EA028342B1 - Способы лечения пневмонии - Google Patents

Способы лечения пневмонии Download PDF

Info

Publication number
EA028342B1
EA028342B1 EA201490590A EA201490590A EA028342B1 EA 028342 B1 EA028342 B1 EA 028342B1 EA 201490590 A EA201490590 A EA 201490590A EA 201490590 A EA201490590 A EA 201490590A EA 028342 B1 EA028342 B1 EA 028342B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ceftolosan
tazobactam
cxa
concentration
plasma
Prior art date
Application number
EA201490590A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490590A1 (ru
Inventor
Гурудатт А. Чандоркар
Дженнифер А. Хантингтон
Тара Парсонз
Обиамиве К. Умех
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of EA201490590A1 publication Critical patent/EA201490590A1/ru
Publication of EA028342B1 publication Critical patent/EA028342B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описание относится к способу лечения пневмонии у пациента, включающему периодическое внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 1,0 г тазобактама и 2,0-грамма цефтолозана, приблизительно каждые 8 ч. Данный способ обеспечивает безопасное и эффективное лечение внутрилегочной инфекции.

Description

Настоящее описание относится к лечению внутрилегочных бактериальных инфекций, включая лечение инфекций нозокомиальной пневмонии, цефалоспорином.
Предпосылки создания изобретения
Цефалоспорин, (6К,7К)-3-[5-амино-4-[3-(2-аминоэтил)уреидо]-1-метил-1Н-пиразол-2-иум-2-илметил]-7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(2)-1-карбокси-1-метилэтоксиимино]ацетамидо]-3-цефем-4карбоновая кислота (также называемый СХА-101 и ранее обозначаемый как РР264205), представляет собой антибактериальное средство. СХА-101 можно представить в виде соединения, показанного на фиг. 1. Считается, что антибактериальная активность СХА-101 вызвана его взаимодействием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) с последующим ингибированием биосинтеза стенки бактериальной клетки, что приводит к прекращению деления бактерий. СХА-101 можно комбинировать (например, смешать) с ингибитором β-лактамазы (ВЫ), таким как тазобактам. Тазобактам представляет собой ВЫ к βлактамазам класса А и некоторым β-лактамазам класса С с хорошо установленной в условиях ίη νίίτο и ш νινο эффективностью в комбинации с активными β-лактамными антибиотиками. Комбинация СХА-101 и тазобактама в соотношении 2:1 по массе представляет собой фармацевтическую композициюантибиотик (СХА-201) для парентерального введения. СХА-201 проявляет высокую антибактериальную активность ш νίίτο в отношении распространенных грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. СХА-201 представляет собой антибактериальный препарат широкого спектра действия с активностью ίη νίίτο против Еп1егоЪас1епасеае, включая штаммы, демонстрирующие расширенный спектр β-лактамазной резистентности (МИК90 (минимальная ингибирующая концентрация) = 1 мкг/мл), а также против Р8еийοтοηа8 аегидиюва (Р. аегидпюва), включая штаммы, резистентные ко многим лекарственным средствам (МИК90 = 2 мкг/мл). СХА-201 представляет собой комбинированный антибактериальный препарат с активностью против многих грамотрицательных патогенов, известных способностью вызывать внутрилегочные инфекции, включая нозокомиальную пневмонию, вызываемую Р. аегидиюва.
Внутрилегочные инфекции, такие как нозокомиальная пневмония, остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности, в особенности инфекции, вызванные фармакорезистентными патогенами, такими как Р. аегидиюва. Одна проблема при лечении внутрилегочных инфекций путем системного введения антибиотика связана с определением такой дозы антибиотика, которая обеспечит терапевтически безопасную и эффективную концентрацию антибиотика в месте инфекции на слизистой поверхности бронхов в легких (т.е. в бронхиальном секрете). Многие антибиотики плохо диффундируют из кровотока через бронхи [см., например, РепшпдЮп, 1. Е., Репе!га!юп οί апОЪюОсв ίηίο геврйаЮгу 8есге1юп8, Реу 1пГес! Όίδ 3(1):67-73 (1981)], что может приводить к введению более высоких доз антибиотика по сравнению с назначаемыми в случае истинно системной инфекции. Более того, гнойная мокрота, характерная для инфицированных пациентов, нередко понижает активность многих антибиотиков (см., например, Бету, 1., е! а1., ВюасОуПу οί дейатюш ίη риги1ей δριιΐιιιη Ггот раОепЦ \\ίΐ1ι суЫ1с йЪго818 ογ Ъгопс1йес1а515: сοтра^^8οη \νί11ι асйуйу ίη вегит, 1 1пГес! Όίδ 148 (6):1069-76 (1983)). В некоторых случаях результатом становится назначение больших количеств системно вводимого антибиотика для лечения внутрилегочной инфекции.
Эффективность антибиотика частично зависит от концентрации препарата в месте воздействия. Для эффективности антимикробной терапии в месте бактериальной инфекции необходимы соответствующие концентрации антибиотика, и некоторые специалисты полагают, что концентрации в жидкости эпителиальной выстилки (ЕЬР) являются приемлемым параметром при прогнозировании эффективных концентраций для лечения внутрилегочных инфекций, таких как пневмония. Для многих антибиотиков клинические данные по корреляции концентраций в ЕЬР с клиническим исходом недоступны, а клиническая значимость различий в проникновении антибиотиков в легкие неизвестна или недостаточно охарактеризована. Лишь в нескольких исследованиях количественно определялось проникновение β-лактамных средств в легкие, которое оценивали по отношению площади под кривой зависимости концентрации от времени (АИС) в ЕЬР к АИС в плазме крови (отношение АиС(ЕЬР)/АиС(плазма)). В некоторых опубликованных исследованиях концентрация антибиотика, измеряемая в ЕЬР легких, менялась в широких пределах. Например, опубликованные значения коэффициента проникновения телаванцина у здоровых добровольцев варьировались в широком диапазоне от 0,43 до 1,24 (см. Ш^ве, ΟοΙίΓΐΌϋ Огивам, 2008 Апί^т^с^οЪ^а1 АдепЦ апй СНепюШегару). Таким образом, сложно прогнозировать проникновение препарата в ЕЬР а ргюп на основе структуры, молекулярной массы, размера и растворимости вследствие ограниченности доступных данных по воздействию физико-химических свойств лекарственных препаратов на их
- 1 028342 проникновение в легкие.
Соответственно, эффективность конкретного лекарственного препарата при лечении внутрилегочных инфекций, в частности, нозокомиальной пневмонии, невозможно прогнозировать только на основе данных, таких как данные ίη νίΐτο, связанные с активностью этого лекарственного препарата против конкретной бактерии, которые не дают никаких указаний на то, будет ли лекарственный препарат накапливаться в терапевтически безопасной и эффективной концентрации в месте инфекции на слизистой поверхности бронхов в легких (т. е. в бронхиальном секрете). Например, тигециклин, глицилциклиновый антимикробный препарат, проявляет активность ίη νίΐτο против многих видов грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая Р. аетидшока, и он был утвержден Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (ΡΌΑ) для лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур, осложненных внутрибрюшинных инфекций, а также внебольничной пневмонии. Однако тигециклин не был утвержден для лечения нозокомиальной пневмонии из-за повышенного риска смертности, связанного с применением тигециклина по сравнению с другими препаратами, у пациентов, получавших лечение при нозокомиальной пневмонии.
Изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложен способ лечения пневмонии, у пациента, включающий периодическое внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 1,0 г тазобактама и 2,0грамма цефтолозана, приблизительно каждые 8 ч.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию вводят в виде инфузии, при этом фармацевтическую композицию вводят в течение 60 мин.
Пневмония может представлять собой связанную с ИВЛ пневмонию или внутрибольничную пневмонию.
Согласно изобретению, цефтолозан может находиться в виде свободного основания или в виде соли. В одном из вариантов, цефтолозановая соль находится в виде гидросульфата.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 7 дней.
Настоящее изобретение частично основано на результатах клинического исследования с участием людей, разработанного с целью оценить проникновение СХА-201 в ЕЬР по сравнению с пиперациллином/тазобактамом, показанными для лечения нозокомиальной пневмонии. В описанном в настоящем документе исследовании количественно определяли проникновение СХА-201 в легкие, которое измеряли по отношению площади под кривой зависимости концентрации от времени (АИС) в жидкости эпителиальной выстилки (ЕЬР) к АИС в плазме крови (отношение АиС(ЕЬР)/АиС(плазма)). Результаты исследования указывают на то, что СХА-201 проникал в ЕЬР пациентов-людей, при этом отношение концентраций цефтолозана в ЕЬР/плазме по АИС составляло 0,48. Измеренные концентрации цефтолозана в ЕЬР в течение 60% 8-часового интервала дозирования превышали 8 мкг/мл, концентрацию, для которой по текущим данным наблюдений ожидается ингибирование 99% Ркеийотопак аетидшока.
Исследование показало, что СХА-201 хорошо проникал в ЕЬР здоровых добровольцев по сравнению с пиперациллином/тазобактамом, которые широко применяются для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Измеренная в ходе исследования внутрилегочная фармакокинетика подтверждает возможность применения СХА-201 в качестве парентерального (например, внутривенного) антибиотика для лечения внутрилегочных инфекций, таких как нозокомиальная пневмония, или других инфекций нижних дыхательных путей.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена химическая структура гидросульфатной соли цефтолозана.
На фиг. 2А представлен график, на котором показан профиль зависимости концентрации гидросульфатной соли цефтолозана в ЕЬР от времени (медиана и диапазон значений) для СХА-201.
На фиг. 2В представлен график, на котором показан профиль зависимости концентрации тазобактама в ЕЬР от времени (медиана и диапазон значений) для СХА-201.
На фиг. ЗА представлен график, на котором показан профиль (сравнительной) зависимости концентрации пиперациллина в ЕЬР от времени (медиана и диапазон значений) для препарата сравнения пиперациллин/тазобактам (ΖΟ8ΥΝ®).
На фиг. ЗВ представлен график, на котором показан профиль (сравнительной) зависимости концентрации тазобактама в ЕЬР от времени (медиана и диапазон значений) для препарата сравнения пиперациллин/тазобактам (ΖΟ8ΥΝ®).
На фиг. 4А и 4В представлены схемы синтеза для получения гидросульфатной соли цефтолозана.
Подробное описание изобретения
Настоящее описание относится к лечению внутрилегочных инфекций, включая нозокомиальную пневмонию, путем системного введения фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан, включая парентеральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан и тазобактам. Используемый в настоящем документе термин цефтолозан означает СХА-101 в виде свободного основания или соли, предпочтительно в виде гидросульфата (пред- 2 028342 ставлен на фиг. 1). В одном варианте осуществления цефтолозан представляет собой СХА-101 в виде свободного основания. В другом варианте осуществления цефтолозан представляет собой СХА-101 в виде соли, предпочтительно в виде гидросульфата.
В предпочтительном варианте осуществления цефтолозан (в виде свободного основания или соли, предпочтительно в виде гидросульфата) и тазобактам находятся в соотношении 2:1 (цефтолозан:тазобактам) по массе. В конкретном варианте осуществления предложены способы лечения внутрилегочных инфекций, включая нозокомиальную пневмонию, путем системного введения фармацевтической композиции, содержащей гидросульфат цефтолозана и тазобактам в соотношении 2:1 по массе. В настоящем разделе и в примерах комбинацию гидросульфата цефтолозана и тазобактама в соотношении 2:1 по массе указывают как СХА-201.
В одном аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения внутрилегочной инфекции, содержащий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан. Способ может содержать введение фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан в комбинации с тазобактамом.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения внутрилегочной инфекции, содержащий этап внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей 3,0 г цефтолозана, приблизительно каждые 8 ч. Способ может содержать введение фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан в комбинации с тазобактамом. В одном варианте осуществления способ содержит введение СХА-201, а инфекция вызвана грамотрицательными бактериями. В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения внутрилегочной инфекции, содержащий этап внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей 3,0 г цефтолозана, каждые 8 ч.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ обеспечения наличия тазобактама или цефтолозана в жидкости эпителиальной выстилки пациента в количестве, эффективном для лечения внутрилегочной инфекции, содержащий этап внутривенного введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан. Способ может содержать введение фармацевтической композиции, дополнительно содержащей тазобактам, причем фармацевтическая композиция необязательно представляет собой СХА-201. Способ может содержать введение в общем приблизительно 1,5 г цефтолозана и тазобактама каждые 8 ч. В одном варианте осуществления количество цефтолозана в ЕЬР пациента, эффективное для лечения внутрилегочной инфекции, составляет по меньшей мере приблизительно 8 мкг/мл. Концентрация цефтолозана в ЕЬР после введения фармацевтической композиции может достигать по меньшей мере приблизительно 8 мкг/мл. Как правило, пациентом является человек, имеющий нозокомиальную пневмонию или предположительно имеющий риск развития нозокомиальной пневмонии. В некоторых вариантах осуществления пациент (или субъект) может иметь связанную с ИВЛ пневмонию или внутрибольничную пневмонию.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение цефтолозана при производстве лекарственного препарата для лечения внутрилегочной инфекции, содержащее введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан. Применение может содержать введение фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан в комбинации с тазобактамом.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение цефтолозана при производстве лекарственного препарата для лечения внутрилегочной инфекции, содержащее внутривенное введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей 3,0 г цефтолозана, каждые 8 ч. Применение может содержать введение фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан в комбинации с тазобактамом. В одном варианте осуществления применение содержит введение цефтолозана и тазобактама, а инфекция вызвана грамотрицательными бактериями.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение цефтолозана при производстве лекарственного препарата для лечения внутрилегочной инфекции, содержащее внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей цефтолозан, причем в жидкости эпителиальной выстилки пациента обеспечивают наличие такого количества тазобактама или цефтолозана, которое эффективно для лечения внутрилегочной инфекции. Применение может содержать введение фармацевтической композиции, дополнительно содержащей тазобактам, причем фармацевтическая композиция необязательно представляет собой СХА-201. Применение может содержать введение приблизительно 1,5 г цефтолозана и тазобактама каждые 8 ч. В одном варианте осуществления количество цефтолозана в ЕЬР пациента, эффективное для лечения внутрилегочной инфекции, составляет по меньшей мере приблизительно 8 мкг/мл. Концентрация цефтолозана в ЕЬР после введения фармацевтической композиции может достигать по меньшей мере приблизительно 8 мкг/мл. Как правило, пациентом является человек, имеющий нозокомиальную пневмонию или предположительно имеющий риск развития нозокомиальной пневмонии. В некоторых вариантах осуществления пациент (или субъект) может иметь связанную с ИВЛ пневмонию или внутрибольничную пневмонию. В способах и применениях настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно вводить парентерально. Фармацевтическую композицию можно вводить внутривенно. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят внут- 3 028342 ривенно в виде инфузии приблизительно каждые 8 ч. Фармацевтическую композицию можно вводить внутривенно в виде 60-минутной инфузии.
В способах и применениях настоящего изобретения внутрилегочная инфекция может представлять собой инфекцию легких. Внутрилегочная инфекция может представлять собой пневмонию. В предпочтительном варианте осуществления внутрилегочная инфекция представляет собой нозокомиальную пневмонию. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана Ркеийотопак аетидшока, Еп1сгоЬас1спассас или их комбинацией. Как правило, внутрилегочная инфекция вызвана Ркеийотоиак аетидшока. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией СХА-201 <8 мкг/мл. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана <8 мкг/мл.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен цефтолозан для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции. В одном варианте осуществления цефтолозан вводят парентерально. Как правило, цефтолозан вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан вводят приблизительно каждые 8 часов в виде инфузии. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан вводят внутривенно в виде 60-минутной инфузии.
В одном варианте осуществления цефтолозан предназначен для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции, причем внутрилегочная инфекция представляет собой инфекцию легких. Внутрилегочная инфекция может представлять собой пневмонию. В предпочтительном варианте осуществления цефтолозан предназначен для применения в способе лечения нозокомиальной пневмонии. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана Ркеийотоиак аетидшока, Еп1сгоЬас1спассас или их комбинацией. Как правило, внутрилегочная инфекция вызвана Ркеийотоиак аетидшока. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана и тазобактама <8 мкг/мл. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана <8 мкг/мл.
В настоящем изобретении также предложен цефтолозан для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции, содержащем введение цефтолозана в комбинации с тазобактамом. В одном варианте осуществления цефтолозан и/или тазобактам вводят парентерально. Как правило, цефтолозан и/или тазобактам вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан и/или тазобактам вводят в виде инфузии приблизительно каждые 8 ч. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан и/или тазобактам вводят внутривенно в виде 60-минутной инфузии. В одном варианте осуществления как цефтолозан, так и тазобактам вводят парентерально. В другом варианте осуществления как цефтолозан, так и тазобактам вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления как цефтолозан, так и тазобактам вводят в виде инфузии приблизительно каждые 8 ч. В некоторых вариантах осуществления как цефтолозан, так и тазобактам вводят внутривенно в виде 60-минутной инфузии. В одном варианте осуществления цефтолозан предназначен для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции, причем внутрилегочная инфекция представляет собой инфекцию легких. Внутрилегочная инфекция может представлять собой пневмонию. В предпочтительном варианте осуществления цефтолозан предназначен для применения в способе лечения нозокомиальной пневмонии. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана Ркеийотопак аетидшока, Еп1сгоЬас1спассас или их комбинацией. Как правило, внутрилегочная инфекция вызвана Ркеийотоиак аегидшока. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана и тазобактама <8 мкг/мл. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана <8 мкг/мл.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен тазобактам для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции, содержащем введение тазобактама в комбинации с цефтолозаном. В одном варианте осуществления тазобактам и/или цефтолозан вводят парентерально. Как правило, тазобактам и/или цефтолозан вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления тазобактам и/или цефтолозан вводят в виде инфузии приблизительно каждые 8 ч. В некоторых вариантах осуществления тазобактам и/или цефтолозан вводят внутривенно в виде 60-минутной инфузии. В одном варианте осуществления как тазобактам, так и цефтолозан вводят парентерально. В другом варианте осуществления как тазобактам, так и цефтолозан вводят внутривенно. В другом варианте осуществления как тазобактам, так и цефтолозан вводят в виде инфузии приблизительно каждые 8 ч. В других вариантах осуществления как тазобактам, так и цефтолозан вводят внутривенно в виде 60-минутной инфузии.
В одном варианте осуществления тазобактам предназначен для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции, причем внутрилегочная инфекция представляет собой инфекцию легких. Внутрилегочная инфекция может представлять собой пневмонию. В предпочтительном варианте осуществления тазобактам предназначен для применения в способе лечения нозокомиальной пневмонии. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана Ркеийотопак аегидшока, Еп1сгоЬас1спассас или их комбинацией. Как правило, внутрилегочная инфекция вызвана Ркеийотопак аетидшока. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана и тазобактама <8 мкг/мл. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной инги- 4 028342 бирующей концентрацией цефтолозана <8 мкг/мл.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены цефтолозан и тазобактам в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в способе лечения внутрилегочной инфекции. В одном варианте осуществления цефтолозан и тазобактам вводят парентерально. Как правило, цефтолозан и тазобактам вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан и тазобактам вводят в виде инфузии приблизительно каждые 8 часов. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан и тазобактам вводят внутривенно в виде 60-минутной инфузии.
В одном варианте осуществления цефтолозан и тазобактам предназначены для применения в способе лечения внутрилегочной инфекции, причем внутрилегочная инфекция представляет собой инфекцию легких. Внутрилегочная инфекция может представлять собой пневмонию. В предпочтительном варианте осуществления цефтолозан и тазобактам предназначены для применения в способе лечения нозокомиальной пневмонии. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана Ркеиботопак аетидшока, Еп1егоЬасЮпасеае или их комбинацией. Как правило, внутрилегочная инфекция вызвана Ркеиботопак аегидЕ пока. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана и тазобактама <8 мкг/мл. Внутрилегочная инфекция может быть вызвана патогеном с минимальной ингибирующей концентрацией цефтолозана <8 мкг/мл.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен цефтолозан для применения в способе обеспечения наличия тазобактама или цефтолозана в жидкости эпителиальной выстилки пациента в количестве, эффективном для лечения внутрилегочной инфекции, содержащем этап внутривенного введения цефтолозана. В некоторых вариантах осуществления цефтолозан вводят в комбинации с тазобактамом. Предпочтительно вводят СХА-201. В предпочтительных вариантах осуществления приблизительно 1,5 г цефтолозана и тазобактама вводят каждые 8 ч. В одном варианте осуществления количество цефтолозана в ЕЬР пациента, эффективное для лечения внутрилегочной инфекции, составляет по меньшей мере приблизительно 8 мкг/мл. Концентрация цефтолозана в ЕЬР после введения цефтолозана может достигать по меньшей мере приблизительно 8 мкг/мл. Как правило, пациентом является человек, имеющий нозокомиальную пневмонию или предположительно имеющий риск развития нозокомиальной пневмонии. В некоторых вариантах осуществления пациент (или субъект) может иметь связанную с ИВЛ пневмонию или внутрибольничную пневмонию.
Безопасное и эффективное лечение внутрилегочной инфекции с применением СХА-201 включает в себя введение количества СХА-201, выбранного так, чтобы обеспечить терапевтически эффективную дозу антибиотика СХА-201 в жидкости эпителиальной выстилки (ЕЬР). Во время клинического исследования фазы 1 с участием здоровых взрослых добровольцев оценивали проникновение СХА-201 в ЕЬР по сравнению с препаратом сравнения пиперациллин/тазобактам. Препарат сравнения пиперациллин/тазобактам содержал пиперациллин/тазобактам в соотношении 8:1 по массе с общим содержанием 2,79 мЭкв натрия на грамм пиперациллина, утвержденный РИА под торговой маркой ΖΟδΥΝ® ^окуп). В результатах исследования оценивали проникновение внутривенно введенного СХА-201 в легкие здорового человека, которое измеряли по отношению площади под кривой зависимости концентрации от времени (АИС) в жидкости эпителиальной выстилки (ЕЬР) к АИС в плазме крови (отношение АиС(ЕЬР)/АиС(плазма)).
В проведенном исследовании 4,5 г пиперациллина/тазобактама содержали такую же дозу тазобактама (0,5 г), что и 1,5 г СХА-201. В данном исследовании использовали схему с многократной дозой, чтобы к моменту проведения оценки добиться стабилизации концентраций аналитов как в плазме, так и в ЕЬР. Здоровых добровольцев выбирали так, чтобы стандартизировать популяцию пациентов и свести к минимуму вариабельность, связанную с привлечением пациентов с активной фазой заболевания. Цели данного исследования включали: (1) определение и сравнение соотношений концентрации в ЕЬР и в плазме при многократных дозах внутривенно вводимого СХА-201 по сравнению с пиперациллином/тазобактамом у здоровых взрослых добровольцев и (2) оценку безопасности и переносимости многократных доз внутривенно вводимого СХА-201 у здоровых взрослых добровольцев.
Данное исследование представляло собой проспективное рандомизированное (1:1) открытое исследование фазы 1 с контролем по препарату сравнения с участием 50 здоровых взрослых добровольцев. Каждый взрослый доброволец получал 3 дозы СХА-201 (1,5 г каждые 8 ч в виде 60-минутной инфузии) или пиперациллина/тазобактама (4,5 г каждые 6 ч в виде 30-минутной инфузии). У пациентов, получивших 3 дозы исследуемого препарата, последовательно брали пробы крови в плановые временные точки отбора проб плазмы, а также в одну из плановых временных точек проводили однократную процедуру бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (табл. 1).
- 5 028342
Таблица 1. Временные точки отбора проб плазмы и проведения БАЛ
Временные точки отбора проб Временные точки проведения
плазмы БАЛ
Интенсивный отбор проб плазмы у 5 пациентов на каждую
всех 25 пациентов для одного временную точку на лечебную
интервала дозирования группу; в часах после начала
третьей инфузии
СХА-201
0 (минимальная доза до ФК) , 1, 1, 2, 4, б, 8 часов после
2, 4, б, 8 часов после начала начала инфузии третьей дозы
инфузии третьей дозы СХА-201 СХА-201
Пиперациллин/тазобактам
0 (минимальная доза до ФК) , 0,5, 1, 2, 4, б часов после
0,5, 1, 2, 4, б часов после начала инфузии третьей дозы
начала инфузии третьей дозы пиперациллина/тазобактама
пиперациллина/тазобактама
Всего в исследование включили 51 пациента: 25 в группе СХА-201 и 26 в группе пиперациллин/тазобактам. Основные критерии для включения в исследование: (1) здоровые взрослые мужчины или небеременные женщины в возрасте от 18 до 50 лет включительно; (2) индекс массы тела от 18,5 до 30; и (3) объем форсированного выдоха за 1 с (РЕУ1) >80%. Основные критерии для исключения из исследования: (1) беременность или лактация; (2) клинически значимое системное заболевание или наличие любых хирургических или медицинских показаний, которые могут оказывать влияние на распределение, метаболизм или выведение СХА-201; (3) астма или любое рестриктивное или обструктивное заболевание легких в анамнезе; (4) курение или злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе; (5) положительный анализ на вирус иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С; (6) любое состояние или ситуация, в которых не рекомендуется проведение бронхоскопии; и (7) нарушение функции почек (СгС1 (клиренс креатинина) <90 мл/мин).
Определение отношений концентрации в ЕБР к концентрации в плазме при многократных дозах внутривенно вводимого СХА-201 по сравнению с пиперациллином/тазобактамом у здоровых взрослых добровольцев Для построения одного профиля зависимости концентрации от времени в ЕБР с использованием средних концентраций в каждой временной точке использовали измерения плазмы и БАЛ. После дозирования получали одну пробу ЕБР путем бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у каждого здорового добровольца в одну из 5 плановых временных точек (5 пациентов/временная точка/лечебная группа). Определяли отношение концентрации в ЕБР к концентрации в плазме для многократных доз. До и после лечения в течение 6-часового (пиперациллин/тазобактам) или 8-часового (СХА-201) периода собирали последовательные пробы плазмы. Для расчета концентраций препарата в ЕБР (см. табл. 1) использовали уровни мочевины в плазме и БАЛ. Фармакокинетические параметры для ЕБР рассчитывали с помощью некомпартментного анализа с использованием средних концентраций в каждой временной точке. Внутрилегочное проникновение СХА-201 в ЕБР определяли путем деления АИС0-1 в ЕБР на среднюю АИС0-1 в плазме.
Концентрацию СХА-201 и пиперациллина/тазобактама в ЕБР оценивали по концентрации препарата в жидкости БАЛ, объему собранной жидкости БАЛ и отношению концентрации мочевины в жидкости БАЛ к концентрации в плазме. Расчет объема ЕБР проводили способом разведения мочевины, используя мочевину в качестве эндогенного маркера ЕБР, извлекаемой во время БАЛ. Концентрацию СХА-201 и пиперациллина/тазобактама в ЕБР оценивали по концентрации препарата в жидкости БАЛ, объему собранной жидкости БАЛ и отношению концентрации мочевины в жидкости БАЛ к концентрации в плазме. Расчеты проводили по следующим формулам:
СХА-201 (СХФ/Т) = [СХА/Т]балхУбал/Уеы [СХА/Т]бал - концентрация СХА-201 в жидкости БАЛ;
Убал - объем жидкости БАЛ после аспирации (общий);
Уеьр равен УБАлх[мочевина]БАл/[мочевина]плазма, где [мочевина]БАЛ - концентрация мочевины в жидкости БАЛ (супернатант), а [мочевина]плазма - концентрация мочевины в образцах плазмы.
Пиперациллин/тазобактам = [Р1Р/Т]балхУбал/Уелр [Р1Р/Т]бал - концентрация пиперациллина/тазобактама в жидкости БАЛ;
УБАЛ - объем жидкости БАЛ после аспирации (общий);
Уеьр равен УБАлх[мочевина]БАл/[мочевина]плазма,
- 6 028342 где [мочевина]БАл - концентрация мочевины в жидкости БАЛ (супернатант), а [мочевина]плазма - концентрация мочевины в образцах плазмы.
Пероральная терапия с использованием антибиотиков была исключена. Безопасность контролировали с помощью анализа основных физиологических показателей, лабораторных и физических исследований, а также наличия нежелательных явлений (НЯ). В популяцию для анализа фармакокинетики (ФК) были включены пациенты, получившие три дозы исследуемого лекарственного препарата и у которых собирали как пробы БАЛ, так и пробы плазмы. В популяцию для анализа безопасности были включены все рандомизированные пациенты, получившие любую дозу (включая частичные дозы) исследуемого лекарственного препарата.
Результаты исследования (табл. 2) указывают на хорошее проникновение СХА-201 в ЕЬР. Отношение АИС цефтолозанового компонента СХА-201 в ЕЬР/плазме составило 0,48 по сравнению с 0,26 для пиперациллинового компонента пиперациллина/тазобактама. Концентрации цефтолозана в ЕЬР в течение 60% 8-часового интервала дозирования превышали 8 мкг/мл. Концентрации цефтолозана в плазме соответствовали ранее наблюдаемым концентрациям при этой дозе.
Профили зависимости концентрации в ЕЬР от времени для цефтолозанового и тазобактамового компонентов СХА-201 представлены на фиг. 2А и 2В соответственно. Сравнительные данные, показывающие профили зависимости концентрации в ЕЬР от времени для пиперациллинового и тазобактамового компонентов препарата сравнения, представлены на фиг. ЗА и 3В соответственно. Отношения проникновения в ЕЬР к проникновению в плазму представлены в табл. 2.
Параметры ФК определяли с использованием некомпартментного анализа ФК. Для расчета всех отдельных показателей ФК для каждого пациента использовали программное обеспечение Рйоешх® ΥιηΝοηίίη ν 6.1 (Рйаг81§й1®, г. Маунтин-Вью, штат Калифорния).
Параметры ФК для ЕЬР рассчитывали путем взятия средних концентраций у 5 пациентов в каждой временной точке и построения одного профиля по всему периоду отбора проб. В случае если концентрации мочевины, определяемые в плазме или ЕЬР, были ниже пределов количественного определения, то есть была возможна лишь оценка концентрации, эти значения не использовали для расчета средней концентрации в данной временной точке. Для цефтолозана, пиперациллина и тазобактама в плазме и ЕЬР рассчитывали следующие параметры ФК:
Стах (мкг/мл) - максимальная концентрация в плазме и ЕЬР за всю фазу отбора проб, полученная непосредственно из экспериментальных данных по зависимости концентрации в плазме от времени, без интерполяции;
Ттах (Ч) - время отбора пробы, при котором достигалась Стах, полученная непосредственно из экспериментальных данных по зависимости концентрации в плазме и ЕЬР от времени, без интерполяции;
Сы (мкг/мл) - концентрация в плазме или ЕЬР в момент наблюдения последней количественно определяемой концентрации относительно окончания инфузии;
Ты (ч) - время наблюдения последней количественно определяемой концентрации;
АИС0-1 (мкг-ч/мл) - площадь под кривой зависимости концентрации от времени с момента дозирования до окончания интервала дозирования;
процент проникновения в ЕЬР - рассчитываемый как отношение АиС0-1ЕБР и средней АИС0-1 плазма.
Таблица 2. Сводные данные по отношениям проникновения в ЕЬТ к проникновению в плазму
Аналит Средняя АиСо-τ в плазме (мкг*ч/мл) АиСо-τ в ЕЬЕ (мкг*ч/мл) Отношение проникнове ния в ЕЬЕ
Цефтолозан (в СХА-201) 158,5 75, 1 0,48
Аналит Средняя АиСо-τ в плазме (мкг*ч/мл) АиСо-τ в ЕЬЕ (мкг*ч/мл) Отношение проникнове ния в ЕЬЕ
Тазобактам (в СХА-201) 19, 3 8,5 0,44
Пиперациллин (в пиперациллине/ тазобактаме) 357,3 94,5 0,26
Тазобактам (в пиперациллине/ тазобактаме) 46, 1 24,7 0,54
- 7 028342
Отношение ЛИС цефтолозанового компонента СХА-201 в ЕБР/плазме составило 0,48 по сравнению с 0,26 для пиперациллинового компонента препарата сравнения (пиперациллин/тазобактам). Отношение ЛИС в ЕБР/плазме для тазобактама составило 0,44 и 0,54, когда он входил в состав СХА-201 и пиперациллина/тазобактама соответственно.
Концентрации цефтолозана в ЕБР в течение 60% 8-часового интервала дозирования превышали 8 мкг/мл. Концентрации тазобактама в плазме и ЕБР при введении в виде пиперациллина/тазобактама были приблизительно в 2 раза выше, чем при введении эквивалентной дозы в виде СХА-201.
Результаты показывают, что цефтолозан и тазобактам (т. е. введенные в виде СХА-201) хорошо проникали в ЕБР здоровых добровольцев по сравнению с пиперациллином/тазобактамом, которые широко применяются для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Внутрилегочная фармакокинетика СХА-201 свидетельствует в пользу применения СХА-201 в качестве парентерального (например, внутривенного) антибиотика для лечения инфекций нижних дыхательных путей, включая инфекции, вызванные патогенами с минимальными ингибирующими концентрациями <8 мкг/мл. Концентрации цефтолозана в ЕБР превышали концентрацию 8 мкг/мл, которая ингибирует 99% Р. аегидтоза, в течение приблизительно 60% 8-часового интервала дозирования для схемы дозирования 1,5 г СХА-201 каждые восемь часов в виде 60-минутной инфузии.
Оценка безопасности и переносимости многократных доз вводимого внутривенно СХА-201 у здоровых взрослых добровольцев 50 из 51 (98%) пациентов получили все 3 дозы исследуемого лекарственного препарата и прошли процедуру БАЛ. Один пациент преждевременно прекратил прием пиперациллина/тазобактама и отказался от участия в исследовании в связи с НЯ в виде гиперчувствительности, проявившейся во время введения первой дозы. Демографические и исходные характеристики представлены в табл. 3; две группы лечения были хорошо сбалансированы.
Таблица 3. Демографические и исходные характеристики (популяция для исследования безопасности)
СХА-201 1,5 грамма (Ν = 25) Пиперациллин/ тазобактам 4,5 грамма (Ν = 26)
Пол, кол-во (%)
Женский 11 (44,0) 11 42,3)
Мужской 14 (56,0) 15 57,7)
Возраст, лет
Среднее значение (стандартное 32,6 (7,8) 34,2 (8,5)
отклонение)
Минимум, максимум 21, 47 22 , 49
Расовая принадлежность, кол-
во (%)
Европеоидная 20 (80, 0) 21 80,8)
Негроидная, или 2 (8,0) 2 7,7)
афроамериканцы
Монголоидная 1 (4,0) 0 0,0)
Американские индейцы или 0 (0,0) 1 3,8)
коренные народы Аляски
Коренные народы Гавайев или 1 (4,0) 0 0,0)
уроженцы островов Тихого
океана
Другая 1 (4,0) 2 7,7)
ИМТ, кг/м2
Среднее значение (стандартное 26,21 (2,6) 23,23 (2,4)
отклонение)
Минимум, максимум 22,3, 30,0 20, 6 , 29, 9
Во время исследования возникшие после начала лечения НЯ (ТЕАЕ) наблюдались у 20,0% (5/25) пациентов, получавших СХА-201, и у 23,1% (6/26) пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам. Серьезных НЯ не было отмечено ни в одной лечебной группе. Все НЯ были умеренной тяжести. Частота и характер НЯ были, как правило, аналогичными в 2 лечебных группах, см. табл. 4.
- 8 028342
Таблица 4 ТЕАЕ по предпочтительному термину (популяция для исследования безопасности)
Пациенты с по меньшей мере 1 ТЕАЕ 5 ( 20,0) б (23,1)
Диарея 1 (4,0) 3 ( 11,5)
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей 1 (4,0) 0 (0)
Мышечно-скелетные боли в грудной клетке 1 (4,0) 0 (0)
Сонливость 1 (4,0) 0 (0)
Гематурия 1 (4,0) 0 (0)
Кашель 1 (4,0) 0 (0)
Гиперчувствительность I типа 0 (0) 1 (3,8)
Повышенный уровень аланинаминотрансферазы 0 (0) 1 (3,8)
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы 0 (0) 1 (3,8)
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови 0 (0) 1 (3,8)
Гиперкалиемия 0 (0) 1 (3,8)
У восьми пациентов наблюдали ТЕАЕ, которые по результатам оценки были связаны с исследуемым препаратом: два из группы СХА-201 (диарея и сонливость у 1 пациента в каждом случае) и шесть в группе пиперациллина/тазобактама (диарея у 3 пациентов, гиперчувствительность I типа у 1 пациента, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови у 1 пациента и повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы и гиперкалиемия - все явления у 1 пациента). Один пациент, получавший пиперациллин/тазобактам, прекратил прием исследуемого препарата из-за нежелательного явления - гиперчувствительности I типа. В лабораторных оценках безопасности или основных физиологических показателях каких-либо клинически значимых изменений отмечено не было.
Результаты показали, что СХА-201 безопасен и хорошо переносится взрослыми здоровыми пациентами данной группы.
Определение надлежащей дозы
Для прогнозирования эффективной дозы СХА-201 для лечения нозокомиальной пневмонии проводили моделирование по методу Монте-Карло на основе данных клинического испытания с использованием программного обеспечения Рйоешх® ΝΕΜΕ (РйашщЫ®, г. Маунтин-Вью, штат Калифорния), используемого для обработки данных и моделирования для популяционного анализа ФК/ФД. Популяционную фармакокинетическую (ФК) модель разработали с использованием данных зависимости концентрации СХА-201 в плазме от времени на основе ранее проведенного исследования фазы 2 на пациентах с осложненными внутрибрюшинными инфекциями. По результатам этих анализов были получены оценки клиренса и объема распределения вместе с ассоциированной межиндивидуальной вариабельностью. Результаты популяционной модели ФК послужили исходными данными для моделирования клинического испытания, проводимого с использованием программного обеспечения РИагуДЛ® Тпа1 81ши1а1ог (Рйагδϊ§Ηί®), используемого для определения и тестирования интерактивных моделей лекарственного препарата, изучения и представления характеристик дизайна исследования, а также проведения статистического анализа и анализа чувствительности с помощью графических и статистических обзоров. Исходя из средних данных по проникновению в ЕЬР, использовали отношение АИС в ЕЙР/плазме для цефтолозана, равное 0,48 (моделируемое как числовой диапазон 0,25-0,65) и рассчитанное на основе указанного выше исследования проникновения цефтолозана в ЕЬР, для получения случайного отношения АИС в ЕЬР/плазме из диапазона 0,25-0,65 для каждого моделируемого пациента. Этот диапазон отражает консервативную оценку потенциального распределения в популяции пациентов. Используя популяционную модель ФК и отношение АИС в ЕЬР/плазме, моделировали профили зависимости концентрации СХА201 в плазме и в ЕЬР от времени для 1000 гипотетических пациентов с нозокомиальной пневмонией из клинического исследования. С помощью модели оценивали вероятность клинического успеха дозы СХА201 3,0 г, вводимой каждые 8 ч (ς8Η), в отношении трех основных патогенов нозокомиальной пневмонии. Распределение МИК для этих патогенов условно брали из данных наблюдений в США в 2008 году. Клинический успех определяли как достижение концентрации цефтолозана в ЕЬР или плазме выше МИК для патогена (-ов) нижних дыхательных путей у данного пациента. Модели ϊπ νίνο продемонстрировали,
- 9 028342 что, как и при использовании типичных цефалоспоринов, важным определяющим фактором ФК/ФД для СХА-201 является доля времени выше МИК в течение интервала дозирования. Целью является достижение концентраций, которые превышают МИК для патогена в течение 45-50% времени между каждой дозой ς8Η. Таким образом, использовали порог 50% времени с концентрацией выше минимальной ингибирующей концентрации [Т>МИК] на день 7 лечения. Концентрации в плазме и ЕЬТ оценивали по 15 временным точкам после введения на день 7 при дозировании каждые 8 ч. Результаты этих моделирований представлены в табл. 5.
Таблица 5. Вероятность достижения целевого уровня в отношении основных патогенов нозокомиальной пневмонии при использовании моделируемой дозы 3,0 г по сравнению с дозой 1,5 г цефтолозана/тазобактама
Сокращение: Т > МИК = время, в течение которого концентрация превышает минимальную ингибирующую концентрацию.
Результаты этих моделирований демонстрируют, что доза СХА-201 3,0 г, вводимая каждые 8 ч, предположительно обеспечивает надлежащие концентрации для лечения подавляющего большинства инфекций нижних дыхательных путей, вызванных этими патогенами.
По результатам этих моделирований у здоровых людей-добровольцев оценивали безопасность и переносимость 10-дневного курса СХА-201, вводимого по 3,0 г внутривенно (в/в) ц8Ь. Пациентов рандомизировали в группы, получавшие либо 3,0 г (2,0/1,0 г) СХА-201 (п = 8), 1,5 г (1,0/0,5 г) СХА-201 (п = 4), либо плацебо (п = 4). Данные показали общую безопасность и хорошую переносимость СХА-201 в данном исследовании. Серьезных нежелательных явлений или летальных исходов в данном исследовании отмечено не было.
В заключение можно отметить, что, с учетом проведенного фармакокинетического моделирования, благоприятные данные внутрилегочного исследования ФК и продемонстрированная безопасность и переносимость более высокой дозы СХА-201 в указанном выше исследовании фазы 1 дают основания для применения 3,0 г СХА-201 в/в с]8И для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной грамотрицательными патогенами.
Получение СХА-201
СХА-201 можно получить путем комбинирования цефтолозана и тазобактама в соотношении 2:1 по массе. СХА-201 можно получить способами, описанными в патенте США № 7,129,232 и работе Тоба е! а1., ЗупШе515 апб ЗАК. о£ поуе1 рагеп!ега1 апй-р5еибошопа1 серЬаЬзроппз: Ихзсоуегу о£ РК264205, Вюогдашс & Меб1ста1 СЬеш181гу Ьейегз, 18, 4849-4852 (2008), полностью включенных в настоящий документ путем ссылки.
В соответствии со способом, описанным в работе Тоба е! а1., ЗупШе515 апб ЗАК о£ поуе1 рагеп!ега1 апй-р5еибошопа1 серйаЬзроппз: Ихзсоуегу о£ ТК264205, Вюогдашс & Меб1ста1 СЬеш181гу Ьейегз, 18, 4849-4852 (2008), цефтолозан можно получить по схемам синтеза, представленным на фиг. 4А и 4В. Как показано на фиг. 4А и 4В, синтез цефтолозана можно провести путем активации производного тиадиазолилоксиминоуксусной кислоты (I) метансульфонилхлоридом и К2СО3 в ДМА при 10°С и последующего сочетания с 7-аминоцефемом (II) с использованием Εί3Ν в холодном ЕЮАс/Н2О, что дает амид (III) (1). Затем замещение аллилхлорида соединения (III) 4-[(№Вос-аминоэтил)карбамоиламино]-1-метил-5тритиламинопиразолом (IV) в присутствии 1,3-бис(триметилсилил)мочевины (ВЗИ) и К! в ДМФ дает защищенный пиразольный аддукт (V), который после полного снятия защиты трифторуксусной кислотой в анизоле/СН2С12 может быть выделен в виде гидросульфатной соли путем обработки с помощью Н2ЗО4 в 1-РгОН/Н2О (1, 2).
Схема 1. Промежуточное соединение пиразолилмочевины (IV) можно получить следующим обра- 10 028342 зом. При обработке 5-амино-1-метилпиразола (VI) с помощью Ν;·ιΝΟ2/Η0 в воде при 5°С образуется 4нитрозопиразольное производное (VII), которое можно восстановить до диаминопиразола (VIII) путем каталитического гидрирования на Ρά/С в присутствии Н28О4. Затем при селективном ацилировании 4аминогруппы соединения (VIII) фенилхлороформиатом в присутствии ΝαΟΗ в Н2О/диоксане при 10°С образуется фенилкарбамат (IX). После защиты свободной аминогруппы карбамата (IX) хлортрифенилметаном в присутствии Εΐ3Ν в ТГФ полученное Ν-тритильное производное (X) можно ввести в реакцию сочетания с Ν-Вос-этилендиамином (XI) в присутствии Εΐ3Ν в ДМФ с получением пиразолилмочевины (IV).
Анализ биологической активности
Антибактериальную активность СХА-201 или других соединений можно измерить по минимальным ингибирующим концентрациям (МИК) соединений в отношении различных бактерий, которые измеряют способом микроразведения в питательной среде в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов (СЕМ) с описанными ниже модификациями (рекомендации СЕМ можно найти в документе СЕМ М7-А8, опубликованном в январе 2009 г.: Ме11юЙ8 £от ИйиНои Ап11тюгоЫа1 8и8серйЫ1йу Те818 £от Вайепа Тйа! Сго\у АегоЫса11у; Арргоуей 8ΐ;πιά;·ΐΓά-Εί§1ι11ι Еййюп).
Для подготовки к испытанию на МИК можно выделить отдельные колонии путем нанесения полосок замороженного глицерина, содержащего виды 81арйу1ососси8 или Рзеийотопаз, на насыщенный неселективный триптический соевый агар, содержащий 5% овечьей крови (Т8АВ), с последующей инкубацией при 37°С в течение 18-24 ч.
В день испытания первичные культуры можно инициировать путем соскабливания 5-10 колоний с планшетов с Т8АВ. Материал можно суспендировать в ~5 мл скорректированной по катионам питательной среды Мюллера-Хинтона (САМНВ) в культуральных пробирках емкостью 14 мл и инкубировать при 37°С с аэрацией (200 об/мин) в течение ~2 ч до достижения ОП600 > 0,1.
Посевные культуры можно приготовить путем стандартизации первичных культур до ОП600 = 0,1 с последующим добавлением 20 мкл скорректированной первичной культуры на 1 мл САМНВ для Р8еийотопа8 и САМНВ плюс 4% №С1 для МРЗС, так чтобы итоговая плотность посевного материала составляла ~105 колониеобразующих единиц на миллилитр. Разбавленные посевные культуры можно использовать для посева по 50 мкл на лунку в 96-луночные аналитические планшеты для микроразведения питательной среды. 50 мкл САМНВ, содержащего соединение в концентрациях в диапазоне 64-0,06 мкг/мл в двукратных разведениях, могут также быть добавлены на аналитические планшеты для микроразведения питательной среды до получения итогового объема 100 мкл на лунку; таким образом, в итоговой культуре ОП600 составляло приблизительно 0,001, а итоговая концентрация №С1 для штамма МРЗС была равна 2%.
Планшеты можно инкубировать 18-20 ч при 37°С с аэрацией (200 об/мин). После инкубации можно визуально подтвердить рост, поместив планшеты на просмотровый аппарат (держатель с зеркалом внизу), после чего с помощью спектрофотометра вертикального сканирования 8рейтаМах 340РС384 (Мо1еси1аг Иеу1се8, г. Саннивейл, штат Калифорния) можно измерить ОП600. Рост определяли как мутность, которую можно было видеть невооруженным глазом, или по достижению минимального значения ОП600, равного 0,1. Значения МИК определяли как наименьшую концентрацию, при которой не наблюдали видимой мутности.
Примеры и иллюстративные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, представлены для иллюстрации и не представляют собой дополнительные ограничения объема формулы изобретения. Хотя в данном описании были показаны и описаны некоторые конкретные варианты осуществления, специалисту в соответствующей области после прочтения настоящего описания будет очевидно, что в нем также раскрыты различные модификации и замены в вариантах осуществления, явно описанных в настоящем документе. Примеры осуществлений, описанные в данном документе, не предполагают дополнительных ограничений формулы изобретения.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения пневмонии у пациента, включающий периодическое внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 1,0 г тазобактама и 2,0-г цефтолозана, приблизительно каждые 8 ч.
  2. 2. Способ по п.1, где фармацевтическую композицию вводят в виде инфузии.
  3. 3. Способ по п.2, где фармацевтическую композицию вводят в течение 60 мин.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где пневмония представляет собой связанную с ИВЛ пневмонию или внутрибольничную пневмонию.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где цефтолозан находится в виде свободного основания.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-4, где цефтолозан находится в виде соли.
  7. 7. Способ по п.6, где цефтолозановая соль находится в виде гидросульфата.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 7 дней.
EA201490590A 2011-09-09 2012-09-07 Способы лечения пневмонии EA028342B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532914P 2011-09-09 2011-09-09
US201261657386P 2012-06-08 2012-06-08
PCT/US2012/054191 WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2012-09-07 Methods for treating intrapulmonary infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490590A1 EA201490590A1 (ru) 2015-04-30
EA028342B1 true EA028342B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=47830390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490590A EA028342B1 (ru) 2011-09-09 2012-09-07 Способы лечения пневмонии

Country Status (9)

Country Link
US (5) US20130065874A1 (ru)
EP (3) EP2862569A1 (ru)
JP (1) JP6151257B2 (ru)
CN (1) CN103945842A (ru)
CA (1) CA2848012A1 (ru)
EA (1) EA028342B1 (ru)
HK (1) HK1200096A1 (ru)
MX (1) MX352760B (ru)
WO (1) WO2013036783A2 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112008001301T5 (de) 2007-05-14 2010-04-29 Reserach Foundation Of State University Of New York Induktion einer physiologischen Dispersions-Antwort in Bakterien-Zellen in einem Biofilm
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN105392485B (zh) * 2013-03-15 2019-08-02 默沙东公司 头孢特咯瓒抗生素组合物
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9695196B2 (en) 2014-06-20 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds
WO2016028670A1 (en) * 2014-08-18 2016-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Salt forms of ceftolozane
WO2016109259A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthesis of cephalosporin compounds
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2062581A1 (en) * 2006-08-25 2009-05-27 Tianjin Hemey Bio-Tech Co., Ltd. The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents

Family Cites Families (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL37879A (en) 1970-10-27 1974-12-31 Ciba Geigy Ag 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them
US4299829A (en) 1976-03-12 1981-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds
US4409217A (en) 1977-03-14 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4464369A (en) 1977-03-14 1984-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4496562A (en) 1977-03-14 1985-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters
JPS543087A (en) 1977-06-03 1979-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of cephalosporin compound
GB1604738A (en) 1977-07-28 1981-12-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof
JPS609719B2 (ja) 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4370326A (en) 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
IT1192287B (it) 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
US4363807A (en) 1978-04-06 1982-12-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Cepham compounds
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
AR228726A1 (es) 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
US4264597A (en) 1978-06-06 1981-04-28 Masashi Hashimoto Cephalosporin analogues and processes for the preparation thereof
US4268509A (en) 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0009671B1 (en) 1978-09-12 1984-06-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4327093A (en) 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
DE2945248A1 (de) 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
US4390534A (en) 1978-12-29 1983-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem and cepham compounds
AU536842B2 (en) 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4332798A (en) 1978-12-29 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds
US4291031A (en) 1979-02-19 1981-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Phosphonocephalosporanic acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US4339449A (en) 1979-03-27 1982-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Analogous compounds of cephalosporins, and pharmaceutical composition comprising the same
FR2462439A1 (fr) 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique
EP0088454B1 (en) 1979-09-03 1986-03-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4338313A (en) 1979-10-12 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4381299A (en) 1980-03-07 1983-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
US4332800A (en) 1979-10-12 1982-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4409215A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4420477A (en) 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4443443A (en) 1979-12-17 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4405617A (en) 1980-02-11 1983-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
JPS56125392A (en) 1980-03-06 1981-10-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cepham and cephem compound and preparation thereof
US4470980A (en) 1980-03-07 1984-09-11 Interx Research Corp. Method of increasing oral absorption of β-lactam antibiotics
DE3173613D1 (en) 1980-07-04 1986-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation
US4443444A (en) 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0046964B1 (en) 1980-08-29 1986-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4416879A (en) 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR78245B (ru) 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4367228A (en) 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
US4431642A (en) 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DK554481A (da) 1980-12-15 1982-06-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater
US4427677A (en) 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0055465B1 (en) 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
GR76342B (ru) 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4336253A (en) 1981-03-11 1982-06-22 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
JPS6011917B2 (ja) 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
DE3118732A1 (de) 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57193489A (en) 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
GR75487B (ru) 1981-06-22 1984-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co
IE53429B1 (en) 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4436912A (en) 1981-09-08 1984-03-13 Eli Lilly And Company 7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-(oximino)acetamido cephalosporin antibiotics and intermediates therefor
US4430499A (en) 1981-09-08 1984-02-07 Eli Lilly And Company 7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-(oximino)acetamido]cephalosporin antibiotics
US4577014A (en) 1981-09-08 1986-03-18 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
JPS5859991A (ja) 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4521413A (en) 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4450270A (en) 1981-10-02 1984-05-22 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4402955A (en) 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4501739A (en) 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
DE3207840A1 (de) 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
US4640915A (en) 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4563449A (en) 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4546101A (en) 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
GB8323034D0 (en) 1983-08-26 1983-09-28 Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds
US4609730A (en) 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
GR79043B (ru) 1982-12-06 1984-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4608373A (en) 1982-12-13 1986-08-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4463003A (en) 1982-12-22 1984-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4487768A (en) 1982-12-22 1984-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3247613A1 (de) 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4499088A (en) 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3316798A1 (de) 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
FR2550200B1 (fr) 1983-08-01 1988-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus
EP0137442A3 (de) 1983-10-08 1986-01-15 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4690921A (en) 1983-10-11 1987-09-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds and salts thereof
US4692443A (en) 1983-10-17 1987-09-08 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4748172A (en) 1983-10-17 1988-05-31 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
GB8329030D0 (en) 1983-10-31 1983-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB8401093D0 (en) 1984-01-16 1984-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS60169486A (ja) 1984-02-10 1985-09-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法
GB8406231D0 (en) 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS60214792A (ja) 1984-04-06 1985-10-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペナム酸エステル誘導体
US4751295A (en) 1984-04-09 1988-06-14 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4705851A (en) 1984-09-28 1987-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of 3-phosphoniummethyl-3-cephem compounds
US4761410A (en) 1985-01-14 1988-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem Compounds
DE3687279T2 (de) 1985-01-21 1993-05-13 Nippon Pharma Dev Inst Beta-lactam-antibiotika.
GB8504072D0 (en) 1985-02-18 1985-03-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS62103092A (ja) 1985-07-18 1987-05-13 Sagami Chem Res Center β−ラクタム誘導体
JPS6230789A (ja) 1985-08-01 1987-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−ホルミルアミノセフアロスポリン化合物およびその製造法
CN86107947A (zh) 1985-11-22 1987-05-27 藤沢药品工业株式会社 新的头孢烯化合物及其制备方法
JPS62158290A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体
EP0237735B1 (en) 1986-03-17 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and process for production of the same
US4833134A (en) 1986-08-19 1989-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
JPS6351388A (ja) 1986-08-22 1988-03-04 Teijin Ltd セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物
JPS6351389A (ja) 1986-08-22 1988-03-04 Teijin Ltd セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物
CA1293719C (en) 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5162520A (en) 1986-09-22 1992-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for cephem compounds
US4882434A (en) 1986-10-29 1989-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates
ES2053508T3 (es) 1986-11-24 1994-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos.
KR880006244A (ko) 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
IE61679B1 (en) 1987-08-10 1994-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds
EP0303172A3 (de) 1987-08-14 1991-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxyimino-Cephalosporine
US5073550A (en) 1987-08-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain
US5138066A (en) 1987-08-14 1992-08-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
ZA885709B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
US5663163A (en) 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5210080A (en) 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IE63094B1 (en) 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
DK637888A (da) 1987-11-24 1989-05-25 Hoffmann La Roche Carboxylsyreestere
GB8804058D0 (en) 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5173485A (en) 1988-03-09 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Cephem compounds
US5336768A (en) 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
KR900006811B1 (ko) 1988-05-11 1990-09-21 주식회사 럭 키 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
US4963544A (en) 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5244890A (en) 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB8817653D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
JPH0288582A (ja) 1988-09-24 1990-03-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk 新規セフェム化合物およびその製造法
EP0997466A1 (en) 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
GB8905301D0 (en) 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
US5081116A (en) 1989-04-12 1992-01-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US5102877A (en) 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
NO903360L (no) 1989-08-11 1991-02-12 Ici Pharma Antibiotiske forbindelser.
GB8923844D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
US5215982A (en) 1989-11-10 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4982596A (en) 1990-01-26 1991-01-08 Buell Industries, Inc. Die for manufacturing a fastener blank
KR910015587A (ko) 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
US5095012A (en) 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US5234920A (en) 1990-08-23 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US5286721A (en) 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB9023479D0 (en) 1990-10-29 1990-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US5281589A (en) 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
JPH0656848A (ja) 1992-02-17 1994-03-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩
JPH05222058A (ja) 1992-02-17 1993-08-31 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩
JPH06128268A (ja) 1992-10-16 1994-05-10 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US5523400A (en) 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
KR100194994B1 (ko) 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
KR0180798B1 (ko) 1993-11-06 1999-03-20 고바야시 요시오 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도
EP0664117A1 (de) 1994-01-25 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Liposomenlösungen
TW293010B (en) 1994-04-20 1996-12-11 Hui-Po Wang Method for preparing cephalosporin derivatives
KR100248851B1 (ko) 1994-08-16 2000-04-01 이치로 키타사토 신규 세펨 유도체
DE4440141A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Hoechst Ag Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69736775T2 (de) 1996-04-04 2007-08-23 Shionogi & Co., Ltd. Cephemverbindungen und medikamente die diese verbindungen enthalten
EP0970065A4 (en) 1997-11-29 2001-03-07 William L Truett ANTIBIOTICS AND THEIR PREPARATION PROCESS
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
AU5006499A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment or prevention of pulmonary infections
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6207661B1 (en) 1999-02-22 2001-03-27 Baxter International Inc. Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection
US6599893B2 (en) 2000-08-29 2003-07-29 Essential Therapeutics, Inc. Cephalosporin antibiotics and prodrugs thereof
PL366507A1 (en) 2001-05-01 2005-02-07 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Cephem compounds
TWI335332B (en) 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
TW200305422A (en) 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
ES2384707T3 (es) 2002-05-24 2012-07-11 Theravance, Inc. Antibióticos entrecruzados de glucopéptidos y cefalosporinas
ES2274978T3 (es) 2002-06-07 2007-06-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Procedimiento para la reparacion de derivados de penam a partir de derivados de cefam.
DK1556389T6 (da) 2002-10-30 2015-05-11 Astellas Pharma Inc Cephemforbindelser
AU2002952355A0 (en) * 2002-10-30 2002-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
KR20050083971A (ko) 2002-11-22 2005-08-26 더 존스 홉킨스 유니버시티 인지능 손상의 치료를 위한 표적
DE10304403A1 (de) 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
JP4288086B2 (ja) 2003-02-25 2009-07-01 大日本印刷株式会社 露光装置
DE602004024393D1 (de) 2003-05-23 2010-01-14 Theravance Inc Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin-antibiotika
US7067482B2 (en) 2003-07-11 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US7589233B2 (en) 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
ATE463248T1 (de) 2003-09-18 2010-04-15 Astellas Pharma Inc Cephem-verbindungen
JP4535366B2 (ja) 2003-12-03 2010-09-01 塩野義製薬株式会社 セフェム剤の製造方法
CN1913890A (zh) 2004-01-30 2007-02-14 惠氏公司 大体上不含半乳甘露聚糖且含有哌拉西林(piperacillin)和他唑巴坦(tazobactam)的组合物
WO2005078848A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 University Of Tennessee Research Foundation Inhibition of tumor growth and invasion by anti-matrix metalloproteinase dnazymes
EP1721906A4 (en) 2004-03-05 2008-02-27 Shionogi & Co METHYLCEPHEM COMPOUND 3-PYRIDINIUM
US7417143B2 (en) 2004-04-07 2008-08-26 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Tazobactam in pure form
RU2007111484A (ru) 2004-10-14 2008-11-20 Вайет (Us) Составы, содержащие пиперациллин, тазобактам и аминокарбоновую кислоту в растворителе лактата натрия
WO2007099396A2 (en) 2005-06-07 2007-09-07 Foamix Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
CN101299995B (zh) 2005-12-05 2013-04-24 桑多斯股份公司 重构后稳定性提高的冻干哌拉西林钠的制备方法
US20090275552A1 (en) 2006-04-28 2009-11-05 Mahesh Vithalbhai Patel Therapy for Treating Resistant Bacterial Infections
NZ575435A (en) 2006-09-07 2012-01-12 Merial Ltd Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
FI119678B (fi) 2006-11-28 2009-02-13 Ipsat Therapies Oy Beta-laktamaasin käyttö
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
AU2008229604B2 (en) 2007-03-20 2013-05-30 Scf Pharma Inc. Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
US10580459B2 (en) 2007-08-23 2020-03-03 Sony Interactive Entertainment America Llc Dynamic media interaction using time-based metadata
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
US20090098088A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 The Procter & Gamble Company Methods And Kits For The Treatment Of Diverticular Conditions
WO2009105782A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
AU2009243066A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 The Procter & Gamble Company Methods and kits for the treatment of inflammatory bowel disorder conditions
WO2010142241A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
MX2012001156A (es) * 2009-07-28 2012-05-08 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas que contienen boro trisustituidas.
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
WO2013141279A1 (ja) 2012-03-21 2013-09-26 新神戸電機株式会社 角形非水電解液蓄電セル用極板
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
CN105392485B (zh) 2013-03-15 2019-08-02 默沙东公司 头孢特咯瓒抗生素组合物
JP6128268B2 (ja) 2016-06-17 2017-05-17 株式会社デンソー 回転電機の固定子

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2062581A1 (en) * 2006-08-25 2009-05-27 Tianjin Hemey Bio-Tech Co., Ltd. The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SADER Helio S. et al., Antimicrobial Activity of CXA-101, a Novel Cephalosporin Tested in Combination with Tazobactam against Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, and Bacteroides fragilis Strains Having Various Resistance Phenotypes. Antimicrob. Agents Chemother, 2011, 55(5), p. 2390-2394, реферат, с. 2390, 2394, табл. 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2753326A4 (en) 2015-04-15
US9724353B2 (en) 2017-08-08
US10028963B2 (en) 2018-07-24
HK1200096A1 (en) 2015-07-31
EP2753326A2 (en) 2014-07-16
US20130065874A1 (en) 2013-03-14
CA2848012A1 (en) 2013-03-14
JP2014526468A (ja) 2014-10-06
US20180296567A1 (en) 2018-10-18
EP3616695A1 (en) 2020-03-04
MX352760B (es) 2017-12-07
CN103945842A (zh) 2014-07-23
WO2013036783A3 (en) 2013-05-02
JP6151257B2 (ja) 2017-06-21
US20150045338A1 (en) 2015-02-12
US20180064724A1 (en) 2018-03-08
EP2862569A1 (en) 2015-04-22
US20150080360A1 (en) 2015-03-19
MX2014002758A (es) 2014-10-17
WO2013036783A2 (en) 2013-03-14
EA201490590A1 (ru) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028342B1 (ru) Способы лечения пневмонии
JP5782615B2 (ja) オリタバンシンの単回用量を用いる治療の方法
KR20190092566A (ko) 항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법
CN106999477A (zh) 用于重复治疗肠易激综合征(ibs)的方法
Wise Maximizing efficacy and reducing the emergence of resistance
MX2011002185A (es) Composiciones y metodos de tratamiento que comprenden ceftarolina.
WO2016131100A1 (en) Methods of treating infectious diseases
Kragelund Exploiting new knowledge of Candidal infection for future antifungal combat.
CN111194213A (zh) 使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染
Woodnutt et al. Simulation of human serum pharmacokinetics of cefazolin, piperacillin, and BRL 42715 in rats and efficacy against experimental intraperitoneal infections
CN104684924B (zh) 含有主链环化肽的组合
EP4028001B1 (en) Rifabutin treatment methods, uses, and compositions
US7595328B2 (en) Methods of use of quinolone compounds against pneumococcal and Haemophilus bacteria
US11897942B2 (en) Eradication of bacterial biofilm using anti-amyloid monoclonal antibodies
CN110141569B (zh) 抗牛多杀性巴氏杆菌的药物组合物
JP2018516959A (ja) 抗菌組成物及び方法
El-Khatib et al. Colistin: A mainstay antibiotic for treatment of fatal Gram negative bacterial infections
Pearce et al. Inhalational antibiotic therapy for treatment of chronic pulmonary Mycobacterium abscessus disease in mice
Ramirez et al. Use of mefloquine in multidrug-resistant Mycobacterium avium complex pulmonary disease in an HIV-negative patient
Alan et al. Rifampicin (Rifampin)
James et al. Antimicrobial therapy
AU2013202360B2 (en) Methods of treatment using single doses of oritavancin
JP2023517295A (ja) コロナウイルス感染の処置に使用する化合物
KR20040018377A (ko) 유기체에서의 기생성 진균의 확인 및 그의 치료법
CN113563415A (zh) 二肽及其制备方法和应用、金属-β-内酰胺酶抑制剂和药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM