JPH0368028B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は一般式 （式中R¹はアミノ又は保護されたアミノ、R²
は低級アルキルをそれぞれ意味する） で示されるチアジアゾール酢酸誘導体およびその
カルボキシ基における反応性誘導体並びにそれら
の塩類に関するものである。 この発明の目的物質（）は新規であり、下記
方法によつて製造される。 （これらの式においてR²は上記と同じ意味、
R³はカルボキシ基の保護基、Ｍはアルカリ金属、
R^1aは保護されたアミノ、R⁴は低級アルキルを
夫々意味する。） 得られた化合物（ａ）および（ｂ）は、常
法によりそのカルボキシ基における反応性誘導体
に導くことができる。 目的物質（）において、下記式で示される部
分構造は 下記式で示される幾何異性体の両方を含むものと
して理解されるべきである。

【式】及び

【式】 この明細書では、上記部分構造式を有する全て
の化合物に関し、式(A)で示される幾何異性体を有
する化合物をシン異性体と称し、式（A′）で示
す異性体を有するものをアンチ異性体と呼ぶこと
とする。 目的物質（）及び出発物質（），（），
（）及び（）に関しては、チアジアゾリル基
に基づく互変異性体を含むものとして理解される
べきである。即ち、目的物質及び出発物質におい
て式

【式】(B)（式中R¹は前と同じ意味） で示される基はその互変異性体である、

【式】（B′）（式中R¹′はイミノ又は保護 されたイミノ）の式で表わすこともできる。即
ち、上記の基(B)及び（B′）は下記平衡式で示さ
れる互変異性の状態で存在し得るものである。 （式中R¹及びR¹′は夫々前と同じ意味） この明細書（特許請求の範囲及び実施例を含
む）においては、上記の基を有する目的物質及び
出発物質は、便宜上それらのうち一方即ち式 で示される基によつて代表的に表現することとす
る。 目的物質（）の塩類としては無機塩基との塩
［例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩）］；有機塩基（例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン）との塩；酸（例えば塩酸、臭化水素酸）との
塩等が例示される。 この明細書における種々の例示並びに各種定義
の説明等について、本発明の技術的範囲に包含さ
れるものを詳細に述べると下記の如くである。 「低級」なる用語は、別段の定めがないかぎり
１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。 保護されたアミノの好適例としては、アシルア
ミノがあり、その他には、アシル基以外の汎用保
護基例えばアリール（低級）アルキル（例えばベ
ンジル、トリチル等）、アリール（低級）アルキ
リデン（例えばベンジリデン等）、低級アルコキ
シカルボニル若しくはジ（低級）アルキルアミノ
で置換された低級アルキリデン（例えば１−エト
キシカルボニル−２−プロピリデン、ジメチルア
ミノメチレン等）、ホスホノ等の基で置換された
アミノが包含される。 保護されたイミノの好適例としては、アシルイ
ミノがあり、その他には、アシル基以外の汎用保
護基例えば前記アリール（低級）アルキル等で置
換されたイミノが包含される。 アシル並びにアシルアミノ及びアシルイミノに
おけるアシル部分としては、カルバモイル、脂肪
族アシル基、及び芳香環若しくは複素環を含むア
シル基が包含される。そして前記アシルの好適例
としては、低級アルカノイル（例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サク
シニル、ピバロイル等で、好ましくは炭素数１〜
４個、更に好ましくは炭素数１〜２個のもの）；
炭素数２〜７個の低級アルコキシカルボニル（例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等で、
好ましくは炭素数３〜６個のもの）；低級アルカ
ンスルホニル（例えばメシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等；アレーンスルホニル
（例えばベンゼンスルホニル、トシル等）；アロイ
ル（例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等）；アリ
ール（低級）アルカノイル（例えばフエニルアセ
チル、フエニルプロピオニル等）；アリール（低
級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキ
シカルボニル、フエネチルオキシカルボニル等）
等が例示される。 上記のアシル又はアシル部分は、１〜３個の置
換器を有していてもよく、該置換器としては、例
えばハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素、弗素）、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ等）、低級アルキル（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、
低級アルケニル（例えばビニル、アリル等）、ア
リール（例えばフエニル、トリル等）等が例示さ
れる。 低級アルキルは１〜６個の炭素を含むものであ
り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、第３級ペンチル、ヘキシル等があり、より
好ましいのは炭素数１〜３個のものである。 目的物質（）のカルボキシ基における反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステル等が例示される。これらの好
適例を挙げると、酸クロライド；酸アジド；置換
燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジ
フエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン燐酸
等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピ
バリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪
酸、酢酸、トリクロロ酢酸等）或は芳香族カルボ
ン酸（例えば安息香酸等）の酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾール或はテトラゾール等との活
性アミド；活性エステル（例えばシアノメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミ
ノメチル［（CH₃）₂−N⁺＝CH−］エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニル
エステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、又はＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド或は１−ヒドロキシ−６−クロロ−
1H−ベンゾトリアゾールとのエステル等）を例
示することができる。 カルボキシ基の保護基における好適保護基とし
ては、エステル化されたカルボキシにおけるエス
テル残基を掲げることができ、該エステルとして
は例えば低級アルキルエステル（例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル、１−シクロプロピルエチルエステル等であ
り、該低級アルキル基は炭素数１〜４個のものが
好ましい）；低級アルケニルエステル（例えばビ
ニルエステル、アリルエステル等）；低級アルキ
ニルエステル（例えばエチニルエステル、プロピ
ニルエステル等）；モノ（又はジ又はトリ）ハロ
（低級アルキルエステル（例えば２−ヨードエチ
ルエステル、２，２，２−トリクロロエステル
等）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル（例えばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テル等）；低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル（例えばメシルメチルエステル、２
−メシルエチルエステル等）；アリール（低級）
アルキルエステル、例えばフエニル（低級）アル
キルエステルで、これは１又はそれ以上の置換基
で置換されていてもよい（例えばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フエネチルエステル、トリチ
ルエステル、ジフエニルメチルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等）；
１又はそれ以上の置換基を有していてもよいアリ
ールエステル（例えばフエニルエステル、トリル
エステル、第３級ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等）等が例示される。 ここにおいてカルボキシ保護基の好適例を挙げ
ると、上記の低級アルキルが示される。 好適なアルカリ金属としては、ナトリウム、カ
リウム及びリチウムが挙げられる。 目的物質（）におけるR¹の好適例は、アミ
ノ、アシルアミノ（より好ましくは低級アルカノ
イルアミノ）、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキリデンアミノ又はホスホアミノである。 上記目的物質の製造法は以下詳述する通りであ
る。 製造法 (1) 化合物（）は化合物（）又はその塩類に、
ハロゲン化剤及び化合物（）を作用させること
によつて製造される。 この方法で用いられる好適なハロゲン化剤とし
ては、臭素及び塩素等が含まれる。 この反応は、無機塩基や有機塩基の如き塩基、
例えば炭酸アルカリ金属、アルカリ金属アルコキ
サイド、トリアルキルアミン等の存在下に行なう
のが好ましい。又この反応はアルコール（例えば
メタノール、エタノール等）或はその他この反応
に悪影響を与えない溶媒等の存在下に行なうのが
一般的である。反応温度は制限がなく、通常冷却
下又は室温下に行なわれる。この反応において、
化合物（）のR³は、反応条件或は保護基の種
類によつては、他のカルボキシ保護基に変換され
る場合があり、その様なときも本発明の範囲に含
まれる。 製造法 (2) 化合物（）は、化合物（）をアミノ保護基
の導入反応に付することによつて得られる。 この反応は常法に従つて行なわれ、アミノ基に
導入されるべきアミノ保護基がアシルである場合
には、後述の方法１に述べた方法と実質的に同一
の方法で行なわれる。従つて詳細な説明は、方法
１の項を参照されたい。 製造法 (3) 化合物（）は、化合物（）と化合物（）
を作用させることによつて製造される。 通常この方法は、アルカリ金属水素化物（例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）やアル
カリ土類金属水素化物（例えば水素化カルシウム
等）等の塩基の存在下に行なわれ、且つ一般的に
は、ジメチルホルムアミド或はその他この反応に
悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。反応温度
に制限はなく、通常、冷却下、室温下或は加温下
に逐行される。 製造法 (4) 化合物（）は化合物（）に酸及び／又は酸
無水物、例えば酢酸及び又は無水酢酸を作用させ
ることによつて得られる。この工程の反応は、過
ハロゲン化酸アルカリ金属（例えば過塩素酸ナト
リウム、過沃素酸ナトリウム、過塩素酸カリウム
等）、過塩素酸アルカリ土類金属（例えば過塩素
酸マグネシウム、過塩素酸カルシウム等）等の
他、有機酸（例えばギ酸、酢酸等）や無機酸（例
えば塩酸）等の酸存在下において効率良く進行さ
せることができる。 反応温度は制限されず、通常は加温下に行なわ
れる。 製造法 (5) 製造法(5)における加水分解反応は常法に従つて
塩基或は酸の存在下に行なわれる。好適な塩基と
しては、無機塩基或は有機塩基、例えばアルカリ
金属（ナトリウムやカリウム等）、アルカリ土類
金属（マグネシウムやカルシウム等）、それらの
水酸化物、炭酸塩、炭酸水素化物、トリアルキル
アミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［2.2.2］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデセン−７等が挙げられる。好適な
酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸等）及び無機酸（例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）が挙げられる。 反応は一般に水、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール等）、それらの混合物、或はこの
反応の進行に悪影響を与えない他の溶媒の存在下
に行なわれる。塩基及び酸が液体であるときは溶
媒として使用することもできる。反応温度は制限
的でなく、一般には冷却乃至加温下に行なわれ
る。 製造法(5)においては、反応条件によつて、R^1a
を有する化合物、又は該R^1aの代りにアミノを有
する化合物が製造され、それらは引き続いて化合
物（）又はその塩類と反応され、製造法(6)に示
す様にして、化合物（Ia）又は（Ib）が夫々製造
される。 製造法 (6) 化合物（）の好適塩とは、一般的な酸塩、例
えば無機酸塩（例えば塩酸塩等）、有機酸塩（例
えばｐ−トルエンスルホン酸塩等）である。該化
合物（）の塩を本工程において用いるときは、
通常、塩基例えば水酸化アルカリ金属（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下に
反応を行なうことができる。反応は、通常、水、
アルコール（例えばメタノール、エタノール等）
或はこの反応の進行に悪影響を与えない他の溶
媒）等の溶媒中で行なう。反応温度に制限はな
く、通常は室温下に行なう。 製造法 (7) 化合物（Ib）又はその塩類は、化合物（Ia）又
はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すこと
によつて製造される。 この脱離反応は、常法例えば加水分解；還元；
保護基がアシルである場合に化合物（Ia）をイミ
ノハロゲン化剤と反応し、次いでイミノエーテル
化剤と反応し、必要であれば更に加水分解する方
法等によつて遂行される。加水分解法は酸、塩基
或はヒドラジンを用いる方法を含む。これらの方
法は、脱離さるべき保護基の種類によつて適宜選
択される。 これらの方法のうち、酸を使う加水分解法は、
保護基が置換若しくは非置換アルコキシカルボニ
ル（例えば第３級ペンチルオキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル等）、アルカノイル（例
えばホルミル等）、シクロアルコキシカルボニル、
置換若しくは非置換アラルコキシカルボニル（例
えばベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオ
キシカルボニル等）、置換フエニルチオ、置換ア
ラルキリデン、置換アルキリデン、置換シクロア
ルキリデン、アリール（低級）アルキル（例えば
ベンジル、トリチル等）等である場合において汎
用され且つ好ましい方法である。 好ましい酸としては有機酸、無機酸があり、例
えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が挙げられ
るが、より好ましいのはギ酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸等である。反応に都合の良い酸は、脱離
さるべき保護基の種類に応じて選択される。脱離
反応を酸で行なう場合には、溶媒の存在若しくは
非存在下に行なわれる。好ましい溶媒とは、汎用
有機溶媒、水及びそれらの混合物を含む。トリフ
ルオロ酢酸を用いるときは、アニソール存在下に
反応を行なうのが好ましい。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニルや
フタロイル等の保護基の脱離反応として一般的で
ある。 塩基を用いる加水分解は、アシル基［例えばハ
ロアルカノイル（例えばジクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等）］の脱離反応に好適である。
好適な塩基としては、無機塩基［例えば水酸化ア
ルカリ金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
ルウム等）、水酸化アルカリ土類金属（例えば水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、炭酸
アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水素アル
カリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等）、酢酸アルカリ金属（例えば酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等）、燐酸アルカリ土類
金属（例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム
等）、燐酸水素アルカリ金属（例えば燐酸水素２
ナトリウム、燐酸水素２カリウム等）等］、有機
塩基［例えばトリアルキルアミン（例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、
１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−
５等］が含まれる。塩基を用いる加水分解は、し
ばしば水、常用有機溶媒或はそれらの混合物中で
行なわれる。 保護基のうち、アシル基は一般に上記或はその
他汎用加水分解によつて脱離される。アシル基が
ハロゲン置換アルコキシカルボニル或は８−キノ
リルオキシカルボニルでであるときは、重金属例
えば銅、亜鉛等で処理することによつて脱離され
る。 還元的脱離反応は、保護基が次の様なものであ
るとき、即ち例えばハロアルコキシカルボニル
（例えばトリクロロエトキシカルボニル等）、置換
若しくは非置換アルコキシカルボニル（例えばベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカ
ルボニル等）、２−ピリジルメトキシカルボニル
等の場合に一般的に適用される。好ましい還元反
応とは、例えば水素化ほう素アルカリ金属（例え
ば水素化ほう素ナトリウム等）等を用いる方法を
含むものである。 反応温度は制限的ではなく、アミノ保護基の種
類、脱離反応の種類に応じて適宜設定され、好ま
しくは、緩和な条件、即ち、冷却下、室温下又は
若干の加熱下に行なわれる。 上記の各反応及び／又は反応の後処理において
上記互変異性体が他の互変異性体に変換されるこ
とがあり、その様な場合もこの発明の範囲に含ま
れる。 この発明の目的物質（）は、抗菌性物質とし
て有用な一般式 （式中R¹はアミノ又は保護されたアミノ、R²
は低級アルキル、R⁵は水素又は低級アルキル、
R⁶は水素、アシルオキシ（低級）アルキル、ア
シルチオ（低級）アルキル又は適当な置換基で置
換されていてもよい複素環チオ（低級）アルキ
ル、R⁷はカルボキシ又は保護されたカルボキシ
をそれぞれ意味する） で示されるセフエム化合物またはその塩類を合成
するための中間体として有用である。 このセフエム化合物(C)は下記の方法によつて製
造される。 （式中、R¹，R²，R⁵，R⁶及びR⁷はそれぞれ前
と同じ意味である） 化合物(C)またはその塩類は、化合物（Ｘ）もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体又はそれ
らの塩類に、化合物（Ｉ）もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体又はそれらの塩類を作
用させることによつて得られる。 化合物（Ｘ）のアミノ基における反応性誘導体
としては、アミド化反応における汎用の誘導体、
例えば化合物（Ｘ）とカルボニル化合物との反応
によつて形成されるシツフの塩基又はその互変異
性に係るエナミン型異性体；化合物（Ｘ）にシリ
ル化合物、例えばビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、トリメチルシリルアセトアミド等を反
応させて得られるシリル誘導体；化合物（Ｘ）と
３塩化燐との反応によつて得られる誘導体等を挙
げることができる。 化合物（Ｘ）の好適な塩類としては、酸付加
塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等）や無機酸塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）；アンモニウム塩；有機アミン
塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩等）等が例示される。 反応は、汎用溶媒中で行なうのが一般的であ
り、該溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、
或はこの反応に悪影響を与えないその他の有機溶
媒が例示される。これらの溶媒のうち親水性溶媒
は水との混合溶媒として使用することもできる。 化合物（Ｉ）が遊離酸又はその塩の状態で使用
されるときは、常用の縮合剤例えばＮ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ
−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
ボジイミド；Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボ
ニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ
エニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エト
キシアセチレン；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソ
プロピル；ジエチルホスホロクロリダイト；オキ
シ塩化燐；３塩化燐；５塩化燐；塩化チオニル；
オキザリルクロライド；トリフエニルホスフイ
ン；Ｎ−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサ
ゾリウムフルオロボーレート；Ｎ−エチル−５−
フエニルイソキサゾリウム−3′−スルホネート；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール；所謂ビル
スマイヤー試薬（例えばジメチルホルムアミドと
塩化チオニルやホスゲンとの反応によつて得られ
る（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロ
ライド、又はジメチルホルムアミドとオキシ塩化
燐との反応によつて得られる化合物等）；等の存
在下に行なうのが好ましい。 反応は、又有機塩基或は無機塩基例えば以下例
示する様な水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカ
リ土類金属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金
属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ
−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルアニリン等の存在下に行なうことも
できる。塩基又は縮合剤が液体できるときは、溶
媒を兼ねて用いることもできる。反応温度は制限
がなく、通常は冷却下又は室温下に行なわれる。 この反応においては化合物（Ｘ）に対して化合
物（Ｉ）のシン異性体を反応させることにより、
化合物(C)のシン異性体を効率良く得ることができ
る。 この反応においては、反応条件により化合物
（Ｉ）中のR¹で示されるアミノ基が、反応中に保
護されたアミノに転換することもあり、この様な
場合もこの方法の範囲に含まれる。 以下、実施例によりこの発明を説明する。 実施例 １ ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−カルボン酸メチルの製造 １−エトキシカルボニルホルムアミジン臭酸塩
（16.6ｇ）の無水メタノール（84ml）溶液に、ナ
トリウム（1.93ｇ）の無水メタノール（42ml）溶
液を０℃で加えた。この混合物に、臭素（12.8
ｇ）と、ナトリウム（1.93ｇ）の無水メタノール
（42ml）溶液をを０℃で交互に加え、得られた懸
濁液にチオシアン酸カリウム（8.1ｇ）の無水メ
タノール（100ml）溶液を加えた。反応混合物を
０℃で１時間撹拌し、室温で更に６時間撹拌し
た。反応混合物をセルローズ粉末で濾過し、濾液
を蒸発乾燥した。残渣を酢酸エチルと水の混液に
溶解し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エ
チルを加えてこれを粉末化すると表題化合物
（9.0ｇ）が得られた。mp202〜205℃ I.R.（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1710，
1610，1540cm^-1 N.M.R（d₆−DMSO） δ：3.85（3H，ｓ） 8.25（2H，ｓ） 実施例 ２ ５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−カルボン酸メチルの製造 ギ酸（33ｇ）と無水酢酸（22ｇ）の混合物に５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−カ
ルボン酸メチル（6.2ｇ）を加え、得られた混合
物を２日間室温で撹拌した。反応液を減圧下に濃
縮し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合物
を残渣に加えて粉末化すると、表題化合物（7.2
ｇ）が得られた。mp210〜215℃ I.R.（ヌジヨール）：3100，1720，1680cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：3.90（3H，ｓ） 8.85（1H，ｓ） 実施例 ３ ５−ホルムアミド−３−（２−メチルチオ−２
−メチルスルフイニルアセチル）−１，２，４−
チアジアゾールの製造 ５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−カルボン酸メチル（9.2ｇ）とメチルメ
チルチオメチルスルホキシド（6.1ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（100ml）に加えた混合
物を氷浴中で冷却しておき、これに50％水素化ナ
トリウム（7.1ｇ）を加えた。混合物を室温で１
時間撹拌し、40℃にして更に１時間撹拌した。室
温まで冷却した反応混合物に塩化メチレン（300
ml）を加え、析出した沈殿を濾取して塩化メチレ
ンで洗浄した。そして塩酸（14.7ml）、氷水（200
ml）及び塩化メチレン（200ml）の混合物を撹拌
しつつこれに前記の沈殿を加えた不溶物を濾去
し、濾液から塩化メチレン層を分離した。この溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化す
ると、表題の化合物（4.5ｇ）が得られた。
mp130〜132℃ I.R.（ヌジヨール）：3100，1680，1670cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：2.22 2.28（3H，2s） 2.68 2.85（2H，2s） 5.70 5.80（1H，2s） 8.86（1H，ｓ） 実施例 ４ ５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）チオグリオキシル酸のＳ−メチル
エステルの製造 ５−ホルムアミド−３−（２−メチルチオ−２
−メチルスルフイニルアセチル−12，４−チアジ
アゾール（0.85ｇ）と過沃素酸ナトリウム（0.2
ｇ）の氷酢酸（10ml）中混合物を、70℃で45分撹
拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させた後の残
渣を酢酸エチルと水の混液に溶解した。これに炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてPH７とし、チオ
硫酸ナトリウム水溶液で処理した。有機溶媒層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発
乾固した。残渣にジエチルエーテルと石油エーテ
ルの混合物を加えて粉末化すると、表題化合物
（280mg）が得られた。mp186〜187℃。 I.R.（ヌジヨール）：3100，1680，1660cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：2.55（3H，ｓ） 8.95（1H，ｓ） 実施例 ５ ２−メトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）の製造 （５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）チアグリオキシル酸のＳ−メチ
ルエステル（231mg）をメタノール（２ml）と１
規定水酸化カリウム水溶液（3.5ml）の混液に加
え、室温で１時間撹拌した。混合物に１規定塩酸
を加えてPH7.6とし、Ｏ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（90mg）を加えた後室温で30分撹拌し
た。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて中性とし、メタノールを留去した。濃縮され
た水溶液を塩酸でPH４とし、酢酸エチルで洗浄し
た。水層に塩酸を加えてPH１とし、塩化ナトリウ
ムで飽和した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を
蒸発乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉
末化した後濾取乾燥すると、表題化合物（80mg）
が得られた。mp185〜186℃ I.R.（ヌジヨール）：3150，1720，1690cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：3.98（3H，ｓ） 8.84（1H，ｓ） 実施例 ６ ２−メトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド
−１，２，４−チアジアゾール−３−）酢酸（シ
ン異性体）の製造 ５−ホルムアミド−３−（２−メチルチオ−２
−メチルスルフイニルアセチル）−１，２，４−
チアジアゾール（3.2ｇ）と過沃素酸ナトリウム
（0.8ｇ）の氷酢酸（32ml）中混合物を70℃で45分
撹拌した。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで
洗浄した後、メタノール（20ml）と１規定水酸化
カリウム水溶液（40ml）を加えた。この溶液を室
温で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を
加えてPH８とし、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（0.96ｇ）を加えた後室温で１時間撹拌し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を
中和し、メタノールを留去した。得られた水溶液
を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸でPH１とした
後、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した後の残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加えて粉末化すると、表題化合物（1.02ｇ）
が得られた。mp185〜186℃。 実施例 ７ ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン
異性体）の製造 ２−メトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）（1.4ｇ）の１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（19.1ml）中溶液を50〜55℃で１時間加
熱した。この混合液を氷浴中で冷却しながら、こ
れに濃塩酸（1.9ml）を加えた。混合物を塩化ナ
トリウムで飽和した後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化
すると、表題化合物（0.9ｇ）が得られた。
mp180〜182℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3250，3100，1715，
1610，1530cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：3.90（3H，ｓ） 8.10（3H，broad ｓ） 実施例 ８ ５−ホルムアミド−３−（２−メチルチオ−２
−メチルスルフイニルアセチル）−１，２，４−
チアジアゾール（10ｇ）と過沃素酸ナトリウム
（2.0ｇ）の氷酢酸（50ml）中混合物を70℃で50分
撹拌した。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで
洗浄した。残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（160ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混
合物にＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（3.5ｇ）を加え、10％塩酸でPH３〜４に調整した
後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去した
後、濾液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸で再び
PH１にしてから酢酸エチルで抽出した。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発乾固した。残渣に
ジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混
合物を加えて粉末化すると、２−エトキシイミノ
−２−（５−ホルムアミド−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）（4.5
ｇ）が得られた。mp165〜168℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3170，3050，1730，
1690，1595，1565cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 8.87（1H，ｓ） 実施例 ９ 実施例８と同様の方法によつて下記の化合物を
製造した。 (1) ２−プロポキシイミノ−２−（５−ホルムア
ミド−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸（シン異性体）、mp168〜170℃（分
解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，3140，1720，1690，
1590，1530cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 1.4−1.9（2H，ｍ） 4.17（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 8.85（1H，ｓ） (2) ２−イソプロポキシイミノ−２−（５−ホル
ムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸（シン異性体）、mp180〜182℃（分
解）。 I.R.（ヌジヨール）：3230，1720，1690，1590，
1530cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：1.25（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 4.2−4.7（1H，ｍ） 8.85（1H，ｓ） 実施例 10 ２−エトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）（4.4ｇ）と１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（54ml）の混合物を50−55℃で２時間撹
拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩酸（5.4ml）
で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残
渣にジエチルエーテルを加えて粉末化すると、２
−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）（2.92ｇ）が得られた。mp168〜170℃（分
解）。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3370，3250，3150，
1665，1610，1530cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.17
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.17（2H，broad ｓ） 実施例 11 実施例10と同様の方法によつて下記の化合物を
製造した。 (1) ２−プロポキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）、mp100〜103℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3620，3520，3350，3120，
2600，2500，1720，1620，1550cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz），1.3
−2.0（2H，ｍ），4.13（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
8.17（2H，broad ｓ） (2) ２−イソプロポキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、mp152〜155℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3300，3200，1730，
1620，1530cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO） δ：1.22（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.1
−4.6（1H，ｍ）8.20（2H，broad ｓ） 参考例 １ ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−ホルムア
ミド−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）の製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）とオキ
シ塩化燐（918mg）の混合物を室温で30分撹拌し、
これに塩化メチレン（６ml）と２−メトキシイミ
ノ−２−（５−ホルムアミド−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体：1.1
ｇ）を−15〜−10℃で加え、同温度で30分撹拌し
た。７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（1.97ｇ）とトリメチルシリルア
セトアミド（６ｇ）の混合物を塩化メチレン（60
ml）に加え加温すると澄明な溶液になつた。この
溶液を−15℃に冷却し、先に得た溶液中に加え
た。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、炭酸水素
ナトリウムの冷水溶液中に注いだ。水層を分離
し、10％塩酸でPH２に調整した後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固した。残渣にジエチルエーテルを加
えて粉末化すると、粗製の表題化合物（2.75ｇ）
が得られた。これを炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解し、希塩酸を加えて再沈殿させると表題化合
物の純品（1.5ｇ）が得られた。mp170〜175℃
（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1780，1680cm^-1 Ｎ，M.R.（d₆−DMSO，δ）：3.90（2H，broad
ｓ），3.95（3H，ｓ），4.00（3H，ｓ），4.33（2H，
broad ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.87
（1H，2d，Ｊ＝４，８Hz），8.83（1H，ｓ），
9.70（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）の製造 ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン
異性体：100mg）とオキシ塩化燐（306mg）の塩化
メチレン（５ml）中混合物を室温で30分撹拌し
た。この混合物に、氷浴冷却下Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（0.2ml）を加え、30分撹拌した。
７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（300mg）とトリメチルシリルアセト
アミド（0.9ｇ）の塩化メチレン（９ml）中混合
物を加温すると澄明な溶液となつた。この混合物
を氷浴中で冷却し、上記で得た溶液中に加えた
後、０℃で30分撹拌した。反応混合物を、炭酸水
素ナトリウムの冷水溶液に注ぎ、水層を分離し、
10％塩酸でPH１に調整した後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固した。残渣にジエチルエーテルを加えて
粉末化すると、粗製の表題化合物（120mg）が得
られた。これを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
し、希塩酸を加えて再沈殿させると、表題化合物
の純品（60mg）が得られた。mp170〜175℃（分
解）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1660，1610，
1520cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO，δ）：3.73（2H，broad
ｓ），3.97（6H，ｓ），4.33（2H，broad ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.83（1H，2d，Ｊ＝
４，8.5Hz），8.12（2H，ｓ），9.57（1H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz） 参考例 ３ ５塩化燐（2.5ｇ）の塩化メチレン（60ml）冷
溶液中に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸（シン異性体：2.16ｇ）を−15℃で加え、同温
度で30分撹拌して、２−エトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）酢酸クロリド（シン異性体）を含む混合
物を得た。他方７−アミノ−３−セフエム−４−
カルボン酸−４−ニトロベンジル（4.0ｇ）とト
リメチルシリルアセトアミド（12ｇ）と塩化メチ
レン（60ml）中混合物を加温して澄明な溶液と
し、これを先に得た活性混合物中に加え、０〜５
℃で30分撹拌した。反応応混合物を炭酸水素ナト
リウム（7.0ｇ）の冷水溶液（150ml）中に注ぎ、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾
固した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化
し、これを濾取乾燥すると、７−［２−エトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸−４−ニトロベンジル（シ
ン異性体：5.5ｇ）が得られた。mp120〜125℃
（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1720，1670，
1620，1605，1520cm^-1 N.M.R.（d₆−DMSO，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），3.50−3.70（2H，ｍ），4.33（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.37
（2H，ｓ）5.88（1H，dd，Ｊ＝４および８Hz），
6.60（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz），7.63（2H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），8.07（2H，ｓ）8.17（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz），9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹はアミノ又は保護されたアミノ、R²
   は低級アルキルをそれぞれ意味する） で示されるチアジアゾール酢酸誘導体およびその
   カルボキシ基における反応性誘導体並びにそれら
   の塩類。 ２ シン異性体である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ R¹がアミノである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４ ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン
   異性体）である特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ５ R¹がアシルアミノである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ６ R¹が低級アルカノイルアミノである特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 ７ ２−メトキシイミノ−２−（５−ホルムアミ
   ド−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢
   酸（シン異性体）である特許請求の範囲第６項記
   載の化合物。