルエステル、メシルメチルエ
ステル、エタンスルホニルエチルエステル等のア
ルカンスルホニルアルキルエステル、２−ヨード
エチルエステル、２・２・２−トリクロロエチル
エステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロアルキルエステル等の１個以上の適当な置換分
を有するアルキルエステル、ビニルエステル、ア
リルエステル等のアルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等のアルキルエス
テル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネ
チルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメ
チルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチル
エステル、３・４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３・５−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有
していてもよりアラルキルエステル、フエニルエ
ステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル等が挙げ
られる。 チアジアゾリルチオメチル基におけるチアジア
ゾリルとしては、１・２・４−チアジアゾリル、
１・３・４−チアジアゾリル、１・２・５−チア
ジアゾリル等が挙げられ、トリアゾリルチオメチ
ル基におけるトリアゾリルとしては、4H−１・
２・４−トリアゾリル、1H−１・２・３−トリ
アゾリル、2H−１・２・３−トリアゾリル等が
挙げられる。 上記のトリアゾリル基は、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シク
ロヘキシル等の（低級）アルキル基を１個以上有
していてもよい。 （低級）アルカノイルアミノ基および（低級）
アルカノイルオキシ基における（低級）アルカノ
イル部分としては、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル等が挙げられ、ハロ（低
級）アルカノイルアミノ基とはこれらの（低級）
アルカノイルアミノ基が、例えば塩素、臭素、沃
素、弗素を含むハロゲンを１個以上有する基を意
味する。ここにおけるハロ（低級）アルカノイル
部分の好ましい例としては、トリフルオロアセチ
ル、トリクロロアセチル等のモノ（もしくはジも
しくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基が挙げ
られる。 次に化合物（）、（ａ）および（ｂ）の製
造法について説明する。 方法 １ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそられの塩類に、化合物（）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類
を反応させることにより製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えばイソシアネート、化合物（）
とアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物との
反応により生成するシツフの塩基（イミノ型もし
くはそのエナミン型の異性体）、化合物（）と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミド等のシリル化合物との反
応により生成するシリル誘導体または化合物
（）と３塩化燐、ホスゲン等との反応により生
成する誘導体等のアミド化反応において慣用され
るものはすべて包含される。また化合物（）の
塩類としては、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩等の酸付加塩、
またナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機塩
基との塩が挙げられる。 また化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、さらに詳細には酸クロリド、酸アジド、ジア
ルキルりん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合
酸無水物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、ジベ
ンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混
合酸無水物等の置換りん酸混合無水物、ジアルキ
ル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、
チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アル
キル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たと
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無
水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混
合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸
アミド、シアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチル［（CH3）2N+＝
CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２・
４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエ
ニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニル
エステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
エニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル、またはＮ・Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等と
のエステル等のエステル類等が挙げられ、これら
は使用する化合物（）の種類に応じて適宜選択
される。 化合物（）の塩類としては、前記したような
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩
基との塩、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基との塩等が挙げられ
る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の
反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒
中で行なわれ、これらのうち、親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ・N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、アルコキシアセチレン、１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン、１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベ
ンゾトリアゾール、亜りん酸トリアルキルエステ
ル、ポリりん酸エチルエステル、ポリりん酸イソ
プロピルエステル、オキシ塩化りん、３塩化り
ん、塩化チオニル、オキサリルクロリド、トリフ
エニルホスフイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾ
リウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソキサゾ
リウム−3′−スルホナート、ジメチルホルムアミ
ドおよび塩化チオニルから製造される（クロロメ
チレン）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチ
ルホルムアミドおよびオキシ塩化りんから製造さ
れる化合物等のビルスマイヤー試薬等の縮合剤の
存在下に行なうのが有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ・Ｎ
−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−ア
ルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩基の
存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述の縮
合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用でき
る。反応温度は特に限定されてないが、通常冷却
下ないしは室温で行なわれることが多い。 この反応において、原料化合物（）を化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類に反応させる際の、例えば
５塩化りん、塩化チオニル等を用いた場合には、
原料化合物（）、すなわちシン異性体を用いた
場合でも、例えばこの化合物（）のいわゆる活
性化段階においてシン異性体がより安定なアンチ
異性体へ部分的にまたは完全に異性化し、そのよ
うに異性化した化合物が得られる。そこで、化合
物（）、すなわちシン異性体、を選択的かつ高
収率で得ようとする場合には、まず原料化合物
（）、すなわちシン異性体、を用い、化合物
（）を選択的にかつ高収率で得るのに適した反
応条件を選択する必要がある。 例えば、この反応を前記のビルスマイヤー試薬
等の存在下、かつ中性付近の反応条件で行なうと
化合物（）、すなわち異性体、が選択的にかつ
高収率で得られる。さらに原料化合物（）とし
てR1が式
【式】で示される基であ る化合物を用いた場合には、例えば、この反応を
ジメチルアミドおよびオキシ塩化りんから製造さ
れるビルスマイヤー試薬の存在下にかつ中性付近
の反応条件で行なうと、化合物（）、すなわち
シン異性体、が選択的にかつ高収率で得られ、こ
の場合オキシ塩化りんを原料化合物（）および
ジメチルホルムアミドに対して２モル当量以上用
いると特に好結果が得られる。またこの場合には
原料化合物（）の活性化は、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセト
アミド等のシリル化合物等の存在下に行なうと好
結果が得られる。 方法 ２ 化合物（ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造される。 化合物（）の塩類としては前記したような金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等が挙げら
れる。 このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解の
他イミノハロゲン化剤、ついでイミノエーテル化
剤を作用させた後、必要に応じて加水分解する方
法等のアミノ保護基の脱離方法として慣用される
方法が適用でき、例えば加水分解には酸、塩基等
を使用する方法が含まれる。これらの方法は、脱
離される保護基の種類により適宜選択される。こ
れらの方法の中、酸を使用する加水分解は一般的
な方法の１つであり、例えばホルミルの様な（低
級）アルカノイル基の脱離に適用される。また使
用される酸としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸等の有機および無機の酸が挙げられ、これら
の中、ぎ酸、トリフルオロ酢酸等の様に減圧蒸留
の様な慣用される方法により容易に除去できるも
のが好ましい。これらの酸は脱離されるアミノ保
護基の種類に応じて適宜選択される。この脱離反
応で酸を使用する場合には無溶媒下もしくは水、
親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒等の溶
媒の存在下のいずれでも反応を行なうことができ
る。またトリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソ
ールの存在下に反応を行つてもよい。 塩基を用いる加水分解は、例えばトリフルオロ
アセチルのようなハロ（低級）アルカノイル基の
脱離に繁用される。使用される塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸
化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカ
リ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、りん酸
カルシウム、りん酸マグネシウム等のりん酸アル
カリ土類金属、りん酸水素２ナトリウム、りん酸
水素２カリウム等のりん酸水素アルカリ金属等の
無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１・５−ジ
アザビシクロ［４・３・０］ノン−５−エン、
１・４−ジアザビシクロ［２・２・２］オクタ
ン、１・８−ジアザビシクロ［５・４・０］ウン
デセン−７等の有機塩基が挙げられる。 塩基を用いる加水分解は通常、水、親水性有機
溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。さ
らにアミノ保護基は、一般的に上記の加水分解ま
たは他の慣用される加水分解により脱離される。 またイミノハロゲン化剤ついでイミノエーテル
化剤を作用させた後、必要に応じて加水分解する
ことにより保護基を脱離する方法において使用さ
れるイミノハロゲン化剤としては、例えば３塩化
燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化
燐、塩化チオニル、ホスゲン等が挙げられる。こ
の反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し冷却下で行なわれることが多い。このようにし
て得られる反応生成物に作用させるイミノエーテ
ル化剤としては、アルコール類もしくは金属アル
コキサイド類が挙げられ、アルコールとしてメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、第３級ブタノール等のアル
カノール類またはこれらのアルキル部分がメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等のアルコキシ基等で置換された化合物が
挙げられ、金属アルコキサイド類としては、上記
の様なアルコールから誘導されるナトリウムアル
コキサイド、カリウムアルコキサイド等のアルカ
リ金属アルコキサイドおよびカルシウムアルコキ
サイド、バリウムアルコキサイド等のアルカリ土
類金属アルコキサイドなどが例示される。反応温
度は特に限定されないが、通常冷却下〜室温で行
なわれる。 このようにして得られる反応生成物を必要に応
じて加水分解反応に付する。加水分解反応は、前
段で得られる反応液をそのまま水中へ注入すれば
充分進行するが、メタノール、エタノール等の親
水溶媒、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルア
ミン等の塩基もしくは希塩酸、酢酸等の酸を予め
水に添加しておいてもよい。 アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特
に限定されず、例えばアミノ保護基の種類、脱離
方法の種類等に応じて適宜選択されるのが、冷却
下、室温ないしやや加温程度の緩和な条件で行な
われることが望ましい。 方法 ３ 化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類のヒドロキシ基を（低級）
アルカノイル化することにより製造される。 化合物（）の塩類としては、化合物（）の
塩類として例示されたものが挙げられる。 この反応で使用される（低級）アルカノイル化
剤としては、前記した（低級）アルカノイル基を
含有する（低級）アルカン酸およびその反応性誘
導体が挙げられる。反応性誘導体としては、前記
化合物（）の反応性誘導体として例示された基
がここでも例示される。 この反応は、前記の化合物（）と化合物
（）の反応による方法１と同様の反応条件で行
なわれ、好ましくは塩基の存在下に行なわれる。 次に原料化合物（）、すなわちシン異性体、
および対応するアンチ異性体の製造法について説
明する。 １ （）＋（）→（ａ）および（
）＋（）→（）の製造法［製造法
１および４］ 化合物（ａ）または（）は、それ
ぞれ化合物（）または（）に化合
物（）またまその塩類を反応させることに
より製造される。 化合物（）の塩類としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げ
られる。 この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒と
しては、水、メタノール、エタノール等のアル
コール、これらの混合溶媒の他この反応に悪影
響を及ぼさないすべての溶媒が使用される。 この反応は、化合物（）とその塩類の形
で使用する場合には、例えば、前記したような
水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金
属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土類金
属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基または
アルカリ金属アルコキサイド、トリアルキルア
ミン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ・Ｎ−ジ
アルキルベンジルアミン、ピリジン等の有機塩
基のような塩基の存在下に行われるのが好まし
い。 反応温度は、特に限定されないが、通常、冷
却下〜加熱下で行なわれることが多い。 この反応においては、反応条件により化合物
（ａ）または（）のシンおよびアン
チ異性体の混合物が得られる場合がある。この
場合には、両異性体は、慣用の分離および単離
手段により、その混合物から分離され単離され
る。例えば、その混合物をエステル化し、この
エステルを、例えば、クロマトグラフイーによ
り両異性体それぞれに分離したのち、分離され
たシンまたはアンチ異性体のエステルを慣用の
方法で加水分解して、それぞれ対応するシンま
たはアンチ異性体のカルボン酸とすることによ
り分離、単離することができる。 この反応で目的物（ａ）または（
）のシン異性体を得ようとする場合には、こ
の反応を中性付近で行なうのが好ましい。 ２ （）→（）の製造法［製造法
３］ 化合物は（）は、化合物（）をア
ルキル化することにより製造される。 この反応で使用されるアルキル化剤としては、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫
酸、ジアゾメタン、ジアゾエタン等のジアゾアル
カン、メチルヨーダイド、エチルヨーダイド等の
アルキルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸のメ
チルエステルのようなスルホン酸のアルキルエス
テル等が挙げられる。 ジアルキル硫酸、アルキルハライドまたはスル
ホン酸のアルキルエステルを用いる反応は、通
常、水、アセトン、エタノール、エーテル、ジメ
チルホルムアミドの他、この反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中で行われる。この反応は、前記した
様な無機塩基または有機塩基のような塩基の存在
下に行うのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜溶媒の沸点程度の加熱下で行われることが多
い。 ジアゾアルカンを用いる反応は、通常、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行なわれ
る。 反応温度は、特に限定されないが、冷却下〜室
温で行なわれることが多い。 ３ （）→（ｃ）の製造法［製造法２］ 化合物（ｃ）は、化合物（）を（低
級）アルカノイル化することにより製造され
る。 この反応で使用される（低級）アルカノイル
化剤およびこの反応条件は、前記目的化合物の
方法３のところで例示したものがここでも挙げ
られる。 ４ （）＋（）→（）の製造
法［製造法３］ 化合物（）は、化合物（）を
化合物（）と反応させることにより製造
される。 この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒
としては、水、メタノール、エタノール等のア
ルコール、ベンゼン、ジメチルアセトアミド、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランの
他、この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶
媒が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用
してもよい。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温
〜溶媒の沸点程度の加熱下に行なわれることが
多い。 この反応で目的物質（）のシン異性
体を得るためには、原料物質（）として
シン異性体を用い、反応を酢酸ナトリウム、ピ
リジン等の塩基の存在下中性付近で行なうのが
好ましい。 ５ （）→（ｅ）および（）
→（ｆ）の製造法［製造法３および４］ 化合物（ｅ）または（ｆ）は、それぞれ
化合物（）または（）をカル
ボキシ保護基の脱離反応に付することにより製
造される。 この脱離反応では、加水分解の様なカルボキ
シ保護基の脱離反応に使用される慣用の方法が
適用できる。 保護基がエステルの場合には、加水分解によ
り脱離され、この加水分解は、常法により行わ
れる。 ６ （）→（）の製造法［製造法
３］ 化合物（）は化合物（）をハロ
ゲン化することにより製造される。 この反応で使用されるハロゲン化剤としては
臭素、塩素等のハロゲン、塩化スルフリルのよ
うなハロゲン化スルフリル、次亜塩素酸、次亜
臭素酸、次亜塩素酸ナトリウム等の次亜ハロゲ
ン酸もしくはその塩、Ｎ−ブロモサクシンイミ
ド、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモフ
タルイミド等のＮ−ハロゲン化イミド化合物等
のいわゆる活性メチレン基のハロゲン化に慣用
されるハロゲン化剤が挙げられる。 この反は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒と
しては、義酸、酢酸、プロピオン酸等の有機
酸、４塩化炭素の他、この反応に悪影響を及ぼ
さないすべての溶媒が挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却
下〜加熱下のいずれでも行なわれる。 ７ （）→（ｈ）の製造法［製造法
５］ 化合物（ｈ）は、化合物（）も
しくはそのアミノ基おける反応性誘導体または
その塩類に、アミノ保護化剤を反応させること
により製造される。 化合物（）のアミノ基における反
応性誘導体およびその塩類としては、前記した
化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
およびその塩類がそれぞれ挙げられる。 アミノ保護化剤としては、（低級）アルカノ
イル化剤またはハロ（低級）アルカノイル化剤
が挙げられ、その例としては、（低級）アルカ
ン酸またはハロ（低級）アルカン酸、これらの
酸の反応性誘導体が挙げられる。 この酸の反応性誘導体としては、化合物
（）のカルボキシ基における反応性誘導体と
して例示されたものが挙げられる。 この反応は、前記の化合物（）と化合物
（）との反応（方法１）と同様の方法で行な
われる。 前記したこの発明における互変異性体は、各工
程の反応中および（または）それらの反応の後処
理中に相互に別の互変異性体に変ることがある
が、もちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包
含される。 この発明において、化合物（）が、７位の置
換基中に遊離のアミノ基を有する場合の様に遊離
のカルボキシ基、アミノ基等を分子中に有する状
態で得られる場合には、必要に応じて常法により
前記した様な塩類に導いてもよい。 化合物（）およびその塩類は、すべて新規化
合物であり、種々の病原菌に対して高い抗菌力を
有し、特にグラム陰性菌に対し高い抗菌力を有
し、医薬として有用である。また、化合物
（）、すなわちシン異性体、は対応するアンチ異
性体と比較してはるかに高い抗菌力を有してお
り、医薬としての価値は、化合物（）、すなわ
ちシン異性体、が対応するアンチ異性体に比較し
て本質的にはるかに優れている。 またこの発明の方法はいずれも化合物（）お
よびその塩類、すなわちシン異性体、を得ること
に留意したもので、かかるシン異性体を選択的に
かつ高収率で製造することができる点で優れてい
る。 次に化合物（）のうち、下記の試験化合物お
よびその対応するアンチ異性体の試験管内抗菌作
用およびマウスにおける感染防御試験のデータを
示す。 試験化合物 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド］−３−カルバモ
イルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド］−３−（１・３・
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−アセト
キシフエニル）アセトアミド］−３−（１・３・
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１・３・４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１・３・４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸（アンチ異性体） (6) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体） (7) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１・３・４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） (8) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体） (9) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−4H−１・２・４−ト
リアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体） (10) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２・
２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３
−チアゾール−４−イル｝アセトアミド］−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体） １ 試験管内抗菌作用 試験は寒天平板希釈法（接種菌量：108個／
ml）で行ない、各試験菌の増殖が起こらなくな
る最小発育阻止濃度（MIS）を観察し、記録し
た。
【表】 上記の試験結果から明らかな様に化合物
（）、すなわちシン異性体、は対応するアンチ
異性体と比較してはるかに抗菌力を有してい
る。 ２ マウスにおける感染防御試験 試験方法 マウスはICR系、４週令、体重20〜23ｇ、
雄、を１群８匹で使用した。試験菌はHI寒天
を用い、37℃で一夜培養し、それぞれの攻撃菌
量に応じた菌液を2.5〜５％ムチン溶液を用い
て作製した。その菌液をマウスの腹腔内に0.5
mlずつ接種し、１時間後、試験化合物を含む溶
液を各種与量で皮下投与した。マウスの生死を
１週間にわたり観察し、１週間後の各投与量に
対するマウス生存率によりED50を求めた。
【表】
【表】
【表】 ３ マウスにおける急性毒性 前記の感染防御試験を同じ系のマウスを一群
10匹で使用し、試験化合物(7)10ｇ/Kgを経口投
与し、１週間観察したところすべてが異状なし
に生存した。 化合物（）を医薬として用いる場合は、医薬
上許容される塩の形で使用してもよい。化合物
（）およびその塩類は細菌感染症の予防および
治療剤として有用である。化合物（）およびそ
の医薬上許容される塩は、その有効かつ非毒性量
を含有する組成物の形で投与される。投与量は患
者の年令、疾病の種類、化合物（）の種類等に
より異なるが、一般に１回の投与量としては約１
〜1000mgもしくはそれ以上を投与することができ
る。この組成物は医薬の製剤において慣用されて
いる無機もしくは有機のあるいは固体または液体
の製剤用担体とともに、経口または非経口投与に
適した剤形で使用される。この場合の経口剤とし
ては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤等の
固体製剤あるいはシロツプ剤等の液剤が挙げら
れ、非経口剤としては注射剤、坐剤等が挙げられ
る。これら各種の製剤は当業界周知の方法で製造
することができ、その例を以下に説明する。 製剤例 １ （注射剤） (1) 懸濁注射剤 試験化合物(6) 25.0 ｇ メチルセルロース 0.5 ｇ ポリビニルピロリドン 0.05ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.1 ｇ ポリソルベート80 0.1 ｇ 塩酸リドカイン 0.5 ｇ 蒸留水 適量／総容積100ml 上記成分を混合し、総容積100mlの懸濁注射
剤とする。 (2) 凍結乾燥する場合 試験化合物(6)のナトリウム塩20ｇに蒸留水適
量を加えて容積100mlとする。 １バイアル中に上記水溶液2.5mlまたは５ml
（それぞれ試験化合物(6)のナトリウム塩500mgま
たは1000mgを含有する）を充てんし、凍結乾燥
する。用時、蒸留水約３〜４mlを添加して注射
剤とする。 (3) 粉末充てんする場合 (i) １バイアル中に試験化合物(6)のナトリウム
塩500mgまたは1000mgを粉末のまま充てんす
る。用時、蒸留水約３〜４mlを添加して注射
剤とする。 (ii) 試験化合物(6) 1000mg 炭酸水素ナトリウム 200mg 上記の成分と混合し、１バイアル中に充て
んする。用時、蒸留水５mlに溶解して注射剤
とする。 (iii) 試験化合物(6)1000mgを１バイアル中に充て
んする。用時、炭酸ナトリウム130mgを蒸留
水５mlに溶解した水溶液を添加して、注射剤
とする。 製剤例 ２ （錠剤） (1) 試験化合物(6) 500 mg 乳 糖 375.5mg ヒドロキシプロピルセルロース ２ mg ステアリン酸マグネシウム
22.5mg／１錠（900mg） (2) 試験化合物(6)のナトリウム 250mg 乳 糖 250mg ヒドロキシプロピルセルロース １mg ステアリン酸マグネシウム
10mg／１錠（511mg） (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混
合し、常法により打錠して錠剤とした後、必要に
応じて常法により糖衣もしくはフイルムコーテイ
ングして糖衣錠もしくはフイルムコーテイング錠
とする。 製剤例 ３ （トローチ剤） (1) 試験化合物(6) 200mg 白 糖 770mg ヒドロキシプロピルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム 20mg 香 料 ５mg／１錠（1000mg） (2) 試験化合物(6)のナトリウム塩 50mg 白 糖 240mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg ステアリン酸マグネシウム ６mg 香 料 ２mg／１錠（300mg） (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混
合し、常法により代錠してトローチ剤とする。 製剤例 ４ （カプセル剤） (1) 試験化合物(6) 500mg ステアリン酸マグネシウム
10mg／１カプセル（510mg） (2) 試験化合物(6)のナトリウム塩 250mg ステアリン酸マグネシウム
５mg／１カプセル（255mg） (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混合
し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充てんし
てカプセル剤とする。 製剤例 ５ （ドライシロツプ剤） (1) 試験化合物(6)のナトリウム塩 200mg ヒドロキシプロピルセルロース ２mg 白 糖 793mg 香 料 ５mg／1000mg (2) 試験化合物(6)のナトリウム塩 50mg ヒドロキシプロピルセルロース １mg 白 糖 447mg 香 料 ２mg／500mg (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混
合してドライシロツプ剤とする。 製剤例 ６ （散剤） (1) 試験化合物(6) 200mg 乳 糖 800mg／1000mg (2) 試験化合物(6)のナトリウム塩 250mg 乳 糖 750mg／1000mg (1)および(2)のそれぞれにつき、上記の成分を混
合して散剤とする。 製剤例 ７ （坐剤） 試験化合物(6) 500mg ウイテツプソール Ｈ−12
1700mg／１坐剤（2200mg） （商標：ダイナマイト・ノーベル社製） 上記の成分を混合し、これを常法により坐剤と
する。 製剤例 ８ 上記の各製造例と同様にして、試験化合物(1)〜
(4)および(7)〜(10)およびそれらの塩類の各種製剤を
得る。 次に製造例を説明する。 製造例 １ (1)(a) フエノールフタレイン指示薬３滴を、Ｏ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩5.5ｇを乾
燥メタノール60mlに溶かした液に加え、つい
でこの溶液に、1N−ナトリウムメトキサイ
ドの1Nメタノール溶液65mlを溶液の色が赤
紫色に変るまで室温撹拌下に滴下する。つい
でＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を溶
液が無色になるまで徐々に加えた後、室温で
30分間撹拌する。析出する塩化ナトリウムを
濾液に２−（３−ヒドロキシフエニル）グリ
オキシル酸9.85ｇを加えた後、30分間加熱還
流する。メタノールを低温で留去し、残渣に
塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、10％塩酸
でPH１に調節した後、エーテル300mlで抽出
する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エ
ーテルを低温で留去すると２−メトキシイミ
ノ−２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸
（シンおよびアンチ異性体の混合物）を得
る。 (b) 上記(1)(a)で得られた化合物をエーテル60ml
に溶かした液に、ジアゾメタンのエーテル溶
液を氷冷下に反応液の色が黄色に変るまで
徐々に加える。ついでこれにただちに酢酸を
加えて後、炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去
する。油状の残渣10.8ｇを、ベンゼンおよび
酢酸エチル（９：１）の混液を展開溶媒とす
る。シリカゲル165ｇのカラムクロマトグラ
フイーに付す。まずシン異性体を含む溶出液
が溶出し、これを集めた後濃縮すると油状の
２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシ
フエニル）酢酸のメチルエステル（シン異性
体）7.9ｇを得る。この油状物は放置する
と、mp39.5〜40.5℃の結晶となる。 IR（ヌジヨール）：3450、1730cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm6.7−7.42（4H、
ｍ）、3.98（3H、ｓ）、3.92（3H、ｓ） シン異性体を含む溶出液が溶出後、アンチ
異性体を含む溶出液が溶出するので、これを
集めた後濃縮すると、２−メトキシイミノ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸のメチ
ルエステル（アンチ異性体）1.5ｇを得る。
本品をベンゼンおよび石油エーテル混液から
再結晶すると、mp96〜98℃の結晶となる。 IR（ヌジヨール）：3350、1715cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm7.12−7.40
（1H、ｍ）、6.96−7.02（3H、ｍ）、3.99
（3H、ｓ）、3.84（3Hs） (c) 水酸化ナトリウムの2N水溶液40mlを、２
−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフ
エニル）酢酸のメチルエステル（シン異性
体）7.55ｇを水70mlに懸濁した液に、室温撹
拌下に加えた後、１時間室温で撹拌する。反
応混合物を10％塩酸でPH6.5に調節し、塩析
後エーテル60mlで洗浄する。水層を濃塩酸で
PH１に調節し、100mlのエーテルで１回、つ
いで60mlのエーテルで２回抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液60mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを
留去する。油状の残渣にベンゼンを加えつい
で留去する操作を２回くり返すと、mp98〜
101℃（分解）、結晶の２−メトキシイミノ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン
異性体）6.44ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3370、1720cm-1 水酸化ナトリウムの2N水溶液８mlを、２
−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフ
エニル）酢酸のメチルエステル（アンチ異性
体）1.56ｇをメタノール30mlに溶かした液
に、室温撹拌下に加えた後、３時間同温度で
撹拌する。メタノールを留去し、残渣に水を
加え、エーテルで洗浄する。水層を10％塩酸
でPH１に調節し、塩析後エーテルで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを
留去すると、結晶の２−メトキシイミノ−２
−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸（アンチ
異性体）1.07ｇを得る。この結晶を石油エー
テルおよびエーテル混液から再結晶すると、
mp99〜101℃（分解）の結晶0.7ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1690cm-1 (2)(a) フエノールフタレイン指示薬３滴を、Ｏ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.7ｇを乾
燥メタノール45mlに溶かした液に加え、つい
でこの溶液に、ナトリウムメトキサイドの
1Nメタノール溶液39mlを溶液の色が赤紫色
に変るまで室温撹拌下に滴下する。ついで、
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液
が無色になるまで徐々に加えた後、室温で30
分間撹拌する。析出する塩化ナトリウムを濾
去し、濾液に２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）グリオキシル酸6.56ｇを加えた後、１時
間室温で撹拌する。メタノールを低温で留去
し、残渣に塩化ナトリウム飽和水溶液を加
え、10％塩酸でPH１に調節し、塩析後、エー
テルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後エーテルを低温で留去すると、２−
メトキシイミノ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）酢酸（シン異性体）を得る。 (b) 上記(2)(a)で得られた化合物をエーテル50ml
に溶かした液に、ジアゾメタンのエーテル溶
液を、氷冷下に反応液の色が黄色に変るまで
徐々に加える。ついでこれにただちに酢酸を
加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去
する。油状の残渣８ｇを、ベンゼンおよび酢
酸エチル（９：１）の混液を展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と、２−メトキシイミノ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）酢酸のメチルエステル（シン
異性体）6.39ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1720cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm7.40（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、6.80（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
3.96（3H、ｓ）、3.92（3H、ｓ） (c) 水酸化ナトリウムの2N水溶液11mlを、２
−メトキシイミノ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）酢酸のメチルエステル（シン異性
体）2.1ｇをメタノール30mlに溶かした液
に、室温撹拌下に加えた後、18時間室温で撹
拌する。反応混合物を10％塩酸でPH７に調節
後、メタノールを留去する。残渣に水を加
え、エーテルで洗浄する。水層を10％塩酸で
PH１に調節し、塩析後酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチ
ルを留去すると、結晶の２−メトキシイミノ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シ
ン異性体）1.5ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3150、1700cm-1 (3) フエノールフタレイン指示薬３滴を、Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩8.8ｇを乾燥メ
タノール60mlに溶かした液に加え、ついでこの
溶液に、ナトリウムメトキサイドの1N−メタ
ノール溶液105mlを溶液の色が淡桃色に変るま
で室温撹拌下に滴下する。ついで、Ｏ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液が無色になる
まで徐々に加えた後（溶液のPH値は8.0〜
8.5）、室温で30分間撹拌する。析出する塩化ナ
トリウムを濾去し、濾液に２−（３−ヒドロキ
シフエニル）グリオキシル酸16.6ｇを加えた
後、１時間室温で撹拌する。メタノールを低温
で留去し、残渣に水を加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH７に調節する。ついでこれをエー
テルで洗浄し、10％塩酸でPH１に調節し、塩析
後、エーテルで抽出する。抽出液を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを留去する。残渣にベンゼン
を加えた後ベンゼンを留去する操作を２回くり
返すと、結晶の２−メトキシイミノ−２−（３
−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）
14.8ｇを得る。本品は製造例１−(1)(c)で得られ
た化合物と、赤外線吸収スペクトルで同定し
た。 (4) 製造例１−(3)と同様に処理すると次の化合物
を得る。 ２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシ
フエニル）酢酸（シン異性体）、油状。 IR（液膜）：3400、2600、1700−1730、
1605、1600cm-1 (5) アセチルクロライド4.1ｇを、２−メトキシ
イミノ−２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸
（シン異性体）５ｇをピリジン20mlに溶かした
液に、氷冷撹拌下に加えた後、50分間室温で撹
拌する。反応混合物を氷水中に注入し、PH2.1
に調節後、エーテルで抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、２
−メトキシイミノ−２−（３−アセトキシフエ
ニル）酢酸（シン異性体）6.1ｇを得る。 IR（液膜）：3500、2950、1760、1735、
1605、1575、1485、1440、1425、1370cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm7.94（1H、ｓ）、
7.6−7.0（4H、ｍ）、4.05（3H、ｓ）、2.30
（3H、ｓ） 製造例 ２ (1) 粉末炭酸カリウム160ｇを２−ヒドロキシイ
ミノアセト酢酸のエチルエステル（シンおよび
アンチ異性体の混合物）152ｇをアセトン500ml
に溶解した溶液に加える。これにジメチル硫酸
130ｇを45〜50℃で撹拌下に１時間を要して滴
下し、２時間撹拌する。不溶液を濾去後、濾液
を減圧下に濃縮する。濾過した不溶物を水500
mlに溶解し、この溶液を残渣に加える。これを
酢酸エチル300mlで２回抽出する。抽出液を水
200mlで２回、次いて飽和塩化ナトリウム水溶
液200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣を減圧蒸留す
ると、無色油分の２−メトキシイミノアセト酢
酸のエチルエステル（シンおよびアンチ異性体
の混合物）145.3ｇを得る。bp55〜64℃／0.5mm
Hg。 IR（液膜）：1745、1695、1600cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm4.33（4H、ｑ、Ｊ
＝８Hz）、4.08（3H、ｓ）、3.95（3H、ｓ）、
2.40（3H、ｓ）、1.63（3H、ｓ）、1.33
（6H、ｔ、Ｊ＝８Hz） (2) ２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シンおよびアンチ異性体の混合物）100
ｇを４塩化炭素300mlおよび酢酸300mlの混液に
溶解した溶液に、加熱還流下40分間を要して臭
素100ｇを滴下する。この混液を臭化水素の発
生が止るまで70〜80℃で撹拌する。 反応液を水300mlで２回、次いで炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の
順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。活
性炭２ｇで処理後、減圧下に濃縮すると、２−
メトキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸のエチ
ルエステル（シンおよびアンチ異性体の混合
物）120.8ｇを得る。 IR（液膜）：1740、1705、1600cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm4.17−4.54（8H、
ｍ）、4.15（3H、ｓ）、4.13（3H、ｓ）、1.33
（6H、ｔ、Ｊ＝８Hz） (3) 塩化スルフリル235mlを、２−メトキシイミ
ノアセト酢酸のエチルエステル（シン異性体）
500ｇを酢酸500mlに溶解した溶液に氷冷撹拌下
に20分間を要して滴下し、水冷下に１夜撹拌す
る。反応液に窒素ガスを２時間通じ次いでこれ
を水2.5に注入する。塩化メチレン500mlで１
回、200mlで２回抽出する。抽出液を合わせ、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、水800ml
を加え次いで炭酸水素ナトリウムを加えてPH
6.5とする。塩化メチレン層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去すると、２−メトキシイ
ミノ−４−クロロアセト酢酸のエチルエステル
（シン異性体）559ｇを得る。 IR（液膜）：1735、1705cm-1 製造例 ３ (1) ２−メトキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸
のエチルエステル（シンおよびアンチ異性体の
混合物）17.4ｇおよびチオ尿素5.4ｇをエタノ
ール100mlに溶解した溶液を４時間加熱還流す
る。反応液を放置後、冷却すると結晶が析出す
る。この結晶を濾取し、エタノールで洗浄した
のち乾燥すると、２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸のエチルエステルの臭化水素酸塩（ア
ンチ異性体）9.5ｇを得る。 濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残
渣に水100mlを加え、エーテルで洗浄する。水
層を28％アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去すると、結晶性
物質の２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチ
ルエステル（シン異性体）5.2ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3400、3300、3150、
1725、1630、1559cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm6.72（1H、ｓ）、
5.91（2H、broad ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、4.03（3H、ｓ）、1.38（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz） 上記で得た２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸
のエチルエステルの臭化水素酸塩（アンチ異性
体）9.5ｇを酢酸エチル200mlに懸濁し、これに
トリエチルアミン4.0ｇを加える。室温で１時
間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮すると、結晶性物質の２−メトキシイミノ−
２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（アンチ異性体）
6.15ｇを得る。 IR（ネジヨール）：3450、3250、3150、
1730、1620cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm7.50（1H、ｓ）、
5.60（2H、broad ｓ）、4.35（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、4.08（3H、ｓ）、1.33（3H、ｑ、Ｊ
＝７Hz） (2) 無水酢酸6.1ｇおよび義酸2.8ｇの混合物を50
℃で２時間撹拌する。冷後、これに15℃で２−
メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・３−
チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル
（シン異性体）4.6ｇを加える。室温で3.5時間
撹拌後、冷水100mlを加える。酢酸エチル200ml
で抽出後、抽出液を水、次いで洗液が弱塩基性
となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄する。さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し
たのち、濾取、乾燥すると、２−メトキシ−２
−（２−ホルムアミド−１・３−チアゾール−
４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性
体）4.22ｇを得る。mp122〜124℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150、1728、1700cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm12.58（1H、broad
ｓ）、8.95（1H、ｓ）、7.17（1H、ｓ）、4.42
（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、4.00（3H、ｓ）、1.37
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz） (3) チオ尿素18.4ｇおよび酢酸ナトリウム19.8ｇ
をメタノール250mlおよび水250mlの混液に溶解
した溶液に、室温撹拌下２−メトキシイミノ−
４−クロロアセト酢酸のエチルエステル（シン
異性体）50ｇを３分間を要して加える。40〜45
℃で35分間撹拌後、氷冷し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてPH6.3とする。同温で30
分間撹拌後、析出晶を濾取し、水200ml、次い
でジイソプロピルエーテル100mlで洗浄し、乾
燥すると、無色結晶の２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）37.8
ｇを得る。mp161〜162℃。 IR（ヌジヨール）：3400、3300、3150、
1725、1630、1559cm-1 NMR（CDCl3、δ）：ppm6.72（1H、ｓ）、
5.91（2H、broad ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、4.03（3H、ｓ）、1.38（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz） (4) 製造例３−(2)と同様にして次の化合物を得
る。２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミド−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸の
エチルエステル（アンチ異性体）、mp96〜99℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150、1740、1650、1600
cm− NMR（CDCl3、δ）：ppm11.20（1H、broad
ｓ）、8.60（1H、ｓ）、7.90（1H、ｓ）、4.32
（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、4.13（3H、ｓ）、1.32
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ４ (1) ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチル
エステル（シン異性体）2.2ｇを1N水酸化ナト
リウム水溶液12mlに懸濁した液にエタノール10
mlを加え、室温で15時間撹拌する。反応液を10
％塩酸でPH7.0とし、エタノールを減圧下に留
去する。水層を酢酸エチルで洗浄後、10％塩酸
でPH2.8とし、氷冷下に撹拌すると結晶が析出
する。この結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、
エタノールから再結晶するとと、無色針状晶の
２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・
３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）1.1ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3150、1670、1610、1585
cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm7.20（2H、
broad ｓ）、6.85（1H、ｓ）、3.83（3H、
ｓ） (2) 製造例４−(1)と同様にして次の化合物を得
る。 ２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ド−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）、mp152℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200、2800−2100、
1950、1600cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm8.60（1H、
ｓ）、7.62（1H、ｓ）、3.98（3H、ｓ） (3) ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異
性体）2.0ｇを酢酸エチル20mlに懸濁した液に
ピリジン５mlを加える。これにビス（２・２・
２−トリフルオロ酢酸）無水物2.5ｇを酢酸エ
チル３mlに溶解した溶液を５〜７℃で撹拌下に
滴下し、次いで３〜５℃で30分間撹拌する。反
応液に水30mlを加え、酢酸エチル層を分離す
る。水層さらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を合わせる。酢酸エチル溶液を水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去する
と、２−メトキシイミノ−２−［２−（２・２・
２−トリフルオロアセトアミド）−１・３−チ
アゾール−４−イル］酢酸（シン異性体）0.72
ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：1725、1590cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm7.68（1H、
ｓ）、3.91（3H、ｓ） (4) 製造例４−(3)と同様にして次の化合物を得
る。 ２−メトキシイミノ−２−（２−アセトアミ
ド−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）、mp184〜185℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200、3050、1695、1600
cm-1 (5) 水酸化ナトリウム4.4ｇを水150mlに溶解した
溶液に、２−メトキシイミノ−２−（２−アミ
ノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエ
チルエステルの臭化水素酸塩（アンチ異性体）
15.5ｇも加えて溶解させる。室温で１時間撹拌
後、不溶物を濾去し、濾液をPH5.0とすると結
晶が析出する。この結晶を濾取し、乾燥する
と、２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（アンチ
異性体）8.0ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3150、1655、1595、1550
cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm7.53（1H、
ｓ）、7.23（2H、broad ｓ）、3.99（3H、
ｓ） (6) 製造例４−(5)と同様にして次の化合物を得
る。 ２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ド−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（ア
ンチ異性体）、mp156〜158℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200、2700−2100、
1690、1590、1560cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm8.05（1H、
ｓ）、4.02（3H、ｓ） 製造例 ５ ジメチルホルムアミド1.41ｇおよびオキシ塩化
りん2.95ｇを40℃に１時間加温する。冷後、これ
に塩化メチレン30mlを加えた後、溶媒を留去す
る。残渣に乾燥酢酸エチル20mlを加え、ついでこ
れに２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシ
フエニル）酢酸（シン異性体）3.4ｇを氷冷撹拌
下に加えた後、30分間温度で撹拌する。一方、７
−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸4.8ｇおよびビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド27.5ｇを乾燥酢酸
エチル70mlに溶かした液、氷冷下に撹拌し、つい
でこれに上記で得られた溶液を−30℃に冷却下に
一度に加える。これを−30〜−10℃に冷却下に
1.5時間撹拌後、これに塩化ナトリウム飽和水溶
液を−20℃に冷却下に加えた後、酢酸エチル層を
分取する。水層をさらに酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、ついで活性炭処理をした後濾過する。
濾液に水100mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH７に調節後水層を分取する。水層に酢酸エ
チルを加え、10％塩酸でPH２に調節後、酢酸エチ
ル層を分取し、水層をさらに酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエ
ーテル中で粉末化し、濾取した後乾燥すると、７
−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド］−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）3.26ｇを得る。 IR（ネジヨール）：3500−3200、1765、1720、
1655cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.64、（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、6.70−7.20（4H、ｍ）、6.78（2H、
ｓ）、5.92（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.16
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.73（2H、ABq、Ｊ＝
13Hz）、3.91（3H、ｓ）、3.72（2H、ABq、Ｊ
＝17Hz） ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド］−３−カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）1.98ｇを水15mlに懸濁した液に、
炭酸水素ナトリウム0.35ｇを室温撹拌下に加えて
溶液とする。この溶液を凍結乾燥すると、７−
［２−メトキシイミノ−２−（３−−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド］−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のナト
リウム塩（シン異性体）1.9ｇを得る。 IR（ヌジヨール）：3300、1765、1715、1665cm-1 NMR（D2O、δ）：ppm6.83−7.60（4H、ｍ）、
5.85（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、4.77（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、4.03
（3H、ｓ）、3.48（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） 製造例 ６ 製造例５と同様にして、次の化合物を得る。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド］−３−（4H−
１・２・４−トリアゾール−３−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1775、1710、1665
cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.67（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.40（1H、ｓ）、6.70−7.43
（4H、ｍ）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、
5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.18（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz）、3.90（3H、ｓ）、3.67
（2H、broad ｓ） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド］−３−（１・３・
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1720、1670
cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.78（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.55（1H、ｓ）、6.70−7.40
（4H、ｍ）、5.89（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、
5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.46（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz）、3.92（3H、ｓ）、3.76
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−アセト
キシフエニル）アセトアミド］−３−カルバモ
イルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3450、3250、1765、
1710、1655、1530cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.77（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.6−7.1（4H、ｍ）、6.56
（2H、ｓ）、5.83（1H、dd、Ｊ＝４、８Hz）、
5.20（1H、ｄ、ｊ＝４Hz）、4.76（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz）、3.94（3H、ｓ）、3.55
（2H、broad ｓ）、2.28（3H、ｓ） (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−アセト
キシフエニル）アセトアミド］−３−（１・３・
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1740、
1720、1680cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.86（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.61（1H、ｓ）、7.00−7.65
（4H、ｍ）、5.84（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、
5.2（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.25、4.63（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、3.92（3H、ｓ）、3.53、
3.86（2H、ABq、Ｊ＝19Hz）、2.3（3H、
ｓ） (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（１・３・４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）、mp145〜147℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3150−3400、1780、
1725、1680、1640cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm12.58（1H、
broad ｓ）9.70（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.58
（1H、ｓ）8.50（1H、ｓ）、7.40（1H、ｓ）、
5.82（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.17（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）4.43（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz）、3.88（3H、ｓ）、3.70（2H、broad
ｓ） (6) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２・
２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３
−チアゾール−４−イル｝アセトアミド］−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3500、3200、1785、
1700、1660cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.75（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.4（2H、ｍ）、7.53（1H、
ｓ）、6.6（1H、ｍ）、6.20（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.83（1H、ｍ）、4.77（2H、ABq、Ｊ
＝14Hz）、3.91（3H、ｓ）、3.55（2H、ｍ） (7) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２・
２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３
−チアゾール−４−イル｝アセトアミド］−３
−（１・３・４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200、1780、1720、1650
cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.81（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.6（1H、ｍ）、9.57（1H、
ｓ）、7.56（1H、ｓ）、5.83（1H、dd、Ｊ＝
５、８Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.47
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、3.96（3H、ｓ）、
3.72（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） (8) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）、mp260〜270℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3370、3270、1765、
1660、1610、1590、1550cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.58（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、6.76（1H、ｓ）、5.75
（1H、dd、Ｊ＝5.8Hz）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、4.27（2H、broad ｓ）、3.85（3H、
ｓ）、3.57（2H、broad ｓ） (9) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）、
mp210〜220℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、1765、1650cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.64（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.4（2H、ｍ）、6.79（1H、
ｓ）、6.60（2H、ｍ）、5.77（1H、dd、Ｊ＝
５、８Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.75
（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、3.87（3H、ｓ）
3.53（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） (10) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１・３・４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）、mp172〜175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、1770、1665cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.80（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.63（1H、ｓ）、6.95
（1H、ｓ）、6.8（2H、ｍ）、5.82（1H、dd、
Ｊ＝５、８Hz）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、4.48（2H、ABq、Ｊ＝15Hz）、3.97
（3H、ｓ）、3.76（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） (11) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド−３−（４−メチル−4H−１・２・４−トリ
アゾール−３−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）、mp185℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150−3350、1770、
1710、1660、1630cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.61（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.69（1H、ｓ）、6.73
（1H、ｓ）、5.72（1H、dd、Ｊ＝４、８Hz）、
5.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.1（2H、ABq、
Ｊ＝13Hz）、3.87（3H、ｓ）、3.65（2H、
broad ｓ）、3.59（3H、ｓ） (12) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２・
２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３
−チアゾール−４−イル｝アセトアミド］−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）、mp155〜160℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1730、
1660、1585、1520cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.76（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.57（1H、ｓ）、5.80
（1H、dd、Ｊ＝４、８Hz）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、4.29（2H、ｓ）、3.93（3H、
ｓ）、3.60（2H、ｓ） (13) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミド−１・３−チアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3300、1780、1705、1680
cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm12.50（1H、
broad、ｓ）、9.67（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
8.50（1H、ｓ）、7.43（1H、ｓ）、6.58
（2H、broad ｓ）、5.80（1H、dd、Ｊ＝５
Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.78
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、3.95（3H、ｓ）、
3.57（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） 製造例 ７ ジメチホルムアミド0.73ｇおよびオキシ塩化り
ん1.6ｇを40℃に30分間加温する。ついでこれに
ベンゼンを加えた後濃縮する。残渣を酢酸エチル
20mlに懸濁した液に、２−メトキシイミノ−２−
（３−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）
1.95ｇを−15〜−５℃に冷却下に加えた後、同温
度で30分間撹拌する。一方、水酸化ナトリウム
0.9ｇを水５mlに溶かした液を、７−アミノセフ
アロスポラン酸2.7ｇを水12.5mlに懸濁した液
に、０〜５℃に冷却下に25分間を要して滴下し、
ついで５分間撹拌後、これにアセトン20mlを加え
る。こうして得られた７−アミノ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のナト
リウム塩を含む混液に、上記で得られた酢酸エチ
ル溶液を、０〜５℃に冷却下にトリエチルアミン
でPH値を7.5〜8.5に保ながら３分間を要して滴下
する。ついでこれを30分間撹拌後有機溶媒を留去
する。残留する水層を酢酸エチル20mlで洗浄し、
塩酸でPH2.0に調節後、酢酸エチル60ml、ついで
酢酸エチル30mlで０〜３℃に冷却下に２回抽出す
る。抽出液を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をジイソプ
ロピルエーテル中で粉末化し、濾取後乾燥する
と、７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド］−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（）および６−［２−メトキシイミノ−２
−（３−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−
5a・６−ジヒドロ−3H・7H−アゼト［２・１−
ｂ］フロ［３・４−ｄ］［１・３］チアジン−
１・７（4H）−ジオン（シン異性体）（）の混
合物2.64ｇを得る。 化合物（）の IR（ヌジヨール）：3250、1785、1755、1660、
1570、1540cm-1 化合物（）の NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.83、（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、7.5−6.75（4H、ｍ）、5.8（1H、
dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、4.3（2H、broad ｓ）、3.95（3H、ｓ）、
3.63（2H、broad ｓ） 化合物（）の IR（ヌジヨール）：3250、1785、1755、1660、
1600、1570、1540cm-1 化合物（）の NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.83（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、7.5−6.75（4H、ｍ）、6.02（1H、
dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.07（2H、broad ｓ）、3.95（3H、ｓ）、
3.84（2H、broad ｓ） 製造例 ８ ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド］−３−カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）0.23ｇをピリジン１mlに氷冷撹拌
下に溶かした液に、アセチルクロライド0.082ｇ
を加えた後、40分間氷冷下に撹拌する。反応液を
氷水中に注入し、塩酸で酸性にした後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。つい
でこれを活性炭で処理し、濾過後、濾液を濃縮す
る。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉末化
し、濾取後乾燥すると、７−［２−メトキシイミ
ノ−２−（３−アセトキシフエニル）アセトアミ
ド］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）および７−
［２−メトキシイミノ−２−（３−アセトキシフエ
ニル）アセトアミド］−３−カルバモイルオキシ
−２−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
0.18ｇを得る。 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.82（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、9.77（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、7.6−
7.1（8H、ｍ）、6.60（1H、ｓ）、6.56（2H、
ｓ）、5.83（1H、dd、Ｊ＝４、８Hz）、5.60
（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz）、5.24（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.84（1H、
ｓ）、4.76（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、4.56
（2H、broad ｓ）、3.94（6H、ｓ）、3.55（2H、
broad ｓ）、2.28（6H、ｓ） 製造例 ９ 製造例８と同様にして次の化合物を得る。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（３−アセトキ
シフエニル）アセトアミド］−３−（１・３・４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250、1780、1740、1720、
1680cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.86（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、9.61（1H、ｓ）、7.00−7.65（4H、
ｍ）、5.84（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.2
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.25、4.63（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、3.92（3H、ｓ）、3.53、3.86
（2H、ABq、Ｊ＝19Hz）、2.3（3H、ｓ） 製造例 10 ５塩化りん1.7ｇを乾燥塩化メチレン20mlに懸
濁し、これを室温で２時間撹拌して溶液とする。
この溶液に室温で一度に２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）0.8ｇを加え撹拌する。
塩化メチレンを減圧下に留去後、残渣を乾燥アセ
トン20mlに溶解する。一方、７−アミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸1.0ｇを、炭酸水素ナトリウム0.59ｇを
水20mlに溶解した溶液に懸濁し、アセトン10mlを
加えて溶解する。この液に、上記で得た酸クロリ
ドを含む溶液を、氷冷撹拌下20％炭酸ナトリウム
水溶液でPH7.5〜8.5に保ちながら滴下する。氷冷
下PH８で１時間後、不溶物を濾去する。濾液から
アセトンを減圧下に留去後、不溶物を濾去する。
濾液を10％塩酸でPH2.5とし、析出物を濾取、乾
燥すると、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（シンおよびアンチ異
性体の混合物）0.4ｇを得る。濾液を塩化ナトリ
ウムで飽和し、氷冷下に撹拌して析出物を得る。
析出物を濾取、乾燥すると同じ目的化合物0.3ｇ
を得る。総収量0.7ｇ。 IR（ヌジヨール）：3400、1775、1705cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.71（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、9.42（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.70
（1H、ｓ）、7.40（4H、broad ｓ）、7.00（1H、
ｓ）、6.61（4H、ｓ）、5.76（2H、ｍ）、5.16
（2H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、4.76（4H、ABq、Ｊ＝
12Hz）、3.98（3H、ｓ）、3.89（3H、ｓ）、3.53
（4H、ABq、Ｊ＝18Hz） 製造例 11 製造例10と同様にして次の化合物を得る。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１・３・４−チアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（アンチ異性体）、mp152℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300−3100、1775、1720、
1670、1630cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm12.63（1H、
broad ｓ）、9.66（1H、ｓ）、9.57（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、8.50（1H、ｓ）、8.07（1H、ｓ）、
5.75（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.15（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.27（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz）、4.00（3H、ｓ）、３・70（2H、broad
ｓ） 製造例 12 酢酸ナトリウム・３水化物12.2ｇを水30mlに溶
解した溶液に、７−［２−メトキシイミノ２−｛２
−（２・２・２−トリフルオロアセトアミド）−
１・３−チアゾール−４−イル｝アセトアミド］
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）3.5ｇを懸濁さ
せ、次いで室温で15時間撹拌する。反応液に塩化
ナトリウムを飽和し、氷冷撹拌下に濃塩酸でPH
5.0とし析出する不溶物を濾去する。濾液をさら
に濃塩酸でPH3.0としたのち10％塩酸でPH1.5とし
析出物を濾取し、乾燥すると、７−［２−メトキ
シイミノ−２−（２−アミノ−１・３−チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）2.1ｇを得る。 mp210〜220℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、1765、1650cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.64（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、7.4（2H、ｍ）、6.79（1H、ｓ）、
6.60（2H、ｍ）、5.77（1H、dd、Ｊ＝５、８
Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.75（2H、
ABq、Ｊ＝12Hz）、3.87（3H、ｓ）、3.53
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） 製造例 13 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１・３・４−チアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）10.8ｇをメタノール200mlに加え、
これに氷冷撹拌下２〜９℃でオキシ塩化りん7.2
ｇを滴下する。次いで同温度で1.5時間撹拌した
のち、25〜28℃の水浴上で全量が約100mlになる
まで減圧濃縮する。濃縮液に氷冷撹拌下エーテル
300mlを加え、析出物を濾取、乾燥すると、７−
［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・３
−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（１・３・４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の塩酸塩
（シン異性体）12.3ｇを得る。この粉末12.3ｇを
水100mlに懸濁し、これに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えてPH7.5として溶解する。この溶
液に酢酸エチル100mlを加え、10％塩酸でPH2.5と
したのち、析出物を濾取、冷水洗、乾燥すると、
７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１・３・４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シ異性体）6.1ｇを得る。この母液の水層を分取
し、これに塩化ナトリウムを加えたのち冷却下に
撹拌し、析出物を濾取すると同じ目的化合物3.8
ｇを得る。総収量9.9ｇ、このものは、IRおよび
NMRスペクトルにより他の製造例で得たものと
同定した。 製造例 14 製造例12〜13と同様にして次の化合物を得る。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）、mp260〜270℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3370、3270、1765、
1660、1610、1590、1550cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.58（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、6.76（1H、ｓ）、5.75
（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.12（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、4.27（2H、broad ｓ）、3.85
（3H、ｓ）、3.57（2H、broad ｓ） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）、
mp210〜220℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、1765、1650cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.64（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.4（2H、ｍ）、6.79（1H、
ｓ）、6.60（2H、ｍ）、5.77（1H、dd、Ｊ＝
５、８Hz）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.75
（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、3.87（3H、ｓ）、
3.53（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−4H−１・２・４−ト
リアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）、mp185
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150−3350、1770、
1710、1660、1630cm-1 NMR（d6−DMSO、δ）：ppm9.61（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.69（1H、ｓ）、6.73
（1H、ｓ）、5.72（1H、dd、Ｊ＝４、８Hz）、
5.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.1（2H、ABq、
Ｊ＝13Hz）、3.87（3H、ｓ）、3.65（2H、
broad ｓ）、3.59（3H、ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は式【式】（式中、R6はヒ ドロキシ基または（低級）アルカノイルオキシ基
    を意味する）で示される基または式【式】 （式中、R7はアミノ基、（低級）アルカノイルア
    ミノ基またはハロ（低級）アルカノイルアミノ基
    を意味する）で示される基、R2は（低級）アル
    キル基、R3はカルボキシ基、R4はカルバモイル
    オキシメチル基、ヒドロキシメチル基、チアジア
    ゾリルチオメチル基または（低級）アルキル基を
    有していてもよいトリアゾリルチオメチル基をそ
    れぞれ意味する］ で示される３・７−ジ置換−３−セフエム−４−
    カルボン酸化合物のシン異性体またはその塩類を
    主成分とする細菌感染症予防・治療剤。 ２ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体またはその塩類のR1が
    式【式】で示される基である特許請求の範 囲第１項記載の細菌感染症予防・治療剤。 ３ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体またはその塩類のR7が
    アミノ基または（低級）アルカノイルアミノ基で
    あり、R4がカルバモイルオキシメチル基または
    チアジアゾリルチオメチル基である特許請求の範
    囲第２項記載の細菌感染症予防・治療剤。 ４ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体が７−［２−メトキシイ
    ミノ−２−（２−ホルムアミド−１・３−チアゾ
    ール−４−イル）アセトアミド］−３−（１・３・
    ４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
    −セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）であ
    る特許請求の範囲第３項記載の細菌感染症予防・
    治療剤。 ５ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体が７−［２−メトキシイ
    ミノ−２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−
    ４−イル）アセトアミド］−３−カルバモイルオ
    キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
    ン異性体）である特許請求の範囲第３項記載の細
    菌感染症予防・治療剤。 ６ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体が７−［２−メトキシイ
    ミノ−２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−
    ４−イル）アセトアミド］−３−（１・３・４−チ
    アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
    エム−４−カルボン酸（シン異性体）である特許
    請求の範囲第３項記載の細菌感染症予防・治療
    剤。 ７ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体が７−［２−メトキシイ
    ミノ−２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−
    ４−イル）アセトアミド］−３−ヒドロキシメチ
    ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
    体）である特許請求の範囲第２項記載の細菌感染
    症予防・治療剤。 ８ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体が７−［２−メトキシイ
    ミノ−２−｛２−（２・２・２−トリフルオロアセ
    トアミド）−１・３−チアゾール−４−イル｝ア
    セトアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−
    ３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）で
    ある特許請求の範囲第２項記載の細菌感染症予
    防・治療剤。 ９ ３・７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸化合物のシン異性体が７−［２−メトキシイ
    ミノ−２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−
    ４−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−
    4H−１・２・４−トリアゾール−３−イル）チ
    オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
    異性体）である特許請求の範囲第２項記載の細菌
    感染症予防・治療剤。
JP8249077A 1976-04-12 1977-07-08 Syn-isomer of 3,7-disubstd.-3-cephem-4-carboxylic acids, and their preventingor treating agents containing their salts as active constituent againstdiseases caused by bacterial infection Granted JPS5368796A (en)

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