JPH0684338B2 - 置換酢酸誘導体 - Google Patents
置換酢酸誘導体Info
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- JPH0684338B2 JPH0684338B2 JP2261173A JP26117390A JPH0684338B2 JP H0684338 B2 JPH0684338 B2 JP H0684338B2 JP 2261173 A JP2261173 A JP 2261173A JP 26117390 A JP26117390 A JP 26117390A JP H0684338 B2 JPH0684338 B2 JP H0684338B2
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- ester
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- compound
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、抗菌性物質として有用なセファロスポリン
化合物を製造するに当っての原料化合物として有用な置
換酢酸誘導体のシン異性体に関するものであり、医薬の
分野において有用である。
化合物を製造するに当っての原料化合物として有用な置
換酢酸誘導体のシン異性体に関するものであり、医薬の
分野において有用である。
この発明の目的化合物は以下の一般式（Ｉ）： ［式中、R1は式 （式中、R5は水素またはハロゲン、R6はヒドロキシ基ま
たは低級アルコキシ基をそれぞれ意味する）で示される
基、または式 （式中、R7はアミノ基または保護されたアミノ基を意味
する）で示される基、 R2はカルボキシ低級アルキル基、保護されたカルボキシ
低級アルキル基または低級アルケニル基をそれぞれ意味
する］ で示される置換酢酸誘導体のシン異性体、そのカルボキ
シ基における反応性誘導体およびその塩類である。
たは低級アルコキシ基をそれぞれ意味する）で示される
基、または式 （式中、R7はアミノ基または保護されたアミノ基を意味
する）で示される基、 R2はカルボキシ低級アルキル基、保護されたカルボキシ
低級アルキル基または低級アルケニル基をそれぞれ意味
する］ で示される置換酢酸誘導体のシン異性体、そのカルボキ
シ基における反応性誘導体およびその塩類である。
この発明の目的化合物である置換酢酸誘導体のシン異性
体は前記一般式（Ｉ）で示されるが、ここにおいてシン
異性体とは式 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造をその分子中に有する幾何異性体を意味し、
一方対応するアンチ異性体とは式 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造をその分子中に有するもう一方の幾何異性体
を意味する。従ってこの明細書では、目的化合物および
原料化合物のシン異性体は、その分子中、式 で示される部分構造により表わされるが、シン異性体お
よびアンチ異性体両方を１つの一般式で表わした方が説
明上都合のよい場合には、式 で示される部分構造により表わされる。
体は前記一般式（Ｉ）で示されるが、ここにおいてシン
異性体とは式 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造をその分子中に有する幾何異性体を意味し、
一方対応するアンチ異性体とは式 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造をその分子中に有するもう一方の幾何異性体
を意味する。従ってこの明細書では、目的化合物および
原料化合物のシン異性体は、その分子中、式 で示される部分構造により表わされるが、シン異性体お
よびアンチ異性体両方を１つの一般式で表わした方が説
明上都合のよい場合には、式 で示される部分構造により表わされる。
この発明の目的化合物（Ｉ）は新規化合物であり、例え
ば下記に示す方法１〜３により製造することができる。
ば下記に示す方法１〜３により製造することができる。
製造法１ 製造法２ 製造法３ ［式中、R2、R5およびR6は前と同じ意味、R5″はハロゲ
ン、Ｙは酸残基、R10はアラルキル基、R5は水素また
はハロゲン、R6″は低級アルコキシ基、Ｚは保護された
カルボキシ基、R7′は保護されたアミノ基、R1は式 （式中、R7は前と同じ意味）で示される基、Ｚ′はカル
ボキシ基または保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味
する］ この発明の目的化合物（Ｉ）および（IIIf）、および原
料化合物（IIIh）、（XXX）〜（XXXV）および（XXXIX）
は互変異性体を包含する。即ち、これらの目的化合物お
よび原料化合物の式 （式中、R7aはアミノ基および保護されたアミノ基を意
味する）で示される基が式 （Ａ）（式中、R7aは前と同じ意味）で示される基の形
をとる場合には、この基 はその互変異性体である式 （Ｂ）（式中、R7bはイミノ基および保護されたイミノ
基を意味する）で示される基で表わすこともできる。即
ちこれらの基（Ａ）および（Ｂ）は平衡関係にあり、下
記の平衡式で示すことができる。
ン、Ｙは酸残基、R10はアラルキル基、R5は水素また
はハロゲン、R6″は低級アルコキシ基、Ｚは保護された
カルボキシ基、R7′は保護されたアミノ基、R1は式 （式中、R7は前と同じ意味）で示される基、Ｚ′はカル
ボキシ基または保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味
する］ この発明の目的化合物（Ｉ）および（IIIf）、および原
料化合物（IIIh）、（XXX）〜（XXXV）および（XXXIX）
は互変異性体を包含する。即ち、これらの目的化合物お
よび原料化合物の式 （式中、R7aはアミノ基および保護されたアミノ基を意
味する）で示される基が式 （Ａ）（式中、R7aは前と同じ意味）で示される基の形
をとる場合には、この基 はその互変異性体である式 （Ｂ）（式中、R7bはイミノ基および保護されたイミノ
基を意味する）で示される基で表わすこともできる。即
ちこれらの基（Ａ）および（Ｂ）は平衡関係にあり、下
記の平衡式で示すことができる。
（式中、R7aおよびR7bは前と同じ意味） 上記したようなアミノ化合物と、対応するイミノ化合物
との互変異性は周知であり、両者が容易に変換でき、同
じ化合物に属することも当業者に周知である。この明細
書の説明および特許請求の範囲では、これらの目的化合
物および原料化合物を便宜的に互変異性体の一方の表現
方法である式 （式中、R7aは前と同じ意味）で示したが、これに限定
されるものではなく、両者の互変異性体がこの発明の範
囲に包含されるものである。
との互変異性は周知であり、両者が容易に変換でき、同
じ化合物に属することも当業者に周知である。この明細
書の説明および特許請求の範囲では、これらの目的化合
物および原料化合物を便宜的に互変異性体の一方の表現
方法である式 （式中、R7aは前と同じ意味）で示したが、これに限定
されるものではなく、両者の互変異性体がこの発明の範
囲に包含されるものである。
この発明の目的化合物（Ｉ）の塩類としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等の無機塩基との塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギ
ニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ
酸との塩等が挙げられる。
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等の無機塩基との塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギ
ニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ
酸との塩等が挙げられる。
次に上記一般式の定義について説明する。
ハロゲンとは、塩素、臭素、沃素、弗素を包含する。
低級アルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状のアルコキ
シ基を含み、好ましくは例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が
挙げられる。
シ基を含み、好ましくは例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が
挙げられる。
保護されたアミノ基としては、アシルアミノ基のほかア
ミノ基がベンジル基の様なアシル基以外の慣用される保
護基で置換されたものが挙げられる。
ミノ基がベンジル基の様なアシル基以外の慣用される保
護基で置換されたものが挙げられる。
カルボキシ低級アルキル基および保護されたカルボキシ
低級アルキル基における低級アルキル部分は、直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基を含み、好ましくは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。
低級アルキル基における低級アルキル部分は、直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基を含み、好ましくは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。
保護されたイミノ基としては、アシルイミノ基のほかイ
ミノ基がベンジル基の様なアシル基以外の慣用される保
護基で置換されたものが挙げられる。
ミノ基がベンジル基の様なアシル基以外の慣用される保
護基で置換されたものが挙げられる。
保護されたカルボキシ基および保護されたカルボキシ低
級アルキル基における保護されたカルボキシ部分として
は、エステル化されたカルボキシ基が挙げられ、ここで
エステルとしては、例えばメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の
アルキルエステル、アセトキシメチルエステル、プロピ
オニルメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、２−アセトキシエ
チルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル等のアルカノイル
オキシアルキルエステル、メシルメチルエステル、エタ
ンスルホニルエチルエステル等のアルカンスルホニルア
ルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、2,2,2−
トリクロロエチルエステル等のモノ（もしくはジもしく
はトリ）ハロアルキルエステル等の１個以上の適当な置
換分を有するアルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等のアルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等のアルキニルエステル、ベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ジフェニルメチルエステル、ビス（メトキシ
フェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第３級ブチルベン
ジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有していて
もよいアラルキルエステル、フェニルエステル、トリル
エステル、第３級ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル等の１個
以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル等が挙げられる。
級アルキル基における保護されたカルボキシ部分として
は、エステル化されたカルボキシ基が挙げられ、ここで
エステルとしては、例えばメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の
アルキルエステル、アセトキシメチルエステル、プロピ
オニルメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、２−アセトキシエ
チルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル等のアルカノイル
オキシアルキルエステル、メシルメチルエステル、エタ
ンスルホニルエチルエステル等のアルカンスルホニルア
ルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、2,2,2−
トリクロロエチルエステル等のモノ（もしくはジもしく
はトリ）ハロアルキルエステル等の１個以上の適当な置
換分を有するアルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等のアルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等のアルキニルエステル、ベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ジフェニルメチルエステル、ビス（メトキシ
フェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第３級ブチルベン
ジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有していて
もよいアラルキルエステル、フェニルエステル、トリル
エステル、第３級ブチルフェニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル等の１個
以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル等が挙げられる。
アラルキル基におけるアリール部分としては、フェニ
ル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ナフチル
等が挙げられ、このアリール基は、塩素、臭素、沃素、
弗素のようなハロゲン、ヒドロキシ基等の適当な置換分
を１個以上有していてもよい。
ル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ナフチル
等が挙げられ、このアリール基は、塩素、臭素、沃素、
弗素のようなハロゲン、ヒドロキシ基等の適当な置換分
を１個以上有していてもよい。
低級アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖状のア
ルケニル基を含み、好ましくは例えばビニル、アリル、
イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−
ペンテニル等が挙げられる。
ルケニル基を含み、好ましくは例えばビニル、アリル、
イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−
ペンテニル等が挙げられる。
アシルアミノ基およびアシルイミノ基におけるアシル部
分としては、例えばカルバモイル基、脂肪族アシル基、
芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ、さらに
詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、サクシニル、ピバロイル等のアルカノイル基、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等のアルコキシカルボニル基、メシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブ
タンスルホニル等のアルカンスルホニル基、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカ
ルボニル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル等のアラルカノイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルコキ
シカルボニル基が挙げられ、これらのアシル部分は、例
えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ヒドロキ
シ基、シアノ、ニトロ基、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル等のアルキル基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ等のアルコキシ基、
ビニル、アリル等のアルケニル基、アミノ基の保護基、
例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のハロアルカノイル
基の様なアシル基、フェニル、トリル等のアリール基等
の適当な置換分を１個以上有していてもよい。これらの
置換分を有するアシルの好ましい例としては、トリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ低級アルカノイル基、トリクロロ
アセチルカルバモイルの様なモノ（もしくはジもしくは
トリ）ハロ低級アルカノイルカルバモイル基等が挙げら
れる。
分としては、例えばカルバモイル基、脂肪族アシル基、
芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ、さらに
詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、サクシニル、ピバロイル等のアルカノイル基、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等のアルコキシカルボニル基、メシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブ
タンスルホニル等のアルカンスルホニル基、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカ
ルボニル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル等のアラルカノイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルコキ
シカルボニル基が挙げられ、これらのアシル部分は、例
えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ヒドロキ
シ基、シアノ、ニトロ基、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル等のアルキル基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ等のアルコキシ基、
ビニル、アリル等のアルケニル基、アミノ基の保護基、
例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のハロアルカノイル
基の様なアシル基、フェニル、トリル等のアリール基等
の適当な置換分を１個以上有していてもよい。これらの
置換分を有するアシルの好ましい例としては、トリフル
オロアセチル、トリクロロアセチル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ低級アルカノイル基、トリクロロ
アセチルカルバモイルの様なモノ（もしくはジもしくは
トリ）ハロ低級アルカノイルカルバモイル基等が挙げら
れる。
酸残基としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸
等の無機酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の様な酸の残基
が挙げられる。
等の無機酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の様な酸の残基
が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の酸ハライド、酸無水物、活性アミド
もしくは、活性エステルとしては、酸クロリド、酸アジ
ド、ジアルキルりん酸混合酸無水物、フェニルりん酸混
合無水物、ジフェニルりん酸混合酸無水物、ジベンジル
りん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等
の置換りん酸混合無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無
水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫
酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カ
ルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸
無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸
無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ール、テトラゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチ
ル［(CH3)2N+＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロ
パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステル、またはN,N−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾール等とのエステル等のエステル類等が
挙げられる。
もしくは、活性エステルとしては、酸クロリド、酸アジ
ド、ジアルキルりん酸混合酸無水物、フェニルりん酸混
合無水物、ジフェニルりん酸混合酸無水物、ジベンジル
りん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等
の置換りん酸混合無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無
水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫
酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カ
ルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸
無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸
無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ール、テトラゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチ
ル［(CH3)2N+＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロ
パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステル、またはN,N−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾール等とのエステル等のエステル類等が
挙げられる。
次に目的化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
1.（VI）＋（VII）→（VIII）の製造法［製造法１
（１）］ 化合物（VIII）は、化合物（VI）に化合物（VII）を反
応させることにより製造される。
（１）］ 化合物（VIII）は、化合物（VI）に化合物（VII）を反
応させることにより製造される。
この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては、
水、エタノール、アセトン、エーテル、ジメチルホルム
アミドの他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒
が挙げられる。この反応は、前記した様な無機塩基また
は有機塩基の存在下に行われるのが好ましい。反応温度
は特に限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の沸点程度
の加熱下に行なわれることが多い。
水、エタノール、アセトン、エーテル、ジメチルホルム
アミドの他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒
が挙げられる。この反応は、前記した様な無機塩基また
は有機塩基の存在下に行われるのが好ましい。反応温度
は特に限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の沸点程度
の加熱下に行なわれることが多い。
2.（IX）→（Ｘ）および（XXXII）→（XXXIII）の製造
法［製造法１（２）および２（２）］ 化合物（Ｘ）または（XXXIII）は、それぞれ化合物（I
X）または（XXXII）を酸化することにより製造される。
法［製造法１（２）および２（２）］ 化合物（Ｘ）または（XXXIII）は、それぞれ化合物（I
X）または（XXXII）を酸化することにより製造される。
この酸化反応は、いわゆる活性メチレン基をカルボニル
基に変える慣用の方法により行なわれる。すなわち、こ
の反応は２酸化セレン、過マンガン酸カリウム等の慣用
の酸化剤を用いる酸化の様な慣用の方法により行なわれ
る。この反応は、通常、この反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なわれ、溶媒としては例えば、水、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。
基に変える慣用の方法により行なわれる。すなわち、こ
の反応は２酸化セレン、過マンガン酸カリウム等の慣用
の酸化剤を用いる酸化の様な慣用の方法により行なわれ
る。この反応は、通常、この反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なわれ、溶媒としては例えば、水、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、加温〜加熱下
に行なわれることが多い。
に行なわれることが多い。
3.（XI）→（XII）の製造法［製造法１（３）］ 化合物（XII）は、化合物（XI）をアラルキル基の脱離
反応に付すことにより製造される。
反応に付すことにより製造される。
この脱離反応は、例えば、加水分解、還元等のアラルキ
ル基の脱離方法として慣用の方法をすべて包含する。
ル基の脱離方法として慣用の方法をすべて包含する。
酸を用いる加水分解は、最も繁用される方法の１つであ
り、使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およびこ
れらの混合酸が挙げられる。この反応は、無溶媒下また
は水、親水性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に限定されないが、通常、加温〜加熱
下に行なわれることが多い。
り、使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およびこ
れらの混合酸が挙げられる。この反応は、無溶媒下また
は水、親水性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に限定されないが、通常、加温〜加熱
下に行なわれることが多い。
4.（XIII）＋（XIV）→（IIIa）、（XXXIII）＋（XIV）
→（XXXV）および（XXXIV）＋（XIV）→（IIIf）の製造
法［製造法１（４）および２（２）］ 化合物（IIIa）、（XXXV）または（IIIf）は、それぞれ
化合物（XIII）、（XXXIII）または（XXXIV）に化合物
（XIV）またはその塩類を反応させることにより製造さ
れる。
→（XXXV）および（XXXIV）＋（XIV）→（IIIf）の製造
法［製造法１（４）および２（２）］ 化合物（IIIa）、（XXXV）または（IIIf）は、それぞれ
化合物（XIII）、（XXXIII）または（XXXIV）に化合物
（XIV）またはその塩類を反応させることにより製造さ
れる。
化合物（XIV）の塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては、
水、メタノール、エタノール等のアルコール、これらの
混合溶媒の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶
媒が使用される。
水、メタノール、エタノール等のアルコール、これらの
混合溶媒の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶
媒が使用される。
この反応は、化合物（XIV）をその塩類の形で使用する
場合には、例えば、前記した様な水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アル
カリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基また
はアルカリ金属アルコキサイド、トリアルキルアミン、
N,N−ジアルキルアミン、N,N−ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存在下に行わ
れるのが好ましい。
場合には、例えば、前記した様な水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アル
カリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基また
はアルカリ金属アルコキサイド、トリアルキルアミン、
N,N−ジアルキルアミン、N,N−ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存在下に行わ
れるのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜加熱下
に行なわれることが多い。
に行なわれることが多い。
この反応においては、反応条件により化合物（IIIa）、
（XXXV）または（IIIf）のシンおよびアンチ異性体の混
合物が得られる場合がある。この場合には、両異性体
は、慣用の分離および単離手段により、その混合物から
分離され単離される。例えば、その混合物をエステル化
し、このエステルを、例えば、クロマトグラフィーによ
り両異性体それぞれに分離したのち、分離されたシンま
たはアンチ異性体のエステルを慣用の方法で加水分解し
て、それぞれ対応するシンまたはアンチ異性体のカルボ
ン酸とすることにより分離、単離することができる。
（XXXV）または（IIIf）のシンおよびアンチ異性体の混
合物が得られる場合がある。この場合には、両異性体
は、慣用の分離および単離手段により、その混合物から
分離され単離される。例えば、その混合物をエステル化
し、このエステルを、例えば、クロマトグラフィーによ
り両異性体それぞれに分離したのち、分離されたシンま
たはアンチ異性体のエステルを慣用の方法で加水分解し
て、それぞれ対応するシンまたはアンチ異性体のカルボ
ン酸とすることにより分離、単離することができる。
この反応で目的物（IIIa）、（XXXV）または（IIIf）の
シン異性体を得ようとする場合には、この反応を中性付
近で行なうのが好ましい。
シン異性体を得ようとする場合には、この反応を中性付
近で行なうのが好ましい。
5.（XXXIII）→（XXXIV）および（XXXV）→（IIIf）の
製造法［製造法２（２）］ 化合物（IIIf）は、化合物（XXXV）をカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造される。
製造法［製造法２（２）］ 化合物（IIIf）は、化合物（XXXV）をカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造される。
この脱離反応では、加水分解の様なカルボキシ保護基の
脱離反応に使用される慣用の方法が適用できる。
脱離反応に使用される慣用の方法が適用できる。
保護基がエステルの場合には、加水分解により脱離さ
れ、この加水分解は、塩基または酸の存在下に行なわれ
るのが好ましい。使用される塩基としては、前記した様
な無機塩基または有機塩基が挙げられる。酸としては、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸または塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ
る。
れ、この加水分解は、塩基または酸の存在下に行なわれ
るのが好ましい。使用される塩基としては、前記した様
な無機塩基または有機塩基が挙げられる。酸としては、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸または塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられ
る。
この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては、
水、メタノール、エタノール等のアルコール、これらの
混合溶媒の他、この反応に悪影響を及ぼさないすべての
溶媒が挙げられる。塩基または酸のうち液体のものは、
溶媒を兼ねて使用できる。
水、メタノール、エタノール等のアルコール、これらの
混合溶媒の他、この反応に悪影響を及ぼさないすべての
溶媒が挙げられる。塩基または酸のうち液体のものは、
溶媒を兼ねて使用できる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、冷却下〜加温
下に行なわれることが多い。
下に行なわれることが多い。
6.（XXX）→（XXXI）および（XXXIX）→（IIIh）の製造
法［製造法２（１）および３］ 化合物（XXXI）または（IIIh）は、化合物（XXX）もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類
または化合物（XXXIX）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類に、それぞれアミノ保護化
剤を反応させることにより製造される。
法［製造法２（１）および３］ 化合物（XXXI）または（IIIh）は、化合物（XXX）もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類
または化合物（XXXIX）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類に、それぞれアミノ保護化
剤を反応させることにより製造される。
アミノ保護化剤としては、例えばアシル化剤が挙げら
れ、アシル化剤としては、脂肪族、芳香族および複素環
カルボン酸、これらに対応するスルホン酸もしくはチオ
酸、ハロギ酸エステル、イソシアン酸エステル、カルバ
ミン酸および前記の酸の反応性誘導体等が挙げられる。
れ、アシル化剤としては、脂肪族、芳香族および複素環
カルボン酸、これらに対応するスルホン酸もしくはチオ
酸、ハロギ酸エステル、イソシアン酸エステル、カルバ
ミン酸および前記の酸の反応性誘導体等が挙げられる。
化合物（XXX）または（XXXIX）のアミノ基における反応
性誘導体としては、例えばイソシアネート、化合物（XX
X）または（XXXIX）とアルデヒド、ケトン等のカルボニ
ル化合物との反応により生成するシッフの塩基（イミノ
型もしくはそのエナミン型の異性体）、化合物（XXX）
または（XXXIX）とビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化合物
との反応により生成するシリル誘導体または化合物（XX
X）または（XXXIX）と３塩化燐、ホスゲン等との反応に
より生成する誘導体等のアミド化反応において慣用され
るものはすべて包含される。また化合物（XXX）または
（XXXIX）の塩類としては、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、り
ん酸塩等の無機酸との塩等の酸付加塩、またナトリウム
塩、カリウム塩、等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩等の有機塩基との塩が挙げられる。
性誘導体としては、例えばイソシアネート、化合物（XX
X）または（XXXIX）とアルデヒド、ケトン等のカルボニ
ル化合物との反応により生成するシッフの塩基（イミノ
型もしくはそのエナミン型の異性体）、化合物（XXX）
または（XXXIX）とビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化合物
との反応により生成するシリル誘導体または化合物（XX
X）または（XXXIX）と３塩化燐、ホスゲン等との反応に
より生成する誘導体等のアミド化反応において慣用され
るものはすべて包含される。また化合物（XXX）または
（XXXIX）の塩類としては、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、り
ん酸塩等の無機酸との塩等の酸付加塩、またナトリウム
塩、カリウム塩、等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩等の有機塩基との塩が挙げられる。
またアミノ保護化剤としての前記酸の反応性誘導体とし
ては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性
エステル等が挙げられるが、さらに詳細には酸クロリ
ド、酸アジド、ジアルキルりん酸混合酸無水物、フェニ
ルりん酸混合酸無水物、ジフェニルりん酸混合酸無水
物、ジベンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸
混合酸無水物等の置換りん酸混合無水物、ジアルキル亜
りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混
合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無
水物、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロ
ル酢酸）混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安
息香酸）混合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、
イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸アミド、
シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメ
チルイミノメチル［(CH3)2N+＝CH−］エステル、ビニル
エステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、また
はN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６
−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等とのエステル等の
エステル類等が挙げられ、これらは使用する該酸の種類
に応じて適宜選択される。
ては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性
エステル等が挙げられるが、さらに詳細には酸クロリ
ド、酸アジド、ジアルキルりん酸混合酸無水物、フェニ
ルりん酸混合酸無水物、ジフェニルりん酸混合酸無水
物、ジベンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸
混合酸無水物等の置換りん酸混合無水物、ジアルキル亜
りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混
合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無
水物、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロ
ル酢酸）混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安
息香酸）混合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、
イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸アミド、
シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメ
チルイミノメチル［(CH3)2N+＝CH−］エステル、ビニル
エステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、また
はN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６
−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等とのエステル等の
エステル類等が挙げられ、これらは使用する該酸の種類
に応じて適宜選択される。
また該酸の塩類としては、前記したようなアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基と
の塩等が挙げられる。
塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基と
の塩等が挙げられる。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンまたはその他の反応に悪影響を及ぼさない
一般有機溶媒等の溶媒中で行なわれ、これらのうち、親
水性の溶媒は水と混合して使用することもできる。
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンまたはその他の反応に悪影響を及ぼさない
一般有機溶媒等の溶媒中で行なわれ、これらのうち、親
水性の溶媒は水と混合して使用することもできる。
この反応において該酸を遊離酸もしくはその塩の状態で
使用する際は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノ
エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、N,N′−ジエチルカルボジイミド、N,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、N,N′−カルボ
ニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、
１−アルコキシ−１−クロロエチレン、１−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール、亜りん酸トリアルキルエステル、ポリ
りん酸エチルエステル、ポリりん酸イソプロピルエステ
ル、オキシ塩化りん、３塩化りん、塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、トリフェニルホスフィン、Ｎ−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニル
イソキサゾリウム−３′−スルホナート、ジメチルホル
ムアミドおよび塩化チオニルから製造される（クロロメ
チレン）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルホル
ムアミドおよびオキシ塩化りんから製造される化合物等
のビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
有利である。
使用する際は、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノ
エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、N,N′−ジエチルカルボジイミド、N,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、N,N′−カルボ
ニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、
１−アルコキシ−１−クロロエチレン、１−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール、亜りん酸トリアルキルエステル、ポリ
りん酸エチルエステル、ポリりん酸イソプロピルエステ
ル、オキシ塩化りん、３塩化りん、塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、トリフェニルホスフィン、Ｎ−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニル
イソキサゾリウム−３′−スルホナート、ジメチルホル
ムアミドおよび塩化チオニルから製造される（クロロメ
チレン）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルホル
ムアミドおよびオキシ塩化りんから製造される化合物等
のビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
有利である。
また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、N,N
−ジアルキルアニリン、N,N−ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン等の有機もしく
は無機の塩基の存在下に行なってもよく、塩基もしくは
前述の縮合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用で
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ない
しは室温で行なわれることが多い。
リ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、N,N
−ジアルキルアニリン、N,N−ジアルキルベンジルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン等の有機もしく
は無機の塩基の存在下に行なってもよく、塩基もしくは
前述の縮合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用で
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ない
しは室温で行なわれることが多い。
7.（XXIII″）→（XXXIII）の製造法［製造法２
（２）］ 化合物（XXXIII）は化合物（XXIII″）を加水分解する
ことにより製造される。
（２）］ 化合物（XXXIII）は化合物（XXIII″）を加水分解する
ことにより製造される。
この加水分解は、亜硫酸水素ナトリウムのような亜硫酸
水素アルカリ金属、３塩化チタン、塩酸、臭化水素酸等
のハロゲン化水素酸、ギ酸、亜硝酸等の無機酸もしくは
有機酸等の存在下に行なわれ、ハロゲン化水素酸はホル
ムアルデヒドの様なアルデヒドと併用するのが好まし
い。
水素アルカリ金属、３塩化チタン、塩酸、臭化水素酸等
のハロゲン化水素酸、ギ酸、亜硝酸等の無機酸もしくは
有機酸等の存在下に行なわれ、ハロゲン化水素酸はホル
ムアルデヒドの様なアルデヒドと併用するのが好まし
い。
この反応は、通常、溶媒中で行なわれ溶媒としては水、
水性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール、
水・酢酸の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶
媒が挙げられる。
水性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール、
水・酢酸の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶
媒が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜加熱下
に行なわれることが多い。
に行なわれることが多い。
この反応では、保護されたカルボキシ基が遊離のカルボ
キシ基に変わる場合もあるが、これもこの発明の範囲に
含まれる。
キシ基に変わる場合もあるが、これもこの発明の範囲に
含まれる。
前記したこの発明における互変異性体は、各工程の反応
中および（または）それらの反応の後処理中に相互に別
の互変異性体に変ることがあるが、もちろんこれらの場
合もこの発明の範囲に包含される。
中および（または）それらの反応の後処理中に相互に別
の互変異性体に変ることがあるが、もちろんこれらの場
合もこの発明の範囲に包含される。
この発明の目的化合物（Ｉ）は、前記したように抗菌性
物質として有用なセファロスポリン化合物を製造するに
当っての原料化合物として有用である。該セファロスポ
リン化合物としては例えば以下の一般式： ［式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味であり、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R4はアシルオキシメチル基（但し、適当な置換分を有し
ていてもよいカルバモイルオキシメチル基を除く）、ま
たは置換分としてアルキル基もしくはジアルキルアミノ
アルキル基を有するかまたは有しないテトラゾリルチオ
メチル基、チアジアゾリルチオメチル基もしくはトリア
ゾリルチオメチル基をそれぞれ意味する。
物質として有用なセファロスポリン化合物を製造するに
当っての原料化合物として有用である。該セファロスポ
リン化合物としては例えば以下の一般式： ［式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味であり、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R4はアシルオキシメチル基（但し、適当な置換分を有し
ていてもよいカルバモイルオキシメチル基を除く）、ま
たは置換分としてアルキル基もしくはジアルキルアミノ
アルキル基を有するかまたは有しないテトラゾリルチオ
メチル基、チアジアゾリルチオメチル基もしくはトリア
ゾリルチオメチル基をそれぞれ意味する。
但し、 （ｉ）R1が式 （式中、R7は前と同じ意味）で示される基であり、R2が
低級アルケニル基である場合は、R4はアシルオキシメチ
ル基ではない。］ で示される3,7−ジ置換−３−セフェム−４−カルボン
酸化合物のシン異性体およびその塩類が挙げられる。
低級アルケニル基である場合は、R4はアシルオキシメチ
ル基ではない。］ で示される3,7−ジ置換−３−セフェム−４−カルボン
酸化合物のシン異性体およびその塩類が挙げられる。
以上のセファロスポリン化合物における各定義を以下に
説明する。
説明する。
保護されたカルボキシ基については、前述のものが挙げ
られる。
られる。
トリアゾリルチオメチル基におけるトリアゾリル部分と
しては、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリア
ゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等が挙げられる。
しては、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリア
ゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等が挙げられる。
テトラゾリルチオメチル基におけるテトラゾリル部分と
しては、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等が挙げ
られる。
しては、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等が挙げ
られる。
チアジアゾリルチオメチル基におけるチアジアゾリル部
分としては、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジア
ゾリル、1,2,5−チアジアゾリル等が挙げられる。
分としては、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジア
ゾリル、1,2,5−チアジアゾリル等が挙げられる。
以上の各基は、置換分としてメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基、または、ジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノプロピル、ジエチルアミノブチル等のジアルキルア
ミノアルキル基を有していてもよい。
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基、または、ジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノプロピル、ジエチルアミノブチル等のジアルキルア
ミノアルキル基を有していてもよい。
アシルオキシメチル基における好適なアシル部分として
は、前述のものが挙げられる。
は、前述のものが挙げられる。
該セファロスポリン化合物（II）は、この発明の目的化
合物（Ｉ）から、例えば、後記の参考例３〜11に記載さ
れた方法により製造することができる。
合物（Ｉ）から、例えば、後記の参考例３〜11に記載さ
れた方法により製造することができる。
以下、製造例および実施例、ならびに参考例によりこの
発明を説明する。
発明を説明する。
製造例１ ３−クロロ−４−ヒドロキシアセトフエノン11.9g、塩
化ベンジル9.35g、炭酸カリウム14.5gおよびジメチルホ
ルムアミド60mlの混合物を100℃に加熱下に１時間攪拌
する。反応混合物を水150mlに注入し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣18gをエタ
ノール160mlから再結晶すると、mp110〜112℃の３−ク
ロロ−４−ベンジルオキシアセトフエノン13.2gを得
る。
化ベンジル9.35g、炭酸カリウム14.5gおよびジメチルホ
ルムアミド60mlの混合物を100℃に加熱下に１時間攪拌
する。反応混合物を水150mlに注入し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣18gをエタ
ノール160mlから再結晶すると、mp110〜112℃の３−ク
ロロ−４−ベンジルオキシアセトフエノン13.2gを得
る。
製造例２ １）２酸化セレンの粉末12.6gを、３−クロロ−４−ベ
ンジルオキシアセトフエノン19.7gを乾燥ピリジン100ml
に溶かした液に100℃に加熱攪拌下に、10分間を要して
加えた後、同温度で３時間攪拌する。析出物を濾去し、
濾液を濃縮する。残渣を水150mlに溶解し、エーテルで
洗浄する。水溶液を冷却下に濃塩酸で酸性にし、エーテ
ルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると、mp134〜135
℃の２−（３−クロロ−４−ベンジルオキシフエニル）
グリオキシル酸15.9gを得る。
ンジルオキシアセトフエノン19.7gを乾燥ピリジン100ml
に溶かした液に100℃に加熱攪拌下に、10分間を要して
加えた後、同温度で３時間攪拌する。析出物を濾去し、
濾液を濃縮する。残渣を水150mlに溶解し、エーテルで
洗浄する。水溶液を冷却下に濃塩酸で酸性にし、エーテ
ルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると、mp134〜135
℃の２−（３−クロロ−４−ベンジルオキシフエニル）
グリオキシル酸15.9gを得る。
２）製造例２−１）と同様に処理すると次の化合物を得
る。
る。
（１）２−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）グリ
オキシル酸、mp81〜82℃。
オキシル酸、mp81〜82℃。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 2500-2600,1715,1670,1600cm-1 参考例１ ２−（３−ニトロ−４−ベンジルオキシフエニル）グリ
オキシル酸30g、濃塩酸90mlおよび酢酸120mlの混合物を
100℃に加熱下に３時間攪拌する。ついで反応混合物に
冷却下に氷水600mlを加え酢酸エチルで抽出する。抽出
液を氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固する。残渣をベンゼン：エーテル：石油エー
テル（2:1:4）の混液から再結晶し、ベンゼンで洗浄後
減圧下に乾燥すると、mp139〜140.5℃の２−（３−ニト
ロ−４−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸19.0gを
得る。
オキシル酸30g、濃塩酸90mlおよび酢酸120mlの混合物を
100℃に加熱下に３時間攪拌する。ついで反応混合物に
冷却下に氷水600mlを加え酢酸エチルで抽出する。抽出
液を氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固する。残渣をベンゼン：エーテル：石油エー
テル（2:1:4）の混液から再結晶し、ベンゼンで洗浄後
減圧下に乾燥すると、mp139〜140.5℃の２−（３−ニト
ロ−４−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸19.0gを
得る。
製造例３ 参考例１と同様に処理すると、次の化合物を得る。
（１）２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）グ
リオキシル酸、mp114〜116℃。
リオキシル酸、mp114〜116℃。
製造例４ ２酸化セレン11.1g、ジオキサン250mlおよび水5mlの混
合物を110〜115℃で15分間攪拌すると黄色溶液を与え
る。この溶液に２−（２−メシルアミノ−1,3−チアゾ
ール−４−イル）酢酸のエチルエステル26.4gを同温度
で攪拌下に加える。１時間攪拌後、反応液を熱時傾斜
し、冷却すると黄色結晶が析出する。この結晶を濾取、
次いでジオキサンとエーテルで洗浄後乾燥すると、２−
（２−メシルアミノ−1,3−チアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸のエチルエステル23.5gを得る。
合物を110〜115℃で15分間攪拌すると黄色溶液を与え
る。この溶液に２−（２−メシルアミノ−1,3−チアゾ
ール−４−イル）酢酸のエチルエステル26.4gを同温度
で攪拌下に加える。１時間攪拌後、反応液を熱時傾斜
し、冷却すると黄色結晶が析出する。この結晶を濾取、
次いでジオキサンとエーテルで洗浄後乾燥すると、２−
（２−メシルアミノ−1,3−チアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸のエチルエステル23.5gを得る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3300,1718,1682cm-1 製造例５ ２−（２−メシルアミノ−1,3−チアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸のエチルエステル13.9gを水酸化ナ
トリウム5.0gを水150mlに溶解した溶液に室温で攪拌下
に加える。室温で１時間攪拌後、濃塩酸でpH7とし、酢
酸エチルで洗浄する。水層を濃塩酸でpH0.5とすると黄
色結晶が析出する。この結晶を濾取後、水洗、乾燥する
と２−（２−メシルアミノ−1,3−チアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸10.16gを得る。
ル）グリオキシル酸のエチルエステル13.9gを水酸化ナ
トリウム5.0gを水150mlに溶解した溶液に室温で攪拌下
に加える。室温で１時間攪拌後、濃塩酸でpH7とし、酢
酸エチルで洗浄する。水層を濃塩酸でpH0.5とすると黄
色結晶が析出する。この結晶を濾取後、水洗、乾燥する
と２−（２−メシルアミノ−1,3−チアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸10.16gを得る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3350,1725,1650cm-1 製造例６ ２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）酢酸
のエチルエステル14gをピリジン40gおよび塩化メチレン
300mlの混液に溶解した溶液に、0.35モルのクロロ義酸
の第３級ペンチルエステルを含有するエーテル溶液70ml
を攪拌下−20℃で10分を要して徐々に加え、次いで同温
度で２時間、０℃で30分間攪拌する。反応液を水200ml
に注ぎ、有機層を分離する。この有機層を2N塩酸、水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水の順に洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると暗
褐色油分の２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニル
アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエ
ステル12gを得る。
のエチルエステル14gをピリジン40gおよび塩化メチレン
300mlの混液に溶解した溶液に、0.35モルのクロロ義酸
の第３級ペンチルエステルを含有するエーテル溶液70ml
を攪拌下−20℃で10分を要して徐々に加え、次いで同温
度で２時間、０℃で30分間攪拌する。反応液を水200ml
に注ぎ、有機層を分離する。この有機層を2N塩酸、水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水の順に洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると暗
褐色油分の２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニル
アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエ
ステル12gを得る。
I.R.スペクトル（液膜） 1667,1660（CO）cm-1 N.M.Rスペクトル（CDCl3，δ） ppm3.75（2H,s）,6.75（1H,s） 製造例７ ２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル0.3g
および２酸化セレン0.11gを製造例４と同様に処理する
と、２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ
−1,3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸のエチ
ルエステル0.22gを得る。
3−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル0.3g
および２酸化セレン0.11gを製造例４と同様に処理する
と、２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ
−1,3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸のエチ
ルエステル0.22gを得る。
I.R.スペクトル（液膜） 1720,1690（CO）cm-1 N.M.R.スペクトル（CDCl3，δ） ppm8.3（1H,s） 製造例８ ２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸のエチルエ
ステル2.8gおよび水酸化ナトリウム0.54gを水20mlに溶
解した溶液を製造例５と同様に処理すると、褐色粉末の
２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸1.75gを得
る。
3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸のエチルエ
ステル2.8gおよび水酸化ナトリウム0.54gを水20mlに溶
解した溶液を製造例５と同様に処理すると、褐色粉末の
２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸1.75gを得
る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 1730,1680（CO）cm-1 N.M.R.スペクトル（d6−ジメチルスルホキサイド，δ） ppm8.4（1H,s） 参考例２ フエノールフタレイン指示薬３滴を、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩3.7gを乾燥メタノール45mlに溶かし
た液に加え、ついでこの溶液に、ナトリウムメトキサイ
ドの1Nメタノール溶液39mlを溶液の色が赤紫色に変るま
で室温攪拌下に滴下する。ついで、Ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩を溶液が無色になるまで徐々に加えた
後、室温で30分間攪拌する。析出する塩化ナトリウムを
濾去し、濾液に２−（４−ヒドロキシフエニル）グリオ
キシル酸6.56gを加えた後、１時間室温で攪拌する。メ
タノールを低温で留去し、残渣に塩化ナトリウム飽和水
溶液を加え、10％塩酸でpH1に調節し、塩析後、エーテ
ルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エー
テルを低温で留去すると、２−メトキシイミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）を得
る。
キシルアミン塩酸塩3.7gを乾燥メタノール45mlに溶かし
た液に加え、ついでこの溶液に、ナトリウムメトキサイ
ドの1Nメタノール溶液39mlを溶液の色が赤紫色に変るま
で室温攪拌下に滴下する。ついで、Ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩を溶液が無色になるまで徐々に加えた
後、室温で30分間攪拌する。析出する塩化ナトリウムを
濾去し、濾液に２−（４−ヒドロキシフエニル）グリオ
キシル酸6.56gを加えた後、１時間室温で攪拌する。メ
タノールを低温で留去し、残渣に塩化ナトリウム飽和水
溶液を加え、10％塩酸でpH1に調節し、塩析後、エーテ
ルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エー
テルを低温で留去すると、２−メトキシイミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）を得
る。
実施例１ ２−（３−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸2.0gお
よびＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩1.7gを参考例
２と同様に反応させると、油状の２−アリルオキシイミ
ノ−２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性
体）2.7gを得る。
よびＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩1.7gを参考例
２と同様に反応させると、油状の２−アリルオキシイミ
ノ−２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性
体）2.7gを得る。
I.R.スペクトル（液膜） 3350,2550-2600,1720,1645,1600cm-1 実施例２ ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）グリオキ
シル酸2gおよびＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩1.
1gを参考例２と同様に反応させると油状の２−アリルオ
キシイミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）酢酸（シン異性体）2.5gを得る。
シル酸2gおよびＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩1.
1gを参考例２と同様に反応させると油状の２−アリルオ
キシイミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）酢酸（シン異性体）2.5gを得る。
I.R.スペクトル（液膜） 3450,2600,1730,1700,1650,1610, 1600cm-1 N.M.R.スペクトル（d6-DMSO,δ） ppm9.5-10.5（2H,broad s）,7.52（1H,d,J＝2Hz）,7.42
（1H,dd,J＝2.8Hz）,7.12（1H,d,J＝8Hz）,6.0（1H,
m）,5.40（2H,t,J＝8Hz）,4.70（2H,d,J＝5Hz） 実施例３ ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）グリオキ
シル酸2.0g、Ｏ−第３級ブトキシカルボニルメチルヒド
ロキシルアミン1.62gおよびメタノール20mlの混合物
を、ナトリウムメトキサイドの1Nメタノール溶液でpH5
〜６に調節後、３時間室温で攪拌する。反応混合物を減
圧下に濃縮乾固し、残渣を水酸化ナトリウムの1N水溶液
に溶かした後pH7.0に調節する。ついでこの溶液をエー
テルで洗浄し、10％塩酸で氷冷下にpH2に調節後、エー
テルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下に濃縮乾固すると、mp116〜118℃（分
解）、結晶の２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢
酸（シン異性体）2.6gを得る。
（1H,dd,J＝2.8Hz）,7.12（1H,d,J＝8Hz）,6.0（1H,
m）,5.40（2H,t,J＝8Hz）,4.70（2H,d,J＝5Hz） 実施例３ ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）グリオキ
シル酸2.0g、Ｏ−第３級ブトキシカルボニルメチルヒド
ロキシルアミン1.62gおよびメタノール20mlの混合物
を、ナトリウムメトキサイドの1Nメタノール溶液でpH5
〜６に調節後、３時間室温で攪拌する。反応混合物を減
圧下に濃縮乾固し、残渣を水酸化ナトリウムの1N水溶液
に溶かした後pH7.0に調節する。ついでこの溶液をエー
テルで洗浄し、10％塩酸で氷冷下にpH2に調節後、エー
テルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下に濃縮乾固すると、mp116〜118℃（分
解）、結晶の２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢
酸（シン異性体）2.6gを得る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3250,2600,1735,1690,1670,1610, 1590cm-1 N.M.R.スペクトル（d6-DMSO,δ） ppm11.00（2H,broad s）,7.50（1H,d,J＝2Hz）,7.40（1
H,dd,J＝2.8Hz）,7.08（1H,d,J＝8Hz）,4.68（2H,s）,
1.45（9H,s） 実施例４ （ａ）２−ブロモプロピオニルブロマイド25gを乾燥ク
ロロホルム50mlに溶かした液を、N,N−ジメチルアニリ
ン24gを第３級ブタノール11gに溶かした液に氷冷攪拌下
に滴下した後、２時間加熱還流する。冷後、反応混合物
を6N硫酸150mlに注入後、エーテルで抽出する。抽出液
を、6N硫酸、水、10％炭酸カリウム水溶液ついで水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
と、油状の２−ブロモプロピオン酸の第３級ブチルエス
テル21gを得る。
H,dd,J＝2.8Hz）,7.08（1H,d,J＝8Hz）,4.68（2H,s）,
1.45（9H,s） 実施例４ （ａ）２−ブロモプロピオニルブロマイド25gを乾燥ク
ロロホルム50mlに溶かした液を、N,N−ジメチルアニリ
ン24gを第３級ブタノール11gに溶かした液に氷冷攪拌下
に滴下した後、２時間加熱還流する。冷後、反応混合物
を6N硫酸150mlに注入後、エーテルで抽出する。抽出液
を、6N硫酸、水、10％炭酸カリウム水溶液ついで水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
と、油状の２−ブロモプロピオン酸の第３級ブチルエス
テル21gを得る。
（ｂ）上記（ａ）で得られた油状物21gを、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド16.3g、トリエチルアミン24g、ジメチ
ルホルムアミド20mlおよびジメチルスルホキサイドの混
合物に、室温攪拌下に加えた後、４時間室温で攪拌す
る。反応混合物を水800mlに注入し、析出物を濾取し、
水洗後乾燥すると２−フタルイミドオキシプロピオン酸
の第３級ブチルエステル22.7gを得る。
キシフタルイミド16.3g、トリエチルアミン24g、ジメチ
ルホルムアミド20mlおよびジメチルスルホキサイドの混
合物に、室温攪拌下に加えた後、４時間室温で攪拌す
る。反応混合物を水800mlに注入し、析出物を濾取し、
水洗後乾燥すると２−フタルイミドオキシプロピオン酸
の第３級ブチルエステル22.7gを得る。
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物22.7gを塩化メチレ
ン200mlに溶かした液に、10％ヒドラジン水化物9mlをメ
タノール20mlに溶かした液を加え、２時間室温で攪拌す
る。5Nアンモニア水溶液を加えて析出物を溶解後、塩化
メチレン層を分取する。水層を塩化メチレンで抽出し、
先に分取した塩化メチレン層と合し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、油状のＯ−（１
−第３級ブトキシカルボニルエチル）ヒドロキシルアミ
ン13.5gを得る。
ン200mlに溶かした液に、10％ヒドラジン水化物9mlをメ
タノール20mlに溶かした液を加え、２時間室温で攪拌す
る。5Nアンモニア水溶液を加えて析出物を溶解後、塩化
メチレン層を分取する。水層を塩化メチレンで抽出し、
先に分取した塩化メチレン層と合し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、油状のＯ−（１
−第３級ブトキシカルボニルエチル）ヒドロキシルアミ
ン13.5gを得る。
I.R.スペクトル（液膜） 3350,3250,1745cm-1 （ｄ）２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）グ
リオキシル酸2.0gおよびＯ−（１−第３級ブトキシカル
ボニルエチル）ヒドロキシルアミン3.2gを実施例３と同
様に処理すると、mp148〜151℃の２−（１−第３級ブト
キシカルボニルエトキシイミノ）−２−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）3.3gを得
る。
リオキシル酸2.0gおよびＯ−（１−第３級ブトキシカル
ボニルエチル）ヒドロキシルアミン3.2gを実施例３と同
様に処理すると、mp148〜151℃の２−（１−第３級ブト
キシカルボニルエトキシイミノ）−２−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）3.3gを得
る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3450,2500-2600,1725,1690,1620, 1600cm-1 N.M.R.スペクトル（d6-DMSO,δ） ppm7.46（1H,d,J＝2Hz）,7.33（1H,dd,J＝2.8Hz）,7.07
（1H,d,J＝8Hz）,4.67（1H,q,J＝6Hz）,1.50（12H,s） 実施例５ 実施例１〜４と同様に処理すると次の化合物を得る。
（1H,d,J＝8Hz）,4.67（1H,q,J＝6Hz）,1.50（12H,s） 実施例５ 実施例１〜４と同様に処理すると次の化合物を得る。
（１）２−アリルオキシイミノ−.2−（３−メトキシフ
エニル）酢酸（シン異性体）、油状。
エニル）酢酸（シン異性体）、油状。
I.R.スペクトル（液膜） 3050-3100,2600,1730,1645,1610, 1600cm-1 N.M.R.スペクトル（d6-DMSO,δ） ppm7.00-7.50（4H,m）,5.80-6.30（1H,m）,5.33（2H,t,
J＝9Hz）,4.70（2H,d,J＝5Hz）,3.82（3H,s） （２）２−アリルオキシイミノ−２−（３−クロロ−４
−メトキシフエニル）酢酸（シン異性体）、淡黄色油
状。
J＝9Hz）,4.70（2H,d,J＝5Hz）,3.82（3H,s） （２）２−アリルオキシイミノ−２−（３−クロロ−４
−メトキシフエニル）酢酸（シン異性体）、淡黄色油
状。
I.R.スペクトル（液膜） 3100,2600,1710-1730,1645,1610, 1600cm-1 N.M.R.スペクトル（d6-DMSO,δ） ppm7.63（1H,d,J＝2Hz）,7.50（1H,dd,J＝2,8Hz）,7.23
（1H,d,J＝8Hz）,5.9-6.3（1H,m）,5.33（2H,t,J＝9H
z）,4.73（2H,d,J＝5Hz）,3.91（3H,s） 実施例６ Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩0.84gを乾燥メタ
ノール10mlに溶解した溶液に、フエノールフタレイン指
示薬３滴を加える。この溶液に室温攪拌下、ナトリウム
メトキサイドの1Nメタノール溶液6mlを溶液が淡桃色に
なるまで滴下する。Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸
塩を少量ずつ溶液が無色になるまで加える。室温で30分
間攪拌後、析出する塩化ナトリウムを濾去する。濾液に
２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸2.0gを加
え、室温で１時間攪拌する。低温でメタノールを留去
後、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。この
溶液をエーテルで洗浄後、酢酸エチルを加える。この混
液をりん酸でpH1.5とし酢酸エチルで抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄後濾取し、乾燥すると、２−アリルオキシ
イミノ−２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルア
ミノ−1,3−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）1.62gを得る。
（1H,d,J＝8Hz）,5.9-6.3（1H,m）,5.33（2H,t,J＝9H
z）,4.73（2H,d,J＝5Hz）,3.91（3H,s） 実施例６ Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩0.84gを乾燥メタ
ノール10mlに溶解した溶液に、フエノールフタレイン指
示薬３滴を加える。この溶液に室温攪拌下、ナトリウム
メトキサイドの1Nメタノール溶液6mlを溶液が淡桃色に
なるまで滴下する。Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸
塩を少量ずつ溶液が無色になるまで加える。室温で30分
間攪拌後、析出する塩化ナトリウムを濾去する。濾液に
２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸2.0gを加
え、室温で１時間攪拌する。低温でメタノールを留去
後、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。この
溶液をエーテルで洗浄後、酢酸エチルを加える。この混
液をりん酸でpH1.5とし酢酸エチルで抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄後濾取し、乾燥すると、２−アリルオキシ
イミノ−２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルア
ミノ−1,3−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）1.62gを得る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3200,1712cm-1 N.M.R.スペクトル（d6-DMSO,δ） ppm7.40（1H,s）,6.24-5.76（1H,m）,5.26（2H,dd,J＝
9,10Hz）,4.65（2H,d,J＝5Hz）,1.78（2H,q,J＝8Hz）,
1.44（6H,s）,0.88（3H,t,J＝8Hz） 実施例７ 実施例６と同様にして次の化合物を得る。
9,10Hz）,4.65（2H,d,J＝5Hz）,1.78（2H,q,J＝8Hz）,
1.44（6H,s）,0.88（3H,t,J＝8Hz） 実施例７ 実施例６と同様にして次の化合物を得る。
２−アリルオキシイミノ−２−（２−メシルアミノ−1,
3−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3150,1710,1605cm-1 参考例３ ジメチルホルムアミド2.81gおよびオキシ塩化りん5.36g
を40℃に１時間加温する。冷後、これに塩化メチレン60
mlを加えた後溶媒を留去する。残渣に乾燥酢酸エチル50
mlを加え、ついでこれに２−メトキシイミノ−２−（３
−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）6.83gを５
℃に氷冷攪拌下に加えた後、50分間同温度で攪拌する。
一方、７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸11.5gおよびビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド28.4gを乾燥酢酸エチル150mlに溶かした液を、氷冷下
に攪拌し、ついでこれに上記で得られた溶液を−40℃に
冷却下に一度に加える。これを−30〜−20℃に冷却下に
２時間攪拌後、これに塩化ナトリウム飽和水溶液100ml
を−20℃に冷却下に加えた後、５分間攪拌する。析出物
を濾去し、濾液から酢酸エチル層を分取する。水層をさ
らに酢酸エチル50mlで２回抽出する。酢酸エチル層を合
し、塩化ナトリウム飽和水溶液50mlで洗浄し、ついで活
性炭を加えて５分間攪拌後濾過する。濾液に水100mlを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調節後水層を
分取する。水層を塩化メチレンで洗浄後窒素ガスを氷冷
下に吹き込んで塩化メチレンを除去する。濾過後、濾液
を10％塩酸で氷冷攪拌下にpH2に調節する。析出物を濾
取し、水洗後乾燥すると、７−［２−メトキシイミノ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）11.3
gを得る。
3−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3150,1710,1605cm-1 参考例３ ジメチルホルムアミド2.81gおよびオキシ塩化りん5.36g
を40℃に１時間加温する。冷後、これに塩化メチレン60
mlを加えた後溶媒を留去する。残渣に乾燥酢酸エチル50
mlを加え、ついでこれに２−メトキシイミノ−２−（３
−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）6.83gを５
℃に氷冷攪拌下に加えた後、50分間同温度で攪拌する。
一方、７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸11.5gおよびビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド28.4gを乾燥酢酸エチル150mlに溶かした液を、氷冷下
に攪拌し、ついでこれに上記で得られた溶液を−40℃に
冷却下に一度に加える。これを−30〜−20℃に冷却下に
２時間攪拌後、これに塩化ナトリウム飽和水溶液100ml
を−20℃に冷却下に加えた後、５分間攪拌する。析出物
を濾去し、濾液から酢酸エチル層を分取する。水層をさ
らに酢酸エチル50mlで２回抽出する。酢酸エチル層を合
し、塩化ナトリウム飽和水溶液50mlで洗浄し、ついで活
性炭を加えて５分間攪拌後濾過する。濾液に水100mlを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調節後水層を
分取する。水層を塩化メチレンで洗浄後窒素ガスを氷冷
下に吹き込んで塩化メチレンを除去する。濾過後、濾液
を10％塩酸で氷冷攪拌下にpH2に調節する。析出物を濾
取し、水洗後乾燥すると、７−［２−メトキシイミノ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）11.3
gを得る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3250,1770,1725,1670cm-1 参考例４ （ａ）２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シ
ン異性体）1gおよび７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸1gを参考例３と同様に反応させると、
粉末状の７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）1.5gを得る。
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シ
ン異性体）1gおよび７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸1gを参考例３と同様に反応させると、
粉末状の７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）1.5gを得る。
（ｂ）上記（ａ）で得られた粉末1.5gをアニソール1.5m
lおよびトリフルオロ酢酸6mlの混合物に加え、30分間室
温で攪拌する。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液50
ml、酢酸エチル50mlおよび炭酸水素ナトリウムを氷冷下
に加え、pH8に調節後、水層を分取する。水層を10％塩
酸でpH5.0に調節し、酢酸エチル50mlで洗浄し、さらに1
0％塩酸でpH2に調節後、酢酸エチル100mlで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をpH5.0の酢酸緩衝液に溶解した
後、pH5.0酢酸緩衝液を展開溶媒とするWoelm中性アルミ
ナ（商標名、ICNカンパニー製品）カラムクロマトグラ
フィーに付す。溶出液を10％塩酸で氷冷下にpH2.0に調
節し、析出物を濾取し、水洗後乾燥すると、mp145〜148
℃（分解）の７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）0.5gを得る。
lおよびトリフルオロ酢酸6mlの混合物に加え、30分間室
温で攪拌する。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液50
ml、酢酸エチル50mlおよび炭酸水素ナトリウムを氷冷下
に加え、pH8に調節後、水層を分取する。水層を10％塩
酸でpH5.0に調節し、酢酸エチル50mlで洗浄し、さらに1
0％塩酸でpH2に調節後、酢酸エチル100mlで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をpH5.0の酢酸緩衝液に溶解した
後、pH5.0酢酸緩衝液を展開溶媒とするWoelm中性アルミ
ナ（商標名、ICNカンパニー製品）カラムクロマトグラ
フィーに付す。溶出液を10％塩酸で氷冷下にpH2.0に調
節し、析出物を濾取し、水洗後乾燥すると、mp145〜148
℃（分解）の７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２
−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体）0.5gを得る。
参考例５ （ａ）２−（１−第３級ブトキシカルボニルエトキシイ
ミノ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
酢酸（シン異性体）2gおよび７−アミノ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸2gを参考例３と同様に反応さ
せると、粉末状の７−［２−（１−第３級ブトキシカル
ボニルエトキシイミノ）−２−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）3.6gを得る。
ミノ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
酢酸（シン異性体）2gおよび７−アミノ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸2gを参考例３と同様に反応さ
せると、粉末状の７−［２−（１−第３級ブトキシカル
ボニルエトキシイミノ）−２−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）3.6gを得る。
（ｂ）上記（ａ）で得られた粉末3.6g、アニソール4ml
およびトリフルオロ酢酸16mlを参考例４（ｂ）と同様に
反応させると、mp147〜151℃（分解）、黄色粉末状の７
−［２−（１−カルボキシエトキシイミノ）−２−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
2.0gを得る。
およびトリフルオロ酢酸16mlを参考例４（ｂ）と同様に
反応させると、mp147〜151℃（分解）、黄色粉末状の７
−［２−（１−カルボキシエトキシイミノ）−２−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
2.0gを得る。
参考例６ 参考例３と同様にして次の化合物を得る。
（１）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）、mp
163〜165℃（分解） （２）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（３−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）、mp149〜152℃（分
解）。
ロ−４−ヒドロキシフエニル）アセトアミド］−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）、mp
163〜165℃（分解） （２）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（３−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）、mp149〜152℃（分
解）。
（３）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（３−メト
キシフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）、粉末、mp135〜138℃
（分解）。
キシフエニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）、粉末、mp135〜138℃
（分解）。
（４）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（３−クロ
ロ−４−メトキシフエニル）アセトアミド］−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）、淡黄色
粉末、mp153〜156℃（分解）。
ロ−４−メトキシフエニル）アセトアミド］−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）、淡黄色
粉末、mp153〜156℃（分解）。
参考例７ オキシ塩化りん0.89gおよび乾燥ジメチルホルムアミド
0.44gを氷冷下に混ぜ、次いで40℃で30分間加温する。
この液に乾燥塩化メチレン20mlを加え次いで留去する。
残渣に乾燥酢酸エチル10mlを加え、次いで氷冷攪拌下に
２−メトキシイミノ−２−［２−（2,2,2−トリフルオ
ロアセトアミド）−1,3−チアゾール−４−イル］酢酸
（シン異性体）1.8gを加え、同温度で40分間攪拌して均
一溶液とする。一方、７−アミノセファロスポラン酸1.
65gを乾燥酢酸エチル25mlに懸濁した液に、室温攪拌下
トリメチルシリルアセトアミド6.36gを加え、１時間攪
拌して均一溶液とする。この溶液に、−20〜−25℃で冷
却攪拌下、上記で得た酢酸エチル溶液を一度に加え次い
で同温度で２時間攪拌する。反応液に同温度で水30mlを
加え次いで室温で５分間攪拌する。酢酸エチル層を分取
し、水層はさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を合わせ、水50mlを加えた後炭酸水素ナトリウムでpH7.
5とし水層を分取する。水層に酢酸エチル40mlを加え、
氷冷攪拌下に10％塩酸を加えてpH2.5とする。酢酸エチ
ル層を分取し、水層をさらに酢酸エチル30mlで２回抽出
する。酢酸エチル層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後、活性炭で処理し、次いで溶媒を留去すると、７
−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（2,2,2−トリフ
ルオロアセトアミド）−1,3−チアゾール−４−イル｝
アセトアミド］セファロスポラン酸（シン異性体）3.05
gを得る。mp205℃（分解）。
0.44gを氷冷下に混ぜ、次いで40℃で30分間加温する。
この液に乾燥塩化メチレン20mlを加え次いで留去する。
残渣に乾燥酢酸エチル10mlを加え、次いで氷冷攪拌下に
２−メトキシイミノ−２−［２−（2,2,2−トリフルオ
ロアセトアミド）−1,3−チアゾール−４−イル］酢酸
（シン異性体）1.8gを加え、同温度で40分間攪拌して均
一溶液とする。一方、７−アミノセファロスポラン酸1.
65gを乾燥酢酸エチル25mlに懸濁した液に、室温攪拌下
トリメチルシリルアセトアミド6.36gを加え、１時間攪
拌して均一溶液とする。この溶液に、−20〜−25℃で冷
却攪拌下、上記で得た酢酸エチル溶液を一度に加え次い
で同温度で２時間攪拌する。反応液に同温度で水30mlを
加え次いで室温で５分間攪拌する。酢酸エチル層を分取
し、水層はさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を合わせ、水50mlを加えた後炭酸水素ナトリウムでpH7.
5とし水層を分取する。水層に酢酸エチル40mlを加え、
氷冷攪拌下に10％塩酸を加えてpH2.5とする。酢酸エチ
ル層を分取し、水層をさらに酢酸エチル30mlで２回抽出
する。酢酸エチル層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後、活性炭で処理し、次いで溶媒を留去すると、７
−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（2,2,2−トリフ
ルオロアセトアミド）−1,3−チアゾール−４−イル｝
アセトアミド］セファロスポラン酸（シン異性体）3.05
gを得る。mp205℃（分解）。
参考例８ ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−1,3−チアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）2gを乾燥酢酸エチ
ル20mlに懸濁し、これに５〜10℃でオキシ塩化りん2.0g
を一度に加える。７〜10℃で20分間攪拌後、これに同温
度でビス（トリメチルシリル）アセトアミド0.4gを加え
る。同温度で10分間攪拌後、オキシ塩化りん2.0gを同温
度で滴下し、次いで７〜10℃で10分間攪拌する。同温度
でこれに乾燥ジメチルホルムアミド0.8gを滴下したの
ち、７〜10℃で30分間攪拌して均一溶液とする。一方、
７−アミノセファロスポラン酸2.45gを乾燥酢酸エチル8
mlに懸濁し、これにトリメチルシリルアセトアミド7.35
gを加え、40℃で加温攪拌して均一溶液とする。この溶
液に、上記で得た酢酸エチル溶液を−15℃で一度に加
え、次いで−10〜−15℃で１時間攪拌する。反応液に−
30℃で水80mlを加え、水層を分離する。水層に炭酸水素
ナトリウムを加えてpH4.5とし、ダイヤイオンHP−20樹
脂（商標：三菱化成工業株式会社製）を用いてカラムク
ロマトグラフィーに付し、25％イソプロピルアルコール
水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥すると、７−［２
−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−1,3−チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］セファロスポラン酸（シ
ン異性体）1.8gを得る。mp227℃（分解）。
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）2gを乾燥酢酸エチ
ル20mlに懸濁し、これに５〜10℃でオキシ塩化りん2.0g
を一度に加える。７〜10℃で20分間攪拌後、これに同温
度でビス（トリメチルシリル）アセトアミド0.4gを加え
る。同温度で10分間攪拌後、オキシ塩化りん2.0gを同温
度で滴下し、次いで７〜10℃で10分間攪拌する。同温度
でこれに乾燥ジメチルホルムアミド0.8gを滴下したの
ち、７〜10℃で30分間攪拌して均一溶液とする。一方、
７−アミノセファロスポラン酸2.45gを乾燥酢酸エチル8
mlに懸濁し、これにトリメチルシリルアセトアミド7.35
gを加え、40℃で加温攪拌して均一溶液とする。この溶
液に、上記で得た酢酸エチル溶液を−15℃で一度に加
え、次いで−10〜−15℃で１時間攪拌する。反応液に−
30℃で水80mlを加え、水層を分離する。水層に炭酸水素
ナトリウムを加えてpH4.5とし、ダイヤイオンHP−20樹
脂（商標：三菱化成工業株式会社製）を用いてカラムク
ロマトグラフィーに付し、25％イソプロピルアルコール
水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥すると、７−［２
−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−1,3−チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］セファロスポラン酸（シ
ン異性体）1.8gを得る。mp227℃（分解）。
参考例９ 参考例７、８と同様にして次の化合物を得る。
（１）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−メシ
ルアミノ−1,3−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3100-3300,1780,1720,1675cm-1 （２）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−第３
級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,3−チアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3250,1780,1720,1678,1625cm-1 （３）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミ
ノ−1,3−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3100-3400,1775,1660,1625cm-1 参考例10 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−第３級ペン
チルオキシカルボニルアミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）0.9gに氷冷下、トリフルオロ酢
酸4mlおよびアニソール2mlを加え、次いで室温で40分間
攪拌する。反応液を常法により後処理すると、７−［２
−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノ−1,3−チア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）0.425gを得る。
ルアミノ−1,3−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3100-3300,1780,1720,1675cm-1 （２）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−第３
級ペンチルオキシカルボニルアミノ−1,3−チアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3250,1780,1720,1678,1625cm-1 （３）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミ
ノ−1,3−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.スペクトル（ヌジョール） 3100-3400,1775,1660,1625cm-1 参考例10 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−第３級ペン
チルオキシカルボニルアミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）0.9gに氷冷下、トリフルオロ酢
酸4mlおよびアニソール2mlを加え、次いで室温で40分間
攪拌する。反応液を常法により後処理すると、７−［２
−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノ−1,3−チア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）0.425gを得る。
I.R.スペクトル（ヌジョール） 3100-3400,1775,1660,1625cm-1 参考例11 上記と同様にして次の化合物を得る。
（１）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
アリル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
アリル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。
I.R.（ヌジョール）:3350,3210,1778,1675cm-1 （２）７−［２−エトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）。
I.R.（ヌジョール）:3350,3230,3100,1780, 1680,1630cm-1 （３）７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。
I.R.（ヌジョール）:3360,3240,3100,1780, 1680,1635cm-1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭48−4487（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−52083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−72286（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−105689（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−149296（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−102293（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−116492（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は式 （式中、R5は水素またはハロゲン、R6はヒドロキシ基ま
たは低級アルコキシ基をそれぞれ意味する）で示される
基、または式 （式中、R7はアミノ基または保護されたアミノ基を意味
する）で示される基、 R2はカルボキシ低級アルキル基、保護されたカルボキシ
低級アルキル基または低級アルケニル基をそれぞれ意味
する］ で示される置換酢酸誘導体のシン異性体、そのカルボキ
シ基における反応性誘導体およびその塩類。
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