JP2023517295A - コロナウイルス感染の処置に使用する化合物 - Google Patents

コロナウイルス感染の処置に使用する化合物 Download PDF

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Abstract

コロナウイルス感染の処置に使用するための、式(I)【化１】TIFF2023517295000038.tif82169の化合物。(式中、X、Y、n、p、q、及びR1～R17は、種々の意味を有する)

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り （１）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ｒｅｐｏｒｔｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ ａｇａｉｎｓｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＣｏＶ－２２９Ｅ」 （２）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．８２） （３）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．９０）」 （４）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ｈａｓ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （５）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ ｐａｒｔｎｅｒ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ，ａｎｎｏｕｎｃｅｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ（Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼）ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」 （６）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ｈａｓ ａｎｎｏｕｎｃｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ ｈａｓ ａｕｔｈｏｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ＡＰＬＩＣＯＶ－ＰＣ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９」 （７）データーベース上で公開された「ＡＰＬ－Ｄ－００２－２０ Ｅｓｔｕｄｉｏ ｐａｒａ ｅｖａｌｕａｒ ｅｌ ｐｅｒｆｉｌ ｄｅ ｓｅｇｕｒｉｄａｄ ｄｅ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎａ ｅｎ ｐａｃｉｅｎｔｅｓ ｃｏｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｑｕｅ ｐｒｅｃｉｓｅｎ ｉｎｇｒｅｓｏ ｈｏｓｐｉｔａｌａｒｉｏ」と称する臨床試験の情報 （８）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．１８８）」 （９）データーベース上で公開された「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｓｔｕｄｙ：ＮＣＴ０４３８２０６６．Ｐｒｏｏｆ ｏｆ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９（ＡＰＬＩＣＯＶ－ＰＣ）」と称する臨床試験の情報
特許法第３０条第２項適用申請有り （１０）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｜ＶＯＬ ３８｜ Ｊｕｎｅ ２０２０｜６５５－６６４に公開された「Ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ｐｕｒｓｕｅ ｎｅｗ ｌｉｎｅｓ ｏｆ ａｔｔａｃｋ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９」 （１１）Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０２０，３７，７５２に公開された「Ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 （１２）Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０２０），３７（６），７４４－７４６に公開された「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｔｈ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ」 （１３）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ ｆｉｎｄｓ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｈａｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｃｏｖｉｄ－１９」 （１４）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ ｈａｓ ａｎｎｏｕｎｃｅｄ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」
特許法第３０条第２項適用申請有り （１５）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ ｐａｒｔｎｅｒ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ，ｐｒｅｓｅｎｔｓ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ（Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼）ｏｎ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」 （１６）Ｍｏｌ．Ｉｎｆ．２０２１，４０，２０００１１５に公開された「Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｄｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒａｎｋｉｎｇ」 （１７）ウェブサイトに公開された「Ｂｏｒｙｕｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎａｔｅｓ Ｏｒｐｈａｎ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ ’Ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ’」 （１８）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １４１（２０２０）４０－６１に公開された「Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （１９）Ｖｉｒｕｓｅｓ（２０２０），１２（１０），１０９２に公開された「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｔｈａｔ Ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅ Ｐｏｓｔ－Ｅｎｔｒｙ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｌｉｆｅ Ｃｙｃｌｅ： Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒｅｖｉｅｗ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （２０）Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，（１ Ｏｃｔ ２０２０）Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１０，ｐｐ．９４６－９６４に公開された「Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （２１）ウェブサイトに公開された「Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ－ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （２２）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒ ａｎｎｏｕｎｃｅｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｉｔｓ ＡＰＬＩＣＯＶ ｔｒｉａｌ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９」 （２３）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．４９６）」 （２４）ウェブサイトに公開された「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅａｒｃｈ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈｉｎ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｔａｃｋｌｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｎｄｅｍｉａ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （２５）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（６ Ｎｏｖ ２０２０）Ｖｏｌ．１１．ａｒｎ．５８８６５４に公開された「Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｐａｎｄｅｍｉｃ Ｅｒａ」 （２６）ウェブサイトに公開された「Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｃｕｒｉｔｉｅｓ Ｍａｒｋｅｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．５６５）」 （２７）ウェブサイトに公開された「Ｍａｒｉｎｅ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｓ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｂｉｏ－Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」 （２８）ウェブサイトに公開された「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ ａ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ Ｓｃｒｅｅｎ」 （２９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３７１，Ｎｏ．６５３２，ｐｐ．９２６－９３１に公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ｈａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅＥＦ１Ａ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （３０）ウェブサイトに公開された「Ｔｈｅ Ｐｅｅｒ Ｒｅｖｉｅｗ ｊｏｕｒｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｃｏｎｆｉｒｍｓ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」 （３１）ＣＥＮ．ＡＣＳ．ＯＲＧ ｜ＦＥＢＲＵＡＲＹ １，２０２１に公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ ｃｏｕｌｄ ｆｉｇｈｔ ＣＯＶＩＤ－１９」 （３２）ウェブサイトに公開された「Ｈｏｓｔ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｅａｒｌｙ－ｌｉｎｅａｇｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｒｅｔａｉｎ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｂ．１．１．７ ｖａｒｉａｎｔ」 （３３）ウェブサイトに公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ： ａ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｅｄ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９」 （３４）Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０２１），２６（４），９３６に公開された「Ｆｉｅｌｄ－Ｔｅｍｐｌａｔｅ，ＱＳＡＲ，Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｏｃｋｉｎｇ，ａｎｄ ３Ｄ－ＲＩＳＭ Ｓｏｌｖａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｅｘｐｏｓｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＦＤＡ－Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｍａｒｉｎｅ Ｄｒｕｇｓ ａｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶＩＤ－２ Ｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」
特許法第３０条第２項適用申請有り （３５）Ｍａｒｉｎｅ Ｄｒｕｇｓ（２０２１），１９（２），１０４に公開された「Ｎｅｗ ｈｏｐｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９ ｃｏｍｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｅａ」 （３６）ウェブサイトに公開された「ＵＫ ａｐｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ＮＥＰＴＵＮＯ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓ Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９」 （３７）ウェブサイトに公開された「Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｅｒａ： Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｃｕｌｉａｒｉｔｉｅｓ」 （３８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２１，Ｖｏｌ．３７１，Ｉｓｓｕｅ ６５３２，ｐｐ．８８４－８８５に公開された「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｎ ｈｏｓｔ ｐａｔｈｗａｙｓ」
本発明は、コロナウイルス感染の処置に関する。
コロナウイルス(CoV)は、ゲノムが26.2～31.7kbの間のエンベロープを有する一本鎖プラス鎖RNAウイルスである。この大型のキャップされたポリアデニル化ゲノムには、7つの共通のコロナウイルス遺伝子が、以下の保存順序:5'-ORF1a-ORF1b-S-ORF3-E-M-N-3'で、含まれている。ORF1a/bは、ポリタンパク質1a(pp1a)及びpp1abの形態で2つの重複するウイルスレプリカーゼタンパク質をコードするゲノム長mRNA(mRNA1)を生成する。これらのポリタンパク質は、ウイルスがコードするプロテアーゼによってタンパク質分解的に処理され、成熟した非構造タンパク質(nsp1～nsp16)になり、膜結合型ウイルスレプリカーゼ-転写酵素複合体(RTC)を形成する。ゲノムの最後の3分の1は、4つの構造タンパク質、すなわち、スパイク(S)、エンベロープ(E)、膜(M)、及びヌクレオカプシド(N)、並びに多くのアクセサリータンパク質をコードするサブゲノム(sg)mRNAを生成する。CoVは、ニドウイルス目のコロナウイルス科のコロナウイルス亜科に属する。この科には、α-コロナウイルス、β-コロナウイルス、γ-コロナウイルス、及びδ-コロナウイルスの4つの属が含まれる。SARS(重症急性呼吸器症候群)-CoV-2及びSARS-CoVはβ-コロナウイルス属に属し、ゲノムの約80%を共有している。コロナウイルスNタンパク質は、感染細胞内で豊富に産生される。Nタンパク質には、ウイルスRNAに結合してらせん状のリボヌクレオカプシドを形成する等、複数の機能があり、コロナウイルスの組立に構造的役割を果たしている。Nタンパク質は、ウイルスの複製、転写、及び翻訳に役割を果たすことも提案されている。
コロナウイルス(CoV)は、様々なヒト及び動物の宿主に感染し、動物の消化管感染、脳炎、脱髄から、ヒトの比較的軽度の気道感染まで多岐にわたる病気を引き起こす。しかし、人畜共通感染症であるコロナウイルス、SARS-CoV、MERS CoV、武漢コロナウイルス(2019-nCoV、最近SARS-CoV-2と改名)は、重度の病気や死亡を引き起こす可能性がある。SARS-CoV-2によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス感染症2019又はCOVID-19と呼ばれる。
WHOは、2019年～2020年のコロナウイルスの発生を、国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態(PHEIC)であると宣言した。2021年2月12日の時点で、WHOによると、2,355,339人の死亡者を含む107,252,265人のSARS-CoV-2の症例があった。SARS-Cov(SARSを引き起こす)及びSARS-CoV-2(COVID-19を引き起こす)を含む、SARS-CoV感染に対する特定の処置法は存在しない。多数のワクチンが開発され、2020年12月以降、COVID-19の予防のための個体の予防接種が承認された。しかし、ウイルスの突然変異、ワクチンの摂取、及び/又はその他の要因により、COVID-19患者の入院率は依然として高いままである。
WO2011/020913 WO02/02596 WO01/76616 WO2004/084812 WO9942125
Veraら、Med. Res. Rev. 2002年22(2), 102～145頁 E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1995年 Nalda-Molina Rら、Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin (Aplidin) in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol。2009年6月;64(1):97-108. doi: 10.1007/s00280-008-0841-4
そのため、CoV感染の処置、特にCOVID-19の処置には、緊急のアンメットメディカルニーズがある。本発明は、この必要性に対処する。加えて、ウイルスタンパク質を標的とせず、したがってSARS-CoVのバリアントに対して有効である処置の必要性も存在する。本発明は、この必要性にも対処する。
一態様では、本発明は、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、
一般式I
Figure 2023517295000002
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を対象とする。
(式中、Xは、O及びNHから選択され;
Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
特定の態様では、一般式Iの化合物は、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
別の態様では、本発明はまた、本明細書で定義される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、CoV感染の処置に使用するための医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、CoV感染の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、CoV感染に冒された任意の哺乳動物、好ましくはヒトを処置する方法であって、本明細書で定義される化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の態様では、COVID-19の処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。特に、本発明は、COVID-19の処置に使用するためのPLDを提供する。COVID-19は、SARS-CoV-2による感染から生じる疾患である。
本発明の別の態様では、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。特に、本発明は、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置に使用するためのPLDを提供する。本発明の別の態様では、COVID-19によって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。特に、本発明は、COVID-19によって引き起こされるARDSの処置に使用するためのPLDを提供する。
本発明の別の態様では、入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症を軽減するのに使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。
本発明の別の態様では、持続性COVID(長期COVID又はCOVID後症候群としても知られる)の予防、軽減又は処置に使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。
本発明の別の態様では、CoV患者の感染性を低下させるのに使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。患者は、無症候性又はあまり症状のない患者であり得る。本発明の別の態様では、スーパーコンタゲーター(supercontagator)(ウイルス量が多い(例えば、CT<25)を有する無症候性又はあまり症状のない患者)の発生を減少させるのに使用するための、本明細書で定義される化合物を提供する。
本発明の別の態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置(COVID-19の処置、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置、及び本明細書に定義される使用のいずれかを含む)に使用するための、本明細書で定義される化合物であって、コルチコステロイドと組み合わせて投与される、化合物を提供する。特定の実施形態では、コロナウイルス(CoV)感染の処置(COVID-19の処置、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置、及び本明細書に定義される使用のいずれかを含む)に使用するための、PLDを提供し、化合物はデキサメタゾンと組み合わせて投与される。化合物及びコルチコステロイドは、同時に、別々に、又は順次に投与することができる。
本発明の別の態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置(COVID-19の処置、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置、及び本明細書に定義される使用のいずれかを含む)に使用するための、本明細書で定義されるコルチコステロイドであって、本発明による化合物と組み合わせて投与される、コルチコステロイドを提供する。
本発明の別の態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置(COVID-19の処置、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置、及び本明細書に定義される使用のいずれかを含む)に使用するための、本明細書で定義される化合物及びコルチコステロイドを提供する。
別の態様では、コロナウイルス(CoV)感染を処置する方法(COVID-19の処置、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置、及び本明細書に定義される使用のいずれかを含む)であって、本発明による化合物とコルチコステロイドとの組合せを投与することを含む、前記方法を提供する。
別の態様では、本明細書に開示される投与レジメンは、本発明による処置方法で使用される。
別の態様では、本明細書に開示される投与レジメンは、本明細書に定義される処置のための医薬の製造における本発明による化合物の使用において使用される。
別の態様では、CoV感染の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物の使用であって、前記処置には、コルチコステロイドの投与が含まれる、使用を提供する。
別の態様では、CoV感染の処置のための医薬の製造における、コルチコステロイドの使用であって、前記処置には、本明細書で定義される化合物の投与が含まれる、使用を提供する。
別の態様では、CoV感染の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物及びコルチコステロイドの使用を提供する。
別の態様では、本明細書で定義される化合物及びコルチコステロイドを含み、任意選択で使用説明書を更に含む医薬パッケージを提供する。
別の態様では、本明細書で定義される化合物を、CoV感染を処置するための使用説明書と共に含むキットを提供する。別の態様では、本明細書で定義される化合物及びコルチコステロイドを、CoV感染を処置するための使用説明書と共に含むキットを提供する。
以下の実施形態は、本発明のすべての態様に適用される。
R3及びR4は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R3はイソプロピルであってもよく、R4は水素であってもよい。R3及びR4は、メチルであってもよい(この化合物は一般式IIの化合物とも呼ばれる)。
R11は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから選択してもよい。R11は、メチル又はイソブチルであってもよい。R11は、メチルであり、n=1であってもよい(この化合物は一般式IIIの化合物とも呼ばれる)。
R1、R5、R9、及びR15は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R1は、sec-ブチル及びイソプロピルから選択してもよく、R5はイソブチルであってもよく、R9はp-メトキシベンジルであってもよく、R15はメチル及びベンジルから選択してもよい。
R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R8、R10、及びR12は、メチルであってもよく、R16は、水素であってもよい。
R6及びR14は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R6は、水素及びメチルから選択してもよく、R14は、水素であってもよい。
R7及びR13は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択してもよい。R7は、メチルであってもよく、R13は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、及び3-アミノ-3-オキソプロピルから選択してもよい。
R6及びR7及び/又はR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換ピロリジン基を形成することができる。
R2は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、及びCORaから選択してもよく、Raは、置換又は非置換C1～C6アルキルであってもよい。R2は水素であってもよい。
R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、(C=S)NHRb、及びSO2Rcから選択してもよく、各Ra、Rb、及びRcは、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、置換又は非置換C2～C6アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択してもよい。R17は、水素、COOベンジル、COベンゾ[b]チオフェン-2-イル、SO2(p-メチルフェニル)、COCOCH3及びCOOC(CH3)3から選択してもよい。
Xは、NHであってもよい。Xは、Oであってもよい。Yは、COであってもよい。Yは、-COCH(CH3)CO-であってもよい。
化合物は、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であり得る。化合物は、PLDであり得る。
化合物は、ジデムニンB、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であり得る。化合物は、ジデムニンBであり得る。
使用は、COVID-19の処置における使用及び/又はCOVID-19によって引き起こされる肺炎の処置における使用であり得る。
CoV感染は、軽度の感染;及び/又は中等度の感染;及び/又は重度の感染であり得る。
CoV感染は、急性CoV感染であり得、好ましくはCoV感染は、急性COVID-19感染であり;及び/又は進行中の症候性CoV感染であり得、好ましくは、CoV感染は、進行中の症候性COVID-19感染であり、及び/又はCoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVであり得;好ましくは、CoV感染は、COVID-19後症候群、持続性COVID又は長期COVIDである。CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVには、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系から生じる1つ又は複数の症状;精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び/又は持続する熱、を含めてもよい。
最長4週間;及び/又は4週間～12週間;及び/又は12週超の間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用してもよい。
持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減又は処置に使用してもよく;好ましくは、予防、軽減、又は処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられ;更に好ましくは、処置により、CoV感染の症状が最小限に抑えられる。
この処置により、CoV患者の感染性が低下する場合があり;患者が無症候性であるか、又はあまり症状がないが、ウイルス量が多い場合を含む。
化合物は、コルチコステロイド、好ましくはデキサメタゾンと組み合わせて投与することができる。化合物及びコルチコステロイドは、同時に、別々に、又は順次に投与することができる。
化合物は、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、好ましくは2～5日、3～5日、又は3、4若しくは5日間;最も好ましくは3日又は5日間;最も望ましくは3日間、1日1回投与のレジメンに従って投与することができる。
化合物は、1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下;0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日;好ましくは1mg/日、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日;好ましくは1.5～2.5mg/日;更に好ましくは、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日の用量で投与され得る。
化合物は、1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは4.5～7.5mg/日の総用量で投与することができる。総用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10日間、好ましくは3日間又は5日間、最も好ましくは3日間に分割することができる。
化合物は、1.5～2.5mg/日の用量で3日間、1日1回の用量で投与することができる。用量は、1.5mg/日であってもよい。用量は、2.5mg/日であってもよい。
化合物を、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入としてPLD投与することができる。1.5mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。2mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。2.5mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。1mgのPLDを、1日1回、連続5日間、1.5時間の注入として投与することができる。2mgのPLDを、1日1回、連続5日間、1.5時間の注入として投与することができる。
レジメンは、単回投与(1日)であってもよい。化合物は、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は7.5mgの単回用量として投与することができる。化合物を、単回用量、1.5時間の注入としてPLD投与することができる。
単回投与レジメンは、本発明で提示されるすべての療法で利用することができる。単回投与レジメンは、軽度の感染の場合に利用することができる。しかし、単回投与レジメンは、中等度及び/又は重度の感染の場合に利用することができる。コルチコステロイドとの組合せ使用(その後のコルチコステロイド投与を含む)は、実施形態において、単回投与レジメンで使用することができる。
複数日レジメンは、本発明で提示されるすべての療法で利用することができる。複数日レジメンは、中等度及び/又は重度の感染の場合に利用することができる。しかし、複数日レジメンはまた、軽度の感染の場合に利用することができる。
コルチコステロイドは、本発明による化合物を投与するのと同じ日に毎日投与することができる。コルチコステロイドは、その後の日の1又は複数に投与することができる。コルチコステロイドは、その後の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日又はそれ以上の日に投与することができる。コルチコステロイドは、本発明による化合物と同じ日に投与する場合は高用量で投与し、その後の日に低用量で投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。
本発明による化合物は、投薬レジメンの1～3日目に、本発明による用量で投与することができる。本発明による化合物は、投薬レジメンの1～3日目に、静脈内投与することができる。その後、コルチコステロイドは、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、経口投与又はIVにより投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。用量は、1日目から3日目に6.6mg/日のIV(例えば、リン酸デキサメタゾン8mg)、続いて4日目から最長10日目まで6mg/日のデキサメタゾン(例えば、リン酸デキサメタゾン7.2mg又はデキサメタゾン塩基6mg)の経口投与又はIVであり得る。
実施形態では、デキサメタゾンはリン酸デキサメタゾンであり、例えば、1日目から3日目に8mg/日の用量でIV投与され、続いて4日目から最長10日目まで7.2mg/日のデキサメタゾンの経口投与又はIV投与がなされる。
本発明による化合物は、注入、好ましくは1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、3時間注入又はそれより長い注入として投与することができ;特に好ましくは、1.5時間注入として投与することができる。
レジメンでは、1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与することができ;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与することができ;又は2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与することができ;又は1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与することができ;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与することができる。
レジメンでは、7.5mgのプリチデプシンを、1日目に単回投与として、1.5時間の注入として投与することができる。
本発明による化合物は、負荷用量及び維持用量を使用して投与することができる。
本発明によるレジメンは:
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;又は
1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量であり得る。
本発明による化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて投与することができる。コルチコステロイドは、化合物の投与と同じ日に投与することができる。
コルチコステロイドはまた、その後の日の1又は複数に投与することができ;例えば、コルチコステロイドを化合物と共に1～3日目に投与し、コルチコステロイドを4～10日目のうちの1又は複数に更に投与する。
コルチコステロイドは、化合物を投与する日に静脈内投与することができるが、その後の日に経口投与又はIVにより投与することができる。
コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。デキサメタゾンは、化合物を投与する日に、6.6mg/日の用量でIV投与することができる。
デキサメタゾンは、その後の日、好ましくは4、5、6、7、8、9、及び10日目のうちの1又は複数に6mg/日の用量で経口投与してもよく、又はIVで投与してもよい。
本明細書で定義されるデキサメタゾン用量は、塩基質量を指す。したがって、塩形態で使用する場合、用量を調整することができる。例えば、デキサメタゾンは、8mg/日が6.6mgのデキサメタゾン塩基に相当し、7.2mg/日が6mgのデキサメタゾン塩基に相当するようなリン酸デキサメタゾンであってもよい。
本発明による化合物、特にPLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内(IV)投与と組み合わせて1.5mg/日IV投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
本発明による化合物、特にPLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内(IV)投与と組み合わせて2.0mg/日IV投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
本発明による化合物、特にPLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内(IV)投与と組み合わせて2.5mg/日IV投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
コルチコステロイドは、本明細書で定義される化合物による処置を開始する20～30分前に投与することができる。
本発明によるレジメンでは、患者は、好ましくは本発明による化合物による処置を開始する20～30分前に、以下の薬物を更に受けることができる:
オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);及び
ラニチジン50mg IV(又は同等物)。
本発明によるレジメンでは、4日目及び5日目に、患者はオンダンセトロン(又は同等物)4mgを1日2回POで受けることができる。
単回投与の場合、患者はプリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を受けることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v;
- ラニチジン50mg i.v;
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与;
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
オンダンセトロン4mgを、プリチデプシン投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和することができる。プリチデプシンを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受けることができる。
本発明はまた、以下の非限定的な図で更に説明される:
組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図1A)及び活性化前PBMC(図1B)における、化合物3のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-●-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図2A)及び活性化前PBMC(図2B)における、化合物8のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-●-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図3A)及び活性化前PBMC(図3B)における、化合物9のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-■-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図4A)及び活性化前PBMC(図4B)における、化合物10のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-■-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 組換えウイルス(NL4.3Luc)に感染している、MT-2細胞(図5A)及び活性化前PBMC(図5B)におけるにおける、化合物11のいくつかの濃度(μM)の抗ウイルス活性(-◆-RLU)及び毒性(-■-生存率)のグラフ表示である。グラフ表示は、MT-2細胞については2回の、PBMCについては4回の独立した実験の少なくとも平均値である。 HCoV-229E感染Huh-7細胞に対するDMSO24hpiについてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 1(表4)のA1、A2、A3、A4、A5)。細胞は生存しているが、抗ウイルス活性は見られないことがわかる。 ［図６］参照。 ［図６］参照。 ［図６］参照。 ［図６］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiの化合物240(ジデムニンB)についてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 1(表4)のB1、B2、B3、B4)。高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図１１］参照。 ［図１１］参照。 ［図１１］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiのPLDについてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 1(表4)のC1、C2、C3、C4)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図１５］参照。 ［図１５］参照。 ［図１５］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiの化合物9についてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 1(表4)のD1、D2、D3)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図１９］参照。 ［図１９］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiの化合物10についてのa)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 1(表4)のE1、E2、E3)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図２２］参照。 ［図２２］参照。 50nM、5nM、及び0.5nMの濃度で、HCoV-229E感染Huh-7細胞に対する24hpiのPLDについての(2回目の実行)a)細胞増殖及びb)抗ウイルス活性を示す蛍光画像を示す(Table 1(表4)のF1、F2、F3、F4)。この場合も、高濃度を含むすべての濃度で細胞が生存し、サブナノモル濃度であっても、すべての濃度で顕著な抗ウイルス特性が見られることが分かる。 ［図２５］参照。 ［図２５］参照。 ［図２５］参照。 本発明による投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル 対 時間を示す。 ［図２９］参照。 本発明による更なる投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル 対 時間を示す。 vero細胞におけるSARS-CoV-2に対するプリチデプシンの抗ウイルス効果を示す用量反応曲線を示す。 vero細胞におけるSARS-CoV-2に対するプリチデプシンの抗ウイルス効果を示す用量反応曲線を示す。 両側性肺炎の患者に対するPLD投与の効果を示しているX線を示す。 片側性肺炎の患者に対するPLD投与の効果を示しているX線を示す。 PLDで処置された患者のC反応性タンパク質試験を示す。 患者4(図37a)、患者5(図37b)、患者6(図37c)及び患者7(図37d)のウイルス量ログを示す。患者に、連続3日間(1日目～3日目)毎日90分間のIV注入としてPLDを投与し、ウイルス量を、ベースライン、4日目、7日目、15日目、及び31日目にPCRによって評価した。 1.5時間の注入を使用した、1日目から3日目までのプリチデプシン7.5mg及び1.5、2.0、及び2.5mgの単回投与についての対総血漿濃度プロファイルを示す。
ここで、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の異なる態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、明確に反対の指示がない限り、任意の他の1つ若しくは複数の態様又は1つ若しくは複数の実施形態と組み合わせてもよい。特に、好ましいか又は有利であると示される任意の特徴は、好ましいか又は有利であると示される任意の他の1つ又は複数の特徴と組み合わせてもよい。
本出願では、多くの一般的な用語及び語句が使用されており、これらは以下のように解釈されるべきである。
本明細書で使用される「処置する」という用語は、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される疾患若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の1つ若しくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和させること、若しくは阻害することを意味する。本明細書で使用される処置するという用語は、疾患の発生を予防するか、又は疾患の発生の可能性を最小限に抑えるように設計された処置である予防的処置も含み得る。
ウイルス感染との関係における「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、以下のうちの1つ又は複数を指す場合がある:1)感染細胞数の減少;2)ウイルス力価の減少を含む、血清中に存在するビリオン数の減少(qPCRで測定可能);3)ウイルス複製速度の阻害(すなわち、ある程度遅延させる、できれば停止させる);4)ウイルスRNA負荷の減少;5)ウイルス感染力価(宿主細胞に侵入できるウイルス粒子の数)の減少;及び6)ウイルス感染に関連する1つ又は複数の症状のある程度の緩和又は軽減。これには、ウイルス感染に伴う炎症が含まれる場合がある。
処置は、CoV感染の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2感染の処置であり得る。処置は、COVID-19感染の処置であり得る。処置は、COVID-19の処置であり得る。処置は、CoVによる感染に起因する疾患の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染に起因する疾患の処置であり得る。処置は、CoVによる感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、COVID-19による感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。同様に、処置は、SARS-CoV-2又はCOVID-19による感染によって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置であり得る。
感染は、中等度の感染であり得る。感染は、重度の感染であり得る。感染は、軽度の感染であり得る。
処置は、本発明の別の態様では、入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症の軽減であり得る。
本発明は、急性COVID-19感染(最長4週間のCOVID-19の徴候及び症状)を処置するのに;進行中の症候性COVID-19(4週間から12週間までのCOVID-19の徴候及び症状)を処置するのに(又は最小限に抑えるのに(miniminse));COVID-19後症候群(COVID-19に一致する感染の間又は感染後に発症し、12週間を超えて継続し、別の診断では説明されない徴候及び症状)試験処置するのに又は最小限に抑えるのに、有用であり得る。それは通常、時間の経過と共に変動及び変化する可能性があり、体内のあらゆる系に影響を与える可能性がある、多くの場合重複する一連の症状を示す。COVID-19後症候群は、別の基礎疾患の可能性も評価されている12週間前に考慮される場合がある。本発明の化合物によって、最長4週間のCOVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。本発明の化合物によって、4週間～12週間COVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。本発明の化合物によって、12週間を超えてCOVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。
処置は、持続性COVID(長期COVID又はCOVID後症候群としても知られる)の予防、軽減又は処置に使用してもよい。本発明による化合物は、患者がCOVID持続性症状に罹患する可能性を最小限に抑えることができる。或いは、本発明による化合物は、そのような症状の重症度を軽減することができ、好ましくはCoV感染の症状を最小限に抑えることができる。
COVID-19後症候群は、COVID-19に一致する感染の間又は感染後に発症し、12週間を超えて継続し、別の診断では説明されない徴候及び症状として考えることができる。この状態は通常、時間の経過と共に変化する場合があり、体内のあらゆる系に影響を与える可能性がある、多くの場合重複する一連の症状を示す。COVID後症候群を有する多くの人々はまた、全身疼痛、疲労、持続する高い体温、及び精神医学的問題を経験する可能性がある。症状には、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系、において生じる症状、更に精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び持続する熱、が挙げられるが、これらに限定されない。
処置は、CoV患者の感染力を低下させている場合がある。本発明は、ウイルス負荷の迅速かつ有意な減少を達成する。ウイルス負荷が減少すると、患者の感染力を低下させる場合がある。これは、無症候性又はあまり症状のない患者であるがウイルス量が高い患者(例えば、CT<25)に特に有益である。そのような患者は、スーパーコンタゲーター(supercontagator)又はスーパースプレッダー(superspreader)であり得る。感染の検出時に本発明による化合物を投与すると、ウイルス負荷が減少し、したがって患者の感染性が低下する。
この処置により、ウイルス量が減少し得る。これは、投与後6日目における30を超える複製サイクル閾値(Ct)値(Ct>30)として表すことができる。この処置により、ウイルス量がベースラインから減少し得る。これは、投与後に入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、投与後に侵襲的人工呼吸管理及び/又は投与後のICUへの入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、持続性疾患に関連する後遺症を発症する患者の減少として表すことができる。これは、予後不良の基準として選択された分析パラメータ(例えば、リンパ球減少症、LDH、D-ダイマー、又はPCRを含む)が正常化された患者のパーセンテージの増加として表すことができる。これは、例えば、頭痛、発熱、咳、疲労、呼吸困難(息切れ)、関節痛又は下痢を含む、臨床基準の正常化(症状の消失)を伴う患者のパーセンテージの増加として表すことができる。
「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等)及び非哺乳動物(例えば、鳥等)が含まれる。患者は、感染管理のために入院を必要とする場合がある。
プリチデプシン(PLD)は、海洋被嚢動物であるアプリジウム アルビカンズ(Aplidium albicans)から元々単離された環状デプシペプチドである。PLDはAplidinとしても知られている。PLD類似体は、式I、II又はIIIの化合物として本明細書で定義される類似体である。好ましい実施形態では、本発明はPLDの使用に関する。
ヒト/真核生物翻訳伸長因子eEF1Aは、真核生物翻訳伸長1複合体(eEF1)のサブユニットである。この複合体は、タンパク質合成中にアミノアシル化tRNAを伸長中のリボソームに送達する。しかし、eEF1Aは主要な翻訳因子であるだけでなく、最も重要な多機能タンパク質の1つであり、新しく合成されたタンパク質の品質監視、ユビキチン依存性分解、及びアポトーシスの促進に役割を果たす。
SARS-CoV及びTGEV(伝染性胃腸炎コロナウイルス)等のCoVのNタンパク質は、真核生物伸長因子1A(eEF1A)に直接結合することが示されている。更に、eEF1Aのノックダウンはウイルス数の大幅な減少につながることが示されており、Nタンパク質とeEF1Aとの相互作用がウイルス複製に不可欠であることを示している。
PLDは、高親和性及び低解離率でヒト翻訳伸長因子eEF1Aに結合することが示されている。FLIM-phasor FRET実験は、PLDがeEF1Aに十分近い腫瘍細胞に局在することを示しており、このことは、生細胞における薬物-タンパク質複合体の形成を示唆している。PLD耐性細胞株もeEF1Aタンパク質のレベルの低下を示し、これらの耐性細胞におけるeEF1Aの異所性発現はPLDに対する感受性を回復させ、eEF1AがPLDの作用機序に直接関与していることを示している。
上記で説明したように、CoVのNタンパク質もeEF1Aに結合し、この結合はウイルスの複製に不可欠である。更に、Nタンパク質はCoV内で高度に保存されており、特にSARS-CoV-2は、SARS-CoVのNタンパク質と約90%のアミノ酸同一性を共有している。しかし、PLDの投与とそれに続くeEF1Aへの結合は、CoVNタンパク質のeEF1Aへの結合を阻害する。したがってこれにより、ウイルスの複製が防止される。したがって、PLDとeEF1Aの間の相互作用は、デノボウイルスカプシド合成の効率を低下させ、その結果、ウイルス量の減少がもたらされる。
上記に加えて、eEF1AへのPLDの結合は、eEF1Aがその通常の結合パートナーと相互作用するのを防止する。そのような結合パートナーの1つは、dsRNA活性化プロテインキナーゼ(PKR又はEIF2AK2)である。PLDがeEF1Aに結合すると、eEF1Aとの複合体からPKRが放出され、PKRが活性化される。PKRは、自然免疫応答の既知の活性化因子であり、抗ウイルス免疫応答において重要な役割を果たす。具体的には、
(i)活性化されたPKRは、開始因子eIF2のアルファサブユニットをリン酸化し、不活性なeiF2複合体の形成をもたらす;
(ii)活性化されたPKRは、IκBの分解、NF-κBの核移行、及びNF-κB経路の活性化を誘導する。NF-κBは、T細胞の発達、成熟、増殖に関与する遺伝子等、自然免疫応答と適応免疫応答の両方に関与する遺伝子を調節する主要な転写因子である;
(iii)PKRの活性化は、感染細胞の排除につながるFasクラスター化及びNF-κBの移行を伴うメカニズムを介してアポトーシスを誘導する。
CoVのタンパク質4aがdsRNAの隔離を介してPKRの活性化を強力に抑制することに注意すべきである。ウイルス感染がない場合のPKRの活性化から分かるように、PLDはこのウイルス応答をバイパスし、eEF1A複合体からPKRを放出することによってPKRの活性化をもたらす。
最後に、上記に加えて、PLDのeEF1Aへの結合は、ERストレス誘導性小胞体ストレス応答(Unfolded protein response)(UPR)も活性化し、eIF2αのリン酸化もまた含む複数の抗ウイルス応答を引き起こす。
これらのメカニズム、すなわち、(i)CoVNタンパク質/eEF1A相互作用の阻害;(ii)PKRの有効化、及び(iii)UPRの有効化;の組合せにより、PLDはCoVの複製を防ぎ、CoVの排除につながる宿主応答の活性化を引き起こす。これらのいずれも、効果的なウイルス療法に寄与する。eEF1Aを標的とすることの追加の利点は、それがヒト標的であり、ウイルスタンパク質のように変異してPLDを回避しないことである。
したがって、本発明の化合物(PLDを含む)は、CoV感染の処置に使用することができる。
これらの化合物では、基は、以下の指針に従って選択することができる:
アルキル基は、分岐鎖であっても非分岐鎖であってもよく、好ましくは1～約12個の炭素原子を有する。アルキル基のより好ましいクラスの1つは、1～約6個の炭素原子を有する。更により好ましいのは、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル及びイソブチルを含むブチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、別段の記載がない限り、環状基と非環状基の両方を指すが、環状基は少なくとも3つの炭素環員を含む。
本発明の化合物における好ましいアルケニル基及びアルキニル基は、分岐鎖であっても非分岐鎖であってもよく、1つ又は複数の不飽和結合及び2～約12個の炭素原子を有する。アルケニル基及びアルキニル基のより好ましいクラスの1つは、2～約6個の炭素原子を有する。更により好ましいのは、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルケニル基及びアルキニル基である。本明細書で使用される場合、アルケニル基及びアルキニル基という用語は、別段の記載がない限り、環状基と非環状基の両方を指すが、環状基は少なくとも3つの炭素環員を含む。
本発明の化合物における好適なアリール基には、単環及び多環化合物が含まれ、分離及び/又は縮合アリール基を含有する多環化合物が含まれる。典型的なアリール基は、1～3個の分離又は縮合環及び6～約18個の炭素環原子を含有する。好ましくは、アリール基は、6～約10個の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基には、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換ビフェニル、置換又は非置換フェナントリル、及び置換又は非置換アントリルが含まれる。
好適な複素環式基には、1～3個の分離又は縮合環及び5～約18個の環原子を含有する複素芳香族基及び複素脂環式基が含まれる。好ましくは、複素芳香族基及び複素脂環式基は、5～約10個の環原子、最も好ましくは5、6又は7個の環原子を含有する。本発明の化合物における好適な複素芳香族基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル及びピラゾール-5-イルを含むピラゾリル、ピリミジニル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、フラン-4-イル及びフラン-5-イルを含むフラニル、ピロリル、チエニル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル及びチアゾール-5-イルを含むチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾール-4-イル及びチアジアゾール-5-イルを含むチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル及びイソオキサゾール-5-イルを含むイソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル及びベンゾ[b]チオフェン-3-イルを含むベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルを含むイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジルが含まれる。本発明の化合物における好適な複素脂環式基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル及びピペリジン-5-イルを含むピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニ
ル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロピロリル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H-インドリル、及びキノリジニル、が挙げられる。
上記の基において、1つ又は複数の水素原子は、1つ又は複数の好適な基、例えば、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基、によって置換されていてもよく、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。置換基が二重結合(=O及び=N-R'等)で終わる場合、それにより同じ炭素原子の2つの水素原子が置き換えられる。
本発明の化合物における好適なハロゲン置換基には、F、Cl、Br及びIが含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者への投与時に、本明細書に記載の化合物を(直接的又は間接的に)提供できる任意の塩を指す。薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩の調製において有用であり得るので、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩の調製は、当技術分野で知られている方法によって行うことができる。例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその2つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、及び有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等、が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及び有機アルカリ塩、例えばアンモニウム塩、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、遊離化合物又は溶媒和物(例えば、水和物、アルコレート、特にメタノレート)のいずれかの結晶形態であり得、両方の形態が本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野で一般に知られている。本発明の化合物は、異なる多形形態を示すことができ、本発明はそのような形態をすべて包含することを意図している。
本明細書で言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物並びに特定の変形形態又は形態を表すことを意図している。特に、本明細書で言及される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在してもよい。したがって、本明細書で言及される任意の化合物は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマー形態、1つ又は複数のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物のいずれかを表すことを意図している。同様に、二重結合に関する立体異性又は幾何異性も可能であり、したがって場合によっては、分子は(E)-異性体又は(Z)-異性体(トランス及びシス異性体)として存在する可能性がある。分子にいくつかの二重結合が含まれている場合、各二重結合には独自の立体異性があり、分子の他の二重結合の立体異性と同じか又は異なる可能性がある。更に、本明細書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書で言及される化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体及びアトロプ異性体を含むすべての立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。
一般式I及びIIの化合物において、特に好ましいR1、R5、R9、R11及びR15は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR1、R5、R9、R11及びR15は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、メチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、4-アミノブチル、3-アミノ-3-オキソプロピル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルが最も好ましいR1、R5、R9、R11及びR15基である。具体的には、特に好ましいR1は、sec-ブチル及びイソプロピルから選択され、sec-ブチルが最も好ましい。特に好ましいR5は、イソブチル及び4-アミノブチルから選択され、イソブチルが最も好ましい。特に好ましいR11は、メチル及びイソブチルである。特に好ましいR9は、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルから選択され、p-メトキシベンジルが最も好ましい。特に好ましいR15は、メチル、n-プロピル、及びベンジルから選択され、メチル及びベンジルが最も好ましい。
一般式IIIの化合物において、特に好ましいR1、R5、R9、及びR15は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR1、R5、R9、及びR15は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、メチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、4-アミノブチル、3-アミノ-3-オキソプロピル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルが最も好ましいR1、R5、R9、及びR15基である。具体的には、特に好ましいR1は、sec-ブチル及びイソプロピルから選択され、sec-ブチルが最も好ましい。特に好ましいR5は、イソブチル及び4-アミノブチルから選択され、イソブチルが最も好ましい。特に好ましいR9は、p-メトキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、及びシクロヘキシルメチルから選択され、p-メトキシベンジルが最も好ましい。特に好ましいR15は、メチル、n-プロピル、及びベンジルから選択され、メチル及びベンジルが最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物において、特に好ましいR8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR8、R10、R12、及びR16は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、及びsec-ブチルを含むブチルから独立して選択され、更により好ましくは、それらは独立して水素及びメチルから選択される。具体的には、特に好ましいR8、R10、及びR12はメチルであり、特に好ましいR16は水素である。
一般式I及びIIIの化合物において、特に好ましいR3及びR4は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR3及びR4は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、メチル、イソプロピル、及びsec-ブチルが、最も好ましいR3及びR4基である。具体的には、特に好ましいR3はメチル及びイソプロピルから選択され、特に好ましいR4はメチル又は水素である。
一般式I、II及びIIIの化合物の一実施形態では、特に好ましいR6及びR7は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR7は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。より好ましいR6は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、及びsec-ブチルを含むブチルから選択される。最も好ましいR6は水素及びメチルから選択され、最も好ましいR7はメチルである。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、R6及びR7が、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換複素環基を形成することが特に好ましい。これに関して、好ましい複素環式基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5～約10個の環原子、最も好ましくは5、6又は7個の環原子を有する、複素脂環式基である。ピロリジン基が最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物の一実施形態では、特に好ましいR13及びR14は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択される。より好ましいR13は、水素、置換又は非置換メチル、置換又は非置換エチル、置換又は非置換n-プロピル、置換又は非置換イソプロピル、及び置換又は非置換ブチル、例として置換又は非置換n-ブチル、置換又は非置換tert-ブチル、置換又は非置換イソブチル、及び置換又は非置換sec-ブチルから選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。より好ましいR14は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、及びsec-ブチルを含むブチルから選択される。最も好ましいR13は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、及び3-アミノ-3-オキソプロピルから選択され、最も好ましいR14は水素である。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、R13及びR14が、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換複素環基を形成することが特に好ましい。これに関して、好ましい複素環式基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5～約10個の環原子、最も好ましくは5、6又は7個の環原子を有する、複素脂環式基である。ピロリジン基が最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物において、特に好ましいR2は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、及びCORaから選択され、Raは、置換又は非置換C1～C6アルキルであり、更により好ましいRaは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、及びn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル及びイソブチルを含むブチルである。より好ましくは、R2は水素である。
一般式I、II及びIIIの化合物において、特に好ましいR17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、(C=S)NHRb、及びSO2Rcから選択され、各Ra、Rb、及びRcは、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、置換又は非置換C2～C6アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から好ましくは独立して選択される。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される。そのような基自体が置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。水素、CORa、COORa、及びSO2Rcが最も好ましいR17基であり、水素、COOベンジル、COベンゾ[b]チオフェン-2-イル、SO2(p-メチルフェニル)、COCOCH3、及びCOOC(CH3)3が更に最も好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、Yは、COであることが特に好ましい。別の実施形態では、Yは、-COCH(CH3)CO-であることが特に好ましい。
一般式I、II及びIIIの化合物の別の実施形態では、Xは、Oであることが特に好ましい。別の実施形態では、Xは、NHであることが特に好ましい。
一般式I及びIIの化合物の別の実施形態では、n、p及びqは、0であることが特に好ましい。別の実施形態では、nは1であり、p及びqは0であることが特に好ましい。別の実施形態では、n及びpは1であり、qは0であることが特に好ましい。別の実施形態では、n、p及びqは1であることが特に好ましい。別の実施形態では、n及びpは1であり、qは2であることが特に好ましい。
一般式IIIの化合物の別の実施形態では、p及びqは、0であることが特に好ましい。別の実施形態では、pは1であり、qは0であることが特に好ましい。別の実施形態では、p及びqは1であることが特に好ましい。別の実施形態では、pは1であり、qは2であることが特に好ましい。
追加の好ましい実施形態では、異なる置換基について上述した選好が組み合わされる。本発明はまた、上記の式I、II及びIIIの好ましい置換のそのような組合せに関する。
本明細書及び定義において、本発明の化合物にいくつかの基Ra、Rb、及びRcが存在する場合、明示的にそのように述べられていない限り、それらは所与の定義内でそれぞれ独立して異なっていてもよいことが理解されるべきであり、すなわち、Raは、本発明の所与の化合物において必ずしも同時に同じ基を表すわけではない。
一般式I、II及びIIIの化合物において、qが2の値をとるとき、化合物中に2つの基R15及び2つの基R16が存在する。これにより、所与の化合物中の各R15及び各R16基は、そのような基について上に記載された異なる可能性の中から独立して選択され得ることが明らかにされる。
一般式Iの化合物の特に好ましい立体化学は、
Figure 2023517295000003
であり、
式中、X、Y、n、p、q、及びR1～R17は上記で定義したとおりであり、Yが-COCH(CH3)CO-である場合、以下の立体化学:
Figure 2023517295000004
を有する。
一般式IIの化合物の特に好ましい立体化学は、
Figure 2023517295000005
であり、
式中、X、Y、n、p、q、R1、R2、及びR5～R17は上記で定義したとおりであり、Yが-COCH(CH3)CO-である場合、以下の立体化学:
Figure 2023517295000006
を有する。
一般式IIIの化合物の特に好ましい立体化学は、
Figure 2023517295000007
であり、
式中、X、Y、p、q、R1～R10、及びR12～R17は上記で定義したとおりであり、Yが-COCH(CH3)CO-である場合、以下の立体化学:
Figure 2023517295000008
を有する。
本発明の特に好ましい化合物は、以下のもの:
Figure 2023517295000009
Figure 2023517295000010
Figure 2023517295000011
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
一般式I、II及びIIIの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、Veraら、Med. Res. Rev. 2002年22(2), 102～145頁、WO2011/020913((特に実施例1～5を参照のこと)、WO02/02596、WO01/76616、及びWO2004/084812に開示されている合成プロセスのいずれかに従って、調製することができる。
好ましい化合物は、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。最も好ましいのはPLDである。
プリチデプシンの化学名は(-)-(3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-11-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-2,6,17-トリメチル-15-(1-メチルエチル)-7-[[(2R)-4-メチル-2-[メチル[[(2S)-1-(2-オキソプロパノイル)ピロリジン-2-イル]カルボニル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-20-(2-メチルプロピル)テトラデカヒドロ-15H-ピロロ[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]ジオキサテトラアザシクロトリコシン(dioxatetrazacyclotricosine)-1,4,8,13,16,18,21(17H)-ヘプトンであり、分子式C57H87N7O15に対応する。相対分子量は1110.34g/molであり、構造は次のとおりである:
Figure 2023517295000012
プリチデプシンは、地中海海洋被嚢動物であるアプリジウム アルビカンズ(Aplidium albicans)から元々単離された環状デプシペプチドであり、現在は完全な化学合成によって製造されている。オーストラリアでは、多発性骨髄腫の処置のために、プリチデプシンの商標名で認可され、販売されている。
真核細胞では、プリチデプシンは真核伸長因子(eEF1A)を標的とすることが示されており、真核伸長因子は、他のタンパク質との相互作用を調節する上で重要な役割を果たしており、その一部はウイルス複製に不可欠であると考えられている。前述のタンパク質の1つがコロナウイルスNタンパク質であることは注目に値し、コロナウイルスNタンパク質は、感染細胞内で豊富に産生され、伸長因子EF1Aと相互作用することが知られている。したがって、上記のように、プリチデプシンとEF1Aの間の相互作用は、デノボウイルスカプシド合成の有効性を低下させ、その結果、ウイルス量の減少につながる可能性がある。
本発明は、CoV感染の処置における本発明の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、CoV感染の処置におけるPLDの使用を提供する。「CoV」感染という用語は、コロナウイルス科及びオルトコロナウイルス(Orthocoronavirinae)亜科のウイルスによる感染を意味する。一実施形態では、感染はベータコロナウイルス(Betacoronavirus)属のウイルスによるものであり、これには、ベータコロナウイルス1、ヒトコロナウイルスHKU1、マウスコロナウイルス、アブラコウモリコロナウイルス(Pipistrellus bat coronavirus)HKU5、ルーセットコウモリコロナウイルス(Rousettus bat coronavirus)HKU9、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS-CoV)、タイロニクテリスコウモリコロナウイルス(Tylonycteris bat coronavirus)HKU4、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、ヒトコロナウイルスOC43、及びハリネズミコロナウイルス1(EriCoV)、が含まれる。好ましくは、ウイルスはSARS-CoV又はSARS-CoV-2であり、最も好ましくはSARS-CoV-2である。SARS-CoV-2は、以前は2019-nCoVと呼ばれ、そのような用語は、本明細書では交換可能に使用してもよい。
特定の実施形態では、ウイルスはSARS-CoV-2及び関連するCOVID-19疾患である。COVID-19疾患に関連する死亡率は、a)呼吸困難に続発する重度の呼吸不全、及びb)サイトカインストームによって引き起こされる炎症状態に関連しているように見える。したがって、中国からの初期のシリーズでは、高流量酸素補給を伴うか又は伴わない場合で入院を必要とする重度の疾患の患者及び人工呼吸器補助を必要とする患者の割合は、それぞれ15%及び5%に近いと推定された。しかし、欧州では、保健当局によって報告された数字はより高く、人工呼吸器を必要とせずに入院を必要とする(Madrid市で)重篤な症例が30%、及び人工呼吸器を必要とする患者が10%近くに達している。同様に、中国のシリーズで人工呼吸器が必要な期間は、Madrid等の都市で報告されているものよりもはるかに短いため、集中治療室への通常の患者の流れは、患者の長期滞在によって変化している。これは病院業務に多大な負担を課しており、前例のない非常措置を講じる必要があった。サイトカインストーム及び呼吸窮迫が起こると、通常、抗ウイルス薬が有益な治療効果を有することはより困難であるため、初期段階のCOVID-19肺炎の患者に本発明を使用することにより、最初に説明した合併症の規模を回避又は軽減できると考えられている。しかし、実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染の後期、例えばサイトカインストーム及び呼吸窮迫が起こった患者においても有用である。
上記のように、真核細胞では、FLIM-FRET実験により、プリチデプシンがeEF1Aに十分接近して局在し、薬物-タンパク質複合体の形成が示唆されることが実証された。14C-プリチデプシンとウサギの筋肉から精製したeEF1Aを用いて行った別々の一連の実験では、プリチデプシンが高親和性及び低解離速度でeEF1Aに結合することが示された。
インビトロでのSARS-CoV-2に対するプリチデプシン活性
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの効果を決定することを目的としたいくつかのインビトロ実験を行い、それは本明細書に開示されている。それぞれSARS-CoV-2に感染したVero E6細胞を使用し、プリチデプシン誘導抗ウイルス活性のメカニズムに明らかに関与しているSARS-CoV-2ヌクレオカプシド(N)タンパク質の直接定量を使用した2つの研究により、プリチデプシンが、IC50は0.7～3.0nMで、インビトロでのSARS-CoV-2増殖の強力な阻害剤であることが示された。別の研究では、ヒト幹細胞由来肺細胞様細胞を予防的に10nmプリチデプシンに1時間曝露し、その後、SARS-CoV-2(4×104プラーク形成単位)に感染させた。48時間のインキュベーション期間の後、抗ウイルス効果と細胞傷害性プリチデプシン効果の両方を測定した。結果は、プリチデプシンがSARS-CoV-2の複製を完全に排除し、肺細胞様細胞に対する細胞毒性は観察されないことを示した。
インビボでのSARS-CoV-2に対するプリチデプシンの効果
プリチデプシンは、SARS-CoV-2に感染したアデノウイルス媒介hACE2の以前に説明されたマウスモデルを使用して、インビボで強力な抗ウイルス効果を示した。プリチデプシンはまた、SARS-CoV-2に感染したサイトケラチン18遺伝子プロモーター(K18-hACE2)によって駆動されるhACE2を発現するトランスジェニックマウスの以前に説明されたモデルを使用して、インビボで強力な抗ウイルス効果を示した。
宿主の炎症反応に対するプリチデプシンの効果
SARS CoVと同様に、SARS-CoV-2の感染もいくつかのサイトカインの過剰分泌を引き起こし、疾患が進行するにつれて血漿レベルが上昇し、サイトカインの放出と疾患の重症度との間に関係がある可能性が示唆される。
自然免疫は、病原体の侵入に対する防御の最前線である。SARS-CoV-2の場合、ウイルスの宿主上皮細胞への侵入は、ウイルスのエンベロープスパイク(S)タンパク質と細胞表面受容体ACE2の間の相互作用によって媒介される。病原体関連分子パターンとしてのウイルスRNAは、Toll様受容体のファミリーを含む宿主パターン認識受容体によって検出される。次に、Toll様受容体は、転写因子核因子カッパB(NF-κB)の活性化を通じて、インターロイキン(IL)6、IL8、及びインターフェロン(IFN)-γ等の抗ウイルス及び炎症誘発性メディエーターをアップレギュレートする。特に肺における炎症誘発性遺伝子発現に対するNF-κBの重要性は、非臨床種及び患者におけるSARS CoV感染を調査する研究によって強調されている。SARS CoVに感染したマウスでは、NF-κBの薬理学的阻害により、生存率が高くなり、肺での腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、CCL2、及びCXCL2の発現が減少した。
初期のインビトロ研究では、プリチデプシンが腫瘍細胞のNF κBのダウンレギュレーションを誘導することが示された。その後、免疫細胞に対するプリチデプシンの効果を評価するために、インビトロ及びエクスビボの両方の研究が実施された。
インビトロ研究は、単球の構造及び機能の調査に広く使用されている、急性単球性白血病の小児症例の末梢血に由来する自然不死化単球様細胞株であるTHP-1細胞を使用して実施された。結果は、すべての病原体関連分子パターン模倣化合物がTHP-1細胞で炎症性サイトカインの産生を誘導し、プリチデプシンの添加が炎症性サイトカインの分泌を大幅に減少させることを示した。
エクスビボ研究では、マウスの肺におけるサイトカインIL6、IL10、及びTNFαの発現に対するプリチデプシンの効果を評価した。結果は、プラセボ処置マウスからの分化抗原群(CD)45+細胞が、LPS-B5刺激によりIL6、IL10、及びTNFαを産生できることを示した。しかし、プリチデプシン処理マウスのCD45+細胞は、刺激を受けていない対照と比較して、IL6、IL10、及びTNFαの顕著な増加を示すことができなかった。これらの結果は、プリチデプシンへのインビボ曝露により、気管支肺胞洗浄液から単離されたCD45+細胞におけるLPS-B5によって媒介される炎症誘発性サイトカインの産生の増加を防止したことを示唆している。
本発明の化合物は、上記の感染及び関連する状態を処置するための生物学的/薬理学的活性を有する医薬組成物に使用することができる。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に本発明の化合物を含む。「担体」という用語は、活性成分が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指す。好適な薬学的担体は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1995年に記載されている。医薬組成物の例には、経口、局所又は非経口投与のための任意の固体(錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等)又は液体(溶液、懸濁液、エマルジョン等)組成物が含まれる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、リポソーム又はナノスフェアカプセル化によって、持続放出製剤で、又は他の標準的な送達手段によって送達され得る。
例示的な組成物は、注入用の溶液用粉末の形態である。例えば、WO9942125に記載の組成物。例えば、水溶性物質を含む本発明の化合物の凍結乾燥調製物、及び第二に、混合溶媒の再構成溶液。特定の例は、PLD及びマンニトールの凍結乾燥調製物並びに混合溶媒、例えばPEG-35ヒマシ油、エタノール及び注射用水の再構成溶液である。例えば、各バイアルには2mgのPLDが含まれる場合がある。再構成後、再構成された溶液の各mLには、0.5mgのPLD、158mgのPEG-35ヒマシ油、及び0.15mL/mLのエタノールが含まれる場合がある。
任意の特定の患者に対する特定の投与量及び処置レジメンは変動し得、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の製剤、適用様式、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、反応感受性、及び処置される特定の疾患又は状態の重症度、を含む様々な要因に依存する。
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、1日用量の投薬レジメンに従って投与することができる。
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、1日1回用量の投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、1日用量の投薬レジメンに従って投与することができる。好ましいレジメンは、2～5日、又は3～5日、又は3、4若しくは5日であり、最も好ましくは3日又は5日である。
用量は、1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下の用量であってもよい。
特定の用量には、0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日が含まれる。好ましい用量は、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日及び2.5mg/日である。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mgの総用量に従って投与することができる。総用量は、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、又は10mgであり得る。好ましい総用量は、4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、又は10mgである。総用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10日間、好ましくは3日間又は5日間に分割することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、1日2.5mg以下の用量で、1日1回の用量を5日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2mg以下の用量で、1日1回の用量を5日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日1.5mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2.5mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日1.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2.0mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日2.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、1日1.5～2.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。
代替のレジメンは、1日目における単回投与である。単回投与レジメンは、以下の処置に特に適している場合がある:軽度の感染;入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症の軽減;持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減、回避又は処置;及び/又はCoV患者の感染力の低下。単回用量は、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は7.5mgであり得る。
更なる実施形態では、本発明の化合物は、本発明に従って投与することができ、本発明の化合物は、コルチコステロイドと共に投与される。好ましくは、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。
コルチコステロイドは、本発明の化合物と共に毎日投与することができる。投与は、逐次的、同時的、又は連続的であり得る。コルチコステロイドは、本発明による化合物の投与の翌日に更に投与することができる。例として、3日間の投薬レジメンでは、コルチコステロイドを1～3日目に投与し、その後3、4、5、6、7、8、9、又は10日以上、毎日更に投与することができる。
特定の実施形態では、コルチコステロイドを、静脈内投与として1～3日目に投与し、次いで経口投与として6～10日目に投与することができる。更なる実施形態では、コルチコステロイドの投与量は、本発明の化合物との同時投与段階ではより高くてもよく、その後の数日間は低くする。
特定の投薬スケジュールには以下が含まれる:
・1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン1.5mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。
・1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン2.0mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。
・1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン2.5mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVをすることができる。
一実施形態では、投与関連の注入に伴う反応を回避するために、患者は、本発明による化合物の注入を開始する20～30分前に、以下の薬物を受けることができる:
・オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
・ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物)
・ラニチジン50mg IV(又は同等物)
・デキサメタゾン6.6mg IV(上記のスケジュールに含まれている)
更に、4日目及び5日目に、本発明による化合物で処置された患者は、1日2回POでオンダンセトロン4mgを受けることができる。
デキサメタゾン、オンダンセトロン、及びラニチジンの用量は、本明細書では塩基形態に基づいて定義される。ジフェンヒドラミン塩酸塩の用量は、塩酸塩に基づいて与えられる。本発明の化合物の用量は、塩基形態に基づいて与えられる。
1日用量は、注入として投与することができる。注入は、1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、3時間注入又はそれ以上であり得る。好ましくは、注入は1.5時間である。
ある特定の実施形態では、用量は、負荷用量及び維持用量を使用するレジメンに従って投与され得る。本発明による負荷/維持用量には以下が含まれる:
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;及び
1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量であり得る。
更なる実施形態によれば、日用量は、レジメンの最終日又は数日間に減少させることができる。
更なる実施形態によれば、1日用量が2mgである場合、用量は、4日目及び5日目に1mgに減少させることができる。
特定のレジメンには以下が含まれる:
- 1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する(総用量は5mg);
- 2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する。研究者の裁量により、4日目と5日目には1mg/日まで用量を減少させることができる(総用量は8～10mg)。
- 1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は4.5mg);
- 2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は6mg);及び
- 2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は7.5mg)。
単回投与レジメンには以下が含まれる:
・プリチデプシンを、1日目に1回、1.5時間の注入として、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg、好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg、より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は最も好ましくは7.5mgの用量で投与する。
・単回投与レジメンには、プリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を更に含めることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v、
- ラニチジン50mg i.v.
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与。
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
・オンダンセトロン4mgを、プリチデプシン投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和することができる。プリチデプシンを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受けることができる。
更なる実施形態によれば、臨床パラメータ及び/又は患者の特徴に基づいて、プリチデプシンによる処置のために患者を選択することができる。好適なパラメータは、本出願で開示される測定値であり得る。
上で概説したレジメン及び用量は、本発明による処置方法、使用、及び本明細書で定義した医薬の製造における本明細書で定義した化合物の使用の両方に適用される。
実施形態では、本発明は、本発明に従って使用するための化合物に関し、化合物は、以下の予防薬、すなわちジフェンヒドラミン塩酸塩、ラニチジン、デキサメタゾン、オンダンセトロンの1つ又は複数と組み合わせて投与される。特に、ジフェンヒドラミン塩酸塩25mgのiv又は同等物;ラニチジン50mgのiv又は同等物;デキサメタゾン8mgの静脈内投与;15分間の緩徐な注入によるオンダンセトロン8mg i.v.又は同等物。患者は、プリチデプシンの注入の20～30分前に前記予防薬を受けることができる。デキサメタゾン8mgの静脈内投与は、リン酸デキサメタゾンであってもよく、デキサメタゾン塩基は6.6mgになる。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、本明細書で与えられているすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、それはまた、発明が属する技術分野の通常の知識に基づいて合理的に推論されるであろう所与の値への近似値を指すことを意味し、そのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等物及び近似値を含む。
前述の開示は、本発明を作製及び使用する方法及びその最良の様式を含む、本発明の範囲内に包含される主題の一般的な説明を提供するが、以下の実施例は、当業者が本発明を実施し、その完全な書面による説明を提供することを更に可能にするために提供される。しかし、当業者は、これらの実施例の詳細が本発明を限定するものとして読まれるべきではなく、その範囲は、本開示に添付された特許請求の範囲及びその同等物から把握されるべきであることを理解するであろう。本発明の種々の更なる態様及び実施形態は、本開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。
本発明の化合物は、文献、例えば、その内容が、参照により本明細書に組み込まれる、Vera et al. Med. Res. Rev. 2002, 22(2), 102-145、WO2011/020913(特に実施例1～5を参照のこと)、WO02/02596、WO01/76616、及びWO2004/084812、に示されているプロセスに従って得ることができる。
本発明の実験で使用される特定の化合物は
Figure 2023517295000013
Figure 2023517295000014
である。
WO02/02596及び明細書に記載され、前の実施例で更に開示された手順に従って、以下:
Figure 2023517295000015
の化合物が得られる
Figure 2023517295000016
Figure 2023517295000017
Figure 2023517295000018
Figure 2023517295000019
Figure 2023517295000020
Figure 2023517295000021
WO02/02596及び明細書に記載され、前の実施例で更に開示された手順に従って、以下:
Figure 2023517295000022
の化合物が得られる
Figure 2023517295000023
Figure 2023517295000024
Figure 2023517295000025
Figure 2023517295000026
Figure 2023517295000027
更なる化合物は化合物240であり、ジデムニンBとして知られ、以下の構造:
Figure 2023517295000028
で示される。
(実施例1)
PHA+IL-2で事前に活性化されたMT-2細胞及びPBMCの両方で組換えウイルスアッセイを行った。細胞は、完全長感染性HIV-1プラスミドpNL4.3-Luc(X4指向性ウイルス)、pNL4.3-Renilla(複数回の複製を発生させることができるX4指向性ウイルス)、pNL4.3-Δenv-LucプラスpVSV-env(VSVのGタンパク質で偽型化されたHIV)又はpJR-Renilla(複数回の複製を発生させることができるR5指向性ウイルス)でトランスフェクトされた293t細胞から得られた上清で細胞を感染させた。耐性ウイルスは、異なる感染ドナーからのウイルスのpol遺伝子をNL4.3-Renillaにクローニングして得た。ウイルス9Dは以下の変異:41L、67N、70R、98G、118I、184V、215F、219Q、74Iを有し、ウイルス4Dは、K65R、K70R、V75I、F77L、F116Y、Q151M、M184I、L10Iの変異を有する。次に、アッセイは、250,000(PBMC)又は100,000(MT-2)細胞/ウェルを含有する100μlを播種した96ウェルマイクロプレートで実施した。試験する化合物を、50～0.0016μg/ml(100μl/ウェル)の範囲の濃度で培養物に加えた。最後に、細胞培養物を、上記の異なるプラスミドのトランスフェクションから得られた上清で感染させた。48時間後、細胞培養上清を除去し、vero細胞の仕様書に従ってルシフェラーゼアッセイシステム又はレニラ(Renilla)アッセイシステム(どちらもPromega社製)で細胞を溶解し、ルシフェラーゼ-レニラ活性を発光測定装置(Berthold Detection systems社)で測定した。すべての実験を、ビヒクル(DMSO)で処理した細胞及び未処理細胞で制御した。
HIV-1複製阻害は、未処理細胞の感染を100%として、ルシフェラーゼ-レニラ活性又はRLU(相対光単位)の低下を発光測定装置で測定することによって評価した。
化合物3(図1A及び1B)は、MT-2細胞及びPBMCの両方で抗ウイルス活性を示した(それぞれIC50 1.39μM及び0.16μM)。図1に示すように、この化合物はPBMCでより毒性が高かった。MT-2細胞では57.3μMで毒性濃度に達しなかったのに対し、PBMCSではCC50値は約27μMであった。
化合物8(図2A及び2B)も、MT-2細胞及びPBMCの両方で抗ウイルス活性を示した。50μMの濃度では非特異的であったが、10μMでは特異的であり、IC50値は100倍低くなった。
化合物9(図3A及び3B)、10(図4A及び4B)、及び11(図5A及び5B)は、試験したすべての化合物の中で最も強力な化合物であった。化合物9、10、及び11は、PBMCでナノモル範囲のIC50値(それぞれ0.63、0.86、及び69.4nM)を示し、それらは、文献に存在するインビトロで最も強力な抗ウイルス化合物の中にあるものである。
(実施例2)
本発明の化合物の抗ウイルス活性を、HCoV-229Eに感染したHuh-7細胞(ヒト肝癌細胞株)で試験した。HCoV-229Eは、SARS-COV-2と非常に類似した増殖及び伝播メカニズムを有する。実際、HCoV-229EのNタンパク質は、SARS-CoV-2の相同なNタンパク質と90%を超えるタンパク質相同性を有する。すべてのコロナウイルスは、ウイルスタンパク質を効果的に複製して合成するために、EF1Aに結合するN(ヌクレオカプシド)タンパク質を必要とすると考えられている。NのEF1Aへの結合を減少又は無効にすると、ウイルス拡散の場合の生存率が低下する。
以下のTable 1に示す本発明の化合物をDMSOで再構成し、-20℃で保存した。
M96ウェルプレートでコンフルエントになるまで増殖させたHuh-7細胞(ヒト肝癌細胞株)に、moi(感染多重度)0.01pfuでHCoV-229E-GFPウイルスを感染させた。ウイルスストックは、3×107pfu/mlのHCoV-229E-GFP(2013年1月31日以降)であった。
8hpi(感染後時間)で、培地を、スキームに従って、適切な化合物希釈(DMSO最終濃度2%)を含む培地に置き換える。
Figure 2023517295000029
A=DMSO(対照);B=化合物240(ジデムニンB);C=PLD;D=化合物9;E=化合物10;F=PLD
蛍光細胞は24hpiで観察された。写真は自動化システムを使用して取得した。細胞を、4%PFAで30分間固定し、PBSで洗浄し、細胞核を、PBS中のDAPI 1:200で20分間室温にて染色した。緑色の画像は、GFPタグ付きウイルス(vial)粒子を示す。青色の画像は、DAPIで染色された核を示す。
しばらくの間、Huh-7のコンフルエントな培養物を、感染多重度(MOI)0.01pfu/細胞で3×107pfu/mlのウイルス接種物に感染させ、8時間後にプリチデプシンを0.5nM～50μMの範囲の濃度で加えた。プリチデプシンを含む培養物を48時間インキュベートし、その後、ウイルスの生存率を蛍光で測定した。得られた結果は、他の抗ウイルス薬で報告されたものよりもはるかに低い、0.5nM(0.555μg/l)という低濃度でプリチデプシンによって誘導される抗ウイルス効果を示した。
本発明の化合物は、細胞生存率を維持しながら、試験された濃度範囲にわたって有効な抗ウイルス剤であることが示されている。
(実施例3)
入院を必要とするCOVID-19患者における3用量のプリチデプシンの安全性プロファイルを評価するために、多施設共同、無作為化、並行及び概念実証研究を実施した。研究の詳細は、ClinicalTrials.gov識別子:NCT04382066から入手可能である。
この研究の主要目的は、COVID-19で入院した患者に提案された投与スキームに従って投与された各用量レベルでのプリチデプシンの安全性及び毒物学的プロファイルを決定することであった。
副次目的は、提案された用量レベルでのCOVID-19患者におけるプリチデプシンの有効性を、以下を参照して評価することであった:ベースラインからのSARS-CoV-2ウイルス量の変化;PCRによるSARS-CoV-2の陰性検出までの時間;疾患重症度の累積発生率(死亡率;侵襲的人工呼吸器及び/又はICU入室の必要性;非侵襲的人工呼吸器の必要性;酸素療法の必要性に基づく評価)及び第II/III相有効性試験のためのプリチデプシンの推奨用量レベルの選択。
研究に含まれる患者は、1:1:1の比率で無作為抽出され、以下を受けた。
- 群A)1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は4.5mg)。
- 群B)2.0mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は6.0mg)。
- 群C)2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は7.5mg)。
患者はすべて、プリチデプシンの注入の20～30分前に以下の予防薬を受けることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg iv(又は同等物)。
- ラニチジン50mg iv又は同等物。
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与.
- 15分間の緩徐な注入によるオンダンセトロン8mg i.v.又は同等物。
研究に含まれる患者は、3日間処置を受けた。
プリチデプシンは、2mg/バイアルの濃度で、注入用の濃縮液用の粉末として提供される。使用前に、バイアルを4mlの再構成溶液で再構成し、0.5mg/mlのプリチデプシン、25mg/mlのマンニトール、0.15ml/mlのマクロゴールグリセロールリシノレエート油、0.15ml/mlの注射用エタノール及び0.70ml/mlの水を含有する無色～わずかに黄色がかった溶液を得る。注入前に、任意の好適な静脈内溶液で追加の希釈を行う必要がある。
プリチデプシン2mgは、アルミニウムシールで覆われたブロモブチルラバーストッパー付きのタイプI透明ガラスバイアルで提供される。各バイアルには2mgのプリチデプシンが含まれている。
マクロゴールグリセロールリシノレエート(ポリオキシル35ヒマシ油)/無水エタノール/注射用水、15%/15%/70%(v/v/v)の再構成用溶媒は、タイプI無色ガラスバイアルで提供される。アンプルの容量は4mlである。
プリチデプシンには、研究プロトコールコード、バッチ番号、内容物、有効期限、保存条件、研究者及びスポンサーの名称がラベル付けされる。治験薬は、欧州適正製造基準の付属書13に従ってラベル付けされる。プリチデプシンは2℃～8℃Cの間で保存する必要があり、バイアルは光から保護するために外箱に入れて保存する必要がある。これらの条件での薬物は、60か月間安定である。
マクロゴールグリセロールリシノレエート/エタノール/注射用水の再構成用溶液4mlで2mgのプリチデプシンバイアルを再構成した後、再構成された溶液を希釈し、調製直後に使用する必要がある。直ちに使用しない場合、使用するまでの保存時間及び条件はユーザーの責任である。再構成された医薬品の濃縮溶液は、冷蔵条件(5℃±3℃)下で24時間、及び元のバイアル内で、室内光の下、室温で保存した場合は6時間、物理的、化学的及び微生物学的に安定であることが示されている。投与前に保存が必要な場合は、溶液を冷蔵して光から保護して保存する必要があり、再構成後24時間以内に使用する必要がある。
血漿濃度
図29は、1.0mg及び2.0mgの1日用量(D1～D5)後の総血漿プリチデプシン濃度プロファイル対時間のシミュレーションを示す。水平の黒い線は、インビトロでのIC50、IC90、及び3xIC90に相当する肺内濃度に関連する総血漿濃度を表す。両方の用量レベル(1.0mg及び2.0mg)で、IC50を超える血漿濃度が処置期間全体で得られ、ほとんどの投与間隔でIC90を超えたままである。5回の反復投与後の蓄積は最小限である。
更なる投薬レジメンは、5日間、1日1.5mgである。更なるレジメンを図30に示し、これは、1時間のi.v.注入として与えられる1mg(1日目)の初期固定用量、その後、1日0.5mgの用量(D2～D5)に関連するプリチデプシンの総血漿濃度をシミュレートしている。この投与レジメンでは、プリチデプシンの血漿濃度は、処置期間全体でIC50を超え、1mg及び0.5mgの用量注入後、それぞれ18時間及び14時間IC90を超えたままである。特に、反復投与後の最小限の蓄積が予見される。このレジメンでは、処置の初日に1時間のi.v.注入として与えられる1mgのプリチデプシンの負荷用量を提供し、続いて0.5mgの維持用量を1日1回4日間提供する。
図31は、1.5mg、2.0mg及び2.5mgの1日用量(D1～D3)後の総血漿プリチデプシン濃度プロファイル対時間のシミュレーションを示す。水平の黒い線は、インビトロでのIC50、IC90、及び3xIC90に相当する肺内濃度に関連する総血漿濃度を表す。3つの用量レベル(1.5mg、2.0mg及び2.5mg)すべてで、IC50を超える血漿濃度が処置期間全体で得られ、ほとんどの投与間隔でIC90を超えたままである。3回の反復投与後の蓄積は最小限である。
中間結果
現在までに、9人の患者のデータが利用可能である。連続3日間(1日目～3日目)毎日90分間のIV注入としてPLDを投与し、ウイルス量を、ベースライン、4日目、7日目、及び15日目、及び31日目にPCRによって評価した。
患者1- 50歳の男性、両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PCR COVID19試験:ベースラインで陽性、4日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。急激な臨床的改善。7日目までに退院。このように、PLD 1.5mg×3により、4日目までにウイルス量が除去された。PLDによって、すべてのウイルス負荷を除去し、両側性肺炎を処置して7日目までに退院することができる等、急激な臨床的改善が達成された。
患者2:40歳の男性、両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。6日目までに、改善が見られず、レムデシビル+TOL+コルチコイド+オピエートに切り替えた。PCRは15日目までに陰性に転じ、19日目までに退院した。
患者3:53歳の男性、両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PLDにより臨床的悪化を防いだ。10日目までに退院、31日目までにPCR陰性に転じた。
患者4:42歳の男性、両側性肺炎。PLD2.0mg×3を受けた。コルチコイド療法が必要であった。PCR COVID19試験:ベースラインで陽性であり、7日目でもまだ陽性である。図37aに示すように、15日目までに患者はPCR陰性であった。患者は、10日目までに退院する程度に回復した。
患者5:33歳の女性、参加時に両側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PCR COVID19試験:図37bに示すように、ベースラインで陽性、4日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。両側性肺炎は6日目までに解消した(正常なRx肺)。主要な臨床的改善。8日目までに退院。図34a～cにおいて、X線が肺炎の消失を示していることが示されている。両側性肺炎は、図34aでは明らかである。PLDによる処置後、6日目に改善が見られた。図34bにおいて、層無気肺(Laminar atelectasis)が証明されている。図34cにおいて、15日目のフォローアップX線は、正常に戻ったことを示した。PLD 1.5mg×3により、4日目までにウイルス量が除去された。PLDによって、すべてのウイルス負荷を除去し、両側性肺炎を処置して8日目までに退院することができる等、主要な臨床的改善が達成された。
患者6:69歳の女性、症状の強いCOPD。参加時の片側性肺炎。PLD1.5mg×3を受けた。PCR COVID19試験:図37cに示すように、ベースラインで陽性、7日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。主要な臨床的改善が見られた。患者は8日目までに退院した。図35a～cにおいて、X線が肺炎の進行を示していることが示されている。図35aでは片側性肺炎が明らかであり、図35bでは両側性肺炎に進行している。図35cでは、改善が見られる。図35dに示すように、PLDによって、すべてのウイルス負荷を除去し、肺炎を処置して8日目までに退院することができる等、主要な臨床的改善が達成された。
患者7:39歳の女性、肺浸潤。PLD2.0mg×3を受けた。PCR COVID19試験:図37dに示すように、ベースラインで陽性、7日目までに陰性(ウイルス量なし)に転じた。PLDによる処置後、主要な臨床的改善。8日目までに退院。
患者8:32歳の男性。PLD1.5mg×3を受けた。有効性については評価できない、4日目までに退院。
患者9:34歳の男性。PLD2.0mg×3を受けた。PCR COVID19試験:ベースラインで陽性であり、7日目でもまだ陽性である。しかし、8日目までに主要な臨床的改善があり退院。
C反応性タンパク質試験
炎症性サイトカインに対するPLDの効果も患者5、7、9について測定し、C反応性タンパク質試験の結果を図36に示す。患者5(図36a)では、PLDの投与後、2日目までに急激な低下が見られる。患者7(図36b)及び9(図36c)では、PLDの投与後、3日目までに急激な低下が見られる。これらのデータは、PLDの抗炎症特性を示している。
考察
COVID-19患者に対するPLD臨床試験の予備的結果は、SARS-CoV-2感染及びCOVID-19の処置におけるPLDの顕著な特性を更に実証している。
評価可能な患者8人中6人が、SARS-CoV-2 PCR陰性への転換を示し、PCR転換までの時間の中央値は7日であった(4～31)。CoV感染、すなわちSARS-CoV-2に対するPLDの抗ウイルス特性は、ウイルス負荷の完全な除去により臨床的に実証されている。
驚くべきことに、現在試験されている9人の患者のうち、PLDの投与により、人工呼吸器又はICUへの入院を必要とする患者はおらず、研究中の死亡はなかった。PDLは、評価可能な患者8人中6人で疾患制御及び主要な臨床的改善を誘発し、8人中2人のみがPLD後の特定の抗COVID19療法を必要とした。退院までの期間の中央値は8日(7～19)であった。これらの結果は、PLDがSARS-CoV-2感染とCOVID-19、及びSARS-CoV-2感染によって引き起こされる肺炎の有効な療法であることを実証している。
1.5mg及び2mgの第1のコホートのアドホック分析により、投与された用量のPLDが活性であり、急激な改善及び完全な疾患制御が達成されたことが確認された。ウイルス負荷の完全な除去は、大多数の患者で認められた。
結果
研究が完了すると、COVID19で入院した45人の患者を無作為抽出し、プリチデプシンを1.5、2.0、及び2.5mgの用量で毎日3日間投与した。処置は、3つの用量コホートすべてで忍容性が良好であった。退院率によって評価された処置転帰は、ベースラインでの疾患の重症度及びウイルス量によって決定された。投与コホート全体で、100%(9/9)の患者が軽症、82%(23/28)が中等症、及び57%(4/7)が重症で、15日目までに退院した。用量コホート全体で、ベースラインでのウイルス量の中央値は6.2(0～10.6)log10コピー/mLであり、7日目までに-3.1log10コピー/mL、15日目までに-4.5log10コピー/mLのウイルス量の平均減少が達成された。
この研究は第1相多施設非盲検研究であり、この研究では、COVID-19の管理のために入院した45人の患者を、1.5時間のIV注入として連続3日間1日1回投与される1.5、2.0、及び2.5mgのプリチデプシンを含む3つの用量群に無作為抽出した。この研究の主要目的は、(1)国立癌研究所有害事象共通用語基準(National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)バージョン5.0基準を使用した、3、7、15、及び31日目のグレード3≧の治験薬投与下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse events)(TEAE)の頻度;(2)処置を完了することができなかった患者のパーセンテージ及びその理由;(3)3、7、15、及び31日目にTEAE及びSAEを有する患者のパーセンテージ;(4)3、7、15、及び31日目のベースラインの血液学的及び非血液学的パラメータからの変化;及び(5)2、3、4、5、6、7、15、及び31日目にECG異常を有する患者のパーセンテージ、に基づいて、各用量レベルでの安全性及び毒物学的プロファイルを決定することであった。副次目的は、ピボタル研究の推奨用量を選択することであった。
プロトコールに指定された安全性エンドポイントの調査結果は、以下のように要約される:
・グレード≧3 AEs:患者の31%(14/45)のみがグレード≧3のAEを経験し、処置関連グレード≧3のAEを経験した患者は2人だけであった:初回プリチデプシン注入中にアナフィラキシー反応を起こし処置中止に至った症例と、プリチデプシン処置に影響を与えなかった下痢が各1症例。主にCOVID-19感染によるグレード≧3のAEと一致して、グレード≧3のAEの有病率は、各コホートにおける重症患者のパーセンテージを大きく反映しており、2.5mgコホートで有病率が最も高く(26.7%が重症、40.0%がグレード≧3のAE)、1.5mgコホートではパーセンテージが低く(13.3%が重症、33.3%がグレード≧3のAE)、及び2.0mgコホートでパーセンテージが最も低い(6.7%が重症、20.0%がグレード≧3の有害事象)。グレード≧3のALT上昇の1例を除いて、特別に興味深い事象は発生しなかった。
・処置を完了することができなかった患者:プリチデプシン処置を完了できなかった患者は1人だけであった。
・SAEを有する患者:合計10人の患者がSAEを経験し、そのうち6人は1.5mgで、1人は2.0mgで、及び3人は2.5mgで投与された。アナフィラキシー反応の1例を除いて、これらの事象はすべてCOVID-19感染に関連していた。
・AEを有する患者:報告されたいずれのAEについても用量関連の傾向は認められず、最も一般的に報告されたAE(感染を除く)は、単剤プリチデプシンを受けている進行性血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を有する患者で観察された安全性プロファイルと一致しており、例えば、便秘の胃腸障害(がんとCOVID-19患者でそれぞれ29%対18%)、下痢(31%対18%)、悪心(64%対42%)、嘔吐(38%対18%)並びに無力症/疲労(83%対13%)及び発熱(28%対47%)の全身症状を含む。
・実験パラメータの変化:患者の約半数(51%)が血液学パラメータで≧1グレードの変化を示し、ほとんどの患者(89%)が研究において化学パラメータで≧1グレードの変化を示したが、>1グレードのシフトを示した患者はほとんどいなかった。血液学的パラメータについては、6人の患者でリンパ球減少症が2～3グレード悪化し、2人の患者で好中球減少症が2グレード悪化した。化学パラメータについては、5人の患者でALTが2～3グレード上昇し、2人の患者でASTが2～3グレード上昇し、2人の患者でGGTが2～3グレード上昇し、1人の患者でCPKが2グレード上昇した。
これらの知見に基づいて、プリチデプシン処置は忍容性が良好であり、研究された3つの用量間で安全性の差を検出することはできなかった。
COVID-19患者における有効性
合計44人の患者が有効性について評価可能であった;プリチデプシンの初回注入中にアナフィラキシー反応を経験した1.5mgコホートの1人の患者は、処置を中止し、有効性を評価できないと見なされた。プロトコールで指定された有効性エンドポイントの結果は、3つの用量コホートにわたって同等の結果を示した(Table 2(表5))。処置転帰は、ベースラインでの疾患の重症度及びウイルス量によって決定された。これらの知見と一致して、最近の研究では、SARS-CoV-2ウイルス量が疾患の重症度及び死亡率の増加と関連していることが示された。投与コホート全体で、中等症が82%(23/28)、重症が57%(4/7)であるのと比較して、100%(9/9)の軽症患者が15日目までに退院した。
Figure 2023517295000030
Figure 2023517295000031
A:初回プリチデプシン注入中にアナフィラキシー反応を経験した患者は、処置を中止し、有効性を評価できないと見なされた。
B:39人の患者に基づく結果:1人の患者はベースラインのウイルス量評価に失敗し、4人の患者は、登録前48時間以内にポリメラーゼ連鎖反応試験が陽性であったにもかかわらず、ベースラインのウイルス量が定量限界未満であった。
ベネフィット・リスク考慮事項
APLICOV-PC研究では、ほとんどの患者(84%)が軽症～中等症(軽度から中等度の疾患)であり、患者の82%が15日目までに退院した。呼吸機能の進行性の悪化及びサイトカイン放出症候群の発症は、通常、症状の発症から平均10日で起こるため、15日目の退院率のエンドポイントは、生命を脅かす合併症の改善の成功を反映すると考えられる。
事後分析では、退院率によって評価された処置反応が、ベースラインの疾患重症度及びウイルス量と相関していることが示された。投与コホート全体で、中等症が82%(23/28)、重症が57%(4/7)であるのと比較して、100%(9/9)の軽症の患者が15日目までに退院した。
APLICOV-PC研究では、ベースラインのウイルス量の中央値は6.1log10コピー/mLであり、15日目までにウイルス量の平均-4.2log10の減少が観察された。これらの結果は、プリチデプシンがウイルス複製を減少させるという結論を支持している。
薬物関連グレード≧3のAEの比率が低いこと、15日目の退院率が高いこと、及び15日目までにベースラインのウイルス量が平均-4.2log10減少したこと(中等症の患者について報告された-3.0-logの減少)を考慮することにより、COVID19感染で入院した患者の処置に対するプリチデプシンのポジティブなベネフィット・リスクが実証される。
(実施例4)
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの活性を、vero細胞を使用したインビトロアッセイで更に確認した。
ウイルス及び細胞
SARS-CoV-2は、韓国疾病管理庁(Korea Centers for Disease Control and Prevention)(KCDC)から入手した。vero細胞は、American Type Culture Collection(ATCC CCL-81)から入手した。
免疫蛍光による用量反応曲線(DRC)分析
化合物は、それぞれDMSO及びAmpolla(Cremophor:エタノール:水(15:15:70))を用いて20点濃度で2倍連続希釈して調製した。細胞播種の24時間後、化合物を5μMの最高濃度で細胞内にて処理した。1時間後、プレートをウイルス感染のためにBSL-3封じ込め施設(containment facility)に移し、SARS-CoV-2を0.0125の感染多重度(MOI)で加えた。プレートを、37℃にて24時間インキュベートした。透過処理のために、細胞を4%パラホルムアルデヒド(PFA)で24hpiにおいて固定した。抗SARS-CoV-2ヌクレオカプシド(N)第1抗体及び488コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG第2抗体を細胞に対して処理し、Hoechst33342を処理して細胞を染色し、免疫蛍光による分析を行った。Operetta(Perkin Elmer社)で取得した画像を社内ソフトウェアを使用して分析し、細胞数及び感染率を定量化し、抗ウイルス活性を各アッセイプレートの陽性(モック)及び陰性(0.5%DMSO)対照に対して正規化した。
DRCは、XLfit4ソフトウェア又はPrism7を使用して、以下の等式:
Y=底値+(頂点 底値)/(1+(IC50/X)ヒル勾配)
によりシグモイド用量反応モデルによってフィッティングさせた。IC50値は、正規化された活性化データセットフィッティング曲線から計算した。すべてのIC50値及びCC50値を、重複して測定し、各アッセイの品質を、Z'値及びパーセント単位の変動係数(%CV)によって制御した。
用量反応曲線を、図32A～Cに示す(3回繰り返す)。青い正方形はウイルス感染の阻害(%)を表し、赤い三角形は細胞の生存率(%)を表す。平均±SDを、二重反復実験から計算した。プリチデプシンは、すべての実験で、薬物の細胞毒性効果が観察されなかった濃度(円)で、ウイルス誘発性細胞変性効果(正方形)を阻害することができた。この実験では、プリチデプシンのIC50は0.0033～0.0039μMであるのに対し、CC50は0.178～0.431μMであり、SIは49.95～129.92であった。
(実施例5)
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの活性を、vero細胞を使用した異なるインビトロアッセイで更に確認した。
細胞培養
ベロE6細胞(ATCC CRL-1586)を、5%ウシ胎児血清(FCS;EuroClone社)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び2mMグルタミン(すべてThermoFisher Scientific社)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Lonza社)で培養した。
ウイルス単離、滴定及びシーケンシング
SARS-CoV-2ウイルスを、インフォームドコンセントを与え、試料収集の2日前にベータフェロン及びヒドロキシクロロキンで処置された89歳の男性患者から収集した鼻咽頭スワブから単離した。スワブを、3mLの培地(Deltaswab社VICUM)に収集して粘度を低下させ、使用するまで-80℃で保存した。ベロE6細胞を細胞培養フラスコ(25cm2)にて1.5×106細胞で一晩培養した後、1mLの処理済み試料を接種し、37℃、5%CO2で1時間培養した。その後、4mLの2%FCS補充DMEMを供給し、細胞を48時間インキュベートした。上清を回収し、200×gで10分間遠心分離して細胞片を除去し、-80℃で保存した。細胞を、細胞変性効果について毎日評価し、上清を、ウイルスRNA抽出、及びSARS-CoV-2 UpE、RdRp、及びNアッセイを使用した特定のRT-qPCRにかけた(Cormanら、2020)。ウイルスを2継代増殖させ、ベロE6から上清を収集してウイルスストックを調製した。
Indimag Pathogen kitキット(Indical Biosciences社)を使用して、ウイルスストックからウイルスRNAを直接抽出し、PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)を使用し、オリゴdT及びランダムヘキサマーを使用して、製造元のプロトコールに従って、cDNAに転写した。DNAライブラリの調製は、SWIFTアンプリコンSARS-CoV-2パネル(Swift Biosciences社)を使用し実施した。Illumina MiSeqプラットフォーム及び300bpペアエンドシーケンシングキットにロードされたシーケンシング対応ライブラリ。シーケンスリードを品質フィルター処理し、アダプタープライマーシーケンスを、Trimmomaticを使用してトリミングした。増幅プライマー配列は、cutadapt(Martin、2011)を使用して削除した。次に、bowtie2ツール(Langmead, B.及びSalzberg, S、2012)を使用して、コロナウイルス参照(NC_045512.2)に対してシーケンスリードをマッピングした。コンセンサスゲノム配列は、samtoolsを使用して18×1800×879の平均カバレッジで得られたアラインメントからコールした(Liら、2009)。ゲノム配列を、アクセッションID EPI_ISL_510689でGISAIDリポジトリ(http://gisaid.org)に寄託した。
化合物
プリチデプシンを、1/5段階希釈で100μMから0.0512nMまでの範囲の濃度で使用し、1/3希釈で10μMから0.5nMまでアッセイした。
抗ウイルス活性
50%の細胞変性効果を達成する濃度である101.8TCID50/mLのSARS-CoV-2と共に、逓増濃度のプリチデプシンをベロE6細胞に加えた。非曝露細胞を、感染の陰性対照として使用した。薬物関連細胞毒性効果を検出するために、ベロE6細胞を、逓増薬物濃度の存在下で、ただしウイルスの非存在下で均等に培養した。ウイルス又は薬物の細胞変性効果又は細胞毒性効果を、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega社)を使用して、感染後3日で測定した。発光は、Fluoroskan Ascent FLルミノメーター(ThermoFisher Scientific社)で測定した。
IC50計算及び統計分析
応答曲線は、勾配が可変の4パラメータロジスティック曲線を使用して計算された、非線形フィッティング回帰モデルに合わせて調整した。ウイルスに曝露されていない細胞を感染の陰性対照として使用し、生存率100%として設定し、データを正規化し、細胞変性効果のパーセンテージを計算するために使用した。100%からの統計的差異は、1標本t検定で評価した。すべての分析及び図を、GraphPad Prism v8.0bソフトウェアで生成した。
逓増濃度のプリチデプシンの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたベロE6細胞に対する細胞変性効果を、図33に示す。薬物は、1/3希釈で10μMから0.5nMまでの範囲の濃度で使用した。2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(正方形)。この実験の特定のIC50値を、図に示す。ウイルスの非存在下で逓増濃度のプリチデプシンに曝露されたベロ6細胞に対する細胞毒性効果も示す(円)。
一定濃度のSARS-CoV-2を、逓増濃度のプリチデプシンと混合し、ベロE6細胞に加えた。薬物誘発性細胞毒性を制御するために、ベロE6細胞を、SARS-CoV-2の非存在下で逓増濃度のプリチデプシンで培養した。プリチデプシンは、すべての実験で、薬物の細胞毒性効果が観察されなかった濃度(灰色の円)で、ウイルス誘発性細胞変性効果(赤色の正方形)を阻害することができた。それぞれ2回繰り返した2つの実験におけるプリチデプシンの平均IC50値及び標準偏差は、0.06±0.02μMであった。
(実施例6)
中等度のCOVID19感染の管理のために入院を必要とする成人患者におけるプリチデプシンの2つの用量レベル対対照の有効性及び安全性を決定するための第3相、多施設、無作為化、対照試験
適応症:中等度のCOVID19感染の管理のために入院した患者の処置
目的:
主要目的:
・以下、(i)以下の11ポイントの世界保健機関(WHO)臨床進展スケール(Clinical Progression Scale)でカテゴリー0～2を満たすこと、(ii)退院時にバーセルインデックス(Barthel Index)>90/100を有すること、及び(iii)31日目までCOVID-19感染の再入院がないこと、のように定義した、8日目(±1)までに完全に回復した患者のパーセンテージについて、プリチデプシン1.5又は2.5mgと対照を比較する。
0:非感染、ウイルスRNAが検出されていない
1:無症候性、ウイルスRNAが検出された
2:症候性、自助
3:症候性、要介助
4:入院、酸素療法なし(隔離のみの入院の場合は、外来患者と同様に状態を記録する)
5:入院、マスク又は鼻プロングによる酸素
6:入院、非侵襲的換気(NIV)又は高流量による酸素
7:気管挿管及び人工呼吸器。pO2/FIO2≧150又はSpO2/FIO2≧200
8:人工呼吸pO2/FIO2<150(SpO2/FIO2<200)又は昇圧剤
9:人工呼吸pO2/FIO2<150及び昇圧剤、透析、又は体外式膜型人工肺(ECMO)
10:死亡
この研究の重要な副次目的は、以下について:プリチデプシン1.5mgと2.5mgを対照群に対して比較することである。
・最初の日である1日目から31日目のフォローアップまでとして定義される完全回復までの時間(日単位)、その間に、患者は、(i)11ポイントの世界保健機関(WHO)臨床進展スケール(Clinical Progression Scale)でカテゴリー0～2を満たす、(ii)退院時にバーセルインデックス(Barthel Index)>90/100を有する、及び(iii)COVID-19感染によるその後の再入院がない
・11カテゴリーのWHO臨床進展スケールによって評価された8日目(±1)の臨床状態
この研究のその他の副次目的は以下のとおりである:
・治験薬投与下で発現した有害事象(TEAE)、グレード≧3のTEAE、重篤な有害事象(SAE)、重篤な副作用(SAR)に基づく安全性及び忍容性
・両群が主要エンドポイントに関し対照群よりも有意に優れている場合、プリチデプシン群(1.5対2.5mg)間の有効性及び安全性/忍容性を比較する
・プールされたプリチデプシン群と対照群について、上記で定義したように、8日目(±1)までに完全な回復を達成した患者のパーセンテージを比較する
・COVID-19感染のため再入院が必要な各研究群の患者のパーセンテージ
・11カテゴリーのWHO臨床進展スケールによって評価された、4、15、及び31日目の臨床状態
・各研究群の酸素療法の期間(日数)
・4、8、15、及び31日目の、高流量酸素を必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、非侵襲的人工呼吸器を必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、侵襲的人工呼吸器又はECMOを必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、集中治療室(ICU)への入院を必要とする各研究群の患者のパーセンテージ
・各研究群のICUでの入院期間
・4、8、15、及び31日目の、その後の抗ウイルス療法又は免疫調節薬を受けた患者のパーセンテージ
・各研究群の院内感染患者のパーセンテージ
・4、8、15、及び31日目の、各研究群の死亡率
・口腔鼻咽頭滲出液の試料からの定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によって測定された、治験薬投与前の1日目から8日目までの各研究群における重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)ウイルス量の変化
・口腔鼻咽頭滲出液の試料からのqPCRによって測定された、8日目にSARS-CoV-2ウイルス量が検出されなかった各研究群の患者のパーセンテージ
ベースラインから2、3、4、8、15、及び31日目までの、各研究群における炎症誘発性バイオマーカー(C反応性タンパク質[CRP]、乳酸脱水素酵素[LDH]、フェリチン、インターロイキン[IL]-6、IL-1β、IL-10、及び腫瘍壊死因子アルファ[TNFα])の変化
方法論/研究設計:
これは、中等度のCOVID19感染の管理のために入院及びO2補充を必要とする成人を1:1:1に無作為抽出する、多施設、非盲検、対照第3相試験である。
・プリチデプシン1.5mg群:患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン1.5mg/日の静脈内(IV)を受け、続いて、4日目から10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVを受ける。
・プリチデプシン2.5mg群:患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、プリチデプシン2.5mg/日のIVを受け、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日PO/IVを受ける。
・対照群患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日のIVを受け、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日PO/IVを受ける。更に、地域の処置ガイドラインに従って、患者は1日目にレムデシビル200mgのIV、続いて2～5日目に100mg/日のIVを受けることができる。
無作為化は、以下の2つの要因で階層化する:
・患者が対照群に無作為抽出された場合(有対無)、レムデシビルを投与する意向。
・チャールソン併存疾患指数13、14(0～1対>1)
1日目の処置開始から、患者は病院で少なくとも4日間追跡され、その後31日目まで、又は31日目までに発生したTEAEの解消/安定化まで追跡される。8日目より前に退院した患者は、8日目と31日目の評価のために外来診療所に戻る(付録5)。
独立データモニタリング委員会(Independent Data Monitoring Committee)(IDMC)は、試験要件に従って要約安全性データの分析を含む研究実施(安全性及び主要エンドポイント)を監視する。
診断並びに包含及び除外の主な基準:
包含基準は以下のとおりである:
1. 研究固有の手順及び研究処置の開始前に得られた署名済みのインフォームドコンセント
2. 1日目の研究処置の48時間前までに収集された口腔/鼻咽頭滲出液(又は他の呼吸器検体)からの地域の実験室による定性的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定された、SARS-CoV-2感染が、検査機関で確認された
3. 以下の基準:で定義される、中等度のSARS-CoV-2(COVID19)感染の管理のために臨床的に必要とされている入院:
・SARS-CoV-2のPCR試験で陽性
・COVID19による中等度の病気の症状、これには、軽度の病気の症状や労作時の息切れが含まれる可能性がある
・COVID19による中等度の病気を示唆する臨床徴候、例として、呼吸数が毎分≧20回であるが<30回、海面位での室内空気にてSpO2が>93%であるが<95%、心拍数が毎分≧90回であるが<125回、O2補充が必要
・安静時の息切れ又は呼吸困難を含む重度の病気を示す臨床徴候がない
4. 1日目の研究処置開始の6日前までにCOVID19症状が発症した
5. ≧18歳の男性又は女性
6. 地域の検査機関で実施された以下の試験によって定義された、適切な骨髄、肝臓、腎臓、及び代謝機能:
・絶対好中球数≧1000/mm3(1.0×109/L)
・リンパ球数≧500/mm3(0.5×109/L)
・血小板数≧100,000/mm3(100×109/L)
・ヘモグロビン>9.0g/dL
・アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)≦3×正常上限値(ULN)
・血清ビリルビン≦1×ULN(ギルバート症候群が記録されている場合は≦3×ULN)
・計算によるクレアチニンクリアランス≧30mL/分(コッククロフト・ゴールトの式)
・クレアチンホスホキナーゼ≦2.5×ULN
7. 31日目まで別の介入臨床試験に参加しないことに同意する
8. 生殖能力のある女性は、研究登録時に地域の検査機関による血清妊娠検査で陰性でなければならず、授乳中でない必要がある。
9. パートナーが妊娠の可能性のある女性及び男性は、研究処置中及びプリチデプシンの最後の投与から3か月間、効果的な避妊を使用する必要がある。
除外基準は以下のとおりである:
1. ベースライン前(つまり、前月)にCOVID19を除く何らかの理由で一般的な健康状態に障害があり、日常生活活動の支援又は慢性酸素療法が必要な対象
2. COVID19感染の処置のための別の臨床試験に参加している、又は以前に臨床試験に登録されていて現在フォローアップ中の患者、又は以前にCOVID19の予防接種を受けた患者
3. 以下の少なくとも1つを必要とする資源利用に基づく、無作為化時の呼吸不全の証拠:気管挿管及び人工呼吸器、高流量鼻カニューレによる酸素供給、非侵襲的陽圧換気、ECMO、又は臨床診断呼吸不全(すなわち、先行する療法の1つが臨床的に必要であるが、先行する療法は資源が限られている環境では投与できない)
4. SARS-CoV-2(COVID19)の管理が臨床的に必要とされ、ベースラインの疾患の重症度が重度と評価されている患者(標準的RT PCRアッセイ又は同等の試験による陽性試験の場合、COVID19による重度の病気を示唆する症状が含まれる可能性があり、中等度の病気又は安静時の息切れ、又は呼吸困難の症状、COVID19による重度の全身疾患を示す臨床徴候、例として呼吸数1分当たり≧30、心拍数1分当たり≧125、海面位での室内空気にてSpO2≦93%、又はPaO2/FiO2<300等)
5. 登録前4週間以内にCOVID19感染に対する抗ウイルス薬、IL6受容体阻害薬、コルチコステロイド、免疫調節薬による処置を受けている患者
6. 研究登録前の過去4週間以内の生ワクチン接種歴;対象は、登録前の4週間以内又は研究中のいつでも、生の弱毒インフルエンザワクチンを受けてはならない。
7. 登録前8週間以内又は研究中にクロロキン又は誘導体による処置を受けている患者
8. 強力なシトクロムP450 3A4(CYP3A4)阻害剤又は誘導剤による処置を受けている
9. 治療を必要とするウイルス性疾患(COVID19以外)、ただし、処置され、適切に制御された(検出不能)ヒト免疫不全ウイルス感染を有する患者は対象外
10. スクリーニング時の3回連続の心電図(ECG)に基づいて、男性の場合は>450ミリ秒又は女性の場合は>470ミリ秒のFridericiaの式延長を使用して補正されたQT間隔
11. グレード≧2の任意のタイプの既存の神経障害
12. 活性成分又は賦形剤(マンニトール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴルグリセロール、及びエタノール)のいずれかに対する過敏症。
13. 妊娠中の女性(スクリーニング時に出産の可能性のあるすべての女性に必要な血清妊娠検査陰性)又は授乳中の女性
14. パートナーが出産の可能性のある(不妊手術を受けていない女性又は>12か月の無月経として定義された閉経後の女性)女性及び男性であって、少なくとも1つのプロトコール指定された避妊方法を使用していない女性及び男性
15. 治験責任医師の意見では、患者の安全を危険にさらす、又は研究における患者のコンプライアンス又は安全性/有効性の観察に影響を与える可能性がある、その他の臨床的に重要な病状又は実験的異常。
試験製品、用量、及び投与方法:
注射用プリチデプシンは、2mgのプリチデプシン粉末を含有するバイアルで提供される。投与のために、バイアル内容物を、プリチデプシン用の溶媒4mLを加えることによって再構成して、マンニトール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴルグリセロール、及びエタノール賦形剤を含む0.5mg/mLプリチデプシンを含有するわずかに黄色がかった溶液を得る。必要量のプリチデプシン再構成溶液を、0.9%塩化ナトリウム注射液又は注射用5%グルコースを含有するIVバッグに加え、60分間にわたってIV注入として投与する。
プリチデプシン関連の注入反応を防ぐために、すべての患者はプリチデプシン注入を開始する20～30分前に以下の薬物を受ける必要がある:
・オンダンセトロン8mg IV(又は同等物;注:オンダンセトロンは、QT評価中[1日目～3日目]の補正QT間隔[QTc]サブスタディの患者に対する禁止薬物である)
・ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物)
・ラニチジン50mg IV(又は同等物)
・デキサメタゾン6.6mg IV
更に、4日目及び5日目に、プリチデプシンで処置された患者は、1日2回POでオンダンセトロン4mgを受ける必要がある。
参照療法、用量、剤形、及び投与方法:
デキサメタゾン:プリチデプシン群と対照群の両方の患者は、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日のIVを受け、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日PO/IVを受ける。
レムデシビル:地域の処置ガイドラインに従って、対照群に無作為抽出された患者は、1日目にレムデシビル200mgのIV、続いて2～5日目に100mg/日のIVを受けることができる。
ベストサポーティブケア(BSC):国立衛生研究所(National Institute of Health)のCOVID19処置ガイドライン(www.covid19treatmentguidelines.nih.gov)又はその他の国のガイドラインに準拠したBSCを、すべての研究参加者に提供する。
(実施例7)
救急部門から退院したCOVID-19を有する成人患者におけるプリチデプシンによる単回処置の安全性及びウイルス量の減少を評価するための非盲検、無作為化第II相試験
適応症:軽症型COVID19感染を有する患者の処置。
COVID-19感染の診断が陽性抗原試験又は陽性PCR試験であり得る診断方法によって達成される急性臨床感染(過去5日間の症状の発症)を表す場合、患者を研究に含める。
研究は、以下の2つの群を含む:
群A)90分(±10分)の緩徐な注入として投与される7.5mgのプリチデプシンの単回投与に加え、参加センターでの定型的臨床診療に従った対症療法。
群B)参加センターでの通常の臨床診療に従った対症処置。
患者はすべて、プリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を受ける:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v、
- ラニチジン50mg i.v.
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与。
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
オンダンセトロン4mgを、プリチデプシン投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和する。プリチデプシンを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受ける。
この研究は、患者に投与されたプリチデプシンの単回投与がウイルス量の減少をもたらすことを示す。これは、投与後6日目における30を超える複製サイクル閾値(Ct)値(Ct>30)として表すことができる。例えば、この研究では、救急部門から退院する予定のCOVID-19感染患者は、単回用量のプリチデプシンを投与された場合、救急部から退院後6日目に、30を超える複製サイクル閾値(Ct)(Ct>30)として表されるウイルス量の減少を示す。これは、ベースラインからのSARS-CoV-2ウイルス量の減少として表される場合がある。これは、投与後に入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、投与後に侵襲的人工呼吸管理及び/又は投与後のICUへの入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、持続性疾患に関連する後遺症を発症する患者の減少として表すことができる。これは、予後不良の基準として選択された分析パラメータ(例えば、リンパ球減少症、LDH、D-ダイマー、又はPCRを含む)が正常化された患者のパーセンテージの増加として表すことができる。これは、例えば、頭痛、発熱、咳、疲労、呼吸困難(息切れ)、関節痛又は下痢を含む、臨床基準の正常化(症状の消失)を伴う患者のパーセンテージの増加として表すことができる。
この研究は、プリチデプシンによる単回投与処置により、6日目に患者のSARS-CoV-2ウイルス量を排除することができることを示し、これは、いくつかの研究によると、臨床的改善につながり、したがって、入院、ICU及び死亡として理解される合併症の減少につながる。短期的に患者の予後を改善することに加えて、ウイルス量の減少は、他の2つの目的の鍵であると考えられている。第1に、スーパーコンタゲーター(supercontagator)として知られる、ウイルス量が多い(CT<25)無症候性又はあまり症状のない患者の感染性を低下させる。第2に、ウイルス量を減少させることは、持続性COVID又は長期COVIDとして知られる長期的な合併症を回避するために決定的になる可能性がある。
検証済みのプリチデプシン集団薬物動態モデル(Nalda-Molina Rら、Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin (Aplidin) in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol。2009年6月;64(1):97-108. doi: 10.1007/s00280-008-0841-4)を使用して、総血漿濃度が推定肺標的濃度に達することを確認した。図38は結果を示しており、IC50及びIC90を超える血漿濃度が6日を超えて得られることが分かる。
(参考文献)
Figure 2023517295000032
Figure 2023517295000033
Figure 2023517295000034

Claims (68)

  1. コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、一般式I
    Figure 2023517295000035
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    (式中、Xは、O及びNHから選択され;
    Yは、CO及び-COCH(CH3)CO-から選択され;
    各n及びpは、0及び1から独立して選択され、qは0、1及び2から選択され;
    各R1、R3、R5、R9、R11、及びR15は、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;
    R2は、水素、CORa、COORa、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、及び置換又は非置換C2～C6アルキニルから選択され;
    各R4、R8、R10、R12、及びR16は、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;
    各R7及びR13は、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C2～C6アルケニル、及び置換若しくは非置換C2～C6アルキニルから独立して選択され;各R6及びR14は、水素及び置換若しくは非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;又はR6及びR7及び/若しくはR13及びR14は、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換若しくは非置換複素環式基を形成することができ;
    R17は、水素、CORa、COORa、CONHRb、COSRc、(C=NRb)ORa、(C=NRb)NHRb、(C=NRb)SRc、(C=S)ORa、(C=S)NHRb、(C=S)SRc、SO2Rc、SO3Rc、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から選択され、ただし、n、p、及びqが0の場合、R17は水素ではなく;
    各Ra、Rb、及びRcは、水素、置換又は非置換C1～C12アルキル、置換又は非置換C2～C12アルケニル、置換又は非置換C2～C12アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択される)
  2. R3及びR4が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R3がイソプロピルであり、R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
  3. R3及びR4が、メチルである、一般式IIの請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  4. R11が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから選択され;好ましくは、R11が、メチル又はイソブチルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R11が、メチルであり、n=1である、一般式IIIの、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R1、R5、R9、及びR15が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R1が、sec-ブチル及びイソプロピルから選択され、R5が、イソブチルであり、R9が、p-メトキシベンジルであり、R15が、メチル及びベンジルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R8、R10、R12、及びR16が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R8、R10、及びR12がメチルであり、R16が水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R6及びR14が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R6が水素及びメチルから選択され、R14が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R7及びR13が、水素及び置換又は非置換C1～C6アルキルから独立して選択され;好ましくは、R7が、メチルであり、R13が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、及び3-アミノ-3-オキソプロピルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R6及びR7及び/又はR13及びR14が、それらが結合している対応するN原子及びC原子と一緒になって、置換又は非置換ピロリジン基を形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R2が、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、及びCORaから選択され、Raが、置換又は非置換C1～C6アルキルであり;好ましくは、R2が、水素である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R17が、水素、CORa、COORa、CONHRb、(C=S)NHRb、及びSO2Rcから選択され、各Ra、Rb、及びRcが、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C2～C6アルケニル、置換又は非置換C2～C6アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換複素環式基から独立して選択され;好ましくは、R17が、水素、COOベンジル、COベンゾ[b]チオフェン-2-イル、SO2(p-メチルフェニル)、COCOCH3及びCOOC(CH3)3から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. XがNHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. XがOである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  15. YがCOである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Yが-COCH(CH3)CO-である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 以下の構造:
    Figure 2023517295000036
    Figure 2023517295000037
     を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
  18. 前記化合物が、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、ジデムニンB又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
  20. 前記CoVが、SARS-CoV-2である、CoV感染の処置に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. COVID-19の処置における使用のための、及び/又はCOVID-19によって引き起こされる肺炎の処置における使用のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記CoV感染が軽度の感染である;及び/又は前記CoV感染が中等度の感染である;及び/又は前記CoV感染が重度の感染である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記CoV感染が急性CoV感染であり、好ましくは、前記CoV感染が、急性COVID-19感染であり;及び/又は前記CoV感染が、進行中の症候性CoV感染であり、好ましくは、前記CoV感染が、進行中の症候性COVID-19感染であり、及び/又は前記CoV感染が、CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVであり;好ましくは、前記CoV感染が、COVID-19後症候群、持続性COVID又は長期COVIDである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVには、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系から生じる1つ又は複数の症状;精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び/又は持続する熱、が含まれる、請求項23に記載の化合物。
  25. 最長4週間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための;及び/又は4週間～12週間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための;及び/又は12週超の間の、CoV感染、好ましくはCOVID-19の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減又は処置に使用するための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、前記予防、軽減、又は処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられ;更に好ましくは、前記処置により、CoV感染の症状が最小限に抑えられる、化合物。
  27. 前記処置により、CoV患者の感染性が低下し;前記患者が無症候性であるか、又はあまり症状がない患者であるが、ウイルス量が多い場合を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
  28. コルチコステロイド、好ましくはデキサメタゾンと組み合わせて投与される、請求項1から27のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  29. 前記化合物及びコルチコステロイドを、同時に、別々に、又は順次に投与する、請求項28に記載の使用のための化合物。
  30. 10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、好ましくは2～5日、3～5日、又は3、4若しくは5日間;最も好ましくは3日又は5日間;最も望ましくは3日間、1日用量のレジメンに従って投与される、請求項1から29のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  31. 1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下;0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日;好ましくは1mg/日、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日;より好ましくは1.5～2.5mg/日;最も好ましくは、1.5mg/日、20mg/日又は2.5mg/日の用量で投与される、請求項1から30のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  32. 1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは4.5～7.5mg/日の総用量で投与される、請求項1から31のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  33. 注入によって投与される、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 前記注入が、1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、又は3時間注入、好ましくは、1.5時間注入である、請求項33に記載の使用のための化合物。
  35. 1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与し;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与し;又は2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与し;又は1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与し;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  36. 負荷用量及び維持用量を使用して投与される、請求項1から35のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  37. 投薬レジメンが、
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
    1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
    1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
    1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
    1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
    1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
    1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;又は
    1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量である、請求項36に記載の使用のための化合物。
  38. 前記化合物がコルチコステロイドと組み合わせて投与され、前記コルチコステロイドが請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の投与と同じ日に投与される、請求項1から37のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  39. 前記コルチコステロイドをまた、その後の日の1又は複数に投与することができ;好ましくは、前記コルチコステロイドを前記化合物と共に1～3日目に投与し、前記コルチコステロイドを4～10日目のうちの1又は複数に更に投与する、請求項38に記載の使用のための化合物。
  40. 前記コルチコステロイドを、前記化合物を投与する日に静脈内投与するが、その後の日に経口投与又はIVにより投与する、請求項39に記載の使用のための化合物。
  41. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンであり、好ましくは、デキサメタゾンを、本発明による前記化合物が投与される日に6.6mg/日の用量でIV投与する、請求項38から40のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  42. 前記デキサメタゾンを、その後の日、好ましくは4、5、6、7、8、9、及び10日目のうちの1又は複数に6mg/日の用量で経口投与するか、又はIVで投与する、請求項41に記載の使用のための化合物。
  43. PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせて、1.5mg/日で静脈内(IV)投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日を経口投与(PO)/IVするか;又は
    PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせて、2.0mg/日で静脈内(IV)投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日を経口投与(PO)/IVするか;又は
    PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせて、2.5mg/日で静脈内(IV)投与し、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日を経口投与(PO)/IVする、請求項1から42のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  44. 前記コルチコステロイドを、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物による処置を開始する20～30分前に投与する、請求項38から43のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  45. 前記患者が、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物による処置を開始する前に、好ましくは20～30分前に、以下の薬物:
    オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
    ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);及び
    ラニチジン50mg IV(又は同等物)
    を受ける、請求項1から44のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  46. 4日目及び5日目に、患者はオンダンセトロン(又は同等物)4mgを1日2回POで受ける、請求項1から45のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  47. (1日目に)単回用量として投与される、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  48. 前記単回用量が、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は最も好ましくは、7.5mgである、請求項47に記載の使用のための化合物。
  49. 1.5時間の注入として投与される、請求項47から48のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  50. コルチコステロイドを、請求項38から44のいずれか一項に記載のレジメンに従って投与する、請求項47から49のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  51. 本発明の化合物の投与の20～30分前に、以下の予防薬:
    オンダンセトロン8mg IV(又は同等物)、特に15分間の緩徐な注入による;
    ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);
    ラニチジン50mg IV(又は同等物)
    を投与する、請求項47から50のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  52. 本発明の化合物の投与後、オンダンセトロン4mgを12時間ごとに3日間経口的に与える、請求項47から51のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  53. デキサメタゾンがリン酸デキサメタゾンであり、本発明の化合物が投与される日に投与される場合、8mgの用量で投与され(6.6mg塩基の用量に等しい)、その後投与する場合は、7.2mgの用量で投与される(6.6mg塩基の用量に等しい)、請求項1から52のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  54. 請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための医薬組成物であって、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2である、医薬組成物。
  55. CoV感染の処置のための医薬の製造における、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2である、使用。
  56. CoV感染の処置のための方法であって、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2である、方法。
  57. 持続性CoV、長期CoV又はCoV後症候群の予防、軽減又は処置の方法であって、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2であり;任意選択で、前記処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられる、方法。
  58. CoV患者の感染性を低下させる方法であって、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2であり;任意選択で、前記患者は、無症候性であるか、又はあまり症状がないが、ウイルス量が多い、方法。
  59. CoV感染の症状を最小限に抑える方法であって、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記CoVはSARS-CoV-2である、方法。
  60. CoV感染の処置における使用のためのコルチコステロイドであって、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて投与される、コルチコステロイド。
  61. CoV感染の処置における使用であって、請求項1から53のいずれか一項に記載の使用のための請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物及びコルチコステロイド。
  62. CoV感染の処置のための方法であって、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とコルチコステロイドとの併用療法を、それを必要とする患者に投与し、それによって前記CoV感染を処置することを含み;請求項1から53のいずれか一項に記載のとおりである、前記方法。
  63. CoV感染の処置のための医薬の製造における、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記処置は、コルチコステロイドの投与を含む、使用。
  64. CoV感染の処置のための医薬の製造における、コルチコステロイドの使用であって、前記処置は、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与を含む、使用。
  65. CoV感染の処置のための医薬の製造における、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及びコルチコステロイドの使用。
  66. 請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物、及びコルチコステロイドを含み、任意選択で請求項1から53のいずれか一項に記載の使用説明書を更に含む、医薬パッケージ。
  67. 請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物を、CoV感染を処置するための使用説明書と共に含む、キット。
  68. 請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物及びコルチコステロイドを、CoV感染を処置するための使用説明書と共に含む、キット。
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