JP2023517194A

JP2023517194A - コロナウイルス感染の処置における組合せに使用するためのｐｌｄ

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Publication number: JP2023517194A
Application number: JP2022552930A
Authority: JP
Inventors: ヌリア・イスキエルド－ウセロス; フリア・ヴェルガラ－アラート; パブロ・アヴィレス・マリン; ホセ・マリア・フェルナンデス・ソウサ－ファロ; サルヴァドール・フュディオ・ムニョス; アレハンドロ・ロサーダ・ゴンザレス
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 2020-03-02
Filing date: 2021-03-02
Publication date: 2023-04-24
Also published as: KR20220150348A; US20230158103A1; IL296067A; CN115243703A; AU2021231521A1; WO2021175823A1; BR112022016653A2; CO2022014044A2; PE20230302A1; CA3169528A1; MX2022010920A; EP4114434A1

Abstract

コロナウイルス(CoV)感染の処置における、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤とのPLDの使用。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り（１）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒｒｅｐｏｒｔｓｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｓｕｌｔｓｆｏｒＡｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ ａｇａｉｎｓｔｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓＨＣｏＶ－２２９Ｅ」（２）ウェブサイトに公開された「ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｔｏＮａｔｉｏｎａｌＳｅｃｕｒｉｔｉｅｓＭａｒｋｅｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＮｏ．８２）」（３）ウェブサイトに公開された「ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｔｏＮａｔｉｏｎａｌＳｅｃｕｒｉｔｉｅｓＭａｒｋｅｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＮｏ．９０）」（４）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒｈａｓｓｕｂｍｉｔｔｅｄａＰｈａｓｅＩＩｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｏｆＡｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ （ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣＯＶＩＤ－１９ｔｏｔｈｅＳｐａｎｉｓｈＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ」

特許法第３０条第２項適用申請有り（５）ウェブサイトに公開された「ＢｏｒｙｕｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓｐａｒｔｎｅｒｉｎＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ，ａｎｎｏｕｎｃｅｓｓｕｐｅｒｉｏｒｐｏｔｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｆｏｒｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ（Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼）ａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」（６）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒｈａｓａｎｎｏｕｎｃｅｄｔｈａｔｔｈｅＳｐａｎｉｓｈＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙｈａｓａｕｔｈｏｒｉｚｅｄｔｈｅＡＰＬＩＣＯＶ－ＰＣｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｗｉｔｈＡｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ （ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＯＶＩＤ－１９」（７）データーベース上で公開された「ＡＰＬ－Ｄ－００２－２０ＥｓｔｕｄｉｏｐａｒａｅｖａｌｕａｒｅｌｐｅｒｆｉｌｄｅｓｅｇｕｒｉｄａｄｄｅｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎａｅｎｐａｃｉｅｎｔｅｓｃｏｎＣＯＶＩＤ－１９ｑｕｅｐｒｅｃｉｓｅｎｉｎｇｒｅｓｏｈｏｓｐｉｔａｌａｒｉｏ」と称する臨床試験の情報（８）ウェブサイトに公開された「ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｔｏＮａｔｉｏｎａｌＳｅｃｕｒｉｔｉｅｓＭａｒｋｅｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＮｏ．１８８）」（９）データーベース上で公開された「ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＳｔｕｄｙ：ＮＣＴ０４３８２０６６．ＰｒｏｏｆｏｆＣｏｎｃｅｐｔＳｔｕｄｙｔｏＥｖａｌｕａｔｅｔｈｅＳａｆｅｔｙＰｒｏｆｉｌｅｏｆＰｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＣＯＶＩＤ－１９（ＡＰＬＩＣＯＶ－ＰＣ）」と称する臨床試験の情報

特許法第３０条第２項適用申請有り（１０）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ｜ＶＯＬ３８｜Ｊｕｎｅ２０２０｜６５５－６６４に公開された「ＤｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｐｕｒｓｕｅｎｅｗｌｉｎｅｓｏｆａｔｔａｃｋａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ－１９」（１１）Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０２０，３７，７５２に公開された「Ｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｅｌｏｎｇａｔｉｏｎｐｈａｓｅｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１２）ＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔＲｅｐｏｒｔｓ（２０２０），３７（６），７４４－７４６に公開された「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｄｅｘｔｅｎｄｉｎｇｔｈｅｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｄｒｕｇｇａｂｌｅｇｅｎｏｍｅｗｉｔｈｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ」（１３）ウェブサイトに公開された「ＢｏｒｙｕｎｇｆｉｎｄｓｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｈａｓａｎｔｉｖｉｒａｌｅｆｆｅｃｔｏｎＣｏｖｉｄ－１９」（１４）ウェブサイトに公開された「ＢｏｒｙｕｎｇｈａｓａｎｎｏｕｎｃｅｄｓｕｐｅｒｉｏｒｐｏｔｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｆｏｒＡｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ ａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」

特許法第３０条第２項適用申請有り（１５）ウェブサイトに公開された「ＢｏｒｙｕｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓｐａｒｔｎｅｒｉｎＳｏｕｔｈＫｏｒｅａ，ｐｒｅｓｅｎｔｓｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙｒｅｓｕｌｔｓｏｆｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ（Ａｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼）ｏｎＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」（１６）Ｍｏｌ．Ｉｎｆ．２０２１，４０，２０００１１５に公開された「ＩｎｓｉｌｉｃｏＤｒｕｇＲｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇｆｏｒＣＯＶＩＤ－１９ＴａｒｇｅｔｉｎｇＳＡＲＳＣｏＶ－２ＰｒｏｔｅｉｎｓｔｈｒｏｕｇｈＤｏｃｋｉｎｇａｎｄＣｏｎｓｅｎｓｕｓＲａｎｋｉｎｇ」（１７）ウェブサイトに公開された「ＢｏｒｙｕｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎａｔｅｓＯｒｐｈａｎＤｒｕｇｆｏｒＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＮｅｗＤｒｕｇ ’Ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ’」（１８）ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ１４１（２０２０）４０－６１に公開された「ＲｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＣＯＶＩＤ－１９」（１９）Ｖｉｒｕｓｅｓ（２０２０），１２（１０），１０９２に公開された「ＰｏｔｅｎｔｉａｌＡｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＴｈａｔＴａｒｇｅｔｔｈｅＰｏｓｔ－ＥｎｔｒｙＳｔａｇｅｓｏｆｔｈｅＶｉｒａｌＬｉｆｅＣｙｃｌｅ：ＡＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＲｅｖｉｅｗ」

特許法第３０条第２項適用申請有り（２０）ＮａｔｕｒｅＣａｎｃｅｒ，（１Ｏｃｔ２０２０）Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１０，ｐｐ．９４６－９６４に公開された「Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｌｌｅｎｇｅｏｆＣＯＶＩＤ－１９」（２１）ウェブサイトに公開された「Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ－ａｐｐｒｏｖｅｄｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣＯＶＩＤ－１９」（２２）ウェブサイトに公開された「ＰｈａｒｍａＭａｒａｎｎｏｕｎｃｅｓｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｉｔｓＡＰＬＩＣＯＶｔｒｉａｌａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ－１９」（２３）ウェブサイトに公開された「ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｔｏＮａｔｉｏｎａｌＳｅｃｕｒｉｔｉｅｓＭａｒｋｅｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＮｏ．４９６）」（２４）ウェブサイトに公開された「ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｅａｒｃｈｏｆＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｉｎａｐｐｒｏｖｅｄｄｒｕｇｓｔｏｔａｃｋｌｅＣＯＶＩＤ－１９ｐａｎｄｅｍｉａ」

特許法第３０条第２項適用申請有り（２５）ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（６Ｎｏｖ２０２０）Ｖｏｌ．１１．ａｒｎ．５８８６５４に公開された「ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓｆｏｒＤｒｕｇＲｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇｉｎｔｈｅＣＯＶＩＤ－１９ＰａｎｄｅｍｉｃＥｒａ」（２６）ウェブサイトに公開された「ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｔｏＮａｔｉｏｎａｌＳｅｃｕｒｉｔｉｅｓＭａｒｋｅｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＮｏ．５６５）」（２７）ウェブサイトに公開された「Ｍａｒｉｎｅ－ＤｅｒｉｖｅｄＳｅｃｏｎｄａｒｙＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｓＰｒｏｍｉｓｉｎｇＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃＢｉｏ－ＣｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ」（２８）ウェブサイトに公開された「ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎａｓＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ＩｎｄｕｃｅｄＣｙｔｏｐａｔｈｉｃＥｆｆｅｃｔａｆｔｅｒａＤｒｕｇＲｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇＳｃｒｅｅｎ」（２９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３７１，Ｎｏ．６５３２，ｐｐ．９２６－９３１に公開された「ＰｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎｈａｓｐｏｔｅｎｔｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｈｏｓｔｐｒｏｔｅｉｎｅＥＦ１Ａ」

特許法第３０条第２項適用申請有り（３０）ウェブサイトに公開された「ＴｈｅＰｅｅｒＲｅｖｉｅｗｊｏｕｒｎａｌＳｃｉｅｎｃｅｃｏｎｆｉｒｍｓｔｈｅｐｏｔｅｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」（３１）ＣＥＮ．ＡＣＳ．ＯＲＧ｜ＦＥＢＲＵＡＲＹ１，２０２１に公開された「ＰｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎｃｏｕｌｄｆｉｇｈｔＣＯＶＩＤ－１９」（３２）ウェブサイトに公開された「Ｈｏｓｔ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓａｇａｉｎｓｔｅａｒｌｙ－ｌｉｎｅａｇｅＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｒｅｔａｉｎｅｆｆｉｃａｃｙａｇａｉｎｓｔＢ．１．１．７ｖａｒｉａｎｔ」（３３）ウェブサイトに公開された「Ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ：ａＲｅｐｕｒｐｏｓｅｄＤｒｕｇｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣＯＶＩＤ－１９」（３４）Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０２１），２６（４），９３６に公開された「Ｆｉｅｌｄ－Ｔｅｍｐｌａｔｅ，ＱＳＡＲ，ＥｎｓｅｍｂｌｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｏｃｋｉｎｇ，ａｎｄ３Ｄ－ＲＩＳＭＳｏｌｖａｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓＥｘｐｏｓｅＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＦＤＡ－ＡｐｐｒｏｖｅｄＭａｒｉｎｅＤｒｕｇｓａｓＳＡＲＳ－ＣｏＶＩＤ－２ＭａｉｎＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」

特許法第３０条第２項適用申請有り（３５）ＭａｒｉｎｅＤｒｕｇｓ（２０２１），１９（２），１０４に公開された「ＮｅｗｈｏｐｅｓｆｏｒｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ－１９ｃｏｍｅｆｒｏｍｔｈｅｓｅａ」（３６）ウェブサイトに公開された「ＵＫａｐｐｒｏｖｅｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰｈａｓｅＩＩＩＮＥＰＴＵＮＯｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｗｉｔｈＰｈａｒｍａＭａｒ’ｓＡｐｌｉｄｉｎ▲Ｒ▼ （ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＯＶＩＤ－１９」（３７）ウェブサイトに公開された「ＤｒｕｇＲｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇｉｎｔｈｅＣＯＶＩＤ－１９Ｅｒａ：ＩｎｓｉｇｈｔｓｆｒｏｍＣａｓｅＳｔｕｄｉｅｓＳｈｏｗｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｅｃｕｌｉａｒｉｔｉｅｓ」（３８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２１，Ｖｏｌ．３７１，Ｉｓｓｕｅ６５３２，ｐｐ．８８４－８８５に公開された「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｎｈｏｓｔｐａｔｈｗａｙｓ」

本発明は、プリチデプシン(PLD)の組合せを使用するコロナウイルス感染の処置に関する。

コロナウイルス(CoV)は、ゲノムが26.2～31.7kbの間のエンベロープを有する一本鎖プラス鎖RNAウイルスである。この大型のキャップされたポリアデニル化ゲノムには、7つの共通のコロナウイルス遺伝子が、以下の保存順序:5'-ORF1a-ORF1b-S-ORF3-E-M-N-3'で、含まれている。ORF1a/bは、ポリタンパク質1a(pp1a)及びpp1abの形態で2つの重複するウイルスレプリカーゼタンパク質をコードするゲノム長mRNA(mRNA1)を生成する。これらのポリタンパク質は、ウイルスがコードするプロテアーゼによってタンパク質分解的に処理され、成熟した非構造タンパク質(nsp1～nsp16)になり、膜結合型ウイルスレプリカーゼ-転写酵素複合体(RTC)を形成する。ゲノムの最後の3分の1は、4つの構造タンパク質、すなわち、スパイク(S)、エンベロープ(E)、膜(M)、及びヌクレオカプシド(N)、並びに多くのアクセサリータンパク質をコードするサブゲノム(sg)mRNAを生成する。CoVは、ニドウイルス目のコロナウイルス科のコロナウイルス亜科に属する。この科には、α-コロナウイルス、β-コロナウイルス、γ-コロナウイルス、及びδ-コロナウイルスの4つの属が含まれる。SARS(重症急性呼吸器症候群)-CoV-2及びSARS-CoVはβ-コロナウイルス属に属し、ゲノムの約80%を共有している。コロナウイルスNタンパク質は、感染細胞内で豊富に産生される。Nタンパク質には、ウイルスRNAに結合してらせん状のリボヌクレオカプシドを形成する等、複数の機能があり、コロナウイルスの組立に構造的役割を果たしている。Nタンパク質は、ウイルスの複製、転写、及び翻訳に役割を果たすことも提案されている。

コロナウイルス(CoV)は、様々なヒト及び動物の宿主に感染し、動物の消化管感染、脳炎、脱髄から、ヒトの比較的軽度の気道感染まで多岐にわたる病気を引き起こす。しかし、人畜共通感染症であるコロナウイルス、SARS-CoV、MERS CoV及びSARS-CoV-2は、重度の病気や死亡を引き起こす可能性がある。SARS-CoV-2によって引き起こされる疾患は、コロナウイルス感染症2019又はCOVID-19と呼ばれる。

プリチデプシン(PLD)は、海洋被嚢動物であるアプリジウムアルビカンズ(Aplidium albicans)から元々単離された環状デプシペプチドである。PLDはAplidinとしても知られている。PLDは現在、COVID-19患者におけるPLDの安全性プロファイルを評価するための概念実証研究を受けている。

WHOは、2019年～2020年のコロナウイルスの発生を、国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態(PHEIC)であると宣言した。2021年2月12日の時点で、WHOによると、2,355,339人の死亡者を含む107,252,265人のSARS-CoV-2の症例があった。SARS-Cov(SARSを引き起こす)及びSARS-CoV-2(COVID-19を引き起こす)を含む、SARS-CoV感染に対する特定の処置法は存在しない。多数のワクチンが開発され、2020年12月以降、COVID-19の予防のための個体の予防接種が承認された。しかし、ウイルスの突然変異、ワクチンの摂取、及び/又はその他の要因により、COVID-19患者の入院率は依然として高いままである。

WO9942125 WO02/02596

E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1995年 Nalda-Molina Rら、Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol。2009年6月;64(1):97-108. doi: 10.1007/s00280-008-0841-4

COVID-19感染を管理するための好適な戦略を決定するために、多数の薬剤及び様々なレジメンが入院患者に対し試験されている。しかし、今日まで、明確な治療戦略は特定されていない。一部の薬剤は有効性を示したが、他の薬剤は有効でなかったか、そうでなければ不適切であった。そのため、CoV感染の処置、特にCOVID-19の処置には、緊急のアンメットメディカルニーズがある。本発明は、この必要性に対処する。

一態様では、本発明は、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であって、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤と組み合わせて使用される、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、を提供する。

驚くべきことに、本発明による組合せは、活性を保持し、許容される毒性で保持することが見出された。

更なる態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤であって、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と組み合わせて使用される、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤、を提供する。

更なる態様では、コロナウイルス(CoV)感染を処置する方法であって、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤との組合せを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

更なる態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置のための医薬の製造における、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記処置において、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤も投与される、使用を提供する。

更なる態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置のための医薬の製造における、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤の使用であって、前記処置において、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体も投与される、使用を提供する。

更なる態様では、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤との組合せを提供する。

更なる態様では、医薬として使用するための、本発明によるPLDを含む組合せを提供する。

更なる態様では、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、本発明によるPLDを含む組合せを提供する。

更なる態様では、薬学的に許容される希釈剤と、本発明によるPLDを含む組合せとを含む医薬組成物を提供する。

更なる態様では、本発明によるPLDを含む組合せを含むキットを提供し、前記キットは、任意選択で、患者を処置するための使用説明書を更に含み;前記使用説明書は、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、本発明による組合せの使用のための使用説明書を、任意選択で提供する。

コロナウイルス(CoV)感染は、疾患COVID-19につながる。そのため:
更なる態様では、COVID-19の処置に使用するための、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であって、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤と組み合わせて使用される、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、を提供する。

更なる態様では、COVID-19の処置に使用するための、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤であって、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と組み合わせて使用される、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤、を提供する。

更なる態様では、COVID-19を処置する方法であって、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤との組合せを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

更なる態様では、COVID-19の処置のための医薬の製造における、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記処置において、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤も投与される、使用を提供する。

更なる態様では、COVID-19の処置のための医薬の製造における、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤の使用であって、前記処置において、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体も投与される、使用を提供する。

更なる態様では、COVID-19の処置に使用するための、本発明によるPLDを含む組合せを提供する。

更なる態様では、本発明によるPLDを含む組合せを含むキットを提供し、前記キットは、任意選択で、患者を処置するための使用説明書を更に含み;前記使用説明書は、COVID-19の処置に使用するための、本発明による組合せの使用のための使用説明書である。

以下の実施形態は、本発明のすべての態様に適用される。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、ウイルス侵入を阻害する、ウイルス細胞融合を阻害する、エンドサイトーシスを阻害する、又はウイルス複製を阻害する薬剤から選択してもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、PPARα受容体アゴニスト、コレステロール輸送体阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、ガングリオシド生合成経路阻害剤、コレステロール枯渇剤、グルココルチコイド、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤、及びJAK阻害剤、から選択してもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、及びPPARα受容体アゴニスト、から選択してもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、カテプシン阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンL阻害剤、カルパイン阻害剤、カルパイン及びカテプシンB阻害剤の組合せ、panカテプシンB/L阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、MDL28170、E64d又はCA-074から選択してもよく;好ましくは、MDL28170であってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、RNAポリメラーゼ阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、レムデシビル又はファビピアビルから選択してもよく;好ましくは、レムデシビルであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アマンタジン又はクロルプロマジンから選択してもよく;更に好ましくはヒドロキシクロロキンであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、HIV-1プロテアーゼ阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくはネルフィナビルメシル酸塩水和物、ロピナビル、チプラナビル、アンプレナビル又はダルナビルから選択してもよく;好ましくはネルフィナビルメシル酸塩水和物であってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、セリンプロテアーゼ阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、カモスタット、ブロムヘキシン、アプロチニン又はナファモスタットから選択してもよく;好ましくはカモスタットであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、TMPRSS2阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、カモスタット、ブロムヘキシン、アプロチニン又はナファモスタットから選択してもよく;好ましくはカモスタットであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、IFN刺激抗ウイルスタンパク質であってもよく;薬剤は、好ましくはインターフェロン2アルファ又はインターフェロンガンマから選択から選択してもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、PPARα受容体アゴニストであってもよく;薬剤は、好ましくは、フェノフィブラートであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、コレステロール輸送体を阻害して、細胞内コレステロール輸送を阻害することができ;薬剤は、好ましくは、イトラコナゾールであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、ガングリオシド生合成経路阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、NB-DNJであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、コレステロール枯渇剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、メチル-βシクロデキストリンであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、グルココルチコイドであってもよく;薬剤は、好ましくは、シクレソニドであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、アルビドールであってもよい。

1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、JAK阻害剤であってもよく;薬剤は、好ましくは、トファシチニブであってもよい。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、同時に、順次に、又は別々に投与することができる。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤とのモル比は、1:1000～1000:1、1:700～700:1、1:500～500:1、1:300～300:1、1:100～100:1、又は1:50～50:1であってもよい。

化合物は、PLDであり得る。

コロナウイルス(CoV)感染の処置は、入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症の軽減に使用してもよい。

コロナウイルス(CoV)感染の処置は、持続性COVID、(長期COVID又はCOVID後症候群としても知られている)の予防、軽減又は処置に使用してもよい。

コロナウイルス(CoV)感染の処置は、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置に使用してもよい。

コロナウイルス(CoV)の処置は、CoV患者の感染力を低下させるのに使用してもよい。患者は、無症候性又はあまり症状のない患者であり得る。

コロナウイルス(CoV)の処置は、スーパーコンタゲーター(supercontagator)(ウイルス量が多い(例えば、CT<25)無症候性又はあまり症状のない患者)の発生を減少させるのに使用してもよい。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体及び1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤に加えて、本発明の組合せは、コルチコステロイドを更に含んでもよい。これらの実施形態では、レジメンは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤、及びコルチコステロイドを含む。コルチコステロイドは、本発明の組合せと同時に、別々に、又は順次に投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。

CoV感染は、軽度の感染;及び/又は中等度の感染;及び/又は重度の感染であり得る。

CoV感染は、急性CoV感染であり得、好ましくはCoV感染は、急性COVID-19感染であり;及び/又は進行中の症候性CoV感染であり得、好ましくは、CoV感染は、進行中の症候性COVID-19感染であり、及び/又はCoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVであり得;好ましくは、CoV感染は、COVID-19後症候群、持続性COVID又は長期COVIDである。CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVには、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系から生じる1つ又は複数の症状;精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び/又は持続する熱、を含めてもよい。

最長4週間;及び/又は4週間～12週間;及び/又は12週超の間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用してもよい。

持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減又は処置に使用してもよく;好ましくは、予防、軽減、又は処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられ;更に好ましくは、処置により、CoV感染の症状が最小限に抑えられる。

この処置により、CoV患者の感染性が低下する場合があり;患者が無症候性であるか、又はあまり症状がないが、ウイルス量が多い場合を含む。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、好ましくは2～5日、3～5日、又は3、4若しくは5日間;最も好ましくは3日又は5日間;最も望ましくは3日間、1日1回投与のレジメンに従って投与することができる。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下;0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日;好ましくは1mg/日、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日;好ましくは1.5～2.5mg/日;更に好ましくは、1.5mg/日、2mg/日又は2.5mg/日の用量で投与され得る。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは4.5～7.5mg/日の総用量で投与することができる。総用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10日間、好ましくは3日間又は5日間、最も好ましくは3日間に分割することができる。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1.5～2.5mg/日の用量で3日間、1日1回の用量で投与することができる。用量は、1.5mg/日であってもよい。用量は、2.5mg/日であってもよい。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入としてPLD投与することができる。1.5mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。2mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。2.5mgのPLDを、1日1回、連続3日間、1.5時間の注入として投与することができる。1mgのPLDを、1日1回、連続5日間、1.5時間の注入として投与することができる。2mgのPLDを、1日1回、連続5日間、1.5時間の注入として投与することができる。

レジメンは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の単回投与(1日)であってもよい。PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は7.5mgの単回用量として投与することができる。化合物を、単回用量、1.5時間の注入としてPLD投与することができる。

単回投与レジメンは、本発明で提示されるすべての療法で利用することができる。単回投与レジメンは、軽度の感染の場合に利用することができる。しかし、単回投与レジメンは、中等度及び/又は重度の感染の場合に利用することができる。コルチコステロイドの更なる追加(その後のコルチコステロイド投与を含む)は、実施形態において、単回投与レジメンで使用することができる。

複数日レジメンは、本発明で提示されるすべての療法で利用することができる。複数日レジメンは、中等度及び/又は重度の感染の場合に利用することができる。しかし、複数日レジメンはまた、軽度の感染の場合に利用することができる。

追加のコルチコステロイドは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与するのと同じ日に、毎日投与することができる。コルチコステロイドは、その後の日の1又は複数に投与することができる。コルチコステロイドは、その後の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日又はそれ以上の日に投与することができる。コルチコステロイドは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と同じ日に投与する場合は高用量で投与し、その後の日に低用量で投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、投薬レジメンの1～3日目に、本発明による用量で投与することができる。追加のコルチコステロイドは、投薬レジメンの1～3日目に、静脈内投与することができる。その後、コルチコステロイドは、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、経口投与又はIVにより投与することができる。コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。用量は、1日目から3日目に6.6mg/日のIV(例えば、リン酸デキサメタゾン8mg)、続いて4日目から最長10日目まで6mg/日のデキサメタゾン(例えば、リン酸デキサメタゾン7.2mg又はデキサメタゾン塩基6mg)の経口投与又はIVであり得る。

実施形態では、デキサメタゾンはリン酸デキサメタゾンであり、例えば、1日目から3日目に8mg/日の用量でIV投与され、続いて4日目から最長10日目まで7.2mg/日のデキサメタゾンの経口投与又はIV投与がなされる。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、注入、好ましくは1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、3時間注入又はそれより長い注入として投与することができ;特に好ましくは、1.5時間注入として投与することができる。

レジメンは、1.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与すること;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与すること;又は2.5mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与すること;又は1mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与すること;又は2mgのプリチデプシンを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与することを含み得る。

レジメンは、7.5mgのプリチデプシンを、1日目に単回投与として、1.5時間の注入として投与することを含み得る。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、負荷用量及び維持用量を使用して投与することができる。

本発明によるレジメンのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は:
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;又は
1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量であり得る。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、追加のコルチコステロイドと組み合わせて投与することができる。コルチコステロイドは、PLDの投与と同じ日に投与することができる。

コルチコステロイドはまた、その後の日の1又は複数に投与することができ;例えば、コルチコステロイドをPLDと共に1～3日目に投与し、コルチコステロイドを4～10日目のうちの1又は複数に更に投与する。

コルチコステロイドは、PLDを投与する日に静脈内投与することができるが、その後の日に経口投与又はIVにより投与することができる。

コルチコステロイドは、デキサメタゾンであってもよい。デキサメタゾンは、PLDを投与する日に、6.6mg/日の用量でIV投与することができる。

デキサメタゾンは、その後の日、好ましくは4、5、6、7、8、9、及び10日目のうちの1又は複数に6mg/日の用量で経口投与してもよく、又はIVで投与してもよい。

本明細書で定義されるデキサメタゾン用量は、塩基質量を指す。したがって、塩形態で使用する場合、用量を調整することができる。例えば、デキサメタゾンは、8mg/日が6.6mgのデキサメタゾン塩基に相当し、7.2mg/日が6mgのデキサメタゾン塩基に相当するようなリン酸デキサメタゾンであってもよい。

PLDを、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日IVと組み合わせて、1.5mg/日で静脈内(IV)投与して、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVを、1つ又は複数の追加のCoV抗ウイルス剤と一緒に行ってもよい。

PLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日IVと組み合わせて、2.0mg/日で静脈内(IV)投与して、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVを、1つ又は複数の追加のCoV抗ウイルス剤と一緒に行ってもよい。

PLDは、1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日IVと組み合わせて、2.5mg/日で静脈内(IV)投与して、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IVを、1つ又は複数の追加のCoV抗ウイルス剤と一緒に行ってもよい。

コルチコステロイドは、PLDによる処置を開始する20～30分前に投与することができる。

本発明によるレジメンでは、患者は、好ましくはPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体による処置を開始する20～30分前に、更なる薬物を更に受けることができる:
- オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);及び
- ラニチジン50mg IV(又は同等物)。

本発明によるレジメンでは、4日目及び5日目に、患者はオンダンセトロン(又は同等物)4mgを1日2回POで受けることができる。

PLD又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体を単回投与として投与する場合、患者はプリチデプシン注入の20～30分前に、以下の予防薬を受けることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v;
- ラニチジン50mg i.v.;
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与;
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。

オンダンセトロン4mgを、PLD投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和することができる。PLDを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受けることができる。

本発明はまた、以下の非限定的な図で更に説明される:

逓増濃度のPLDの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。ウイルスの複製(レムデシビル及びネルフィナビル)又はウイルスの侵入(ヒドロキシクロロキン及びMDL28170)を阻害する、示された化合物と組み合わせた、逓増濃度のPLDの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。合わせる場合、各薬物を同じ濃度で加えた。薬物は、0.5nMから10μMまでの範囲の濃度で使用した。関連する毒性を伴う薬物濃度からのデータを除外して、2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(正方形)。ウイルスの非存在下で逓減濃度の薬物に曝露されたVero E6細胞に対する細胞毒性効果も示す(円)。逓増濃度のヒドロキシクロロキンの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。逓増濃度のレムデシビルの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。逓増濃度のMDL28170の存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。逓増濃度のネルフィナビルメシル酸塩の存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。本発明による投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル対時間を示す。本発明による投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル対時間を示す。本発明による更なる投薬スケジュール及び投与について予測された総血漿濃度プロファイル対時間を示す。 1.5時間の注入を使用した、1日目から3日目までのプリチデプシン7.5mg及び1.5、2.0、及び2.5mgの単回投与についての対総血漿濃度プロファイルを示す。

ここで、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の異なる態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、明確に反対の指示がない限り、任意の他の1つ若しくは複数の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいか又は有利であると示される任意の特徴は、好ましいか又は有利であると示される任意の他の1つ又は複数の特徴と組み合わせてもよい。

本出願では、多くの一般的な用語及び語句が使用されており、これらは以下のように解釈されるべきである。

本明細書で使用される「処置する」という用語は、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される疾患若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の1つ若しくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和させること、若しくは阻害することを意味する。本明細書で使用される処置するという用語は、疾患の発生を予防するか、又は疾患の発生の可能性を最小限に抑えるように設計された処置である予防的処置も含み得る。

「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、以下のうちの1つ又は複数を指す場合がある:1)感染細胞数の減少;2)血清中に存在するビリオン数の減少;3)CoV複製速度の阻害(すなわち、ある程度遅延させる、できれば停止させる);及び4)CoV感染に関連する1つ又は複数の症状のある程度の緩和又は軽減。

処置は、CoV感染の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2感染の処置であり得る。処置は、COVID-19感染の処置であり得る。処置は、COVID-19の処置であり得る。処置は、CoVによる感染に起因する疾患の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染に起因する疾患の処置であり得る。処置は、CoVによる感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、SARS-CoV-2による感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、COVID-19による感染によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。処置は、COVID-19によって引き起こされる肺炎の処置であり得る。

感染は、中等度の感染であり得る。感染は、重度の感染であり得る。感染は、軽度の感染であり得る。

処置は、入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症の軽減であり得る。

本発明は、急性COVID-19感染(最長4週間のCOVID-19の徴候及び症状)を処置するのに;進行中の症候性COVID-19(4週間から12週間までのCOVID-19の徴候及び症状)を処置するのに(又は最小限に抑えるのに(miniminse));COVID-19後症候群(COVID-19に一致する感染の間又は感染後に発症し、12週間を超えて継続し、別の診断では説明されない徴候及び症状)を処置するのに又は最小限に抑えるのに、有用であり得る。それは通常、時間の経過と共に変動及び変化する可能性があり、体内のあらゆる系に影響を与える可能性がある、多くの場合重複する一連の症状を示す。COVID-19後症候群は、別の基礎疾患の可能性も評価されている12週間前に考慮される場合がある。本発明の化合物によって、最長4週間のCOVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。本発明の化合物によって、4週間～12週間COVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。本発明の化合物によって、12週間を超えてCOVID-19の徴候及び症状を有する患者を処置することができる。

処置は、持続性COVID(長期COVID又はCOVID後症候群としても知られる)の予防、軽減又は処置に使用してもよい。本発明による化合物は、患者がCOVID持続性症状に罹患する可能性を最小限に抑えることができる。或いは、本発明による化合物は、そのような症状の重症度を軽減することができ、好ましくはCoV感染の症状を最小限に抑えることができる。

COVID-19後症候群は、COVID-19に一致する感染の間又は感染後に発症し、12週間を超えて継続し、別の診断では説明されない徴候及び症状として考えることができる。この状態は通常、時間の経過と共に変化する場合があり、体内のあらゆる系に影響を与える可能性がある、多くの場合重複する一連の症状を示す。COVID後症候群を有する多くの人々はまた、全身疼痛、疲労、持続する高い体温、及び精神医学的問題を経験する可能性がある。症状には、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系、において生じる症状、更に精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び持続する熱、が挙げられるが、これらに限定されない。

処置は、CoV患者の感染力を低下させている場合がある。本発明は、ウイルス負荷の迅速かつ有意な減少を達成する。ウイルス負荷が減少すると、患者の感染力を低下させる場合がある。これは、無症候性又はあまり症状のない患者であるがウイルス量が高い患者(例えば、CT<25)に特に有益である。そのような患者は、スーパーコンタゲーター(supercontagator)又はスーパースプレッダー(superspreader)であり得る。感染の検出時に本発明による化合物を投与すると、ウイルス負荷が減少し、したがって患者の感染性が低下する。

この処置により、ウイルス量が減少し得る。これは、投与後6日目における30を超える複製サイクル閾値(Ct)値(Ct>30)として表すことができる。この処置により、ウイルス量がベースラインから減少し得る。これは、投与後に入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、投与後に侵襲的人工呼吸管理及び/又は投与後のICUへの入院を必要とする患者のパーセンテージの減少として表すことができる。これは、持続性疾患に関連する後遺症を発症する患者の減少として表すことができる。これは、予後不良の基準として選択された分析パラメータ(例えば、リンパ球減少症、LDH、D-ダイマー、又はPCRを含む)が正常化された患者のパーセンテージの増加として表すことができる。これは、例えば、頭痛、発熱、咳、疲労、呼吸困難(息切れ)、関節痛又は下痢を含む、臨床基準の正常化(症状の消失)を伴う患者のパーセンテージの増加として表すことができる。

「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等)及び非哺乳動物(例えば、鳥等)が含まれる。患者は、感染管理のために入院を必要とする場合がある。

PLD(プリチデプシン)は、海洋被嚢動物であるアプリジウムアルビカンズ(Aplidium albicans)から元々単離された環状デプシペプチドである。PLDはAplidinとしても知られている。好ましい実施形態では、本発明はPLDの使用に関する。

PLDの化学名は(-)-(3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-11-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-2,6,17-トリメチル-15-(1-メチルエチル)-7-[[(2R)-4-メチル-2-[メチル[[(2S)-1-(2-オキソプロパノイル)ピロリジン-2-イル]カルボニル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-20-(2-メチルプロピル)テトラデカヒドロ-15H-ピロロ[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]ジオキサテトラアザシクロトリコシン(dioxatetrazacyclotricosine)-1,4,8,13,16,18,21(17H)-ヘプトンであり、分子式C₅₇H₈₇N₇O₁₅に対応する。相対分子量は1110.34g/molであり、構造は次のとおりである:

ヒト翻訳伸長因子eEF1Aは、真核生物翻訳伸長1複合体(eEF1)のサブユニットである。この複合体は、タンパク質合成中にアミノアシル化tRNAを伸長中のリボソームに送達する。しかし、eEF1Aは主要な翻訳因子であるだけでなく、最も重要な多機能タンパク質の1つであり、新しく合成されたタンパク質の品質監視、ユビキチン依存性分解、及びアポトーシスの促進に役割を果たす。

SARS-CoV及びTGEV(伝染性胃腸炎コロナウイルス)等のCoVのNタンパク質は、真核生物伸長因子1A(eEF1A)に直接結合することが示されている。更に、eEF1Aのノックダウンはウイルス数の大幅な減少につながることが示されており、Nタンパク質とeEF1Aとの相互作用がウイルス複製に不可欠であることを示している。

PLDは、高親和性及び低解離率でヒト翻訳伸長因子eEF1Aに結合することが示されている。FLIM-phasor FRET実験は、PLDがeEF1Aに十分近い腫瘍細胞に局在することを示しており、このことは、生細胞における薬物-タンパク質複合体の形成を示唆している。PLD耐性細胞株もeEF1Aタンパク質のレベルの低下を示し、これらの耐性細胞におけるeEF1Aの異所性発現はPLDに対する感受性を回復させ、eEF1AがPLDの作用機序に直接関与していることを示している。

上記で説明したように、CoVのNタンパク質もeEF1Aに結合し、この結合はウイルスの複製に不可欠である。更に、Nタンパク質はCoV内で高度に保存されており、特にSARS-CoV-2は、SARS-CoVのNタンパク質と約90%のアミノ酸同一性を共有している。しかし、PLDの投与とそれに続くeEF1Aへの結合は、CoVNタンパク質のeEF1Aへの結合を阻害する。したがってこれにより、ウイルスの複製が防止される。したがって、プリチデプシンとeEF1Aの間の相互作用は、デノボウイルスカプシド合成の効率を低下させ、その結果、ウイルス量の減少につながる可能性がある。

上記に加えて、eEF1AへのPLDの結合は、eEF1Aがその通常の結合パートナーと相互作用するのを防止する。そのような結合パートナーの1つは、dsRNA活性化プロテインキナーゼ(PKR又はEIF2AK2)である。PLDがeEF1Aに結合すると、eEF1Aとの複合体からPKRが放出され、PKRが活性化される。PKRは、自然免疫応答の既知の活性化因子であり、抗ウイルス免疫応答において重要な役割を果たす。具体的には、
(i)活性化されたPKRは、開始因子eIF2のアルファサブユニットをリン酸化し、不活性なeiF2複合体の形成をもたらす;
(ii)活性化されたPKRは、IκBの分解、NF-κBの核移行、及びNF-κB経路の活性化を誘導する。NF-κBは、T細胞の発達、成熟、増殖に関与する遺伝子等、自然免疫応答と適応免疫応答の両方に関与する遺伝子を調節する主要な転写因子である;
(iii)PKRの活性化は、感染細胞の排除につながるFasクラスター化及びNF-κBの移行を伴うメカニズムを介してアポトーシスを誘導する。

CoVのタンパク質4aがdsRNAの隔離を介してPKRの活性化を強力に抑制することに注意すべきである。ウイルス感染がない場合のPKRの活性化から分かるように、PLDはこのウイルス応答をバイパスし、eEF1A複合体からPKRを放出することによってPKRの活性化をもたらす。

最後に、上記に加えて、PLDのeEF1Aへの結合は、ERストレス誘導性小胞体ストレス応答(Unfolded protein response)(UPR)も活性化し、eIF2αのリン酸化もまた含む複数の抗ウイルス応答を引き起こす。

これらのメカニズム、すなわち、(i)CoVNタンパク質/eEF1A相互作用の阻害;(ii)PKRの有効化、及び(iii)UPRの有効化;の組合せにより、PLDはCoVの複製を防ぎ、CoVの排除につながる宿主応答の活性化を引き起こす。これらのいずれも、効果的なウイルス療法に寄与する。eEF1Aを標的とすることの追加の利点は、それがヒト標的であり、ウイルスタンパク質のように変異してPLDを回避しないことである。

上記のように、真核細胞では、FLIM-FRET実験により、プリチデプシンがeEF1Aに十分接近して局在し、細胞質における薬物-タンパク質複合体の形成が示唆されることが実証された。14C-プリチデプシンとウサギの筋肉から精製したeEF1Aを用いて行った別々の一連の実験では、プリチデプシンが高親和性及び低解離速度でeEF1Aに結合することが示された。

インビトロでのSARS-CoV-2に対するプリチデプシン活性
SARS-CoV-2に対するプリチデプシンの効果を決定することを目的としたいくつかのインビトロ実験を行い、それは本明細書に開示されている。それぞれSARS-CoV-2に感染したVero E6細胞を使用し、プリチデプシン誘導抗ウイルス活性のメカニズムに明らかに関与しているSARS-CoV-2ヌクレオカプシド(N)タンパク質の直接定量を使用した2つの研究により、プリチデプシンが、IC₅₀は0.7～3.0nMで、インビトロでのSARS-CoV-2増殖の強力な阻害剤であることが示された。別の研究では、ヒト幹細胞由来肺細胞様細胞を予防的に10nmプリチデプシンに1時間曝露し、その後、SARS-CoV-2(4×10⁴プラーク形成単位)に感染させた。48時間のインキュベーション期間の後、抗ウイルス効果と細胞傷害性プリチデプシン効果の両方を測定した。結果は、プリチデプシンがSARS-CoV-2の複製を完全に排除し、肺細胞様細胞に対する細胞毒性は観察されないことを示した。

インビボでのSARS-CoV-2に対するプリチデプシンの効果
プリチデプシンは、SARS-CoV-2に感染したアデノウイルス媒介hACE2の以前に説明されたマウスモデルを使用して、インビボで強力な抗ウイルス効果を示した。プリチデプシンはまた、SARS-CoV-2に感染したサイトケラチン18遺伝子プロモーター(K18-hACE2)によって駆動されるhACE2を発現するトランスジェニックマウスの以前に説明されたモデルを使用して、インビボで強力な抗ウイルス効果を示した。

宿主の炎症反応に対するプリチデプシンの効果
SARS CoVと同様に、SARS-CoV-2の感染もいくつかのサイトカインの過剰分泌を引き起こし、疾患が進行するにつれて血漿レベルが上昇し、サイトカインの放出と疾患の重症度との間に関係がある可能性が示唆される。

自然免疫は、病原体の侵入に対する防御の最前線である。SARS-CoV-2の場合、ウイルスの宿主上皮細胞への侵入は、ウイルスのエンベロープスパイク(S)タンパク質と細胞表面受容体ACE2の間の相互作用によって媒介される。病原体関連分子パターンとしてのウイルスRNAは、Toll様受容体のファミリーを含む宿主パターン認識受容体によって検出される。次に、Toll様受容体は、転写因子核因子カッパB(NF-κB)の活性化を通じて、インターロイキン(IL)6、IL8、及びインターフェロン(IFN)-γ等の抗ウイルス及び炎症誘発性メディエーターをアップレギュレートする。特に肺における炎症誘発性遺伝子発現に対するNF-κBの重要性は、非臨床種及び患者におけるSARS CoV感染を調査する研究によって強調されている。SARS CoVに感染したマウスでは、NF-κBの薬理学的阻害により、生存率が高くなり、肺での腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、CCL2、及びCXCL2の発現が減少した。

初期のインビトロ研究では、プリチデプシンが腫瘍細胞のNF κBのダウンレギュレーションを誘導することが示された。その後、免疫細胞に対するプリチデプシンの効果を評価するために、インビトロ及びエクスビボの両方の研究が実施された。

インビトロ研究は、単球の構造及び機能の調査に広く使用されている、急性単球性白血病の小児症例の末梢血に由来する自然不死化単球様細胞株であるTHP-1細胞を使用して実施された。結果は、すべての病原体関連分子パターン模倣化合物がTHP-1細胞で炎症性サイトカインの産生を誘導し、プリチデプシンの添加が炎症性サイトカインの分泌を大幅に減少させることを示した。

エクスビボ研究では、マウスの肺におけるサイトカインIL6、IL10、及びTNFαの発現に対するプリチデプシンの効果を評価した。結果は、プラセボ処置マウスからの分化抗原群(CD)45+細胞が、LPS-B5刺激によりIL6、IL10、及びTNFαを産生できることを示した。しかし、プリチデプシン処理マウスのCD45+細胞は、刺激を受けていない対照と比較して、IL6、IL10、及びTNFαの顕著な増加を示すことができなかった。これらの結果は、プリチデプシンへのインビボ曝露により、気管支肺胞洗浄液から単離されたCD45+細胞におけるLPS-B5によって媒介される炎症誘発性サイトカインの産生の増加を防止したことを示唆している。

したがって、PLDは、CoV感染の処置に使用することができる。

「CoV」感染という用語は、コロナウイルス科及びオルトコロナウイルス(Orthocoronavirinae)亜科のウイルスによる感染を意味する。一実施形態では、感染はベータコロナウイルス(Betacoronavirus)属のウイルスによるものであり、これには、ベータコロナウイルス1、ヒトコロナウイルスHKU1、マウスコロナウイルス、アブラコウモリコロナウイルス(Pipistrellus bat coronavirus)HKU5、ルーセットコウモリコロナウイルス(Rousettus bat coronavirus)HKU9、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS-CoV)、タイロニクテリスコウモリコロナウイルス(Tylonycteris bat coronavirus)HKU4、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス、ヒトコロナウイルスOC43、及びハリネズミコロナウイルス1(EriCoV)、が含まれる。好ましくは、ウイルスはSARS-CoV又はSARS-CoV-2であり、最も好ましくはSARS-CoV-2である。SARS-CoV-2は、以前は2019-nCoVと呼ばれ、そのような用語は、本明細書では交換可能に使用してもよい。

本発明の態様では、本明細書で定義される組合せは、COVID-19の処置に使用することができる。COVID-19は、SARS-CoV-2による感染から生じる疾患である。本発明の態様では、抗ウイルス活性を介して本明細書で定義される組合せを使用して、COVID-19関連肺炎の発症を最小限に抑えるか又は予防することができる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、患者への投与時に、本明細書に記載の化合物を(直接的又は間接的に)提供できる任意の塩を指す。薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩の調製において有用であり得るので、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩の調製は、当技術分野で知られている方法によって行うことができる。例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその2つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、及び有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等、が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及び有機アルカリ塩、例えばアンモニウム塩、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

PLDを含む本発明の化合物は、遊離化合物又は溶媒和物(例えば、水和物、アルコレート、特にメタノレート)のいずれかの結晶形態であり得、両方の形態が本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野で一般に知られている。本発明の化合物は、異なる多形形態を示すことができ、本発明はそのような形態をすべて包含することを意図している。

本明細書で言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物並びに特定の変形形態又は形態を表すことを意図している。特に、本明細書で言及される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在してもよい。したがって、本明細書で言及される任意の化合物は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマー形態、1つ又は複数のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物のいずれかを表すことを意図している。同様に、二重結合に関する立体異性又は幾何異性も可能であり、したがって場合によっては、分子は(E)-異性体又は(Z)-異性体(トランス及びシス異性体)として存在する可能性がある。分子にいくつかの二重結合が含まれている場合、各二重結合には独自の立体異性があり、分子の他の二重結合の立体異性と同じか又は異なる可能性がある。更に、本明細書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書で言及される化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体及びアトロプ異性体を含むすべての立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。

本発明は、PLDと更なる薬剤又は複数の薬剤との組合せを対象とする。

併用療法は、単剤療法に勝る利点を有し得る。併用療法を使用すると、薬物耐性ウイルスの出現を回避又は最小限に抑えることができる。併用療法は、抗ウイルス活性を増強する場合がある。これらの効果は、臨床転帰を改善する可能性を高める。実施形態では、薬剤は、ウイルスのライフサイクルの異なるステップに対処するために選択することができる。一実施形態では、ウイルス侵入又はウイルス細胞融合を阻害する薬剤を、ウイルス侵入後に作用する薬剤と組み合わせることができる。或いは、薬剤は、同じステップに対処することができる-例えば、PLDと組み合わせた薬剤は、ウイルス侵入のみ又はウイルス侵入後のみを標的とすることができる。

一実施形態では、併用剤は抗炎症特性を有する。

「併用剤」とは、PLDと組み合わせて使用される、本明細書で定義される1つ又は複数の更なる薬剤を意味する。

本発明の組合せは、PLDの抗ウイルス使用を対象としており、PLDが承認されている腫瘍学適応症を対象としていない。

以下の薬剤は併用剤として特定されている。

一態様では、併用剤は、ウイルス侵入又はウイルス細胞融合を阻害する。SARS-CoV-2は2つの侵入経路を有し、すなわち(1)原形質膜との融合(「初期経路」)を介し、又は(2)エンドサイトーシス及び細胞カテプシンを介し、次に、融合経路を誘発するウイルスのスパイクタンパク質を切断し、CoVゲノムを細胞の細胞質に放出する(「後期経路」)。一実施形態では、初期経路と後期経路の両方をブロックするために、複数の併用剤を使用することができる。

したがって、一実施形態では、併用剤は、宿主細胞原形質膜とウイルスとの間の原形質膜融合を阻害する。これにより、ウイルスゲノムの細胞内部への送達と、最終的な新しいビリオンの生成が妨げられる。コロナウイルス膜融合は、ウイルスSタンパク質の受容体結合後に発生し、これによりウイルス膜と宿主細胞膜の両方が互いに近位になる。しかし、Sタンパク質は、融合コンピテントになるために、最初にプロテアーゼによって切断される(プライミングされる)必要がある。一実施形態では、併用剤は外因性又は膜貫通型プロテアーゼ阻害剤であり、より好ましくはセリンプロテアーゼ阻害剤又はセルピンである。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、ウイルスSタンパク質の切断を防止又は低減する。

一実施形態では、併用剤は、アルビドール、アプロチニン、HAI-1、HAI-2、SFTI-1、ε-アミノカプロン酸、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、p-アミノベンズアミジン、カモスタット(例えばカモスタットメシル酸塩)、ナファモスタット(例えばナファモスタットメシル酸塩)、H-d-hTyr-Ala-4-Amba、BAPA、CVS-3983、IN-1、WX-UK1、メスプロン(mesupron)、MI-432、MI-462、ブロムヘキシン、MI-1148、PF-429242、ダノプレビル、シメプレビル、ロミブビル、ダクラタスビル、テラプレビル、ボセプレビル、ナルラプレビル、トレラグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、アルベレスタット、及びガベキサートのいずれか一つから選択される。

更なる実施形態では、併用剤は、II型膜貫通セリンプロテアーゼ(TTSP)阻害剤である。TTSPは、TMPRSS11a等の可溶性プロテアーゼであり得る。別の実施形態では、併用剤は、TMPRSS2阻害剤である。好ましい実施形態では、薬剤はカモスタット(メシル酸塩)、ブロムヘキシン(塩酸塩)、アプロチニン又はナファモスタットである。

更に好ましい実施形態では、併用剤は、カモスタットである。別の実施形態では、併用剤は、アルビドールである。

膜融合は、ウイルス及び/又は宿主細胞膜の脂質含有量にも依存する。更なる実施形態では、併用剤は、原形質膜からコレステロールを枯渇させ、及び/又は脂質ラフトの形成を妨害し得る。したがって、一実施形態では、併用剤はコレステロール枯渇剤である。特に、ラフト形成を妨害すると、ウイルスのドッキング及び細胞への侵入を防ぐことができる。一実施形態では、薬剤は、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ゲムフィブロジル、メチル-ベータシクロデキストリン、ベータ-シクロデキストリン、RAMEB、DIMEB、HPβCD、及びTRIMEBのいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤は、原形質膜からコレステロールを枯渇させ、SARS-CoV-2ドッキング膜タンパク質であるACE2を含有し得る脂質ラフトの形成を妨害するメチル-ベータシクロデキストリンである。

別の実施形態では、併用剤は、コレステロール輸送体を阻害して、細胞内コレステロール輸送を阻害することができる。好ましい実施形態では、薬剤はイトラコナゾールである。

別の実施形態では、併用剤は、ガングリオシド生合成を防止又は阻害して、ウイルス結合を防止することができる。一実施形態では、併用剤はガングリオシド生合成経路阻害剤である。ガングリオシド生合成経路阻害剤は、スフィンゴ脂質生合成を媒介する酵素(セリンパルミトイルトランスフェラーゼ、スフィンゴミエリン合成酵素、及びCer合成酵素等)を阻害し、ウイルスの感染力を低下させる。一実施形態では、薬剤は、ISP-1、ミリオシン、NA255、D609、SPK-601、MS-209、N-ブチルデオキシノジリマイシン(NB-DNJ)及びD,L-スレオ-1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-モルホリノ-1-プロパノール(PDMP)のいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤は、GM1ガングリオシド経路の阻害剤であるNB-DNJである。

別の実施形態では、併用剤は、エンドサイトーシスを阻害し、より好ましくは、クラスリン媒介エンドサイトーシスを阻害する。一実施形態では、併用剤は、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤である。クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤は、複数の方法でクラスリン媒介エンドサイトーシスプロセスを妨害する。例えば、薬剤は、クラスリン及びアダプタータンパク質2(AP2)を細胞表面から細胞内エンドソームに転移させる;被覆ピット構造へのビリオンの侵入をブロックする;クラスリン被覆小胞の機能に影響を与える(例えば、エンドソームのpHを上昇させ、それによってウイルス融合プロセスを妨害することにより);クラスリン被覆小胞の形成に影響を与える;プロトン勾配を妨害する;ダイナミン(例えば、ダイナミンI)のGTPase活性をブロックする;クラスリンボックスリガンドのクラスリンのN末端ドメインへの結合を妨害する(それによって、クラスリン被覆ピットダイナミクスを失速させ、クラスリン媒介エンドサイトーシスを妨害する)。

一実施形態では、併用剤は、クロルプロマジン、モノダンシルカダベリン、アマンタジン、リマンタジン、酸化フェニルアルシン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、モネンシン、フェノチアジン、ダイナソール、ダイノール、ディンゴ(dyngo)、及びピットストップ(例えば、ピットストップ1及び2)のいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アマンタジン又はクロルプロマジンである。更に好ましい実施形態では、併用剤は、ヒドロキシクロロキン又はクロロキン又はクロロキン誘導体であり、これらは、エンドソームのpHを上昇させ、ウイルス融合プロセスを妨害する。更に好ましい実施形態では、併用剤は、ヒドロキシクロロキンである。

一実施形態では、併用剤は、上皮細胞におけるクラスリン媒介エンドサイトーシスの極めて重要なレギュレーターであるAP2関連タンパク質キナーゼ1(AAK1)を妨害することによって、ウイルス侵入を減少させる。AAK1の阻害により、ウイルス感染が減少することが示されている。AAK1の既知の阻害剤には、JAK阻害剤が含まれる。したがって、一実施形態では、併用剤はJAK阻害剤である。一実施形態では、併用剤は、トファシチニブ、CYT387、バリシチニブ、ルキソリチニブ、TG101348、レスタウルチニブ、AZD1480、R348、VX-509、GLPG0634、GSK2586184、AC-430、パクリチニブ、及びBMS-911543のうちのいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤は、AAK1に対して特に強い親和性を有するトファシチニブである。

別の実施形態では、併用剤は、プロテアーゼ阻害剤であり、より好ましくはシステインプロテアーゼ阻害剤である。プロテアーゼ阻害剤は、宿主細胞への侵入中にウイルス、特にSタンパク質のタンパク質分解プロセシングを妨害する。好ましい実施形態では、プロテアーゼはエンドソームプロテアーゼ、特にエンドソームプロテアーゼ、好ましくはエンドソーム環境の低pHによって活性化されるプロテアーゼである。より好ましくは、併用剤はカテプシン阻害剤である。或いは、阻害剤はカルパイン阻害剤である。

一実施形態では、併用剤は、カテプシン阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンL阻害剤、カルパイン阻害剤、カルパイン及びカテプシンB阻害剤の組合せ、panカテプシンB/L阻害剤である。一実施形態では、薬剤は、オダナカチブ、カテプシン阻害剤1、E64、E64d(アロキシスタチン)、MG-132、PD151746、ロイペプチン、Z-FA-FMK、ロキシスタチン酸、CA-074、MDL28170、シメプレビル、ボセプレビル、ナルラプレビル、MG-132、カルペプチン、MDL28170(カルパイン阻害剤III)、カルパイン阻害剤VI、カルパイン阻害剤I、MG-115、カルパイン阻害剤II、カルパイン阻害剤XII、PSI、GC-376、及びルピントリビルのいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤は、MDL28170(カルパインとカテプシンB阻害剤の組合せである)、E64d(ウイルスがエンドソームに内在化されると下流で作用するpanカテプシンB/L阻害剤である)又はCA-074(カテプシンB阻害剤である)である。好ましい実施形態では、併用剤はMDL28170である。

ウイルスの侵入に続いて、ウイルスRNAは細胞質に放出され、そこでそのゲノムが翻訳されて切断され、新しいビリオンが生成される。したがって、別の態様では、併用剤は、ウイルス細胞侵入後のウイルス複製等のウイルス感染のステップを阻害する。

一実施形態では、併用剤はRNAポリメラーゼ阻害剤である。RNAポリメラーゼ阻害剤は、ウイルスゲノムの複製を防止する。一部のRNAポリメラーゼ阻害剤は、プロドラッグとして作用し、インビボでリン酸化される場合がある。これらのRNAポリメラーゼ阻害剤(又はそのリン酸化類似体)は、RNAポリメラーゼの競合型、非競合型、不競争型、又は自殺型阻害剤として機能する。一実施形態では、薬剤は、ソホスブビル、ソホスブビル+リバビリン、ソホスブビル(sofusbuvir)+リバビリン+Peg-IFNα、ソホスブビル+レジパスビル(Harvoni)、ソホスブビル+シメプレビル、ソホスブビル+ダクラタスビル(daclatavir)、オムビタスビル+ダサブビル+パリタプレビル+リトナビル(Viekira Pak)、ダサブビル、リバビリン、ファビピラビル、レムデシビル、ベクラブビル、デレオブビル、フィリブビル、ラダルブビル、及びセトロブビルのいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、併用剤はレムデシビル又はファビピラビルである。更に好ましい実施形態では、併用剤は、レムデシビルである。

一実施形態では、併用剤は、HIV-1プロテアーゼ阻害剤である。HIV-1プロテアーゼ阻害剤は、HIV-1ウイルスゲノムによってコードされるGag及びGag-Polポリタンパク質前駆体の切断を妨害する。この妨害は、プロテアーゼ、逆転写酵素(p51)、RNaseH(p15)、及びインテグラーゼ等の成熟活性タンパク質の産生を妨げることにより、ウイルスの成熟を制限する。一実施形態では、併用剤は、チプラナビル、ダルナビル、ダルナビル+コビシスタット、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ロピナビル-リトナビル、アタザナビル、アタザナビル+コビシスタット、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル(例えばネルフィナビルメシル酸塩水和物)、SPI-256及びGS8374のうちのいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤はネルフィナビルメシル酸塩、ロピナビル、チプラナビル、アンプレナビル又はダルナビルである。更に好ましい実施形態では、併用剤は、ネルフィナビルメシル酸塩水和物である。

一実施形態では、併用剤は、IFN刺激性抗ウイルスタンパク質である。IFNは、誘導性サイトカインの多重遺伝子ファミリーであり、抗ウイルス活性を有する。IFNは2つのタイプに分類される:I型IFN(ウイルスIFNとしても知られる)には、IFN-α(白血球)、IFN-β(線維芽細胞)、及びIFN-ω;並びにII型IFN(免疫IFN、又はIFN-γとしても知られる)が含まれる。IFNは、次のような単一細胞内のIFN誘導タンパク質を標的とする:タンパク質合成開始因子eIF-2αのリン酸化を介して翻訳開始を阻害するPKRキナーゼ;RNA分解を媒介するOAS合成酵素ファミリー及びRNaseLヌクレアーゼ;ウイルスのヌクレオカプシドを標的とし、RNA合成を阻害するように見えるMxタンパク質GTPaseのファミリー;並びにアデノシンを脱アミノ化して二本鎖RNAを編集し、イノシンを生成するADAR。MHCクラスI及びクラスII抗原のIFN誘導性発現並びに一酸化窒素合成酵素も、動物全体で観察される抗ウイルス応答に寄与する。一実施形態では、薬剤は、IFN-α、例としてIFN-α2a(RoferonA)、IFN-α2b(IntronA)、コンセンサスIFN-αcon(Infergen)、ヒト白血球由来IFN-αn3(AlferonN)、ヒトリンパ芽球由来 IFN-αn1(Wellferon)、Peg-IFN-α2a(Pegasys)及びPeg-IFN-α2b(PEG-Intron);IFN-β、例としてAvonex及びBetaseron;並びにIFN-γ、例としてActimmuneである。好ましい実施形態では、併用剤は、インターフェロン2-アルファ又はインターフェロンガンマである。

一実施形態では、併用剤は、TLR7アゴニスト、好ましくはベサトリモドである。

一実施形態では、併用剤は、PPARα受容体アゴニストである。PPARα受容体アゴニストは、抗ウイルス性及び抗炎症性を示す。一実施形態では、併用剤は、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、WY14643、オレオイルエタノールアミド、パルミトイルエタノールアミド、フェノフィブラート、ベザフィブラート、及びペマフィブラートのいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、薬剤は、フェノフィブラートである。

一実施形態では、併用剤は、コロナウイルス複製複合体の活性を阻害する。一実施形態では、併用剤は、3C様プロテイナーゼ(3CL^pro)としても知られるウイルスプロテイナーゼ、M^proを阻害する。一実施形態では、プロテイナーゼはカルパイン阻害剤によって阻害される。

一実施形態では、併用剤は、グルココルチコイドである。グルココルチコイドは、SARS-CoV-2のウイルス複製を阻害することが示されている。一実施形態では、併用剤は、パラメタゾン、プレドニリデン、トリアムシノロン、メドリソン、アムシノニド、フルオロメトロン、ベクロメタゾン(例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート)、ベタメタゾン(例えば、ベタメタゾンホスフェート)、プレドニゾン(例えば、プレドニゾンアセテート)、リメキソロン、クロベタゾール(例えば、クロベタゾールプロピオネート)、フルオシノニド、シクレソニド、フルプレドニデン(例えば、フルプレドニデンアセテート)、フルオコルトロン、ジフルオコルトロン、デキサメタゾン(例えば、デキサメタゾンイソニコチネート)、フルチカゾン(例えば、フルチカゾンフロエート)、メプレドニゾン、デフラザコート、コルチバゾール、クロプレドノール、モメタゾン(例えば、モメタゾンフロエート)、コルチゾン(例えば、コルチゾンアセテート)、プレドニゾロン(例えば、プレドニゾロンホスフェート、プレドニゾロンヘミサクシネート)、メチルプレドニゾロン(例えば、メチルプレドニゾロンサクシネート)、クロコルトロン(例えば、クロコルトロンアセテート)、メレンゲストロール(例えば、メレンゲストロールアセテート)及びハロメタゾン、のいずれか1つから選択される。好ましい実施形態では、併用剤は、シクレソニドである。誤解を避けるために、本発明では、本発明の併用剤に加えて、コルチコステロイド(好ましくはデキサメタゾン)の追加投与が可能になる。併用剤がグルココルチコイド(例えば、シクレソニド)である場合、追加のコルチコステロイド(好ましくはデキサメタゾン)も、本明細書で定義されるように投与され得る。

一実施形態では、併用剤は、ウイルス複製を阻害する薬剤である。

一実施形態では、併用剤は、ウイルス侵入を阻害する薬剤である。

好ましい実施形態では、PLDは、ウイルス侵入を阻害する、ウイルス細胞融合を阻害する、エンドサイトーシスを阻害する、又はウイルス複製を阻害する薬剤から選択される1つ又は複数の更なる薬剤と組み合わされる。特に、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、PPARα受容体アゴニスト、コレステロール輸送体阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、ガングリオシド生合成経路阻害剤、コレステロール枯渇剤、グルココルチコイド、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤、及びJAK阻害剤、から選択される1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤と組み合わせて使用される。

更なる好ましい実施形態では、PLDは、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、及びPPARα受容体アゴニスト、から選択される1つ又は複数の更なる薬剤と組み合わされる。具体的な薬剤としては、MDL28170、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、ネルフィナビルメシル酸塩水和物、クロロキン、インターフェロン2α、インターフェロン-γ、及びフェノフィブラートを挙げてもよい。

本発明の組合せの好ましい実施形態では、前記組合せにおけるPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の更なる薬剤に対するモル比は、1:1000～1000:1、又は1:700～700:1、1:500～500:1、1:300～300:1、1:100～100:1、又は1:50～50:1である。

本発明の化合物は、上記の感染及び関連する状態を処置するための生物学的/薬理学的活性を有する医薬組成物に使用することができる。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に本発明の化合物を含む。「担体」という用語は、活性成分が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指す。好適な薬学的担体は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1995年に記載されている。医薬組成物の例には、経口、局所又は非経口投与のための任意の固体(錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等)又は液体(溶液、懸濁液、エマルジョン等)組成物が含まれる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、リポソーム又はナノスフェアカプセル化によって、持続放出製剤で、又は他の標準的な送達手段によって送達され得る。

PLDの例示的な組成物は、注入用の溶液用粉末の形態である。例えば、WO9942125に記載の組成物。例えば、水溶性物質を含む本発明の化合物の凍結乾燥調製物、及び第二に、混合溶媒の再構成溶液。特定の例は、PLD及びマンニトールの凍結乾燥調製物並びに混合溶媒、例えばPEG-35ヒマシ油、エタノール及び注射用水の再構成溶液である。例えば、各バイアルには2mgのPLDが含まれる場合がある。再構成後、再構成された溶液の各mLには、0.5mgのPLD、158mgのPEG-35ヒマシ油、及び0.15mL/mLのエタノールが含まれる場合がある。

組合せ中の他の活性成分(すなわち、PLDではない)の例示的な組成は、問題の活性成分によって異なる。

実施形態では、本発明によるPLDを含む組合せ、及び任意選択で、患者を処置するための使用説明書を含むキットを提供する。典型的には、キットは、患者を処置するための説明書と共に、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体及び更なる併用剤を含んでもよい。各活性剤は、好適な容器で提供することができる。キットは、送達システムを更に含んでもよい。キットには、PLDを、本発明による更なる薬剤又は複数の薬剤と組み合わせて使用するための使用説明書と共に含めてもよい。キットには、本発明による更なる薬剤又は複数の薬剤を、PLDと組み合わせて使用するための使用説明書と共に含めてもよい。

使用説明書は、CoV感染又はCOVID-19の処置のために、本発明によるPLDを本発明による更なる薬剤と組み合わせて投与することを助言し得る。キットでは、組合せを同時に、順次に、又は別々に投与するように指示することができる。

特定の組合せは、任意の特定の患者に対する特定の投与量及び処置レジメンは変動し得、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の製剤、適用様式、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、反応感受性、特定された又は潜在的な耐性、及び処置される特定の疾患又は状態の重症度、を含む様々な要因に基づいて選択してもよい。

本発明の組合せは、同時に、順次に、又は別々に投与するために適合することができる。

任意の特定の薬剤に対する特定の投与量及び処置レジメンは変動し得、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の製剤、適用様式、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、反応感受性、特定された又は潜在的な耐性、及び処置される特定の疾患又は状態の重症度、を含む様々な要因にも依存する。

本発明の実施形態では、併用剤(すなわち、PLD以外の薬剤)の投薬レジメンは、その薬剤の適切な投薬レジメンに従って投与される。

本発明の実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日用量の投薬レジメンに従って投与することができる。

本発明の実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日1回用量の投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日間、1日用量の投薬レジメンに従って投与することができる。好ましいレジメンは、2～5日、又は3～5日、又は3、4若しくは5日であり、最も好ましくは3日又は5日である。

用量は、1日5mg以下、1日4.5mg以下、1日4mg以下、1日3.5mg以下、1日3mg以下、1日2.5mg以下、又は1日2mg以下の用量であってもよい。

特定の用量には、0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日、2.5mg/日、3mg/日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、又は5mg/日が含まれる。好ましい用量は、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日及び2.5mg/日である。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1～50mg、1～40mg、1～30mg、1～20mg、1～15mg、3～15mg、3～12mg、4～12mg、4～10mg、又は4.5～10mgの総用量に従って投与することができる。総用量は、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、又は10mgであり得る。好ましい総用量は、4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg、又は10mgである。総用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10日間、好ましくは3日間又は5日間に分割することができる。

特定の実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日2.5mg以下の用量で、1日1回の用量を5日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日2mg以下の用量で、1日1回の用量を5日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日1.5mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日2mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日2.5mg以下の用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日1.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日2.0mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日2.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

更なる実施形態では、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、1日1.5～2.5mgの用量で、1日1回の用量を3日間投与する投薬レジメンに従って投与することができる。

代替のレジメンは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の、1日目における単回投与である。単回投与レジメンは、以下の処置に特に適している場合がある:軽度の感染;入院、ICU及び死亡を含む、CoV感染に関連する合併症の軽減;持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減、回避又は処置;及び/又はCoV患者の感染力の低下。PLDの単回用量は、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg;4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg;好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg;より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は7.5mgであり得る。

PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、本発明に従って投与することができ、本発明の化合物は、追加のコルチコステロイドと共に投与される。好ましくは、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。

追加のコルチコステロイドは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と共に、毎日投与することができる。投与は、逐次的、同時的、又は連続的であり得る。コルチコステロイドは、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与の翌日に、更に投与することができる。例として、3日間の投薬レジメンでは、コルチコステロイドを1～3日目に投与し、その後3、4、5、6、7、8、9、又は10日以上、毎日更に投与することができる。

特定の実施形態では、コルチコステロイドを、静脈内投与として1～3日目に投与し、次いで経口投与として6～10日目に投与することができる。更なる実施形態では、コルチコステロイドの投与量は、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体との同時投与段階ではより高くてもよく、その後の数日間は低くする。

組合せのPLD構成成分の特定の投薬スケジュールには、以下が含まれる:
- 1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、PLD1.5mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。
- 1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、PLD2.0mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。
- 1日目～3日目にデキサメタゾン6.6mg/日静脈内IVと組み合わせた、PLD2.5mg/日の静脈内(IV)、続いて、4日目から最長10日目まで(患者の臨床状態及び進展に応じた医師の判断に従って)、デキサメタゾン6mg/日経口投与(PO)/IV。

一実施形態では、投与関連の注入に伴う反応を回避するために、患者は、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の注入を開始する20～30分前に、以下の薬剤を受けることができる:
- オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物)
- ラニチジン50mg IV(又は同等物)
- デキサメタゾン6.6mg IV(上記のスケジュールに含まれている)

更に、4日目及び5日目に、本発明による化合物で処置された患者は、1日2回POでオンダンセトロン4mgを受けることができる。

デキサメタゾン、オンダンセトロン、及びラニチジンの用量は、本明細書では塩基形態に基づいて定義される。ジフェンヒドラミン塩酸塩の用量は、塩酸塩に基づいて与えられる。本発明の化合物の用量は、塩基形態に基づいて与えられる。

1日用量は、注入として投与することができる。注入は、1時間注入、1.5時間注入、2時間注入、3時間注入又はそれ以上であり得る。好ましくは、注入は1.5時間である。

ある特定の実施形態では、用量は、負荷用量及び維持用量を使用するレジメンに従って投与され得る。本発明による負荷/維持用量には以下が含まれる:
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には2mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1.5mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は2mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には1mg/日の維持用量;
1日目は1.5mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量;及び
1日目は1mgの負荷用量、その後の日には0.5mg/日の維持用量であり得る。

更なる実施形態によれば、日用量は、レジメンの最終日又は数日間に減少させることができる。

更なる実施形態によれば、1日用量が2mgである場合、用量は、4日目及び5日目に1mgに減少させることができる。

特定のレジメンには以下が含まれる:
- 1mgのPLDを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する(総用量は5mg);
- 2mgのPLDを1.5時間の注入として1日1回、連続5日間投与する。研究者の裁量により、4日目と5日目には1mg/日まで用量を減少させることができる(総用量は8～10mg)。
- 1.5mgのPLDを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は4.5mg);
- 2mgのPLD
を1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は6mg);及び
- 2.5mgのPLDを1.5時間の注入として1日1回、連続3日間投与する(総用量は7.5mg)。

組合せのPLD構成成分の単回投与レジメンには、以下が含まれる:
・PLDを、1日目に1回、1.5時間の注入として、1～10mg、4～10mg、4.5～10mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg又は10mg、好ましくは4.5mg、5mg、6mg、7.5mg、8mg、9mg又は10mg、より好ましくは、5～9mg、6.5～8.5mg、7～8mg又は最も好ましくは7.5mgの用量で投与する。
・単回投与レジメンには、PLD注入の20～30分前に、以下の予防薬を更に含めることができる:
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg i.v、
- ラニチジン50mg i.v.
- デキサメタゾン6.6mg 静脈内投与。
- オンダンセトロン8mg i.v.15分間の緩徐な注入。
・オンダンセトロン4mgを、PLD投与後3日間、12時間ごとに経口で与えて、薬物誘発性の悪心及び嘔吐を緩和することができる。PLDを午前中に投与する場合、患者は午後にオンダンセトロンの初回投与を受けることができる。

更なる実施形態によれば、臨床パラメータ及び/又は患者の特徴に基づいて、PLDによる処置のために患者を選択することができる。好適なパラメータは、本出願で開示される測定値であり得る。

上記で強調したように、併用剤(すなわち、PLD以外の薬剤)の投薬レジメンは、その薬剤の適切な投薬レジメンに従って投与される。

上で概説したレジメン及び用量は、本明細書で定義した処置方法及び使用に適用され得る。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、本明細書で与えられているすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、それはまた、発明が属する技術分野の通常の知識に基づいて合理的に推論されるであろう所与の値への近似値を指すことを意味し、そのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等物及び近似値を含む。

前述の開示は、本発明を作製及び使用する方法及びその最良の様式を含む、本発明の範囲内に包含される主題の一般的な説明を提供するが、以下の実施例は、当業者が本発明を実施し、その完全な書面による説明を提供することを更に可能にするために提供される。しかし、当業者は、これらの実施例の詳細が本発明を限定するものとして読まれるべきではなく、その範囲は、本開示に添付された特許請求の範囲及びその同等物から把握されるべきであることを理解するであろう。本発明の種々の更なる態様及び実施形態は、本開示を考慮すれば当業者には明らかであろう。

PLDは、WO02/02596に従って、又は文献に開示されているように作製することができる。

材料及び方法
細胞培養。ベロE6細胞(ATCC CRL-1586)を、5%ウシ胎児血清(FCS;EuroClone社)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び2mMグルタミン(すべてThermoFisher Scientific社)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Lonza社)で培養した。

ウイルス単離、滴定及びシーケンシング。
SARS-CoV-2ウイルスを、インフォームドコンセントを与え、試料収集の2日前にベータフェロン及びヒドロキシクロロキンで処置された89歳の男性患者から収集した鼻咽頭スワブから単離した。スワブを、3mLの培地(Deltaswab社VICUM)に収集して粘度を低下させ、使用するまで-80℃で保存した。ベロE6細胞を細胞培養フラスコ(25cm²)にて1.5×10⁶細胞で一晩培養した後、1mLの処理済み試料を接種し、37℃、5%CO₂で1時間培養した。その後、4mLの2%FCS補充DMEMを供給し、細胞を48時間インキュベートした。上清を回収し、200×gで10分間遠心分離して細胞片を除去し、-80℃で保存した。細胞を、細胞変性効果について毎日評価し、上清を、ウイルスRNA抽出、及びSARS-CoV-2 UpE、RdRp、及びNアッセイを使用した特定のRT-qPCRにかけた(Cormanら、2020)。ウイルスを2継代増殖させ、ベロE6から上清を収集してウイルスストックを調製した。

Indimag Pathogen kitキット(Indical Biosciences社)を使用して、ウイルスストックからウイルスRNAを直接抽出し、PrimeScript(商標)RT試薬キット(Takara社)を使用し、オリゴdT及びランダムヘキサマーを使用して、製造元のプロトコールに従って、cDNAに転写した。DNAライブラリの調製は、SWIFTアンプリコンSARS-CoV-2パネル(Swift Biosciences社)を使用し実施した。Illumina MiSeqプラットフォーム及び300bpペアエンドシーケンシングキットにロードされたシーケンシング対応ライブラリ。シーケンスリードを品質フィルター処理し、アダプタープライマーシーケンスを、Trimmomaticを使用してトリミングした。増幅プライマー配列は、cutadapt(Martin、2011)を使用して削除した。次に、bowtie2ツール(Langmead, B.及びSalzberg, S、2012)を使用して、コロナウイルス参照(NC_045512.2)に対してシーケンスリードをマッピングした。コンセンサスゲノム配列は、samtoolsを使用して18×1800×879の平均カバレッジで得られたアラインメントからコールした(Liら、2009)。ゲノム配列を、アクセッションID EPI_ISL_510689でGISAIDリポジトリ(http://gisaid.org)に寄託した。

抗ウイルス及び化合物。PLDを、1/5段階希釈で100μMから0.0512nMまでの範囲の濃度で使用し、1/3希釈で10μMから0.5nMまでアッセイした。PLDと他の薬物を組み合わせる場合、それぞれを1:1のモル比で100μMから0.0512nMの範囲の濃度で1/5段階希釈で加え、1/3希釈で10μMから0.5nMまでアッセイした。

抗ウイルス活性。50%の細胞変性効果を達成する濃度である10^1.8TCID₅₀/mLのSARS-CoV-2と共に、逓増濃度の抗ウイルス化合物をベロE6細胞に加えた。非曝露細胞を、感染の陰性対照として使用した。薬物関連細胞毒性効果を検出するために、ベロE6細胞を、逓増薬物濃度の存在下で、ただしウイルスの非存在下で均等に培養した。ウイルス又は薬物の細胞変性効果又は細胞毒性効果を、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイ(Promega社)を使用して、感染後3日で測定した。発光は、Fluoroskan Ascent FLルミノメーター(ThermoFisher Scientific社)で測定した。

IC₅₀計算及び統計分析。化合物及びそれらの混合物の応答曲線は、勾配が可変の4パラメータロジスティック曲線を使用して計算された、非線形フィッティング回帰モデルに合わせて調整した。ウイルスに曝露されていない細胞を感染の陰性対照として使用し、生存率100%として設定し、データを正規化し、細胞変性効果のパーセンテージを計算するために使用した。100%からの統計的差異は、1標本t検定で評価した。すべての分析及び図を、GraphPad Prism v8.0bソフトウェアで生成した。

SARS-CoV-2について、PLDに対する抗ウイルス活性を調査した。PLDをまた、他の抗ウイルス剤と組み合わせて調査した。

SARS-CoV-2の侵入には、エンドサイトーシスを介したウイルスの内在化に有利なメカニズムである、細胞受容体ACE2と細胞プロテアーゼとの相互作用を介したウイルス結合及びスパイクタンパク質の活性化が必要であると考えられている。これらの初期プロセスのいずれかを妨害すると、SARS-CoV-2の侵入及び感染性が低下することが示されている。加えて、SARS-CoV-2はエンドサイトーシスを介して細胞に侵入し、エンドソームに蓄積する場合があり、エンドソームでは、細胞のカテプシンもスパイクタンパク質を刺激し、切断時にウイルス融合を促進する。

したがって、ウイルス細胞融合を損なうことによってウイルス侵入前に影響を与える場合がある侵入阻害化合物とのPLDの組合せの活性を決定するために、実験を行った。

更に、SARS-CoV-2が原形質膜又はエンドソーム膜と融合すると、細胞質へのウイルスRNA放出が誘発され、そこでポリタンパク質が翻訳され、プロテアーゼによって切断される。これにより、複製と転写の両方を介してマイナス鎖RNAの産生を促進するRNAレプリカーゼ-転写酵素複合体が形成される。マイナス鎖RNAは、プラスRNAゲノムの転写及びウイルス核タンパク質の翻訳を促進し、細胞質のウイルスカプシドに集合化する。これらのカプシドはその後、ER-ゴルジコンパートメントの内腔に出芽し、そこでエキソサイトーシスによって最終的にウイルスが細胞外空間に放出される。これにより、ウイルスサイクルの複数のステップが生じ、これは、PLDと組み合わせた様々な抗ウイルス化合物の標的になりやすい場合がある。したがって、侵入後阻害剤と組み合わせたPLDの活性を決定するために、実験を行った。

更なる抗ウイルス阻害剤には、異なる作用機序又は未知の作用機序がある。したがって、未知の作用機序を有する阻害剤の抗ウイルス活性とPLDとの組合せの活性を決定するために、実験を行った。

(実施例1)
PLDと、ドルキン、レムデシビル、MDL28170及びネルフィナビルメシル酸塩水和物とのその組合せに曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果
PLDの抗ウイルス活性を図1に示し、これは、逓増濃度のPLDの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。PLDは、1/3希釈で10μMから0.5nMまでの範囲の濃度で使用した。2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(正方形)。このグラフの特定のIC₅₀値を示す。ウイルスの非存在下で逓増濃度の薬物に曝露されたベロ6細胞に対する細胞毒性効果も示す(円)。

一定濃度のSARS-CoV-2の臨床分離株(ID EPI_ISL_418268)を、逓増濃度のPLDと混合し、Vero E6細胞に加えた。薬物誘発性細胞毒性を制御するために、Vero E6を、SARS-CoV-2の非存在下で逓増濃度のPLDで培養した。PLDは、薬物の細胞毒性効果が観察されなかった濃度(円)で、ウイルス誘発性細胞変性効果(正方形)を阻害することができた。それぞれ2回繰り返した2つの実験におけるPLDの平均IC₅₀値及びSDは、0.051±0.02μMであった。

PLDを、他の抗ウイルス薬と組み合わせて試験した。合わせる場合、各薬物を同じ濃度で1:1のモル比にて加えた。PLDとヒドロキシクロロキンの組合せは、のIC₅₀ 0.011μMを示した。この実験の結果を図2に示す。重要なことに、PLD活性の低下は見られない。また重要なことに、毒性の増加は見られない。

PLDとレムデシビルの組合せは、のIC₅₀ 0.07μMを示した。ここでも、重要なことに、PLD活性の低下は見られない。また重要なことに、毒性の増加は見られなかった。この実験の結果を図2に示す。

PLDとMDL28170の組合せは、のIC₅₀ 0.021μMを示した。ここでも、重要なことに、PLD活性の低下は見られない。また重要なことに、毒性の増加は見られなかった。この実験の結果を図2に示す。

PLDとネルフィナビルメシル酸塩水和物の組合せは、のIC₅₀ 0.015μMを示した。ここでも、重要なことに、PLD活性の低下は見られない。また重要なことに、毒性の増加は見られなかった。この実験の結果を図2に示す。

レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、MDL28170、及びネルフィナビルメシル酸塩水和物の活性を図3～6に示す。

(実施例2)
SARS-CoV-2に対するヒドロキシクロロキンの抗ウイルス活性
ヒドロキシクロロキンの抗ウイルス活性を図3に示し、これは、逓増濃度のヒドロキシクロロキン(ドルキン)の存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を示す。ヒドロキシクロロキンは、100μMから0.0512nMの範囲の濃度で使用した。関連する毒性を伴う薬物濃度からのデータを除外して、2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(赤色の正方形)。このグラフの特定のIC₅₀値を示す。ウイルスの非存在下で逓増濃度の薬物に曝露されたVero E6細胞に対する細胞毒性効果も示す(灰色の円)。

Vero E6細胞のSARS-CoV-2誘発性細胞毒性に対するヒドロキシクロロキン(ドルキン)の阻害効果を、図3で確認した。一定濃度のSARS-CoV-2の臨床分離株(ID EPI_ISL_418268)を、逓増濃度のヒドロキシクロロキンと混合し、Vero E6細胞に加えた。薬物誘発性細胞毒性を制御するために、Vero E6を、SARS-CoV-2の非存在下で逓増濃度のヒドロキシクロロキンで培養した。ヒドロキシクロロキンは、すべての実験で、薬物の細胞毒性効果が観察されなかった濃度(灰色の円)で、ウイルス誘発性細胞変性効果(赤色の正方形)を阻害することができた。少なくとも3回の独立した実験をそれぞれ2回繰り返して得たこの薬物の平均IC₅₀値及びSDは、9.3±11.1μMであった。

(実施例3)
逓増濃度のレムデシビルの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果
逓増濃度のレムデシビルの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を、図4に示す。薬物は、100μMから0.0512nMの範囲の濃度で使用した。関連する毒性を伴う薬物濃度からのデータを除外して、2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(赤色の正方形)。このグラフの特定のIC₅₀値を示す。ウイルスの非存在下で逓増濃度の薬物に曝露されたVero E6細胞に対する細胞毒性効果も示す(灰色の円)。

組み合わせた薬物は、100μMから0.0512nMの範囲の濃度で使用した。レムデシビルは、薬剤の細胞毒性が観察されない濃度で、Vero E6に対するSARS-CoV-2誘発細胞変性効果を阻害するインビトロ能力を有することが確認された。少なくとも3回の独立した実験をそれぞれ2回繰り返して得たこの薬物の平均IC₅₀値及びSDは、2.16±4.1μMであった。

(実施例4)
逓増濃度のMDL28170の存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果
逓増濃度のMDL28170カルパイン阻害剤IIIの存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果を、図5に示す。薬物は、100μMから0.0512nMの範囲の濃度で使用した。関連する毒性を伴う薬物濃度からのデータを除外して、2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(赤色の正方形)。このグラフの特定のIC₅₀値を示す。ウイルスの非存在下で逓減濃度の薬物に曝露されたVero E6細胞に対する細胞毒性効果も示す(灰色の円)。

MDL28170は、薬剤の細胞毒性が観察されない濃度で、Vero E6に対するSARS-CoV-2誘発細胞変性効果を阻害するインビトロ能力を有することが確認された。少なくとも2回の独立した実験をそれぞれ2回繰り返して得たこの薬物の平均IC₅₀値及びSDは、0.14±0.06μMであった。

(実施例5)
ネルフィナビルメシル酸塩水和物に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果
HIV-1に対する逓増濃度のプロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビルメシル酸塩水和物の存在下で固定濃度のSARS-CoV-2に曝露されたVero E6細胞に対する細胞変性効果結果を図6に示す。薬物は、100μMから0.0512nMの範囲の濃度で使用した。関連する毒性を伴う薬物濃度からのデータを除外して、2つの複製を用いた1つの代表的な実験からの可変応答曲線への非線形フィッティングが示されている(赤色の正方形)。このグラフの特定のIC₅₀値を示す。ウイルスの非存在下で逓増濃度の薬物に曝露されたVero E6細胞に対する細胞毒性効果も示す(灰色の円)。

ネルフィナビルメシル酸塩水和物は、薬剤の細胞毒性が観察されない濃度で、Vero E6に対するSARS-CoV-2誘発細胞変性効果を阻害するインビトロ能力を有することが確認された。

これらのデータは、PLD活性を低下させることなく、PLDを更なる薬剤と組み合わせて投与できることを示している。これらのデータは、毒性に悪影響を与えることなく、PLDを更なる薬剤と組み合わせて投与できることも示している。これらの重要な知見は、耐性ウイルスの選択を最小限に抑えるか回避するために、PLDを他の薬剤と組み合わせる可能性を強調している。

PLDは、ウイルスの侵入を阻害する、ウイルス細胞融合を阻害する、エンドサイトーシスを阻害する、又はウイルス複製を阻害する薬剤から選択される1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤と組み合わせて有効であることが示されている。特に、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、PPARα受容体アゴニスト、コレステロール輸送体阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、ガングリオシド生合成経路阻害剤、コレステロール枯渇剤、グルココルチコイド、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤、及びJAK阻害剤、から選択される。

抗ウイルス活性を有する本明細書に記載の抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルの異なるステップに取り組むため、PLDと組み合わせて使用することを考慮することができる。これらの組合せは、有効性を保持し、許容される細胞毒性を有し、耐性ウイルスの出現を最小限に抑えるか回避するために使用することができる。

組み合わせたPLDは、有効性を保持し、許容される細胞毒性を保持する。本明細書に開示される組合せは、SARS-CoV-2及びCOVID-19に対する武器貯蔵庫における抗ウイルス併用剤として有用である。

(実施例6)
PLDの血漿プロファイル
図7は、1.0mg及び2.0mgの1日用量(D1～D5)後の総血漿プリチデプシン濃度プロファイル対時間のシミュレーションを示す。水平の黒い線は、インビトロでのIC50、IC90、及び3xIC90に相当する肺内濃度に関連する総血漿濃度を表す。両方の用量レベル(1.0mg及び2.0mg)で、IC50を超える血漿濃度が処置期間全体で得られ、ほとんどの投与間隔でIC90を超えたままである。5回の反復投与後の蓄積は最小限である。

更なるPLD投薬レジメンは、5日間、1日1.5mgである。更なるレジメンを図8に示し、これは、1時間のi.v.注入として与えられる1mg(1日目)の初期固定用量、その後、1日0.5mgの用量(D2～D5)に関連するプリチデプシンの総血漿濃度をシミュレートしている。この投与レジメンでは、プリチデプシンの血漿濃度は、処置期間全体でIC50を超え、1mg及び0.5mgの用量注入後、それぞれ18時間及び14時間IC90を超えたままである。特に、反復投与後の最小限の蓄積が予見される。このレジメンでは、処置の初日に1時間のi.v.注入として与えられる1mgのプリチデプシンの負荷用量を提供し、続いて0.5mgの維持用量を1日1回4日間提供する。

図9は、1.5mg、2.0mg及び2.5mgの1日用量(D1～D3)後の総血漿プリチデプシン濃度プロファイル対時間のシミュレーションを示す。水平の黒い線は、インビトロでのIC50、IC90、及び3xIC90に相当する肺内濃度に関連する総血漿濃度を表す。3つの用量レベル(1.5mg、2.0mg及び2.5mg)すべてで、IC50を超える血漿濃度が処置期間全体で得られ、ほとんどの投与間隔でIC90を超えたままである。3回の反復投与後の蓄積は最小限である。

検証済みのプリチデプシン集団薬物動態モデル(Nalda-Molina Rら、Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol。2009年6月;64(1):97-108. doi: 10.1007/s00280-008-0841-4)を使用して、総血漿濃度が推定肺標的濃度に達することを確認した。図10は結果を示しており、IC50及びIC90を超える血漿濃度が6日を超えて得られることが分かる。

(参考文献)

Claims

コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体であって、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤と組み合わせて使用される、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、ウイルス侵入を阻害する、ウイルス細胞融合を阻害する、エンドサイトーシスを阻害する、又はウイルス複製を阻害する薬剤から選択される、請求項1に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、PPARα受容体アゴニスト、コレステロール輸送体阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、ガングリオシド生合成経路阻害剤、コレステロール枯渇剤、グルココルチコイド、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤、及びJAK阻害剤、から選択される、請求項1又は2に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、及びPPARα受容体アゴニスト、から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、カテプシン阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンL阻害剤、カルパイン阻害剤、カルパイン及びカテプシンB阻害剤の組合せ、panカテプシンB/L阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、MDL28170、E64d若しくはCA-074から選択してもよく;好ましくは、MDL28170であってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、RNAポリメラーゼ阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、レムデシビル若しくはファビピアビルから選択してもよく;好ましくは、レムデシビルであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アマンタジン若しくはクロルプロマジンから選択してもよく;更に好ましくはヒドロキシクロロキンであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、HIV-1プロテアーゼ阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくはネルフィナビルメシル酸塩水和物、ロピナビル、チプラナビル、アンプレナビル若しくはダルナビルから選択してもよく;好ましくはネルフィナビルメシル酸塩水和物であってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、セリンプロテアーゼ阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、カモスタット、ブロムヘキシン、アプロチニン若しくはナファモスタットから選択してもよく;好ましくはカモスタットであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、TMPRSS2阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、カモスタット、ブロムヘキシン、アプロチニン若しくはナファモスタットから選択してもよく;好ましくはカモスタットであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、IFN刺激抗ウイルスタンパク質であり;前記薬剤は、好ましくはインターフェロン2アルファ若しくはインターフェロンガンマから選択から選択してもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、PPARα受容体アゴニストであり;前記薬剤は、好ましくは、フェノフィブラートであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、コレステロール輸送体を阻害して、細胞内コレステロール輸送を阻害し;前記薬剤は、好ましくは、イトラコナゾールであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、ガングリオシド生合成経路阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、NB-DNJであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、コレステロール枯渇剤であり;前記薬剤は、好ましくは、メチル-βシクロデキストリンであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、グルココルチコイドであり;前記薬剤は、好ましくは、シクレソニドであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤であり;前記薬剤は、好ましくは、アルビドールであってもよく;又は
前記1つ若しくは複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、JAK阻害剤であり;前記薬剤は、好ましくは、トファシチニブであってもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤が、MDL28170、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、ネルフィナビルメシル酸塩水和物、クロロキン、インターフェロン2α、インターフェロン-γ、及びフェノフィブラートから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤は、同時に、順次に、又は別々に投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、前記1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤とのモル比が、1:1000～1000:1、1:700～700:1、1:500～500:1、1:300～300:1、1:100～100:1、又は1:50～50:1である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び前記1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤に加えて、コルチコステロイド、好ましくはデキサメタゾンも投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記コルチコステロイドが、PLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体及び1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤と同時に、順次に、又は別々に投与される、請求項9に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
患者が、好ましくはPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体による処置を開始する20～30分前に、以下の薬物:
- オンダンセトロン8mg IV(又は同等物);
- ジフェンヒドラミン塩酸塩25mg IV(又は同等物);及び
- ラニチジン50mg IV(又は同等物)
を更に受ける、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
コロナウイルス(CoV)感染の前記処置が予防的処置である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記CoVが、SARS-CoV-2である、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
COVID-19の処置における使用のための、及び/又はCOVID-19によって引き起こされる肺炎の処置における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記CoV感染が軽度の感染である;及び/又は前記CoV感染が中等度の感染である;及び/又は前記CoV感染が重度の感染である、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のためのPLD又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
前記CoV感染が急性CoV感染であり、好ましくは、前記CoV感染が、急性COVID-19感染であり;及び/又は前記CoV感染が、進行中の症候性CoV感染であり、好ましくは、前記CoV感染が、進行中の症候性COVID-19感染であり、及び/又は前記CoV感染が、CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVであり;好ましくは、前記CoV感染が、COVID-19後症候群、持続性COVID又は長期COVIDである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
前記CoV後症候群、持続性CoV又は長期CoVには、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、代謝系、腎臓系、皮膚系、耳鼻咽喉科、血液系及び自律神経系から生じる1つ又は複数の症状;精神医学的問題、全身の疼痛、疲労及び/又は持続する熱、が含まれる、請求項16に記載の化合物。
最長4週間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための;及び/又は4週間～12週間の、CoV感染(好ましくはCOVID-19)の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための;及び/又は12週超の間の、CoV感染、好ましくはCOVID-19の徴候及び症状を有する患者の処置に使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の予防、軽減又は処置に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、前記予防、軽減、又は処置により、患者が、持続性COVID、長期COVID又はCOVID後症候群の症状に罹患する可能性が最小限に抑えられ;更に好ましくは、前記処置により、CoV感染の症状が最小限に抑えられる、化合物。
前記処置により、CoV患者の感染性が低下し;前記患者が無症候性であるか、又はあまり症状がない患者であるが、ウイルス量が多い場合を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
コロナウイルス(CoV)感染の処置のための医薬の製造における、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用であって、前記処置において、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤も投与され、前記使用は、任意選択で請求項1～20のいずれか一項に従うものであってもよい、使用。
コロナウイルス(CoV)感染を処置する方法であって、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤との組合せを、それを必要とする患者に投与することを含み、前記方法は、任意選択で請求項1～20のいずれか一項に従うものであってもよい、方法。
PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と、1つ又は複数の更なるCoV抗ウイルス剤との組合せ。
医薬として使用するためのものであり、前記使用は、任意選択で請求項1～20のいずれか一項に従うものであってもよい、請求項23に記載の組合せ。
薬学的に許容される希釈剤と、請求項23又は請求項24に記載の組合せとを含む医薬組成物。
請求項23に記載の組合せを含むキットであって;前記キットは、任意選択で、患者を処置するための使用説明書を更に含み;前記使用説明書は、コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、本発明による組合せの使用のための使用説明書を、任意選択で提供し;前記使用は、任意選択で請求項1～20のいずれか一項に従うものであってもよい、キット。
コロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、CoV抗ウイルス剤であって、PLD、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体と組み合わせて使用され、前記使用は、任意選択で請求項1～20のいずれか一項に従うものであってもよい、CoV抗ウイルス剤。
請求項27に記載のコロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、CoV抗ウイルス剤であって、カルパイン、カテプシン又はカルパイン/カテプシン阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、クラスリン媒介エンドサイトーシス阻害剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、TMPRSS2阻害剤、IFN刺激抗ウイルスタンパク質、PPARα受容体アゴニスト、コレステロール輸送体阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、ガングリオシド生合成経路阻害剤、コレステロール枯渇剤、グルココルチコイド、宿主細胞膜とのウイルス融合を阻害する薬剤、又はJAK阻害剤から選択される、前記CoV抗ウイルス剤。
請求項27又は請求項28に記載のコロナウイルス(CoV)感染の処置に使用するための、CoV抗ウイルス剤であって、前記処置がCOVID-19の処置である、CoV抗ウイルス剤。