CN116600797A - 用于治疗急性呼吸衰竭和/或急性呼吸窘迫综合征的包含四氢大麻酚的组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗有需要的个体的(任选地在患有COVID‑19的个体中引起的)急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，其包括：向所述个体施用治疗有效量的组合物或组合，所述组合物或组合包含四氢大麻酚(THC)、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合，以及任选存在的一种或多种以下物质：干扰素(IFN)、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合，氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合，乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合。

Description

用于治疗急性呼吸衰竭和/或急性呼吸窘迫综合征的包含四 氢大麻酚的组合物

本专利合作条约(PCT)申请要求享有于2020年10月29日提交的美国临时申请63/107,201、于2020年10月30日提交的美国临时申请63/107,873、于2020年12月21日提交的美国临时申请63/128,755、于2021年1月7日提交的美国临时申请63/134,919、于2021年8月20日提交的美国临时申请63/235,659以及于2021年10月6日提交的美国临时申请63/252,912的优先权，其各自通过引用全文并入本文。

技术领域

本发明总体涉及用于使用四氢大麻酚(THC)和包含其的组合物或组合来治疗例如由COVID-19等病毒感染引起的急性呼吸衰竭(acute respiratory failure，ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的方法、组合及组合物。

背景技术

由诸如COVID-19等病毒感染引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中常见的急性呼吸衰竭可能是严重的。

2019冠状病毒病(COVID-19)是一种严重影响全球所有人口健康和生活的流行病。从估计的2019年秋季的首例感染到2020年11月，全球已确诊了5500多万例COVID-19病例，并记录了130多万COVID-19死亡病例。严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe AcuteRespiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)是引起COVID-19的冠状病毒科Betacoronavirus属成员。SARS-CoV-2的估计基本传染数(R₀)在每个感染指数病例1.4至5.7次继发感染之间，使其成为一种高度传染和快速传播的病毒。

已知还有六种其它冠状病毒也会感染人类，其中四种会导致普通感冒，另外两种会导致潜在的致命性疾病。该另外两种冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征新冠病毒(MERS-CoV)。这两种病毒被认为起源于动物种群。

SARS-CoV-2是一种具有线性RNA的正义单链RNA病毒，目前被认为主要通过呼吸道飞沫从受感染人类患者传播。SARS-CoV-2的全基因组长度约为30000个碱基，并且已根据从患者样本中提取的RNA进行测序。SARS-CoV-2包括四种结构蛋白：刺突蛋白或S蛋白；包膜蛋白或E蛋白；膜蛋白或M蛋白；核衣壳蛋白或N蛋白。刺突蛋白、E蛋白和M蛋白包裹病毒遗传核，遗传核中包括线性RNA。RNA被N蛋白紧密地包裹在病毒遗传核内。刺突蛋白是病毒的一部分，被认为与靶细胞中的细胞膜表面蛋白相互作用，使病毒进入这些细胞。刺突蛋白位于病毒的表面/包膜上。

在感染SARS-CoV-2病毒的第0天，该病毒会感染鼻窦的上皮。然后，它向下传播到肺部，大约在第二天，肺部的病毒载量与鼻道类似。到约第四天，肺部的感染过程正在进行中，出现病毒性下呼吸道感染的典型症状(干咳、喉咙痛、气短、发烧等)。到约第七天，病毒活性通常被免疫系统正常的患者抑制，但病毒RNA在症状出现后21天内仍能被检测到。年龄与预后不良呈正相关，这可能是由于通常在老年人中发现的免疫系统衰老。

SARS-CoV-2对一些人的影响似乎比其他人更严重。虽然大多数感染患者症状轻微，但其他患者的发病率高并可能死亡。对于为什么会发生这种情况，有很多猜测。专家推测50％的原因是遗传。A型血或某些HLA型患者更易受感染；然而，这些观察结果并不能充分解释这种差异。

在第七天，COVID-19的疾病过程分为三条途径。很大一部分患者开始康复。第二类患者人群可能会出现细胞因子风暴。第三类患者人群无法从散播性病毒感染中恢复，发展为弥漫性器官衰竭，并死亡。

在细胞因子风暴途径中，细胞毒性免疫细胞(例如，细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞)攻击被SARS-CoV-2病毒感染的靶细胞，这些靶细胞在其表面呈递病毒蛋白。通常情况下，细胞毒性免疫细胞会产生一种名为穿孔素的蛋白质，这种蛋白质会穿透靶细胞膜。细胞毒性免疫细胞随后会向穿孔的靶细胞释放多种细胞毒性剂，从而导致细胞凋亡。同时，细胞毒性免疫细胞分泌其它细胞因子(例如，转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素6(IL-6))，其将巨噬细胞召集到该部位以清除细胞凋亡过程中形成的碎片。

在10％-15％的人群中，穿孔素基因的两个拷贝中有一个有缺陷，使这些患者容易发生穿孔素功能障碍。在适当的情况下，这些患者将经历细胞毒性免疫细胞利用穿孔素杀死感染病毒的靶细胞的能力受损。然而，细胞毒性免疫细胞会继续分泌细胞因子，将巨噬细胞召集到该区域。被召集到该区域的巨噬细胞，虽然最初是为了进行清理，但也会释放自己的细胞因子。在因此产生的细胞因子风暴中，巨噬细胞会增加血纤维蛋白的沉积。这种巨噬细胞诱导的血纤维蛋白分泌，以及成纤维细胞分泌的细胞外基质，导致COVID-19患者出现肺纤维化/受限区域，并在胸部X光片上呈磨玻璃样外观。TGF-β的积累导致肺部上皮细胞转化为结缔组织成纤维细胞。过量血纤维蛋白和成纤维细胞的结合可能会增加不适当的血液凝固，这在COVID-19中很常见。因此，COVID-19患者可能更容易发生中风和四肢小血管中不适当的血液凝固。

这种病毒会迅速感染许多细胞，首先是鼻腔，然后是肺部。这种病毒进展迅速，因为允许病毒进入细胞的分子靶标在许多细胞和细胞类型上广泛表达。对于大多数人来说，身体的天然免疫系统能够清除病毒。对于少数个体而言，身体无法清除病毒，细胞因子风暴就会发展，这通常会导致患者死亡。目前，细胞因子风暴用地塞米松(dexamethasone)和IL-6拮抗剂进行治疗，而病毒本身用瑞德西韦(remdesivir)进行治疗。

在细胞毒性CD8+T细胞或自然杀伤(NK)细胞系附着在受病毒感染的细胞上时，会产生细胞因子风暴，而所述受病毒感染的细胞无法死亡。具体而言，在NK细胞和CD8+T细胞与感染SARS-CoV-2病毒的细胞结合后，它们会释放一种名为穿孔素的分子，在靶细胞中穿孔，而来自CD8+T或NK细胞的其它毒素会进入靶细胞中，从而导致细胞凋亡并死亡。在这个过程中，NK和CD8+T细胞会分泌细胞因子，直到靶细胞凋亡，然后它们会停止分泌促炎细胞因子，转而产生抗炎细胞因子。在一些患者中，穿孔素不能正常发挥作用(5％至15％的人群携带有缺陷的穿孔素基因)。靶细胞不会发生凋亡，因此NK细胞和CD8+T细胞不断产生促炎细胞因子，引发细胞因子风暴。

SARS-CoV-2病毒进入肺泡毛细血管区域的血液中，这是由于病毒直接攻击血管，白细胞释放外毒素囊泡引起内皮细胞氧化损伤，以及炎症反应导致血管通透性提高。然后，病毒通过血液传播到肠粘膜、肾脏和脾脏，在感染后的第四天，这些区域明显存在病毒，并出现损伤。

一种感染理论是，SARS-CoV-2刺突蛋白与靶人类细胞上的2型血管紧张素转换酶(ACE2)受体结合，促进SARS-CoV-2进入这些细胞。ACE2受体存在于人体的大多数细胞中，但在含有纤毛的细胞膜上高表达，包括II型肺泡细胞、胃肠道系统的上皮细胞和肾脏的肾小管上皮细胞的细胞膜。ACE2受体通常会切割血管紧张素II，产生具有抗炎特性的较小蛋白质片段。当存在大量SARS-CoV-2病毒时，大部分ACE2受体会被结合，减少血管紧张素II的切割，导致血管紧张素积聚。根据一些理论，抗炎蛋白质片段切割产物的缺失导致了SARS-CoV-2病毒引起的侵袭性炎症反应。根据其他理论，血管紧张素II积聚的其他影响包括心肌病(cardiomyopathy)(SARS-CoV-2病毒与心肌细胞ACE2受体结合)和中风(stroke)(SARS-CoV-2病毒与脑血管内皮细胞ACE2受体结合)。

在SARS-CoV-2病毒与人ACE2受体结合后，表面蛋白酶，例如跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)，会促进SARS-CoV-2病毒的蛋白水解激活、融合和内化，使其进入靶细胞的核内体中。在SARS-CoV-2病毒被内化到靶细胞的核内体中后，溶酶体组织蛋白酶(CTSL)蛋白将SARS-CoV-2病毒释放到靶细胞的细胞质中，以进一步感染。SARS-CoV-2病毒在靶细胞中的结合、内化和释放由此促进了靶细胞感染SARS-CoV-2。

United States Centers for Disease Control and Prevention(CDC)等来源所报告的COVID-19症状列表在不断增加和演变。据报道，世界各地不同人群的患者出现了大量不同的症状。COVID-19的症状从轻微到严重不等。COVID-19症状通常在接触SARS-CoV-2病毒颗粒后2至14天出现。COVID-19的常见症状包括咳嗽、气短、发烧和疲乏。其它症状，如头痛、发冷、肌肉或关节疼痛以及喉咙痛，也可以在一些患者身上看到。味觉和嗅觉受损也有报道。感染期间可能会出现肝酶异常和形成血栓的倾向。

重症或危重症患者经常表现出细胞因子释放综合征(细胞因子风暴)的迹象，表现为进行性肺炎、呼吸衰竭、肾衰竭或低血压，经常导致死亡。重症或危重症患者出现细胞因子风暴的证据包括这些患者血液中细胞因子(例如白细胞介素-6)水平高。如本文所述，在细胞因子风暴期间，患者的身体除了对抗感染外，还开始攻击自己的细胞和组织。

根据一些理论，某些感染SARS-CoV-2病毒的患者体内的细胞因子风暴是由病毒在感染细胞中快速复制的能力引起的。这些细胞通过释放大量细胞因子来自我杀伤，以防止疾病的传播。不幸的是，由大量细胞因子蛋白引起的细胞因子风暴也会杀死邻近的细胞。在SARS-CoV-2病毒感染中，大部分细胞死亡发生在肺组织中，导致肺部气体传输表面受损，而充满液体(即“积水”)会加剧这种情况。弥漫性肺泡损伤可由肺组织中的细胞死亡引起，并且可包括由死亡细胞、蛋白质和表面活性剂组成的肺透明膜沉积。肺透明膜沉积会限制肺部的气体交换。这种肺部损伤可能导致肺炎，患者会因无法控制气体交换(例如缺氧、二氧化碳过多)而死亡。

细胞因子风暴对肺部的影响可能导致急性呼吸衰竭(ARF)，包括但不限于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ARF和/或ARDS的特征是上述肺水肿、影像学表现(例如弥漫性双侧混浊)和低氧血症。因此，ARF和/或ARDS会导致呼吸衰竭和死亡率增加。在没有获批的用于ARF和/或ARDS的药物疗法的情况下，ARF和/或ARDS的治疗仅限于症状治疗和支持性护理(例如，使用呼吸机)。不幸的是，ARF和/或ARDS的死亡率约为40％。

如上所述，COVID-19引起的发病率和死亡率的很大一部分是由ARF和/或ARDS引起的，ARF和/或ARDS至少部分是由感染导致的细胞因子风暴引起的。IL-6是一种促炎细胞因子，是抑制细胞因子风暴的潜在治疗靶点(例如，使用IL-6拮抗剂)。

托珠单抗(Tocilizumab)是一种针对IL-6受体的重组单克隆抗体(即IgG)。因此，托珠单抗可以结合并物理阻断参与细胞因子风暴的患者细胞上的IL-6受体，从而破坏IL-6促炎途径。不幸的是，托珠单抗的生物利用度有限。诸如托珠单抗的抗体的大小约为150kD，可阻止它们通过毛细血管中的孔。这种尺寸限制可能会限制诸如托珠单抗的抗体对血管内腔室和由于炎症因子的作用而导致血管已经“渗漏”的区域的活性。

干扰素(IFN)包括但不限于I型IFN和III型IFN。I型干扰素包括但不限于干扰素-β(IFN-β)和干扰素-α(IFN-α)，具有广谱抗病毒作用。III型IFN包括但不限于干扰素-λ(IFN-λ)。

IFN-α(例如，IFN-α2b)已被证明会上调主要组织相容性复合体I类(MHC I)蛋白的表达，从而增加病毒抗原肽的呈递。病毒抗原肽呈递增加反过来会提高CD8+T细胞的活化，然后形成细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。CTL的提高增强了CTL介导的细胞凋亡(例如，通过巨噬细胞)。IFN-α还增加了其它抗病毒介质的合成，例如蛋白激酶R和2'-5'寡聚腺苷酸合成酶(2'-5'A合成酶)。不幸的是，IFN-α会增加血液中炎症蛋白白细胞介素-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)的水平。IFN-α通过与I型干扰受体结合，激活这些抗病毒介质的表达机制，导致受体磷酸化，从而通过信号转导子和转录激活子(STAT)激活转录。

IFN-β(例如IFN-β-1a)已被证明可上调CD73酶，CD73酶是一种通过减少白细胞向感染区域的募集和最大限度地减少血管渗漏来降低ARF和/或ARDS的严重程度的酶。CD73酶产生腺苷，腺苷具有抗炎性质，降低内皮细胞通透性，并在缺氧状态下提高血管完整性。CD73酶通过转化ADP(促血栓形成)和ATP(促炎症)而产生腺苷。

IFN-λ(例如，IFN-λ-1、IFN-λ-2、IFN-γ-3和/或IFN-γ-4)已被证明会在上皮表面启动早期抗病毒免疫反应。IFN-λ和IL-28Rα激活酪氨酸激酶(TYK2和JAK1)以使IL-28Rα磷酸化，L-28Rα与STAT蛋白结合，产生各种抗病毒蛋白。IFN-λ被认为比IFN-α或IFN-β诱导更少的IL-6产生。

由于COVID-19感染导致发病和死亡的主要部位之一是患者的肺部，因此通过吸入途径将药物递送至COVID-19感染患者体内可以有效治疗COVID-19患者。不幸的是，COVID-19可能导致弥漫性肺泡损伤，包括肺泡内透明膜积聚，从而降低肺泡对通过吸入途径输送的药物的吸收能力。

THC已用于小鼠体内治疗肠毒素诱导的ARDS。²⁴

因此，有必要治疗任选地由COVID-19感染引起的ARF和/或ARDS。

发明内容

实施方案涉及使用THC和包含其的组合物治疗(可选地由COVID-19引起的)ARF和/或ARDS的组合物、组合治疗和方法。具体而言，一些实施方案涉及使用包含以下各项的组合物或组合治疗来治疗(任选地由COVID-19引起)ARF和/或ARDS的方法：THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合；以及任选存在的氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合；以及任选存在的干扰素(IFN)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合；以及任选存在的乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。

本发明的第一方面包括一种用于治疗患有晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的个体的包含四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。

本发明的另一个方面包括一种包含四氢大麻酚(THC)或其类似物(其中所述类似物是其衍生物、中间体、片段或代谢物(例如11-OH-Δ-9-四氢大麻酚)、和/或其组合)和氟伏沙明或其类似物(其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合)的组合物。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段选自以下组中：THCA(四氢大麻酚酸)、THC(四氢大麻酚)、THCVA(四氢次大麻酚酸)、CBG(大麻萜酚(Cannabigerol))、THCV(四氢次大麻酚)及其组合。在一些实施方案中，所述THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段是Δ9-THC。在其它实施方案中，该THC是屈大麻酚(dronabinol)。

本发明的另一个方面包括组合治疗，其包含：

含有四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合；以及

含有氟伏沙明或其类似物的组合物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段，和/或其组合。

本发明的另一个方面包括一种治疗有需要的个体的ARF和/或ARDS的方法，该方法包括向所述个体施用本文所述的组合物(例如，包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗。

本发明的另一个方面包括本文所述组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗用于治疗个体的ARF和/或ARDS的用途。

本发明的另一个方面包括本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗在制备用于治疗个体的ARF和/或ARDS的药物中的用途。

本发明的另一个方面包括一种包装，该包装包括以下中的一种或多种：THC和/或其类似物，氟伏沙明和/或其类似物，乙酰半胱氨酸和/或其类似物，和/或IFN和/或其类似物。在一实施方案中，所述包装还包括支气管扩张剂和无菌小瓶。在另一个实施方案中，所述包装包括本文所述的组合物中的任何一种，例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物，任选地装在无菌小瓶中。

在一个实施方案中，治疗有需要的个体的(任选地由COVID-19引起的)急性呼吸衰竭综合征(ARF)的方法包括：向所述个体施用治疗有效量的本文所述的组合物或组合。所述组合物或组合包含四氢大麻酚(THC)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。所述组合物或组合中THC的含量可以为约0.5mg/mL至约30mg/mL。在一些实施方案中，所述组合物或组合还包含干扰素(IFN)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在其它实施方案中，所述组合物或组合还包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物包含乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合可以使用雾化器施用。在其它实施方案中，所述组合物或组合可以通过肌内注射施用。在其它实施方案中，所述组合物可以静脉内、口服(例如，作为口服溶液、胶囊、可燃物、吸入剂和/或食品)和/或通过栓剂施用。使THC的血药浓度与每日口服两次0.5mg至30mg的屈大麻酚相同的任何途径所需的剂量，都是本施用途径所需的剂量。这可以通过动物的生物利用度研究来确定，然后通过标准方法在人身上进行确定。例如，与口服BID(每天两次)5mg屈大麻酚相关的THC及其活性代谢物的血药浓度是已知有用的一个剂量，并且静脉内、口服、经皮、直肠、舌下、鼻腔等施用途径可以施用产生类似的THC血药浓度的量的药物。类似地，对于包含氟伏沙明的组合物或组合，可调整通过任何给定途径施用的药物剂量，以获得与例如通过每天两次口服施用约25mg至约450mg、任选地约50mg至约300mg、任选地约50mg至约200mg、任选地约75mg至约200mg所获得的相同的氟伏沙明血药浓度。

在另一个实施方案中，治疗有需要的个体的(任选地由COVID-19引起的)急性呼吸衰竭综合征(ARF)和/或ARDS的方法包括向所述个体施用治疗有效量的组合物或组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合包含四氢大麻酚(THC)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。如果口服施用，则所述组合物或组合中THC的量为约0.5mg至约30mg，或者如果通过另一种途径服用，考虑到不同施用途径的不同药代动力学，可以施用达到与口服施用0.5mg至30mg相同的THC及其活性代谢物的血药浓度水平的量。

在一些实施方案中，所述组合物或组合还包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合还包含乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物可以使用雾化器施用。在一些实施方案中，所述组合物可以通过肌内注射施用。在一些实施方案中，所述组合物可以静脉内、口服(例如，作为口服溶液)和/或通过栓剂施用。

在另一个实施方案中，通过吸入方式治疗有需要的个体的(任选地由COVID-19引起的)急性呼吸衰竭(ARF)和/或ARDS的方法可包括使用雾化器或作为口服溶液向所述个体口服施用治疗有效量的组合物或组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合包含四氢大麻酚(THC)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合还包含干扰素(IFN)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合包含乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合可以使用雾化器施用。

在一个或多个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约0.5mg/mL至约30mg/mL的浓度存在于所述组合物或组合中。THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段可以以约5mg/mL至约10mg/mL的浓度存在于所述组合物中。THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量可以为约2.5mg每天两次(B.I.D.)至约10mg每天两次(B.I.D.)。THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量可以为约5mg每天两次(B.I.D.)、约3.33mg每天三次(T.I.D.)、和/或约1.67mg每天三次(T.I.D.)。所述IFN可以是干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(干扰素-β)和/或干扰素-λ(IFN-λ)。所述IFN-α可以是IFN-α2b。IFN、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量为(通过吸入)每天约5IU或(通过肌内注射)每周约9MIU的IFN-α，(通过吸入)每天约6MIU至约8MIU的IFN-β，和/或(通过吸入)每天两次(B.I.D.)约3IU或(通过肌内注射)每周约180μg的IFN-λ。氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量可以是每天两次(B.I.D.)约150mg氟伏沙明，每天两次(B.I.D.)约100mg氟伏沙明，和/或每天两次(B.I.D.)约50mg氟伏沙明，或每天三次(T.I.D.)约100mg氟伏沙明，和/或每天三次(T.I.D.)约50mg氟伏沙明。乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量可以是每天3至4次约1mL至约10mL的10％溶液。乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量可以是每天4至12次约2mL至约20mL的20％溶液。乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量可以是每天两次(B.I.D.)约600mg。所述方法还可包括在施用所述组合物或组合之前约10至约15分钟，向所述个体施用治疗有效量的支气管扩张剂，每天最多12次。ARF可包括个体中COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

在再一个实施方案中，组合物或组合包含四氢大麻酚(THC)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、及其组合。在另一个实施方案中，所述组合物或组合还包含干扰素(IFN)、其衍生物、中间体、代谢物或片段、及其组合。在另一个实施方案中，所述组合物或组合还包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段、及其组合。此外，在另一个实施方案中，所述组合物或组合包含乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段、及其组合。所述组合物或组合可以使用雾化器施用。

在一个或多个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV、CBG、11-OH-delta-9-四氢大麻酚及其组合。该THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段是Δ9-THC。THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段可以以约0.5mg/mL至约30mg/mL的量存在于所述组合物或组合中。THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段可以以约5mg/mL至约10mg/mL的量存在于所述组合物或组合中。所述IFN可以是干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(干扰素-β)和/或干扰素-λ(IFN-λ)。所述IFN-α可以是IFN-α2b。IFN、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效量为(通过吸入)每天约5IU或(通过肌内注射)每周约9MIU的IFN-α，(通过吸入)每天约6MIU至约8MIU的IFN-β，和/或(通过吸入)每天两次(B.I.D.)约3IU或(通过肌内注射)每周约180μg的IFN-λ。乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段可以以约600mg的量存在于所述组合物或组合中。氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合可以以例如每天施用两次(B.I.D.)约25mg至约450mg(例如75mg至约300mg)至最高每天总计900mg、最高每天总计600mg或最高每天总计约300mg氟伏沙明的量存在于所述组合物或组合中。所述组合物或组合还可包含药学上可接受的赋形剂。剂量范围可根据施用途径改变，以将活性成分及其活性代谢物的血药浓度维持在与例如每天两次口服屈大麻酚0.5mg至30mg、口服氟伏沙明25mg至450mg或本文所述的其他范围(例如每天两次或三次)、以及通过上述施用途径施用的干扰素的量所达到的相似的分别针对上述THC、氟伏沙明和干扰素的范围内。

在另一个方面，本公开包括一种包含四氢大麻酚(THC)或其类似物和氟伏沙明或其类似物的组合物或组合，其中所述类似物是其中任何一种的衍生物、中间体、代谢物或片段、盐、溶剂合物和/或其组合。

在另一个方面，本公开包括本文所述的用于治疗例如由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的组合物或组合。

在实施方案中，本公开包括一种治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，该方法包括向有需要的个体施用THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物，其中所述类似物是其任何一种的衍生物、中间体、代谢物或片段、的盐、溶剂合物和/或其组合。

在另一个方面，本公开包括包含THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物的组合物或组合，其用于制备用于治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物，其中所述类似物是其任何一种的衍生物、中间体、代谢物或片段、盐、溶剂合物和/或其组合。

在下面的具体实施方式中描述了本发明的上述和其它实施方案。

附图说明

参照附图进一步详细描述实施方案的前述和其它方面，其中不同附图中的相同元件由共同的附图标记表示，其中：

图1是描述了根据一些实施方案的患者的COVID-19疾病阶段的疾病严重程度与时间的关系图。

图2是描述了根据一些实施方案的患者的COVID-19疾病阶段的另一个疾病严重程度与时间的关系图。

图3A示出了治疗组与未治疗组平均年龄的对比图。

图3B示出了治疗组与对照组性别的对比图。

图3C示出了治疗组与未治疗组合并症平均数量的对比图。

图4A示出了治疗组与未治疗组的死亡率。

图4B示出了治疗组与未治疗组的平均住院天数(LOS)。

图4C示出了治疗组与未治疗组的平均CRP早峰。

为了更好地理解如何获得上述以及各实施方案的其它优点和目的，参考附图对实施方案进行了更详细的描述。应当注意，附图不是按比例绘制的，并且具有类似结构或功能的元素始终由相同的附图标记表示。应当理解，这些附图仅描绘了某些示例的实施方案，因此不应被认为是对实施方案范围的限制。

具体实施方式

除非另有定义，否则结合本发明使用的科技术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。例如，术语“细胞”包括单个细胞、以及多个细胞或细胞群。通常，与本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交相关的术语和技术是本领域已知和常用的术语(参见例如，Green and Sambrook,2012)。

如本领域技术人员所理解的，在特定部分中描述的定义和实施方案也旨在适用于本文所描述的它们所适合的其它实施方案。

本文中通过端点对数值范围的描述包括包含在该范围内的所有数字和分数(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应理解，所有数字及其分数都应认为是由术语“约”修饰的。

此外，如本领域技术人员所理解的，在特定部分中描述的定义和实施方案也旨在适用于本文所描述的它们所适合的其它实施方案。例如，在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。如此定义的每个方面都可与任何其它的一个方面或多个方面相结合，除非有明确相反的指示。特别地，被指示为优选或有利的任何特征都可与被指示为优选或有利的任何其它一个或多个特征相结合。

本文所述的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且旨在将化合物形成的任何互变异构体形式及其混合物包括在本发明的范围内。

本文所述的化合物还可以以不同的多晶型形式存在，并且可以设想，任何多晶型物或其混合物都包括在本发明的范围内。

本文中使用的术语“个体”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并适当地是指人类。因此，本公开的方法和用途可应用于人类治疗应用和兽医应用。患者和个体在本文中可互换使用。

术语“药学上可接受的”是指与个体的治疗相容。

术语“药学上可接受的载体”是指与活性成分混合以形成药物组合物(即，能够使个体施用的剂型)的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其它材料。

术语“药学上可接受的盐”是指适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。

适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。

适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。

本文所用的术语“施用”是指对细胞、组织、器官或个体施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或组合物。

在实施方案中，所述药学上可接受的盐是酸加成盐或碱加成盐。合适的盐的选择可以由本领域技术人员进行(参见，例如，S.M.Berge,et aI.,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)。

适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如含有胺基的化合物。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及酸性金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。例如，此类有机酸的示例是乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，以及其它磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。在实施方案中，会形成单酸盐或二酸盐，并且这些盐以水合、溶剂化或基本无水的形式存在。通常，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与它们的游离碱形式相比，通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。可以使用其它非药学上可接受的盐，例如但不限于草酸盐，用于分离本发明的化合物以供实验室使用，或用于随后转化为药学上可接收的酸加成盐。

适用于个体的治疗或与个体的治疗相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括例如含有羧酸基团的化合物。形成合适的盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡，以及氨。形成合适的盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如异丙胺、甲胺、三甲胺、甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。选择适当的盐可能是有用的，例如，使得化合物中其它地方的酯官能团(如果有的话)不被水解。适当的盐的选择标准对于本领域技术人员来说是已知的。

本公开的化合物可以使用一种或多种载体以常规方式适当地配制为组合物。因此，本公开还包含含有本公开的一种或多种化合物和载体的组合物。本公开的化合物可以适当地配制为药物组合物，以适合体内给药的生物相容形式施用至个体。因此，本公开还包括含有本公开的一种或多种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在本公开的实施方案中，所述药物组合物用于治疗本文所述的任何疾病、紊乱或病症。

在一个方面中还提供一种用于治疗的组合，所述组合包括包含四氢大麻酚(THC)或其类似物或其组合的THC组合物和包含氟伏沙明或其类似或其组合的氟伏沙明组合物。所述THC组合物可以是本文所述的包含THC、其类似物或其组合的任何组合物。所述氟伏沙明组合物可以是本文所述的包含氟伏沙明、其类似物或其组合的任何组合物。所述组合可用于本文所述的方法和用途。

本公开的化合物可以根据所选择的施用途径以多种形式施用于个体，如本领域技术人员所理解的。例如，本公开的化合物通过口服、吸入、胃肠外、口腔、舌下、鼻腔、直肠、阴道、贴片、泵送、外用或经皮施用，并且是相应配制的药物组合物或组合。在一些实施方案中，所述施用是通过用于周期性或连续递送的泵进行的。用于选择和制备合适组合物的常规流程和成分描述于例如以下文献中：Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000-20th edition)and in The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP24NF19)published in 1999。

肠胃外施用包括胃肠(GI)道以外的全身性递送途径，并且包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻腔、肺内(例如，通过使用气雾剂)、鞘内、直肠和外用(包括使用贴片或其它经皮递送装置)施用模式。肠胃外施用可通过在选定的一段时间内连续输注。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物或组合是口服施用的，例如，与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或将其封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，或将其压缩成片剂，或直接掺入饮食中或与饮食中的食物一起施用。它可以是可燃或非可燃形式。例如，本文所述的化合物和/或组合物或组合治疗可以以可燃形式存在于食品中，也可以以非可燃形式存在，例如加热不燃烧组合物或与电子烟装置一起使用的组合物。在一些实施方案中，THC可以作为大麻提供。在一些实施方案中，氟伏沙明和/或其类似物可以单独提供。

在一些实施方案中，所述化合物中掺入赋形剂，并以可摄入片剂、含片、锭剂、胶囊、囊片、丸剂、颗粒、含药片、口香糖、粉末、糖浆、酏剂、糯米纸囊剂、水溶液和混悬剂等形式使用。在片剂的情况下，可以使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、柠檬酸钠和磷酸盐。药学上可接受的赋形剂包括粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧甲基淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。在实施方案中，片剂通过本领域熟知的方法进行包衣。在用于口服施用的片剂、胶囊、囊片、丸粒或颗粒的情况下，任选地使用设计为控制活性成分释放的pH敏感肠溶包衣，例如Eudragits^TM。口服剂型还包括改性释放(例如立即释放和定时释放)制剂。改性释放制剂的实例例如包括缓释(SR)、延释(ER、XR或XL)、定时释放、控释(CR)或连续释放(CR或Contin)，例如以包衣片剂、渗透递送装置、包衣胶囊、微胶囊微球、聚集颗粒(例如分子筛类型的颗粒)，或聚集或保持在纤维包中的细小中空可渗透纤维束或切碎的中空可渗透纤维的形式使用。定时释放组合物被配制为例如脂质体或其中活性化合物被不同可降解包衣保护的那些，例如通过微胶囊化、多重包衣等配制。脂质体递送系统例如包括小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。在一些实施方案中，脂质体由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。对于胶囊形式的口服施用，可用的载体或稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。

在一些实施方案中，用于口服施用的液体制剂采取例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们适当地呈现为干产品，用于在使用前用水或其它合适的载体组成。在口服施用水性混悬液和/或乳液时，将本文所述的化合物和/或组合物或组合适当地悬浮或溶解在可与乳化剂和/或悬浮剂组合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。此类用于口服的液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，这些添加剂为例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。可用的稀释剂包括乳糖和高分子量聚乙二醇。

在一些实施方案中，所述组合物包含褪黑素作为添加剂。

也可以冷冻干燥本公开的化合物，并将获得的冻干产物用于例如制备注射用产品。

在一些实施方案中，本公开的化合物是肠胃外施用的。例如，本公开的化合物的溶液可以在与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。在一些实施方案中，在包含醇或不含醇的甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中以及在油中制备分散体。在正常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，可以防止微生物的生长。本领域技术人员将知道如何制备合适的制剂。对于肠胃外施用，通常制备本发明化合物的无菌溶液，并适当调节该溶液的pH并进行缓冲。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度，使制剂具有等渗性。对于眼部施用，软膏或可滴液体可以例如通过本领域已知的眼部施用系统(例如施用器或滴管)进行施用。在一些实施方案中，这样的组合物包括粘膜模拟物，例如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇；防腐剂，例如山梨酸、EDTA或苄基氯化铬(benzyl chromiumchloride)，以及通常量的稀释剂或载体。对于肺内施用，稀释剂或载体将被选择为适合形成气溶胶。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物被配制为用于通过注射进行肠胃外施用，包括使用传统的导管插入术或输注。例如，注射用制剂以例如盛装在安瓿或多剂量容器中的单位剂型存在，其中添加防腐剂。在一些实施方案中，所述组合物或组合采用在油性或水性载体中的无菌混悬液、溶液或乳液等形式，并含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在所有情况下，该剂型必须是无菌的，并且必须是流动的，以便于注射。或者，本公开的化合物适当地为无菌粉末形式，用于在使用前用合适的载体(例如，无菌无热原水)进行重构。

在一些实施方案中，用于吸入(任选地鼻腔施用)的组合物或组合被方便地配制为气雾剂、可燃物、滴剂、油、凝胶和粉末。对于鼻内施用或通过吸入施用，本文所述的化合物可以方便地以溶液、干粉或颗粒制剂或悬浮液的形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器中递送，或者以气溶胶喷雾的形式从加压容器或雾化器中递送。气雾剂制剂通常包含活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以无菌形式以单剂量或多剂量存在于密封容器中，该密封容器为例如采用与雾化装置(例如电子烟装置)一起使用的药筒或填充物的形式。或者，该密封容器是单一的分配装置，例如单剂量鼻用吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，该计量阀用于在使用后进行处理。在剂型包括气雾剂分配器的情况下，它可包含推进剂，该推进剂例如是压缩气体(如压缩空气)或有机推进剂(如氟氯烃)。合适的推进剂包括但不限于二氟二氯甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃(heptafluoroalkane)、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，通过提供输送计量数的阀门来适当地确定剂量单位。在一些实施方案中，该加压容器或雾化器包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如，由明胶制成)和药筒例如被配制为含有本发明化合物的粉末或颗粒混合物，以及合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)。气雾剂剂型也可以采用泵式雾化器的形式。

在一些实施方案中，所述组合物被适当地配制为用于吸入，并且可以使用雾化器、气雾剂喷雾设备、吸入器、电子烟设备和/或呼吸机等设备或装置通过吸入进行施用。

所述组合物也可配制为用于鼻胃管施用。

适用于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和含片，其中本发明的化合物与载体(例如糖、阿拉伯胶、黄芪胶或明胶和甘油)一起配制。用于直肠施用的组合物方便地为含有常规栓剂基质(例如，可可脂)的栓剂形式。

本文所述化合物和/或组合物的栓剂形式可用于阴道、尿道和直肠施用。这种栓剂通常由在室温下为固体但在体温下融化的物质的混合物组成。通常用于制造这种载体的物质包括但不限于可可油(也称为可可脂)、甘油明胶、其它甘油酯、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。参见，例如：Remington'sPharmaceuticalSciences,16th Ed.,Mack Publishing,Easton,PA,1980,pp.1530-1533，获得关于栓剂剂型的更多讨论。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物例如包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物可用于实现药物的控制释放，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯(polyepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

本文所述的化合物或组合物，包括其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，适合独立施用，但通常以药物组合物的形式施用，其中本文所述的一种或多种化合物(活性成分)与药学上可接受的载体相结合。根据施用方式，所述药物组合物可包含约0.05wt％至约99wt％或约0.10wt％至约70wt％的活性成分，以及约1wt％至约99.95wt％或约30wt％至约99.90wt％的药学上可接受的载体，所有重量百分比均是以所述组合物的总重量计。

在实施方案中，有效量根据个体的疾病状态、年龄、性别和/或体重等因素而变化。在另一个实施方案中，对应于有效量的一种或多种给定化合物的量将根据因素而变化，例如给定的药物或化合物、药物制剂、施用途径、病症或疾病的类型、被治疗个体的身体状况等，但是仍然可以由本领域技术人员常规地确定。

在实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物或组合至少每周施用一次。然而，在另一个实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物或组合向个体约每两周施用一次、每三周施用一次或每月施用一次。在另一个实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物或组合约每周施用一次至约每天施用一次。在另一个实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物每天施用2、3、4、5或6次。治疗期的长短取决于多种因素，例如疾病、紊乱或病症的严重程度、个体的年龄、本发明化合物的浓度和/或活性、和/或其组合。还应当认识到，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以通过本领域已知的标准诊断测定而产生，并变得明显。在一些情况下，需要长期服用。例如，该化合物可以以足以治疗个体的量和持续时间施用至个体。

在实施方案中，所述个体是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述个体是人。

本文所述的化合物和/或组合物或组合可单独使用，或与可用于治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的其它已知药物组合使用。当与可用于治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的其它药剂组合使用时，本文所述的化合物和/或组合物或组合可与这些药剂同时施用。如本文所用的，对个体“同时施用”两种或更多种物质或组合物是指提供两种或更多种物质或组合物中的每一种，使得它们在个体体内同时具有活性。施用的确切细节将取决于该两种或更多种物质在相互存在的情况下的药代动力学，并且可包括在彼此相隔几个小时内施用两种或更多种物质，或者如果药代动力学合适，甚至在施用所述一种或多种其他药剂的24小时内施用一种或多种物质。对本领域技术人员来说，设计合适的施用方案是常规的。在特定的实施方案中，两种或更多种物质或组合物将基本同时施用，即，在相隔几分钟施用，或在含有一种或多种或所有物质的单一组合物中施用。本公开的另一个实施方案是以非同时的方式使个体施用药剂的组合。在实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与另一种治疗剂同时或依次以单独的单位剂型施用，或以单个单位剂型一起施用。因此，本公开在一个实施方案中提供单个单位剂型，其包含本文所述的一种或多种化合物或组合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体。

本文所述的化合物和/或组合物或组合的剂量根据化合物的药效学性质、施用方式、受体的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、治疗频率和同时治疗的类型(如果有的话)以及待治疗个体体内化合物的清除率等因素而变化。本领域技术人员可以基于上述因素来确定适当的剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物或组合治疗最初以合适的剂量施用，该剂量根据个体的临床反应根据需要进行调整。通常将剂量选择为得以将本公开化合物的血清水平维持在约0.01μg/cc至约1000μg/cc，或约0.1μg/cc至约100μg/cc。作为代表性实例，本文所述的一种或多种化合物或组合物的口服剂量将在成人每天约1mg至每天约1000mg的范围内，适合地为每天约1mg至每天约500mg，更适合地为每天约1mg至每天约200mg。对于肠胃外施用，可施用的代表性量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于口服施用，代表性量为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg、或约0.1mg/kg至约1mg/kg。对于以栓剂形式施用，代表性量为约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。

对于本文提供的剂量范围，还考虑在每个范围内的单个量。例如，对于100mg至150mg的范围，可以考虑100mg、101mg、102mg，每次增加1mg直至150mg的单个剂量。类似地，对于诸如100mg/mL至150mg/mL的浓度，可以考虑在诸如100mg/mL、101mg/mL和每次增加1mg/mL直至150mg/mL的范围内的单个浓度。

在一些实施方案中，提供各种组合物或组合用于治疗患有COVID-19感染的个体的ARF和/或ARDS(例如，通过最小化由COVID-19感染引起的细胞因子风暴的症状)。这些组合物或组合可以通过吸入途径(例如，使用雾化器)递送。例如，有效治疗由COVID-19感染引起的ARF和/或ARDS可以降低COVID-19的发病率和死亡率。

用于治疗ARF和/或ARDS的组合物

本发明的第一方面包括一种用于治疗患有晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的个体的组合物，其包含四氢大麻酚(THC)或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的大麻二酚(CBD)或大麻二酚酸(CBDA)。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一些实施方案中，THC或其类似物(例如其衍生物、中间体、代谢物或片段)选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV、CBG、11-OH-Δ9-THC及其组合。在一些实施方案中，所述THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段是Δ9-THC。在其它实施方案中，所述THC是屈大麻酚。

在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约0.5mg/mL至约30mg/mL的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约5mg/mL至约10mg/mL的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，THC或其类似物以约6.25mg/mL的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约5mg/mL的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，THC及其类似物以约2.5mg/mL的浓度存在于所述组合物中。

在另一个实施方案中，所述组合物中存在的THC、其衍生物、中间体、代谢物或其片段和/或其组合的量为约0.5mg至约10mg，任选地为约2.5mg至约10mg。在另一个实施方案中，所述组合物中存在的THC或其类似物的量为约6.25mg。在另一个实施方案中，所述组合物中存在的THC或其类似物的量为约5mg。在另一个实施方案中，所述组合物中存在的THC或其类似物的量为约2.5mg。

在另一个实施方案中，所述组合物还包含氟伏沙明或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在另一个实施方案中，氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合以约50mg/mL至约150mg/mL，任选地约75mg/mL至约150mg/mL，任选地约50mg/mL，任选地约100mg/mL，任选地约150mg/mL的浓度存在于所述组合物中。

在本文所述的不同实施方案中，所述氟伏沙明或其类似物可以是马来酸氟伏沙明。

在一个实施方案中，氟伏沙明或其类似物以约25mg至约450mg，任选地约30mg至约250mg，任选地约50mg至约200mg，任选地约75mg至约180mg，任选地约50mm，任选地约100mg，任选地约134mg，任选地约148mg或任选地约150mg氟伏沙明或其类似物的量存在于所述组合物或组合中。在实施方案中，氟伏沙明或其类似物的量为约100mg。在实施方案中，氟伏沙明或其类似物的量为约134mg。在实施方案中，氟伏沙明或其类似物的量为约148mg。

这些量例如用于口服施用。通过其它途径施用的剂量可以调整，以达到与刚才描述的口服施用所达到的血药浓度相似的血药浓度。可以理解的是，在基于氟伏沙明计算量的情况下，如果使用氟伏沙明的类似物，例如氟伏沙明的盐、衍生物、中间体、代谢物或片段，则该量可以由技术人员基于本文所述的氟伏沙明及其类似物、盐、衍生物、中间体、代谢物或片段的分子量来调节。

如实施例8所示的，与仅施用THC或以更高的日剂量施用THC(5mg，每天两次)相比，施用THC(2.5mg，每天两次)与氟伏沙明(100mg，每天两次)的组合会产生改善的效果。使用该组合的患者组的合并症发生率高于仅服用THC的患者组。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约2.5mg的THC或其类似物，和/或约100mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约2.5mg的THC或其类似物，和/或约134mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约2.5mg的THC或其类似物，和/或约148mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约5mg的THC或其类似物，和/或约100mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约5mg的THC或其类似物，和/或约134mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约5mg的THC或其类似物，和/或约148mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约6.25mg的THC或其类似物，和/或约100mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约6.25mg的THC或其类似物，和/或约134mg的氟伏沙明或其类似物。

在一个实施方案中，所述组合物或组合包含约6.25mg的THC或其类似物，和/或约148mg的氟伏沙明或其类似物。

在一些实施方案中，所述组合物还包含干扰素(IFN)或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，所述IFN为干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(干扰素-β)和/或干扰素-λ(IFN-λ)。在一些实施方案中，所述THC-α是IFN-α2b。

在一些实施方案中，IFN-α以约2.5IU/mL的浓度存在于所述组合物中，IFN-β以约3IU/mL的浓度存在于所述组合物中，或者IFF-λ以约3IU/mL的浓度存在于所述组合物中。

在一些实施方案中，IFN-α以约2.5IU的量存在于所述组合物中，IFN-β以约3IU的量存在于所述组合物中，或者IFF-λ以约3IU的量存在于所述组合物中。

在另一个实施方案中，所述组合物还包含乙酰半胱氨酸或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合以所述组合物总重量的约10％至约20％的量存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸衍生物、其中间体、代谢物或片段和/或其组合以所述组合物总重量的约10％的量存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸衍生物、其中间体、代谢物或片段和/或其组合以所述组合物总重量的约20％的量存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，所述组合物包含的乙酰半胱氨酸或其类似物的浓度为约600mg/mL。

在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸衍生物、其中间体、代谢物或片段和/或其组合以约600mg的量存在于所述组合物中。

在另一个实施方案中，所述组合物或组合还包含一种或多种缓冲剂、一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂、一种或者多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂、一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂或其组合，任选存在的诸如芝麻油或矿物油的油。在一些实施方案中，赋形剂可包括诸如矿物油或芝麻油的油、FD&C Yellow No.6、明胶、甘油、纯净水、芝麻油、二氧化钛、氧化铁黑、虫胶釉(shellac glaze)、异丙醇、正丁醇、丙二醇、羟丙基甲基纤维素、氢氧化铵、FD&C Blue No.2和/或FD&C Red No.21。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括纳米囊泡。例如，一种或多种活性成分可以包含在纳米囊泡中，或者包含在不同的纳米囊泡内，并且在制剂中提供不同的纳米囊泡。在一些实施方案中，纳米囊泡可以是反向纳米囊泡。

在另一个实施方案中，所述组合物是用于治疗ARF。在另一个实施方案中，所述组合物是用于治疗ARDS。在另一个实施方案中，所述组合物是用于治疗正在经历细胞因子风暴的个体。在另一个实施方案中，所述组合物是用于治疗感染COVID-19的个体的ARF、ARDS和/或细胞因子风暴。

在另一个实施方案中，该个体住院和/或缺氧。在另一个实施方案中，缺氧个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。在另一个实施方案中，缺氧个体的O₂饱和度小于约93％。

组合物

本发明的另一个方面包括一种包含四氢大麻酚(THC)或其类似物(其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合)和氟伏沙明或其类似物(其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合)的组合物。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV及其组合。在一些实施方案中，所述THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段是Δ9-THC。在其它实施方案中，所述THC是屈大麻酚。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约0.5mg/mL至约30mg/mL的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约5mg/mL至约10mg/mL的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约5mg/mL的浓度存在于所述组合物中。

在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合在所述组合物中的存在量为约0.5mg至约30mg、约0.5mg至约20mg、约0.5mg至约10mg，任选地约2.5mg至约30mm或约2.5mg至约10mg。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合在所述组合物中的存在量为约10mg。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合在所述组合物中的存在量为约5mg。在另一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合在所述组合物中的存在量为约2.5mg。

在另一个实施方案中，所述组合物还包含氟伏沙明或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在另一个实施方案中，氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合以约50mg/mL至约150mg/mL，任选地约75mg/mL至约150mg/mL，任选地约50mg/mL，任选地约100mg/mL，任选地约150mg/mL的浓度存在于所述组合物中。

在一个实施方案中，氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合以约50mg至约150mg，任选地约75mg至约150mm，任选地50mg，任选地100mg，任选地约134mg，任选地约148mg或任选地150mg氟伏沙明的量存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合以约25mg至约450mg，任选地约30mg至约250mg，任选地约50mg至约200mg，任选地约75mg至约180mg，任选地约50mg，任选地约100mg，任选地约150mg，任选地约175mg或任选地约180mg的量存在于所述组合物中。

在一个实施方案中，氟伏沙明或其类似物以约50mg氟伏沙明的量存在于所述组合物中。

在一个实施方案中，氟伏沙明或其类似物以约100mg氟伏沙明的量存在于所述组合物中。

在一个实施方案中，氟伏沙明或其类似物以约134mg氟伏沙明的量存在于所述组合物中。

在一个实施方案中，氟伏沙明或其类似物以约148mg氟伏沙明的量存在于所述组合物中。

在一个实施方案中，氟伏沙明或其类似物以约150mg氟伏沙明的量存在于所述组合物中。

在一些实施方案中，所述组合物还包含干扰素(IFN)或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在一些实施方案中，该IFN为干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(干扰素-β)和/或干扰素-λ(IFN-λ)。在一些实施方案中，该THC-α是IFN-α2b。

在一些实施方案中，IFN-α以约2.5IU/mL的浓度存在于所述组合物中，IFN-β以约3IU/mL的浓度存在于所述组合物中，或者IFF-λ以约3IU/mL的浓度存在于所述组合物中。

在一些实施方案中，IFN-α以约2.5IU的量存在于所述组合物中，IFN-β以约3IU的量存在于所述组合物中，或者IFF-λ以约3IU的量存在于所述组合物中。

在另一个实施方案中，所述组合物还包含乙酰半胱氨酸或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合以所述组合物总重量的约10％至约20％的量存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸衍生物、其中间体、代谢物或片段和/或其组合以所述组合物总重量的约10％的量存在于所述组合物中。在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸衍生物、其中间体、代谢物或片段和/或其组合以所述组合物总重量的约20％的量存在于所述组合物中。

百分比量可以例如是重量/重量、体积/体积或重量/体积。例如，在所述组合物是液体并且所描述的组分也是液体的情况下，该百分比可以是例如是体积/体积。

在另一个实施方案中，所述组合物包含的乙酰半胱氨酸或其类似物的浓度为约600mg/mL。

在另一个实施方案中，乙酰半胱氨酸衍生物、其中间体、代谢物或片段和/或其组合以约600mg的量存在于所述组合物中。

在另一个实施方案中，所述组合物或组合治疗还包含一种或多种缓冲剂、一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂、一种或者多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂、一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、或其组合，任选地为诸如矿物油或芝麻油的油。在一些实施方案中，赋形剂可包括诸如矿物油或芝麻油的油、FD&C Yellow No.6、明胶、甘油、纯净水、芝麻油、二氧化钛、氧化铁黑、虫胶釉2、异丙醇、正丁醇、丙二醇、羟丙基甲基纤维素、氢氧化铵、FD&C Yellow No.2和/或FD&C Red No.21。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括纳米囊泡。例如，一种或多种活性成分可以包含在纳米囊泡中，或者包含在不同的纳米囊泡内，并且在制剂中提供不同的纳米囊泡。在一些实施方案中，纳米囊泡可以是反向纳米囊泡。

在一个实施方案中，包含THC的组合物和包含氟伏沙明的组合物被配制为用于吸入或口服、静脉内、鼻内或栓剂施用。

组合治疗

本发明的另一个方面包括一种组合治疗，其包含：

包含四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合；以及

包含氟伏沙明或其类似物的组合物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合。

在一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV及其组合。在一个实施方案中，该THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段是Δ9-THC。在一个实施方案中，该THC是屈大麻酚。

在一些实施方案中，包含四氢大麻酚(THC)或其类似物和/或其组合的组合物包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一些实施方案中，包含氟伏沙明或其类似物(其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、和/或其组合)的组合物包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物(例如，所述THC组合物)不含或基本不含CBD或CBDA。

在一个实施方案中，包含THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含约0.5mg至约10mg，任选地约2.5mg至约10mg的THC。在一个实施方案中，包含THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含约6.25mg的THC。在一个实施方案中，包含THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含约5mg的THC。在一个实施方案中，包含THC或其类似物的组合物包含约2.5mg的THC。

在一个实施方案中，包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含约50mg至约150mg，任选地约50mg，任选地约100mg，任选地约134mg，任选地约148mg或任选地约150mg的氟伏沙明。在一个实施方案中，包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含约25mg至约450mg，任选地约30mg至约250mg，任选地约50mg至约200mg，任选地约75mg至约180mg，任选地约50mg，任选地约100mg，任选地约134mg，任选地约148mg或任选地约150mg的氟伏沙明。

在一个实施方案中，所述组合物中THC或其类似物(任选地屈大麻酚)的量为6.25mg。在实施方案中，氟伏沙明或其类似物(任选地马来酸氟伏沙明)的量为约134mg。

在一个实施方案中，包含THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含的THC的浓度为约0.5mg/mL至约30mg/mL。在一个实施方案中，包含THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含的THC的浓度为约5mg/mL至约10mg/mL。在一个实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以约5mg/mL的浓度存在于包含THC的组合物中。

也可以使用0.5mg/mL至30mg/mL之间的其它浓度，例如2.5mg/mL或6.25mg/mL。

在一个实施方案中，包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段和/或其组合的组合物包含浓度为约50mg/mL至约150mg/mL，任选地约75mg/mL至约150mg/mL，任选地约50mg/mL，任选地约100mg/mL，任选地约150mg/mL的氟伏沙明。

也可以使用50mg/mL至150mg/mL之间的其它浓度，例如134mg/mL或148mg/mL。

在一个实施方案中，包含THC的组合物和包含氟伏沙明的组合物中的一者或二者被配制为用于吸入或口服、静脉内、鼻内或栓剂施用。

在一个实施方案中，包含THC的组合物或组合和包含氟伏沙明的组合物或组合治疗中的一者或二者还包含一种或多种缓冲剂、一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂、一种或者多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂、一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、或其组合，任选地为诸如芝麻油或矿物油的油。在一些实施方案中，赋形剂可包括诸如矿物油或芝麻油的油、FD&C Yellow No.6、明胶、甘油、纯净水、芝麻油、二氧化钛、氧化铁黑、虫胶釉、异丙醇、正丁醇、丙二醇、羟丙基甲基纤维素、氢氧化铵、FD&C Blue No.2和/或FD&CRed No.21。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括纳米囊泡。例如，一种或多种活性成分可包含在纳米囊泡中，或者包含在不同的纳米囊泡内，并且在制剂中提供不同的纳米囊泡。在一些实施方案中，纳米囊泡可以是反向纳米囊泡。

治疗ARF和/或ARDS的方法

本发明的另一个方面包括一种治疗有需要的个体的ARF和/或ARDS的方法，该方法包括向所述个体施用本文所述的组合物或组合，例如包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物，或本文所述的组合治疗。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约2.5mg至约10mg剂量的THC或其类似物的量每天施用两次(B.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约5mg剂量的THC或其类似物的量每天施用两次(B.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约2.5mg剂量的THC或其类似物的量每天施用两次(B.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约1mg至约4mg剂量的THC或其类似物的量每天施用三次(T.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约3.33mg剂量的THC或其类似物的量每天施用三次(T.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约1.67mg剂量的THC或其类似物的量每天施用三次(T.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗例如以足以递送约75mg至约150mg，任选地约100mg、约134mg、约148mg或150mg剂量的氟伏沙明或其类似物的量每天施用两次(B.I.D)。日剂量可以是例如约150mg至约300mg，任选地约200mg、约268mg、约296mg或300mg的氟伏沙明或其类似物。在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗以足以递送约25mg至约900mg，任选地约30mg至约300mg，任选地约50mg至约200mg，任选地约75mg至约180mg，任选地约50mg，任选地约100mg，任选地约134mg，任选地约148mg，任选地约150mg氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的单剂量或日剂量氟伏沙明的量每天施用两次(B.I.D)。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗每天施用三次(T.I.D)。在一些实施方案中，所述组合物或组合以足以递送约50mg至约900mg氟伏沙明或其类似物的剂量或约50mg至约450mg氟伏沙明或其类似物的单位剂量施用。例如，该单位剂量可包括约100mg、约134mg、约148mg或约150mg的氟伏沙明或类似物。

如上所述，所述组合物、组合、方法和用途中的氟伏沙明或其类似物可以是马来酸氟伏沙明。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗是每天施用三次(T.I.D)。

例如，所述组合物或组合以足以递送约100mg或约100mg至约250mg氟伏沙明或其类似物的剂量施用。在一个实施方案中，所述组合物或组合以足以递送约134mg氟伏沙明或其类似物的量施用。在一个实施方案中，所述组合物或组合以足以递送约148mg氟伏沙明或其类似物的量施用。在一个实施方案中，所述组合物或组合以足以递送约150mg氟伏沙明或其类似物的量施用。

例如，所述组合物或组合以足以递送约50mg氟伏沙明或其类似物或130mg至约200mg氟伏沙明或其类似物或148mg氟伏沙明或其类似物的量施用。

在一个实施方案中，所述方法是用于治疗ARF。在一个实施方案中，该方法是用于治疗ARDS。在一个实施方案中，该方法是用于治疗正在经历细胞因子风暴的个体。在一个实施方案中，该方法物是用于治疗感染COVID-19的个体的ARF、ARDS和/或细胞因子风暴。

在一个实施方案中，所述个体住院和/或缺氧。在一个实施方案中，缺氧个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。在一个实施方案中，缺氧个体的O₂饱和度小于约93％。

在一个实施方案中，本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗是口服、通过吸入、静脉内、鼻内或通过栓剂施用。

在一个实施方案中，所述个体是人。

在一个实施方案中，所述方法还包括在向个体施用本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗之前约10分钟至约15分钟，向所述个体施用支气管扩张剂。

在一个实施方案中，所述方法包括同时、单独或顺序地施用本文所述的组合治疗。

组合物用于治疗ARF和/或ARDS的用途

本发明的另一个方面包括本文所述组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗用于治疗个体的ARF和/或ARDS的用途。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

组合物在制备药物中的用途

本发明的另一个方面包括本文所述的组合物(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物)或本文所述的组合治疗在制备用于治疗个体的ARF和/或ARDS的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一个实施方案中，所述个体是人。

在一个实施方案中，所述用途是用于治疗ARF。在一个实施方案中，所述用途是用于治疗ARDS。在一个实施方案中，所述用途所述用于治疗正在经历细胞因子风暴的个体。在一个实施方案中，所述用途是用于治疗感染COVID-19的个体的ARF、ARDS和/或细胞因子风暴。

在一个实施方案中，所述个体是在住院和/或缺氧。在一些实施方案中，该个体正患有肺水肿、影像学表现中的弥漫性双侧混浊。在一个实施方案中，缺氧个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％、小于约92％、小于约91％或小于约90％，PaO₂/FiO₂比小于300mmHg，或约前24小时内，PaO₂/FiO₂比降低超过约30％、降低超过约40％、降低超过约50％、降低超过约60％、降低超过约70％、降低超过约80％，或降低超过约90％。在一个实施方案中，缺氧个体的O₂饱和度小于约93％。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或组合(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物或组合治疗，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物或组合治疗)以片剂形式、胶囊形式、混悬剂形式或粉末形式形成。

包装

本发明的另一个方面包括一种包装，该包装包含THC和/或其类似物、氟伏沙明和/或其类似物、乙酰半胱氨酸和/或其类似物、和/或IFN和/或其类似物中的一种或多种。在一个实施方案中，该包装还包含支气管扩张剂和/无菌小瓶。在另一个实施方案中，该包装包含本文所述的任何一种组合物或组合治疗，例如，任选地盛装在无菌小瓶中的包含THC和/或其类似物的组合物或组合治疗，或包含THC和/或其类似物以及氟伏沙明和/或其类似物的组合物或组合治疗。

在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或组合(例如，本文所述的包含THC和/或其类似物的组合物或组合，或包含THC和/或其类似物和氟伏沙明和/或其类似物的组合物或组合，或本文所述的组合治疗)与标准护理治疗共同施用，包括但不限于糖皮质激素、羟氯喹、阿奇霉素、Naprosyn、西替利嗪、沙利度胺、肝素、抗病毒剂、加压支持治疗、氧气补充、通气、俯卧通气和体外膜肺氧合。

在一些实施方案中，所述THC是Δ9-THC。例如，可使用FDA批准的屈大麻酚制剂，任选地其中可调整载体和/或赋形剂。例如，甘油、氧化铁黄、明胶和二氧化钛等赋形剂可以从屈大麻酚制剂中去除。

在一些实施方案中，氟伏沙明可以是其药学上可接受的盐。例如，氟伏沙明可以是马来酸氟伏沙明。

在一些实施方案中，氟伏沙明和THC可溶解或悬浮在合适的载体(例如芝麻油)中。可以理解的是，由于Δ9-THC是疏水性的，因此疏水性载体(例如芝麻油)可能是合适的。相反，氟伏沙明更具亲水性，但仍可以悬浮在芝麻油等载体中。例如，氟伏沙明可以以超过约5nm或以约5nm的脱絮凝颗粒溶解或悬浮在芝麻油中。氟伏沙明颗粒可以通过本领域已知的任何合适的方法获得。例如，其可被研磨为约0.5微米。氟伏沙明颗粒可悬浮在芝麻油中，以形成粗悬浮液。

由于芝麻油目前用于商用Δ9-THC制剂中，因此预计不会对Δ9-THC的药代动力学特性产生不利影响。可以理解的是，该制剂不会对氟伏沙明的吸收产生负面影响，因为氟伏沙明(包括马来酸氟伏沙明)与芝麻油等食物一起服用没有禁忌。此外，人们认为，如果脂质或油会干扰氟伏沙明的生物利用度，这将在最初的人体生物利用度研究中得到证明，并导致建议限制该药物与食物一起服用。

THC和氟伏沙明可配制为HPMC胶囊。例如，每个胶囊可包含约5.25mg或约6.25mg的THC(例如Δ9-THC)和约134mg或约148mg的氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)。可以想到，如本文所述，可以使用其它剂量和单位剂量。可以想到，如本文所述，可以使用其它剂量和单位剂量，例如含有6.0mg THC和120mg马来酸氟伏沙明的胶囊、含有6.0mg THC和180mg马来酸氟伏沙明的胶囊，或含有12.5mg THC和180mg马来酸氟伏沙明的胶囊。此外，可以使用含有6.25mg THC和134mg马来酸氟伏沙明的胶囊或含有12.5mg THC和166mg马来酸氟伏沙明的胶囊。

基于可获得的氟伏沙明和Δ9-THC的储存和处理信息，包含Δ9-THC和氟伏沙胺的组合物的胶囊可以例如在约8℃和15℃的温度下储存，或者可替代地储存在冰箱中，同时要防止结冰。

THC组合物

在另一个方面，本发明包括包含四氢大麻酚(THC)或其类似物和氟伏沙明或其类似物的组合物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物、盐、溶剂合物或片段。可称为THC组合物的组合物可包括本文所述的包含THC或其类似物的任何组合物。

在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物、盐、溶剂合物或片段选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV及其组合。例如，所述THC、其衍生物、中间体、代谢物、盐或溶剂合物或片段是Δ9-THC。例如，所述THC是屈大麻酚。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一些实施方案中，氟伏沙明的衍生物、中间体、代谢物、盐、溶剂合物或片段是氟伏沙明的盐。例如，该氟伏沙明的盐是马来酸氟伏沙明。

在一些实施方案中，以重量计，THC与氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)之比为约0.01:1至约0.075:1。在一些实施方案中，THC与马来酸氟伏沙明之比为约0.015:1至约0.05:1、约0.025:1至约0.05:1、约0.03:1至约0.04:1、约0.069:1至约0.072:1，或约0.035:1。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或组合还包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。例如，该一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂各自独立地选自芝麻油、二氧化硅、氯化钠及其组合。

在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含芝麻油和二氧化硅。在一些实施方案中，所述组合物还包含氯化钠。

在一些实施方案中，所述组合物包含：

约55wt％至约70wt％的芝麻油，

约1wt％至约3wt％的二氧化硅，

约25wt％至约40wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约0.85wt％至约3wt％的THC或其类似物。

在一些实施方案中，所述组合物包含：

约58wt％至约67wt％的芝麻油，

约2wt％至约3wt％的二氧化硅，

约29wt％至约37wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1wt％至约2.5wt％的THC或其类似物。

在一些实施方案中，所述组合物包含：

约60wt％至约66wt％的芝麻油，

约2wt％至约2.5wt％的二氧化硅，

约31wt％至约35wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1wt％至约2.5wt％的THC或其类似物。

在一些实施方案中，所述组合物包含：

约64wt％的芝麻油，

约2.2wt％的二氧化硅，

约32.6wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1.2wt％的THC或其类似物。

在一些实施方案中，所述组合物包含：

约62.7wt％至约64.2wt％的芝麻油，

约2.2wt％的二氧化硅，

约32.6wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1wt％至约2.5wt％的THC或其类似物。

在一些实施方案中，所述组合物包含：

约62.7wt％的芝麻油，

约2.2wt％的二氧化硅，

约32.6wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约2.5wt％的THC或其类似物。

在一些实施方案中，氟伏沙明或其类似物是马来酸氟伏沙明，并且/或者THC或其类似物是Δ9-THC。

在一些实施方案中，所述组合物为胶囊的形式，该胶囊任选地为软凝胶胶囊，任选地为羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。

用于治疗ARF和/或ARDS(包括晚期ARF和/或晚期ARDS)的组合物

在另一个方面，本发明包括本文所述的用于治疗任选地由细胞因子风暴引起的急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的组合物或组合，任选地为晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一些实施方案中，本文所述的组合物是用于治疗ARF。在一些实施方案中，本文所述的组合物是用于治疗ARDS。在一些实施方案中，本文所述的组合物是用于治疗细胞因子风暴。例如，本文所述的组合物是用于治疗患有COVID-19的个体。

例如，对患有COVID-19的个体的治疗是指治疗COVID-19病毒感染和/或可能与COVID-19感染相关的一种或多种相关症状和/或综合征。

在一些实施方案中，所述组合物是用于住院和/或缺氧的个体。例如，所述个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比降低超过约30％。例如，个体的O₂饱和度可小于约93％。

在一些实施方案中，所述组合物每天施用两次，任选地达到以下的日剂量：约5mg至约25mg、约5mg至约23mg或约10mg至约22mg的THC，以及约25mg至900mg、约75mg至600mg、约100mg至约300mg、约100mg至约268mg、约200mg至约268mg、约100mg至约230mg、约210mg至约220mg或约213mg至约218mg的氟伏沙明。

可以理解的是，如本文所述使用的氟伏沙明或其类似物例如在本发明所述的组合物中和/或在本发明的方法中施用的实际量取决于氟伏沙明或其类似物的性质。应当理解的是，氟伏沙明类似物的分子量根据氟伏沙明类似物的化学结构而变化，这可能影响如本文所述使用的氟伏沙明类似物的实际量(即重量)。例如，氟伏沙明的分子量为约318.335g/mol，而马来酸氟伏沙明的分子量则为434.4g/mol。因此，例如，如果示例性组合物包含约100mg氟伏沙明，则在氟伏沙明以其马来酸盐形式使用的情况下，等效组合物将包含约136.46mg马来酸氟伏沙明。例如，如果要给个体施用约50mg氟伏沙明，则在使用马来酸氟伏沙明的情况下，将向该个体施用约68mg的马来酸氟伏沙明。本领域技术人员可以对氟伏沙明的其它类似物进行类似的计算。

可以理解的是，如本文所述使用的THC或其类似物例如在本发明所述的组合物中，和/或如在本发明的方法中所施用的实际量取决于THC或它的类似物的性质。应当理解的是，THC类似物的分子量根据THC类似物的化学结构而变化，这可能影响如本文所述使用的THC类似物的实际量(即重量)。例如，Δ9-THC的分子量为314.5g/mol，而THCA的分子量为358.478g/mol。因此，例如，如果示例性组合物包含约10mg的Δ9-THC作为THC组分，则在使用THCA作为THC组分的情况下，类似组合物可包含约11.4mg的THCA。例如，如果个体要服用15mg的Δ9-THC，则在使用THCA的情况下，个体可以服用约17.1mg的THCA。技术人员可以对THC的其它类似物进行类似的计算。

在一些实施方案中，所述组合物是用于口服施用。

在另一个方面，本发明包括一种治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，该方法包括向有此需要的个体施用THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、盐、溶剂合物和/或其组合。

在一些实施方案中，该方法是用于治疗ARF。在一些实施方案中，该方法是用于治疗ARDS。在一些实施方案中，该方法是用于治疗细胞因子风暴。例如，在一些实施方案中，该方法是用于治疗患有COVID-19的个体。

在一些实施方案中，所述个体是住院和/或缺氧的。例如，个体在室内空气中的O₂饱和度可小于约93％，PaO₂/FiO₂比可小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比降低超过约30％。例如，个体的O₂饱和度可小于约93％。

在一些实施方案中，施用THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物包括施用本文所述的组合物。

在一些实施方案中，THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物每天施用两次，任选地达到以下的日剂量：约5mg至约25mg、约5mg至约23mg或约10mg至约22mg的THC，以及约25mg至900mg、约75mg至约600mg、约100mg至约300mg、约100mg至约268mg、约200mg至约268mg、约100mg至约230mg、约200mg至约230mg、约210mg至约220mg或约213mg至约218mg的氟伏沙明。

在一些实施方案中，口服施用THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物。

用于制备用于治疗晚期ARF和/或ARDS的药物的组合物

在另一个方面，本公开包括包含THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物的组合物或组合，其是用于制备用于治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物，其中所述类似物是其衍生物、中间体、代谢物或片段、盐、溶剂合物和/或其组合。

在一些实施方案中，所述组合物或组合(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

在一些实施方案中，该药物是用于治疗ARF。在一些实施方案中，该药物是用于治疗ARDS。在一些实施方案中，该药物是用于治疗细胞因子风暴。例如，在一些实施方案中，该药物是用于治疗患有COVID-19的个体。

在一些实施方案中，该药物是用于住院和/或缺氧的个体。例如，该个体在室内空气中的O₂饱和度可小于约93％，PaO₂/FiO₂比可小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比降低超过约30％。例如，所述个体的O₂饱和度可小于约93％。

在一些实施方案中，用于制备药物的组合物或组合是本文所述的组合物。

在一些实施方案中，所述药物每日施用两次，任选地达到以下的日剂量：约5mg至约25mg、约9mg至约23mg或约10mg至约22mg的THC，以及约25mg至900mg、约75mg至约600mg、约100mg至约300mg、约100mg至约268mg、约200mg至约268mg、约100mg至约230mg、约200mg至约230mg、约210mg至约220mg或约213mg至约218mg的氟伏沙明。

在一些实施方案中，所述药物是用于口服施用。

在一些实施方案中，所述个体是器官移植受者。在一些实施方案中，该个体是肺移植受者。在其它实施方案中，该个体是肾脏、心脏、角膜、胰腺、肠道、中耳、皮肤、骨骼、骨髓、心脏瓣膜和/或结缔组织移植受者。

用于治疗患有COVID-19的个体的ARF和/或ARDS的示例性组合物或组合

在一些实施方案中，用于治疗由COVID-19感染引起的ARF和/或ARDS的组合物或组合包含THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段，及其组合。所述组合物或组合治疗还可包含干扰素(IFN)、其衍生物、中间体、代谢物或片段，及其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗还包含氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段，及其组合。在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗包含乙酰半胱氨酸或其衍生物、中间体、代谢物或片段，及其组合。所述组合物或组合治疗可通过吸入途径(例如，使用雾化器)递送至患有COVID-19和正经历ARF和/或ARDS的患者体内。在另一个实施方案中，所述组合物或组合治疗可以静脉内、口服(例如，作为口服溶液)和/或通过栓剂施用。

在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗(例如，THC组合物)包含小于2％的CBD或CBDA。在一些实施方案中，所述组合物不含或基本不含CBD或CBDA。

1、四氢大麻酚

在一些实施方案中，THC、衍生物或中间体(包括前药)包括但不限于THC：Δ9-四氢大麻酚-C5(Δ9-THC-C 5)、Δ9-四氢大麻酚-C4(Δ9-THC-C 4)、Δ9-四氢次大麻酚(Δ9-THCV-C 3)、Δ9-四氢大麻山酚(Δ9-THCO C-1)、Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9THCA-C-5A)、Δ9-四氢大麻酚酸B(Δ9THCA-C-5B)、Δ9-四氢大麻酚酸-C4(Δ9THCA-C-4A和/或B)、Δ9-四氢次大麻酚酸A(Δ9-THCVA-C 3A)、Δ9-四氢大麻山酚酸(Δ9-THCOA-C1A和/或B)、(-)-Δ8-trans-(6aR,10aR)-Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC-C 5)、(-)-Δ8-trans-(6aR,10aR)-四氢大麻酚酸A(Δ8-THCA-C 5A)、(-)-(6a S,10a R)-Δ9-四氢大麻酚((-)-cis-Δ9-THC-C 5)。在一些实施方案中，THC、衍生物或中间体包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚羧酸(THCVA)、四氢次大麻酚(THCV)及其组合。在一些实施方案中，THC、衍生物或中间体是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。

在一些实施方案中，所述THC衍生物或中间体不是CBD或CBDA。

在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合在所述组合物或组合治疗中的存在量可以为约0.5mg/mL至约30mg/mL。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合在所述组合物或组合治疗中的存在量可以为约1mg/mL至约30mg/mL、约2mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约25mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL或约5mg/mL至约10mg/mL。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合在所述组合物或组合治疗中的存在量可以为约0.5mg/mL、约0.75mg/mL、约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL或约30mg/mL。

在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效剂量可为约2.5mg每天两次(B.I.D.)至约10mg每天两次(B.I.D.)。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效剂量可为约5mg每天两次(B.I.D.)，约3.33mg每天三次(T.I.D.)，和/或约1.67mg每天三次(T.I.D.)。这些剂量的THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合可通过静脉内、口服(例如，作为口服溶液)、栓剂和/或吸入递送。

在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合通过环状GMP介导的机制激活CB2受体，以最小化细胞因子风暴诱导的ARF和/或ARDS。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合还降低促炎IFN-γ和TNF-α的量，并增加抗炎Tregs、TGF-β和IL-10。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段以及组合还足够小以穿过孔隙和毛细血管。在一些实施方案中，THC、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合也通过CB2受体激动剂增强脾脏中的病毒清除而具有抗病毒作用。

2.干扰素

在一些实施方案中，IFN、衍生物或中间体(包括前药)包括但不限于I型IFN和III型IFN。I型干扰素包括但不限于IFN-α和/或IFN-β。IFN-α包括但不限于进行了或未进行聚乙二醇化的IFNα1a、IFNα2a和IFNα2b。干扰素-β包括但不限于IFN-β-1a和IFN-β-1b。III型干扰素包括但不限于IFN-λ。IFN-λ包括但不限于IFN-λ-1(IL-29)、IFN-λ-2(IL-28a)、IFN-λ-3(IL-28b)和IFN-λ-4(类似于IFN-λ-3)。

在一些实施方案中，IFN、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效剂量可为每天约5IU或每周约9MIU的IFN-α，每天约6MIU至约8MIU的IFN-β,和/或每天两次约3IU(B.I.D.)(通过吸入)或每周约180μg(通过肌内注射)的IFN-λ。在一些实施方案中，每天5IU的IFN-α可以被递送给患者。在一些实施方案中，9MIU的IFN-α可以通过每周三次肌内注射3MIU的IFN-a来递送。在一些实施方案中，每天可递送约6MIU至约8MIU的IFN-β。在一些实施方案中，可以通过吸入每天两次(B.I.D.)递送约3IU的IFN-λ。在一些实施方案中，可以通过肌内注射每周递送180μg IFN-λ。

在一些实施方案中，IFN-α、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合通过上调MHC I蛋白来降低ARF和/或ARDS的严重程度，MHC I蛋白的上调增加了病毒抗原肽的呈递，从而增加了CD8+T细胞对细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的激活。在一些实施方案中，CTL的增加通过巨噬细胞增强CTL介导的细胞凋亡。IFN-α还增加了其它抗病毒介质(例如蛋白激酶R和2'-5'寡聚腺苷酸合成酶)、IL-6和CRP。在一些实施方案中，IFN-α、其衍生物、中间体、代谢物或片段以及组合还足够小以穿过孔隙和毛细血管。

在一些实施方案中，IFN-β、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合通过上调CD73酶、减少白细胞向感染区域的募集、最小化血管渗漏、降低内皮细胞通透性，并提高血管完整性来降低ARF和/或ARDS的严重程度。在一些实施方案中，CD73酶产生腺苷，并减少ADP和ATP。在一些实施方案中，IFN-β、其衍生物、中间体、代谢物或片段以及组合还足够小以穿过孔隙和毛细血管。

在一些实施方案中，IFN-λ、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合通过在上皮表面启动早期抗病毒免疫反应来降低ARF和/或ARDS的严重程度。在一些实施方案中，IFN-λ和IL-28Rα激活酪氨酸激酶(TYK2和JAK1)以磷酸化IL-28Rα，IL-28Rα与STAT蛋白结合，产生各种抗病毒蛋白。在一些实施方案中，IFN-λ、其衍生物、中间体、代谢物或片段以及组合还足够小以穿过孔隙和毛细血管。

3.氟伏沙明

氟伏沙明是一种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，其可结合并折磨σ-1非阿片受体，从而可能调节免疫反应。氟伏沙明在所有已知的与σ-1非阿片受体结合的药物中具有最强的σ-1非阿片受体结合，但其它也与该受体结合的药物包括3-MeO-PCP、4-PPBP、阿福唑(Afobazole)、烯丙基降甲唑(Allylnormetazocine)、Anavex 2-73、阿科他明(Arketamine)、BD1031、BD1052、黄连素、西酞普兰(Citalopram)、可卡因、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、右美沙芬、右旋糖酐、N，N-二甲基色胺、二甲基吗啉(Dimemorfan)、二聚胍(Ditolylguanadine)、依西酞普兰(Escitalopram)、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明、伊美辛(Igmesine)、氯胺酮、L-687.384、拉莫三嗪(Lamotrigine)、美金刚、甲基苯丙胺、诺斯卡平(Noscapine)、OPC-14523、阿哌拉摩尔(Opipramol)、五唑嗪(Pentazocine)、戊氧西林(Pentoxyverine)、苯环啶(Phencyclidine)、(+)-3-PPP、PRE-084、硫化孕烯醇酮、SA 4503、Siramesine、UMB23和UMB82。σ-1非阿片受体是一种内质网伴侣蛋白，其通过内质网应激传感器肌醇需要酶1a(IRE1)调节细胞因子的产生。氟伏沙明通过σ-1非阿片受体/IRE1途径减少炎症造成的损伤。氟伏沙明还通过对内质网上的σ-1非阿片受体的作用抑制病毒颗粒的成熟/释放，从而减少病毒复制。此外，由于对σ-1非阿片受体的作用，氟伏沙明降低了细胞因子风暴的严重程度。这是一种相对温和的免疫调节作用。由于其对内质网上的σ-1非阿片受体的作用，氟伏沙明也有相对更强的抗病毒作用。

在一些实施方案中，氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的治疗有效口服剂量可为约150mg或约148mg或约134mg每天两次(B.I.D.)，约100mg每天三次(T.I.D)，约50mg每天三次(T.I.D)，和/或约50mg每天两次(B.I.D)。可计算通过其它途径(例如，作为IV溶液)施用的剂量，以实现与在当前市售片剂制剂中所实现的氟伏沙明或其类似物(例如马来酸氟伏沙明)的上述剂量相同的氟伏沙明或其类似物的血药浓度。

氟伏沙明、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合通过作为σ-1非阿片受体激动剂，降低ARF和/或ARDS的严重程度。氟伏沙明通过σ-1非阿片受体/IRE1途径减少炎症和细胞因子生成造成的损伤。氟伏沙明还通过对内质网上的σ-1非阿片类受体的作用和溶酶体运动效应抑制病毒颗粒的成熟/释放，从而减少病毒复制。其它作用机制还包括自噬调节，和SSRI抑制血小板活化。

4.乙酰半胱氨酸

在一些实施方案中，乙酰半胱氨酸、衍生物或中间体(包括前药)包括但不限于N-乙酰半胱氨酸。在一些实施方案中，乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合在所述组合物或组合治疗中的存在量可以为约600mg。在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗每天施用两次(B.I.D.)。在一些实施方案中，当所述组合物或组合治疗通过吸入途径(例如使用雾化器)递送时，乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合在所述组合物或组合治疗中起到粘膜溶解作用，以去除肺泡中的至少一些透明膜，从而增加所述组合物或组合治疗中其它组分的吸收。

在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗还可包含一种或多种缓冲剂、一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂、一种或者多种药学上可接受的稀释形、赋形剂、载体、一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、或其组合。

示例性给药和递送

在四组分(例如乙酰半胱氨酸、THC、氟伏沙明、IFN)疗法的给药方案的一些实施方案中，乙酰半胱氨酸、其衍生物、中间体、代谢物或片段及其组合的剂量为约600mg每天两次(B.I.D.)；THC的剂量为约1.25mg至约5mg每天两次(B.I.D.)、约3.33mg每天三次(T.I.D.)和/或约1.67mg每天三次(T.I.D)；氟伏沙明的剂量为约50mg至约450mg或约50mg至约250mg每天两次(B.I.D.)或约50mg至约300mg或约50mg至约175mg每天三次(T.I.D)和/或约50mg至约150mg每天三次(T.I.D.)；以及IFN的剂量如下。在一些实施方案中，IFN的剂量为2.5IU每天两次(B.I.D.)IFN-α2a；3IU每天两次(B.I.D.)IFN-β-1；或3IU每天两次(B.I.D.)IFN-λ1。

在双组分组合物(例如，氟伏沙明、屈大麻酚)的给药方案的一些实施方案中，氟伏沙明的剂量为约25mg至约450mg每天两次(B.I.D.)，或约50mg至约150mg B.I.D.，任选地50mg B.I.D.，任选地100mg B.I.D.，任选地134mg B.I.D.或148mg B.I.D.或150mg B.I.D；或约100mg每天三次(T.I.D.)、或约50mg至300mg每天三次(T.I.D.)；并且THC的剂量为约2.5mg至约10mg，例如2.5mg、5mg、6.25mg或10mg，每天两次(B.I.D.)，任选地约6.7mgT.I.D.、约4.2mg T.I.D.、约3.33mg每天三次(T.I.D.)、约2.1mg T.I.D.、约1.67mgT.I.D.，或约0.83mg T.I.D.。口服制剂可由6.25mg屈大麻酚和134mg马来酸氟伏沙明组成，溶解在芝麻油中，由羟丙基甲基纤维素胶囊包裹，外层用FD&C Red No.21着色，用氧化铁黑在上面压上“5.25”。另一种口服制剂可由5.25mg屈大麻酚和148mg马来酸氟伏沙明组成，溶解在芝麻油中，由羟丙基甲基纤维素胶囊包裹，外层用FD&C Red No.21着色，用氧化铁黑在上面压上“5.25”。氟伏沙明也可以被解絮凝为约0.5微米的颗粒，并进行悬浮而不是溶解。可计算通过其它途径(例如，作为IV溶液)施用的剂量，以实现与在当前市售片剂制剂中所实现的马来酸氟伏沙明的上述剂量相同的氟伏沙明或其类似物的血药浓度。

本文所公开的任何组合物或组合均可通过吸入(通过雾化器)、口服(例如作为口服溶液)、静脉内和/或通过栓剂递送，用于治疗患有COVID-19感染的个体的ARF和/或ARDS。在一些实施方案中，一种或多种化合物和/或组合物可以包装在纳米囊泡中，并通过本文所述的途径递送。

在双组分组合物的一些实施方案中，THC的剂量为约2.5mg、约5mg或约6.25mg每天两次(B.I.D.)、约4.2mg T.I.D.、约3.33mg每天三次(T.I.D.)和/或约1.67mg每天三次(T.I.D..)，并且氟伏沙明的剂量为约25mg至约450mg每天两次(B.I.D.)、约136mg B.I.D.、约100mg每天三次(T.I.D.)和/或约50mg每天三次(T.I.D.)，二者组合用于通过本文所述的途径递送。在一些实施方案中，可以将THC与矿物油混合以形成悬浮液，并且可以将氟伏沙明混合到该悬浮液中(例如，通过摇动)，以在矿物油中形成组合物悬浮液，所述组合物悬浮液通过本文所述的途径递送至患者体内。在一些实施方案中，THC可以与氟伏沙明在悬浮液中混合，封装在可溶解包衣中，用于通过本文所述的途径进行递送，并控制释放或立即释放。

协同效应

不希望受理论的束缚，出现以下一种或多种协同效应。(1)乙酰半胱氨酸破坏肺泡内的粘液，使药物能够更好地进入肺部的靶细胞和毛细血管中，从而发挥协同作用。(2)乙酰半胱氨酸作为一种抗凝血剂，有助于防止肺部微血管的凝固，否则会损害健康的气体交换，并导致发病率和死亡率。(3)IFN增强细胞内病毒防御机制，以帮助每个细胞在病毒暴露下存活下来。一种效应是通过停止病毒信使核糖核酸的转录和病毒颗粒成熟和释放所需蛋白质的产生来限制病毒复制。IFN加速了炎症反应，但不幸的是，也增加了IL-6的分泌，IL-6是导致显著发病率和死亡率的细胞因子风暴的关键刺激因子。(4)THC通过作用于白细胞上存在的CB2受体来抑制IL-6的作用。这减少和/或消除了细胞因子风暴。(5)氟伏沙明通过对内质网上的σ-1非阿片受体的作用抑制病毒颗粒的成熟/释放，从而阻止病毒复制。(6)血液中的乙酰半胱氨酸有助于消除自由基(其中一些自由基是由内源性和治疗过程中的IFN引起的)。否则，这些自由基可能会导致造成发病率和死亡率的末端器官损伤。

通过组合本文所述的一种或多种药物，可以实现较低量的给药，因此例如可以减少药物的副作用发生率(例如，THC和氟伏沙明引起的血清素综合征)，因此可以更安全地进行治疗。

多年来，人们一直试图用干扰素治疗不同的病毒感染和一些癌症。由于干扰素治疗的副作用严重，因此这些努力在很大程度上被放弃了。本文所述的疗法能够使用IFN，同时减少其副作用并增强其功能。

乙酰半胱氨酸通过更好地进入肺组织和阻断病毒RNA的复制和出芽来增强功能。乙酰半胱氨酸通过保护器官免受IFN诱导的自由基产生，并减少IFN-诱导的高凝状态，由此减少副作用。

不希望受理论的束缚，THC可以通过减少白细胞中的IL-6反应来阻止细胞因子风暴，从而减少副作用。Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)已被证明通过激活THC的受体—大麻素受体(CB2)而具有抗IL-6活性，大麻素受体主要通过环状GMP介导的机制存在于白细胞中。Δ9-THC已被证明可降低患有细胞因子风暴诱导的ARF和/或ARDS的动物模型的死亡率。THC疗法也可降低促炎细胞因子、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的量。THC疗法还增加了调节性T细胞(Tregs)和来自Tregs的细胞因子、肿瘤生长因子-β(TGF-β)以及白细胞介素-10(IL-10)。THC也足够小，以穿过毛孔和毛细血管。Δ9-THC的副作用已得到证实，并且已经获得FDA批准用于癌症患者。

它还可以通过其在中枢神经系统中的作用来对抗IFN诱导的厌食症。这两种作用似乎都是由CB2受体介导的，这表明内源性大麻素系统的主要功能可能是精细地平衡/延缓IFN的炎症作用。

氟伏沙明还通过减少IL-6的分泌来减少细胞因子风暴。

氟伏沙明可以通过阻止病毒复制来增强功能，可能有助于IFN发挥这一作用。

在一些实施方案中，THC和氟伏沙明(任选地与乙酰半胱氨酸组合)将作为组合物或组合治疗一起发挥良好作用，用于治疗患有COVID-19感染的个体的ARF和/或ARDS。在一些实施方案中，所述组合物或组合治疗可不含IFN。具体而言，包含THC和氟伏沙明以及任选存在的乙酰半胱氨酸的组合物或组合治疗可以通过吸入机制递送。不希望受理论的束缚，此类组合物或组合治疗也可表现出如下的协同效应。(1)乙酰半胱氨酸可以允许进入呼吸道上皮(通过其粘液溶解活性)，并可以保持肺血管的通畅(通过其抗血栓形成活性)，这可能有助于其它药物进入血管内空间。(2)不希望受理论的束缚，氟伏沙明可以通过σ-1非阿片受体的激活来阻止病毒复制。氟伏沙明是σ受体的激动剂。此外，抗抑郁剂已被证明具有抗病毒和抗炎特性，因为其机制尚不清楚，可能会阻止IL-6从细胞内释放出来。(3)不希望受理论的束缚，THC可以通过抑制IL-6的活性以及通过其它抗炎作用来阻止细胞因子风暴。(4)乙酰半胱氨酸可以通过协助自由基失活来减轻/防止末端器官损伤。此外，乙酰半胱氨酸具有直接的抗病毒活性。

不希望受理论的束缚，THC可以通过对CB2受体的作用来降低细胞因子风暴的严重程度，CB2受体会抑制IL-6的产生。这是一种相对较强的免疫调节作用。不希望受理论的束缚，氟伏沙明可能由于对σ-1非阿片受体的作用而降低细胞因子风暴的严重程度。这是一种相对温和的免疫调节作用。氟伏沙明也可能具有相对更强的抗病毒作用，因为它对内质网上的σ-1非阿片受体起作用。

不希望受理论的束缚，由于以下一个或多个原因，将两种药物一起使用会产生协同效应。THC和氟伏沙明可通过互补机制降低细胞因子风暴的严重程度。因此，每种药物的使用量都会减少。THC和氟伏沙明都是由同一种肝脏酶代谢的。因此，在患者体内使用独立于固定比例的药物可能会导致一种药物危险地积累，提高副作用或导致潜在的致命事件(例如血清素风暴)。在单一组合物和/或组合治疗中递送这两种药物可以更好地控制这两种药物的比例，使得可以优化比例，以提供更安全的组合物/药物。氟伏沙明可治疗焦虑症，焦虑症一种常见的副作用。THC可治疗恶心，恶心也是氟伏沙明的一种常见的副作用。同时使用这两种药物可以减少单独使用任何一种药物时出现的副作用。这种副作用的减少可以提高患者对药物的耐受性，并且如果需要，还可以使用更高剂量的药物。

病毒对患者细胞的直接破坏发生在感染早期，并在感染后期随着细胞因子风暴破坏的增加而逐渐减少。这如图1所示，图1是疾病严重度与时间的关系图100，图中描绘了根据一些实施方案的COVID-19感染的早期病毒期110和晚期细胞因子风暴期120。

当患者到医院就诊时，可能很难知道他们是处于更容易受到COVID-19感染的早期病毒期、晚期细胞因子风暴期，还是处于这两个阶段的中间阶段。不希望受理论的束缚，组合的药物组合物可有利于确保这两个阶段或其中一个阶段的治疗。如果药物是单独施用(即非联合施用)，当另一种药物更适合患者的感染阶段时，可以开一种药物。将这两种药物联合施用可以避免治疗错误。图2是另一个疾病严重程度与时间的关系图200，图中描绘了早期病毒期210、晚期细胞因子风暴期220和中间期215，其中包括病毒导致的细胞直接死亡和细胞因子风暴引起的破坏的有害影响。THC或其类似物与氟伏沙明或其类似物的组合有望治疗210、215、220所有这三期的疾病症状。

在一些实施方案中，该方法、组合物、组合治疗和用途用于早期治疗ARDS或ARF，任选地用于患有COVID-19或其它冠状病毒感染的个体。例如，早期治疗可能是在医院就诊、诊断为阳性或已知接触COVID-19并出现至少一种与COVID-19相关的症状时进行的。

在一些实施方案中，所述方法、组合物、组合治疗和用途是用于治疗ARDS和/或ARF，任选用于患有COVID-19感染或其它冠状病毒感染的个体，其中该患者在室内空气中的氧饱和度小于93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或在住院期间的前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过30％。

不希望受理论的束缚，THC通过其对CB2的作用减少了多种炎症细胞因子的分泌。它诱导IL-10的分泌，从而减少IL-6和许多其它细胞因子的分泌。它还导致活化白细胞的凋亡，从而进一步终止细胞因子风暴。此外，它可通过脾脏中间区B细胞的CB2受体发挥作用，缺乏CB2受体会阻碍脾脏中许多不同病毒的适当清除。

氟伏沙明通过与内质网上的Sigma-1受体相互作用，抑制受感染的细胞分泌病毒颗粒。氟伏沙明被认为会集中在肺组织中。氟伏沙明的作用与其它Sigma-1受体配体类似，并通过其在内质网上的作用抑制IL-6的分泌。

不希望受理论的束缚，THC的存在应有助于通过与THC不同的机制抑制IL-6的分泌，从而进一步抑制细胞因子风暴。至少正是这种协同效应，促成了这项关键研究中提到的93％的生存率。

如实施例1所示，THC可将因COVID-19相关炎症引起的缺氧住院患者的死亡率降低68％。理论上，这是由于活化白细胞的凋亡、IL-6和其它细胞因子分泌的抑制以及脾脏中病毒清除率的提高而终止了细胞因子风暴。生存率为93.5％。进一步的理论认为，氟伏沙明可以通过使用不同的机制来抑制IL-6的分泌和抑制病毒颗粒的释放，从而提高生存率。据信，氟伏沙明集中在肺组织中，这使其在治疗COVID-19方面特别有用，COVID-19最初通常以肺组织为靶点。理论上，这种协同抑制IL-6生成和抑制循环病毒的方法可以使COVID-19的生存率提高1％-4％。如果生存率可以达到97.5％，则这差不多是治愈。

用于治疗患有COVID-19感染或其它冠状病毒感染的个体的ARF和/或ARDS的示例性方法

在一些实施方案中，用于使用本文所述的组合物或组合治疗(任选地由COVID-19感染引起的)ARF和/或ARDS的方法包括使用雾化器向患有ARF和或ARDS的患者施用一种或多种所述组合物或组合治疗。在一些实施方案中，所述组合物或组合可以间隔24小时使患者施用两次。虽然本文描述了各种组合物或组合的特定组分，但本领域技术人员应当理解，在不超出权利要求的范围的情况下，可以用其它组分代替特定组分。例如，具有更大抗炎/抗IL-6活性的各种THC衍生物可用于所述组合物或组合(治疗)中。虽然本文描述了所述组合物或组合(治疗)的各种组分的特定浓度，但本领域技术人员应当理解，这些浓度可以变化以同时递送所述组合物或组合(治疗)中的每种组分的治疗有效剂量。

在一些实施方案中，用于治疗(任选地在患有COVID-19感染的个体中的)ARF和/或ARDS的方法还可包括向患者提供标准护理治疗，包括但不限于糖皮质激素、羟氯喹、阿奇霉素、肝素、抗病毒药物、加压支持治疗和通气。在一些实施方案中，只有当患有ARDS和/或ARF的患者在室内空气中的O₂饱和度小于93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或在住院的前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过30％时，可以用所述组合物或组合治疗对患者进行治疗。在一些实施方案中，该方法可包括在施用所述组合物或组合治疗之前约10分钟至约15分钟施用支气管扩张剂，以增加患者对所述组合物或组合治疗的吸收。

虽然一些实施方案描述了通过吸入(通过雾化器)递送组合物或组合治疗，但本文所述的组合物或组合治疗可口服(例如作为口服溶液)、静脉内和/或通过栓剂递送，用于治疗患有COVID-19感染的个体的ARF和/或ARDS。

本文中使用的术语“约”、“基本”和“近似”是指所修饰的术语的合理偏差，使得最终结果不会发生显著变化。这些程度术语应被解释为包括所修饰术语的至少±5％或至少±10％的偏差(如果这种偏差不会否定其所修饰单词的含义)。例如，“约100mg”可包括95mg至105mg。

如本文所使用的，短语“有效量”是指足以给患者带来预期或有益效果的量。有效量可分为一个或多个剂量、应用或施用。特定物质的有效量在制药领域的普通技术范围内。

如本文所用的，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适于与人和动物患者接触，而没有过度刺激、过敏反应、毒性或其它问题或并发症且具有合理风险/收益比的那些组合物、材料、化合物和/或剂型。药学上可接受的成分是在药学领域中已知的。制药领域已知的官方出版物，如The United States Pharmacopeia，描述了各种感兴趣成分的药物可接受性分析标准。

如本文所用的，术语“屈大麻酚”是指一种化学式为C₂₁H₃₀O₂、分子量为约314.46的化合物。屈大麻酚是合成的delta-9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)。屈大麻酚可能是一种浅黄色的树脂油，在室温下具有粘性，在冷藏时会变硬。屈大麻酚不溶于水，并且可以在例如芝麻油中配制。它的pKa为10.6，pH 7下的辛醇-水分配系数为6000:1。屈大麻酚制剂可包括例如以下非活性成分：FD&C Yellow No.6、明胶、甘油、纯净水、芝麻油、二氧化钛、氧化铁黑、虫胶釉、异丙醇、正丁醇、丙二醇、羟丙基甲基纤维素和氢氧化铵、FD&C Blue No.2和/或FD&CRed No.21。

如本文所用的，术语“类似物”包括与基础化合物具有相似或更好效力和/或其它生物性质的结构相关分子，并包括分子及其衍生物、中间体、片段和/或其组合。例如，THC的类似物包括THC：Δ9-四氢大麻酚-C5(Δ9-THC-C 5)、Δ9-四氢大麻酚-C4(Δ9-THC-C4)、Δ9-四氢次大麻酚(Δ9-THCV-C 3)、Δ9-四氢大麻山酚(Δ9-THCO C-1)、Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9THCA-C-5A)、Δ9-四氢大麻酚酸B(Δ9THCA-C-5B)、Δ9-四氢大麻酚酸-C4(Δ9THCA-C-4A和/或B)、Δ9-四氢次大麻酚酸A(Δ9-THCVA-C 3A)、Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9-THCOA-C 1A和/或B)、(-)-Δ8-trans-(6aR,10aR)-Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC-C5)、(-)-Δ8-trans-(6aR,10aR)-四氢大麻酚酸A(Δ8-THCA-C 5A)、(-)-(6a S,10a R)-Δ9-四氢大麻酚((-)-cis-Δ9-THC-C 5)。在一些实施方案中，THC、衍生物或中间体包括但不限于四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚羧酸(THCVA)、四氢次大麻酚(THCV)及其组合。IFN的类似物的实例包括I型IFN和II型IFN。I型干扰素包括但不限于IFN-α和/或IFN-β。IFN-α包括但不限于进行了或未进行聚乙二醇化的IFNα1a、IFNα2a和IFNα2b。干扰素-β包括但不限于IFN-β-1a和IFN-β-1b。III型干扰素包括但不限于IFN-λ。IFN-λ包括但不限于IFN-λ-1(IL-29)、IFN-λ-2(IL-28a)、IFN-λ-3(IL-28b)和IFN-λ-4(类似于IFN-λ-3)。乙酰半胱氨酸的类似物的实例包括N-乙酰半胱氨酸。

如本文所用的，术语“晚期ARF和/或ARDS”也称为“晚期ARF和/或晚期ARDS”，是指患有ARF和/或ARDS的个体需要住院治疗和/或通气和/或补充氧气的状态。患有晚期ARF和/或ARDS的个体可能出现肺水肿、ARF/ARDS的影像学表现(例如弥漫性双侧混浊)和/或缺氧。

如本文所用的，术语“缺氧”是指个体在室内空气中的O₂饱和度低于约93％，PaO₂/FiO₂比低于300mm Hg，或前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

如本文所用的，“氟伏沙明”包括其药学上可接受的盐。如本文所用的，术语“氟伏沙明”是指IUPAC名称为2-[(E)-[5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧乙胺的化合物。

如本文所用的，“乙酰半胱氨酸”包括其药学上可接受的盐。

如本文所用的，术语“四氢大麻酚(THC)”包括Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。

如本文所用的，术语“Δ9-四氢大麻酚”、“Δ9-THC”等是指IPUAC名称为(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]-苯并吡喃-1-醇)的化合物，并包括其药学上可接受的盐。

如本文所用的，术语“治疗有效量”包括例如用于治疗或预防患者的紊乱、疾病或病症，或患者的紊乱、疾病或病症的一个或多个症状的物质和/或化合物的量，或物质和/或者化合物的组合的量。物质和/或化合物的组合优选为协同组合，当以组合方式施用时，该物质和/或化合物的作用大于单独施用时该物质和/或化合物的作用相加时，发生协同效应。协同效应可包括与单个物质和/或化合物相比，组合的活性增加、细胞毒性降低或一些其它有益效果。

如本文所用的，除非另有说明，否则术语“治疗”是指获得有益的结果和/或逆转、减轻、抑制或预防该术语所适用的紊乱、疾病或病症，或该紊乱、疾病或病症的一个或多个症状。例如，降低死亡率、减少ICU和/或住院的时间都是有益的结果。

在本说明书中，各种物质和/或成分的量、浓度等通常以范围格式表示。范围格式的公开仅仅是为了简洁和方便，不应被解释为对所要求保护的发明的范围造成限制。因此，范围的公开应当被解释为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对诸如1％至5％的范围的描述应当被认为已经具体公开了诸如1％至4％、2％至5％、2％至3％、3％至4％、4％至5％、3％至5％等的子范围，以及该范围内的单个数字，例如2％、4％、5％等。

本文描述了本发明的各种示例性实施方案。对这些实例的提及是非限制性的。提供它们是为了更广泛地说明本发明的可应用方面。在不脱离本发明的真正精神和范围的情况下，可以对所描述的本发明进行各种改变，并且可以用等效物进行替代。此外，可以进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、工艺、工艺动作或步骤适应本发明的目的、精神或范围。此外，如本领域技术人员应当理解的，本文所描述和图示的每个单独的变型具有离散的部件和特征，这些部件和特征可以容易地与其它几个实施方案中的任何一个的特征分离或组合，而不脱离本发明的范围或精神。所有这样的修改均旨在在与本发明相关的权利要求的范围内。

所描述的用于执行个体诊断或介入程序的任何设备都可以以封装组合的形式提供，以用于执行这样的干预。这些供应“试剂盒”还可包括使用说明，并包装在通常用于此类目的的无菌托盘或容器中。

本发明包括可使用主题设备来执行的方法。该方法可包括提供这种合适的设备的行为。这种提供可由最终用户执行。换言之，“提供”动作仅要求最终用户获得、访问、接近、定位、设置、激活、通电或以其它方式提供主本题方法中的必要设备。本文所述的方法可以按逻辑上可能的所述事件的任何顺序以及按所述事件顺序来执行。

一种物质或组件可以满足多个单一功能要求，前提是该单一物质或组件满足权利要求所规定的多个功能要求。所有引用的参考文献在其与本文一致的范围内通过引用的方式全文明确地并入本文。

上文阐述了本发明的示例性方面以及关于材料选择和制备的细节。至于本发明的其它细节，这些可以结合上文参考的专利和出版物以及本领域技术人员通常已知或理解的而进行理解。就通常或逻辑上采用的附加动作而言，对于本发明的基于方法的方面也是如此。

此外，尽管已经参考可选地结合各种特征的几个实例描述了本发明，但是本发明并不限于关于本发明的每个变体所描述或指示的那些。在不脱离本发明的真正精神和范围的情况下，可以对所描述的本发明进行各种改变，并且可以用等效物(无论为了简洁起见是否包括在本文中)进行替代。此外，在提供值的范围的情况下，应当理解，在该范围的上限和下限之间的每个中间值以及所述范围中的任何其它规定的中间值都包含在本发明内。

此外，可以设想，所描述的本发明变型的任何可选特征可以独立地提出和要求保护，或者与本文所描述的任一个或多个特征相结合。提及单个项目时，包括存在多个相同项目的可能性。更具体地说，如本文和相关权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”、“所述”和“该”也包括复数引用，除非另有明确规定或内容另有明确指明。因此，例如，含有“化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。还应注意的是，除非内容另有明确规定，否则“或”一词通常包括“和/或”。换句话说，冠词的使用允许上述描述以及与本公开相关的权利要求中的“至少一个”主题项目。还应注意的是，此权利要求的起草可以排除任何可选元素。因此，本声明旨在作为在陈述权利要求要素时使用“单独”、“仅”等专有术语或使用“负面”限制时的先行依据。

如本申请和权利要求中所使用的，“组成”一词及其衍生物旨在是封闭式术语，其指定所述特征、元素、组、整数和/或步骤的存在，并且还排除其它未陈述的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在。

本文中使用的术语“组合物”是指包含两种或更多种化合物的混合物。在实施方案中，组合物是两种或更多种不同化合物的组合物。在另一个实施方案中，组合物可包含两种或更多种“形式”的化合物，例如盐、溶剂合物，或在适用的情况下，任何比例的该化合物的立体异构体。本领域技术人员应当理解，组合物中的化合物也可以以多种形式的混合物存在。例如，化合物可以作为盐的水合物存在。本文所公开的化合物的所有形式都在本发明的范围内。

在不使用此类专有术语的情况下，与本发明相关的权利要求中的术语“包括”应允许包括任何附加元件—无论在此类权利要求中是否列举了所述元件的给定数量，还是添加的特征可以被视为改变了此类权利要求中所述元件的性质。除非本文中有明确定义，否则本文中使用的所有科技术语均应尽可能广泛地具有普遍理解的含义，同时保持权利要求的有效性。

本发明的范围不限于所提供的实例和/或主题说明书，而仅限于与本发明相关的权利要求语言的范围。

上述公开内容大体上描述了本申请。通过参考以下具体实施例可以更完整地理解本发明。描述这些实施例仅仅是为了说明的目的，而并不旨在限制本申请的范围。形式的改变和等价物的替代是根据情况可能暗示或变得有利而考虑的。尽管本文中使用了特定术语，但这些术语是描述性的，而不是出于限制的目的。

以下非限制性实施例是对本发明的说明：

实施例

实施例1：THC的临床研究

COVID-19导致的人类生命损失已被充分记录。¹该病被认为有两个阶段。²第一阶段包括病毒复制和传播，其中病毒感染鼻腔上皮，然后通过吸入感染肺组织，之后通过血液传播感染其它器官。有些人无法控制疾病，会进入疾病的第二阶段，在第二阶段会产生细胞因子风暴。细胞因子风暴的主要病因似乎是NK细胞和细胞毒性T细胞未能杀死受感染的细胞。这种失败使受感染的细胞和试图杀死它们的细胞停留在促炎状态，分泌促炎细胞因子。³Il-6已被确定为似乎是促炎细胞素级联的主要驱动因素的细胞因子。⁴

托珠单抗是一种旨在拮抗IL-6与其受体结合的抗体。它已成功用于治疗其它疾病状态下出现的细胞因子风暴。⁵2020年5月，许多治疗COVID-19的中心都使用了它，因为希望它能成功阻止这些患者的细胞因子风暴。但它并没有像人们希望的那样奏效。当它没有达到预期的效果时，⁶人们会认为，强调IL-6核心作用的细胞因子风暴模型是不正确的。当时人们认为问题出在托珠单抗身上。托珠单抗是一种抗体，因此其大小约为150千道尔顿(kDa)。⁷毛细血管的平均孔径仅约为40kDa。⁸据推测，托珠单抗可能被困在血管内腔室中⁹，而无法到达细胞因子风暴肆虐的组织。

挑战在于找到一种具有抗IL-6活性的小分子。首先考虑了托珠单抗的活性片段，但稳定的抗体片段仍然太大，大小约为47kD。¹⁰甲氨蝶呤(Methotrexate)¹¹的副作用太大，在这些重病患者中使用可能太危险。本发明人认为内源性大麻素系统被认为是对身体炎症介质的天然平衡。¹²

对内源性大麻素受体具有活性的药物具有较低的、众所周知的副作用，体积小，已经获得FDA的批准，并具有已知的抗炎作用。¹³虽然内源性大麻素的心因性作用主要通过CB1受体发生，¹²但免疫反应被认为主要通过CB2受体介导¹²，CB2受体是一种几乎所有白细胞上都存在的受体。¹⁴关于内源性大麻素发挥抗炎作用的确切机制，已发表的研究有限，¹⁵事实上，一些研究表明内源性大麻素可能具有促炎作用。¹⁶

向77名需要补充氧气的COVID-19患者施用了一种非专利的、之前FDA批准的CB1和CB2受体激动剂，用于对抗IL-6的活性。72名患者存活下来，这表明治疗组的生存率为94％，而仅采用当前标准的护理治疗的生存率则为80％(p值为0.02)。与对照组相比，治疗组的住院天数减少了37％(p值为0.01)。

方法/材料

2020年10月10日至2020年12月9日，在Las Vegas，Nevada的一家医院，一名传染病医生连续接诊了97名COVID+患者。在分析之前删除所有患者的身份数据。根据U.S.Department of Health and Human Service's Policy for Protection of HumanResearch Subjects 45C.F.R.§46.104(d)Category 4的条款，该研究免于IRB审查。纳入标准为年龄在18岁或以上以及需要住院补充氧气。排除标准包括妊娠。13名没有缺氧的患者和2名妊娠患者被排除在外。为其余的82名患者提供了屈大麻酚。四名患者拒绝。78名患者接受了屈大麻酚。患者开始口服BID 2.5mg或5mg屈大麻酚。68名患者从第一次就诊之日至出院之日接受5mg口服BID，但一名双相情感障碍患者除外，他间歇性拒绝治疗，但在住院的大部分时间都接受了治疗。不耐受5mg口服BID的患者被减少到2.5mg口服BID。10名患者接受了2.5mg屈大麻酚口服BID。他们要么是由于咨询传染病医生认为虚弱而开始服用该剂量，要么是在观察到或报告5mg口服BID的副作用后开始服用。其中一名患者患有多种合并症，并退出了所有治疗。因此，她被排除在分析之外。她最终死于她所患的疾病。9名患者完成了2.5mg屈大麻酚口服BID治疗，直至出院或死亡(其中一名患者死亡，年龄85岁)。因此，77名患者接受了屈大麻酚治疗，并被纳入本研究。对照组数据包括2020年6月6日至2020年8月25日期间，Las Vegas，Nevada的一家医院的同一名传染病医生连续接诊的44名COVID+患者。这两组患者均接受了需要补充氧气的COVID-19患者的当前标准护理治疗。通过鼻拭子RNA检测法确认COVID-19+状态。

通过t检验(年龄、CRP峰值)、Mann-Whitney检验(合并症数量)或卡方检验(性别和重症监护)比较对照组和治疗组的详细情况。由于该研究中死亡的患者数量较少，因此使用Fisher精确检验来检验对照组和治疗组之间死亡率的差异。死亡率数据采用按方案分析法进行分析。使用具有对数联系函数的伽马回归模型比较治疗组之间的住院天数(LOS)(Basu等人，2004)。平均LOS周围的95％置信区间以对数尺度进行估计，并进行反向转换以进行报告。由于死亡率低且样本量小，因此每个治疗组的死亡患者和存活患者之间的描述性比较是使用平均值和95％置信区间进行的，这些置信区间基于合并的标准误差。分析是在R3.6.3(www.r-project.org)中进行的(R Core Team(2020).R:A language andenvironment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing,Vienna,Austria)。

护理治疗的标准是开始对疑似COVID-19感染的患者使用头孢曲松(ceftriaxone)和阿奇霉素(azithromycin)药物，直到降钙素原水平降至0.20以下。所有患者均接受地塞米松和皮下肝素治疗。COVID-19确诊后，施用瑞德西韦和恢复期血浆。按照标准方案提供呼吸机支持。2020年9月之后，如果患者年满18岁，需要吸氧，并且没有怀孕，则提供屈大麻酚。

治疗对照组在年龄、性别和合并症方面与治疗组相似，与治疗组相比没有统计学上的显著差异(见图3A-3C)。

结果

在纳入本研究的77名治疗组患者中，有5人死亡。死亡原因见表1。一名患者入院前射血分数为15％，最终死于心力衰竭。一名患者在使用呼吸机时发生了致命的张力性气胸。一名患者在服用地塞米松(Decadron)后出现致命性胃肠道出血。两名患者死于肺部损害，直接归因于COVD-19引起的肺损伤。这些患者列于表1中。剩下的接受治疗的患者能够结束补充氧气并出院回家。对照组的死亡原因见表2。

全因死亡率：

表1：具有#合并症的对照组的死亡原因

年龄	性别	LOS	死亡原因
				75	M	9	DIC发展为心脏停搏、ARDS、COVID-19肺炎
68	F	25	COVID-19肺炎致感染性休克的继发性心脏骤停
				81	F	11	COVID-19肺炎致感染性休克的继发性心脏骤停
80	M	11	COVID-19肺炎的继发性感染性休克
				48	M	7	COVID-19的继发性呼吸衰竭
77	M	13	急性呼吸衰竭伴缺氧COVID-19COPD
				59	F	36	COVID-19伴ARDS
78	F	6	COVID-19致肺衰竭
				73	M	17	COVID-19致肺衰竭

*LOS＝住院天数

表2：治疗组的死亡原因

*LOS＝住院天数；

将屈大麻酚治疗组患者的死亡率、CRP水平和住院天数与对照组进行比较，所有结果如图4A至图4C所示。

在需要补充氧气的COVID-19住院患者中，死亡率从未治疗组的20.5％降至治疗组的6.5％。这表示治疗组的死亡率降低了68％(p值＝0.02)(图4A)。

住院时长也从未治疗组的15.6天显著减少到治疗组的9.9天。这表示治疗组的住院时长降低了37％(p值＝0.01)(图4B)。

作为衡量初始炎症程度的指标，治疗组的C反应蛋白(CRP)平均第一峰值水平较低。这表示14％的差异(p值为0.07)，未达到统计学显著性水平(p值<0.05)(图4C)。

本研究表明，与仅接受当前标准护理治疗的患者相比，需要补充氧气并在现有标准护理治疗基础上BID口服2.5mg或5mg屈大麻酚的COVID-19住院患者死亡率降低。(图4A)。

年龄似乎在决定生存率方面发挥着重要作用，本研究中死亡患者的平均年龄明显高于患者的平均年龄(图第3A)。据信，这是由两个因素造成的。首先，老年患者干扰素诱导的抗病毒免疫力下降，因为他们的肠道对两种对细胞内防御信号通路至关重要的营养物质(锌和维生素D)的吸收受损。¹⁸其次，与年轻患者相比，老年患者从时间上看离最后一次注射MMR加强针更远，并且必要的记忆T细胞更有可能因年龄导致的免疫抑制而死亡或休眠。¹⁹

性别似乎在需氧量中起着重要作用，因为参与研究的男性多于女性，这表明患COVID-19的女性出现缺氧的人数较少。在本研究中，屈大麻酚的治疗似乎延缓了性别的影响。需要进行更大规模的研究来证实这一点。(图3B)Toll样受体(TLR)3、7和9的基因(负责病毒蛋白的细胞内识别和呈递的蛋白质)位于X染色体上，使女性拥有功能拷贝的可能性是男性的两倍。²⁰此外，CD4+T细胞和B细胞都有雌性激素受体，表明雌性激素信号在增强体液免疫中发挥作用。²⁰如后文所述的，体液免疫的产生似乎对克服COVID-19感染至关重要。

在正经历细胞因子风暴的患者中，CRP升高。³早期峰值CRP水平的降低和症状持续时间的缩短(如住院天数的缩短所证明的)，与屈大麻酚的施用一致，这表明屈大麻酚是这些患者细胞因子风暴减弱/终止的原因。(图4B和4C)。

由于本研究期间没有测量病毒载量水平，因此没有证据支持或反驳病毒载量减少的假设。众所周知，细胞因子风暴通过炎症过程对组织造成损伤，从而导致显著的发病率。因此，可能仅停止细胞因子风暴就足以减轻症状，从而缓解患者的氧气需求并允许出院。如果病毒继续繁殖，在屈大麻酚停止后，细胞因子风暴重新点燃，知道他们是否会在出院后再次入院还为时过早。

自2020年10月以来，到目前为止，几乎没有再住院的病例。这表明，对于大多数患者来说，细胞因子风暴的停止使身体能够进行足够的防御，以阻止病毒繁殖并防止细胞因子风暴再次升级。屈大麻酚激活CB1和CB2受体。CB1和CB2受体增加了人类细胞因子合成抑制因子(白细胞介素10)的产生。白细胞介素10(IL-10)抑制促炎细胞因子IL-6、IFN-γ和IL-2的产生。这些细胞因子将细胞毒性CD8+T细胞和NK细胞吸引到该位点，然后释放自身的促炎细胞因子。IL-10同时直接刺激B细胞繁殖，并通过作用于CD4+T细胞²¹，而抑制对细胞内病原体的先天免疫反应。IL-10可以作为免疫系统中的一个开关，将免疫反应从触发NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞活化的先天免疫反应引导到适应性免疫反应，包括诱导CD4+T细胞影响B细胞繁殖，并产生应对激发剂所需的抗体。

这与有症状的患者对恢复期血浆反应良好的观察结果相吻合，这意味着他们自己的身体无法产生足够的病毒抗体来保护他们。屈大麻酚提供的IL-10增强可能会给身体带来所需的启动，使其开始自行产生足够的抗体。

可以设计第二项研究，用屈大麻酚治疗患有细胞因子风暴的COVID-19+患者，并在治疗组和对照组中经常检查IL-6水平(比CRP更敏感)、IL-10水平、病毒载量和病毒抗体水平。此研究可以证明屈大麻酚是否增加IL-10的产生，减少IL-6的产生，诱导病毒特异性抗体的产生，从而降低循环病毒载量。如果这种减少与症状改善相关，则屈大麻酚的作用机制将更加明确。此外，通过绘制IL-6水平与症状持续时间的关系曲线，可以更好地量化治疗组与未治疗组的炎症反应。

选择5mg口服BID作为屈大麻酚的剂量，因为需要最大的疗效，并且这是FDA推荐的最大剂量。只有一名患者因行为性副作用而需要较低剂量，总共有3名患者服用了2.5mg屈大麻酚BID，他们的获益似乎并不比口服5mg BID的患者少。

其中一名死亡患者(85岁，LOS 28天)的CRP水平在最初改善了几天后升高，这表明可能病毒复制仍在继续，并可能超出了身体对屈大麻酚的反应。在其他患者中，CRP水平表现出显著的波动性，对屈大麻酚没有明显的反应。

理论上，这种治疗主要针对疾病的二期，即细胞因子风暴。

实施例2：THC和氟伏沙明组合治疗的临床研究

使用本文所述的包含Δ9-THC(例如，屈大麻酚)和氟伏沙明的组合物或组合。对因确诊COVID-19而入院补充氧气的患者进行随机临床试验，并评估以下一项或多项结果：

-全因死亡率；

-存活且无需住院的人数；

-使用WHO针对临床改善的6点顺序量表(World Health Organization 6-pointOrdinal Scale for Clinical Improvement)随机分组后14天患者的临床状况(表3)；

-从随机分组到第28天或出院时的机械通气天数；

-评估基线以及任选的第2、4、6、8、10天和第12天或出院当天的血浆细胞因子(或其它标志物)浓度(例如IL-6、IL-1、IL-10、CRP)水平的变化；

-住院天数；

-住院期间在重症监护室(ICU)的天数；

-评估治疗后血清抗COVID-19抗体水平和病毒载量的变化，例如在基线、第5天、第28天或出院后第天。

干预组中的患者将接受约5.25mg或约10.5mg的THC和例如约148mg的马来酸氟伏沙明，任选地每天口服两次，直到缺氧消退或出院，此外还进行标准的护理。

对照组l的患者将仅接受标准护理。由技术人员确定的合适的通风策略可以用作标准护理的一部分。本研究中实验室检查呈阴性的患者将由研究组的两名有治疗COVID-19患者经验的危重病医生组成的盲委会进行评估。该委员会将考虑检测时间、临床症状和胸部图像分析(肺部计算机断层扫描或胸部X光)，以确定患者是否患有实验室检查呈阴性的COVID-19病毒感染(可能是COVID-19感染)，或患者是否可能没有感染COVID-19。SARS-CoV2聚合酶链反应(PCR)检测阳性的患者将被视为已确诊COVID-19感染。主要分析将基于意向性治疗原则，并对COVID-1感染状况进行额外的敏感性分析(已确诊与未确诊)。

随机分组和分组隐匿

患者将以1:1的比例随机分配到两组中的一组：标准治疗加THC/氟伏沙明组合物或组合(干预组)和不加THC/氟伏沙明组合物或组合的标准治疗(对照组)。

盲法

在这项试验中，研究人员、护理人员和患者将对干预措施采取盲法。所有统计分析都将以盲法进行分组分配。

数据收集

将通过电子在线数据采集工具(REDCap)收集未识别的患者数据。将收集所有患者的人口统计学和基线数据、身高、体重、随机分组前四氢大麻酚或氟伏沙明的使用情况、实验室测试结果以及每日最大氧气补充需求。除Hunter血清素毒性标准外，还将收集SOFA、PHQ-9、GAD-7评分。每天收集使用机械通气或任何其它通气/氧气支持(高流量鼻插管、无创通气、采用氧气补充)，直到第28天或出院，以先发生的为准。将收集ICU和出院时的生命状态以及任何其它相关临床数据，例如医院感染、血糖控制中胰岛素的使用、抗生素的使用以及COVID-19的其它治疗方法(羟氯喹、氯喹和阿奇霉素)。有关机械通气的数据将以特定形式收集，包括开始和停止治疗的日期和时间。

在进入本研究后的3个月、6个月、9个月和12个月，将通过结构化电话访谈和使用EQ-5D-3L仪器对患者进行与健康相关的生活质量评估。患者还将被问及是否正在使用任何家庭氧气或通气支持，以及出院后是否因任何原因再次入院。如果患者无法对其临床状况做出反应，将与患者家属或负责护理的人员进行电话随访。

患者在住院期间将接受长达28天的随访，接受治疗干预，每日进行评估，长达28天，并在出院或死亡当天进行评估，以先发生的为准。

统计学方法

结果：主要的分析研究人群将包括所有随机分组的患者(意向性治疗人群)，使用所分配的组作为变量，无论使用何种药物。

28天前活着出院的病人将被计算在内。住院天数将以平均值和标准差表示。治疗效果将以均数差表示，具有95％置信区间和P值。可以使用具有β二项式分布或零/一膨胀β分布的广义线性模型，以中心为随机效应，并根据年龄、随机分组前THC和氟伏沙明成分或组合物的使用以及PaO₂/FiO₂比进行调整。在不进行随访的情况下，将使用多重输入技术处理主要结果的缺失数据。

将使用以中心为随机效应的混合Cox模型(脆弱性模型)来分析28天的全因死亡率。在基线、治疗干预后3、7、14和28天，将通过以中心为随机效应的线性混合模型分析治疗对SOFA评分的影响。对于患者的临床状态，将使用有序逻辑回归，结果将以比较两种组合的比例优势比表示：干预组与对照组。概率比将根据年龄和PaO₂/FiO₂比调整的比例概率的混合逻辑回归得出，中心为随机截距。累积序数分数将单独列出，以及主要次要结果。每个比值比将使用混合逻辑回归进行估计。同样的模型将用于比较治疗对随访的影响。如果不满足比例赔率假设，则顺序等级1-4的类别将被分组为一个单独的类别进行分析。所有次要结果都将是探索性的，不会对多次试验进行调整。

不良事件将以计数和百分比表示，并使用卡方检验在各组之间进行比较。所有分析的显著性水平均为0.05。不会对多次试验进行调整。所有分析将使用R软件进行(R CoreTeam,Vienna,Austria,2020)。

附加分析：

敏感性分析：

可以进行分析，以评估治疗对主要和次要结果的影响，只考虑干预组中接受所建议的治疗的患者和对照组中未接受THC/氟伏沙明组合物或组合治疗的患者。此外，可以对下组的主要结果进行敏感性分析：

-确诊COVID-19感染，

-确诊和可能感染COVID-19，

-接受THC/氟伏沙明组合物或组合治疗的患者和未接受THC/氟伏沙明组合物/组合治疗的患者，

-在干预组中接受所建议的治疗的患者和在对照组中未接受该治疗的患者。

表3：6点顺序量表

1	未住院
		2	住院，不需要补充氧气
3	住院，需要补充氧气
		4	住院，需要无创通气或经鼻高流量氧疗
5	住院，需要有创机械通气或ECMO
		6	死亡

实施例3：THC和氟伏沙明的制剂

本文提供了Δ9-THC和氟伏沙明的示例性制剂。可使用FDA批准的屈大麻酚制剂，任选地，可调整载体和/或赋形剂。诸如甘油、氧化铁黄、明胶和二氧化钛的赋形剂可以从屈大麻酚制剂中去除。

氟伏沙明可以以其药学上可接受的盐的形式使用。为了该示例性制剂的目的，使用马来酸氟伏沙明。

将氟伏沙明和THC溶解或悬浮在合适的载体(例如，芝麻油)中。可以理解，由于Δ9-THC是疏水性的，因此疏水性载体(例如，芝麻油)可能是合适的。相反，氟伏沙明更具亲水性，但仍可以悬浮在芝麻油等载体中。氟伏沙明以小于约5nm的脱絮凝颗粒溶解或悬浮在芝麻油中。氟伏沙明颗粒可以通过本领域已知的任何合适的方法获得。对于该示例性制剂，氟伏沙明被研磨至约0.5微米。氟伏沙明颗粒悬浮在芝麻油中，以形成粗悬浮液。

由于芝麻油目前用于商用Δ9-THC制剂中，因此预计不会对Δ9-THC的药代动力学特性产生不利影响。可以理解的是，该制剂不会对氟伏沙明的吸收产生负面影响，因为氟伏沙明(包括马来酸氟伏沙明)与芝麻油等食物一起服用没有禁忌。此外，据信，如果脂质或油会干扰氟伏沙明的生物利用度，这将在最初的人体生物利用度研究中得到证明，并导致建议限制该药物与食物一起服用。

THC和氟伏沙明可配制为HPMC胶囊。对于该示例性制剂，每个胶囊包含约5.25mg的Δ9-THC和约148mg的马来酸氟伏沙明。可以想到，如本文所述，可以使用其它剂量和单位剂量。可以想到，如本文所述，可以使用其它剂量和单位剂量，例如含有6.0mg THC和120mg马来酸氟伏沙明的胶囊，含有6.0mg THC和180mg马来酸氟伏沙明的胶囊，或含有12.5mg THC和180mg马来酸氟伏沙明的胶囊。此外，可以使用含有6.25mg THC和134mg马来酸氟伏沙明的胶囊或含有12.5mg THC和166mg马来酸氟伏沙明的胶囊。

基于氟伏沙明和Δ9-THC的可用储存和处理信息，包含本文所述的Δ9-THC和氟伏沙明的组合物的胶囊可以例如在约8℃和15℃的温度下储存，或者可替代地储存在冰箱中，同时防止冷冻。

实施例4：THC和氟伏沙明的纳米囊泡制剂

THC和氟伏沙明可使用纳米囊泡配制。一种或多种活性药物成分(API)可包含在纳米囊泡中，例如脂质双层球。在这种情况下，由于Δ9-THC溶解在例如芝麻油中，因此使用反向纳米囊泡可能是有益的，其中该纳米囊泡的内部环境是亲水的。

实施例5：THC和氟伏沙明的药理学

总结

非临床药理学

Δ9-THC激活白细胞上的CB2受体，以下调对IL-6的反应。此外，不希望受理论的束缚，THC可能会增强脾脏中依赖CB2受体的病毒清除。THC还会降低IL-6的分泌。氟伏沙明与非σ1阿片受体结合，阻止内质网与细胞膜融合，这被认为可以阻止受感染细胞分泌IL-6和病毒颗粒。

药代动力学

Δ9-THC在口服后被吸收90％-95％，10％-20％达到体循环，2室容积分布为10L/kg，脂质分布明显。氟伏沙明口服后具有53％的生物利用度，25L/kg分布，80％与血浆蛋白结合。

毒理学

据报道，氟伏沙明的最低致死剂量为1400mg。过量使用可通过洗胃、活性炭和支持性护理来控制。氟伏沙明很少引起血清素综合征，后者可以用赛庚啶(cytoheptadine)进行治疗。它很少引起神经阻滞剂恶性综合征，而该综合征可以用丹曲林(dantrolene)进行治疗。Δ9-THC还没有因过量服用而死亡的报道。在高剂量下，Δ9-THC的副作用可能包括尿潴留和体位性低血压，这些都可以通过症状进行治疗。

临床经验

如本文所述，与仅接受标准护理的44名连续患者相比，在77名因COVID-19引起的缺氧住院患者中使用Δ9-THC和标准护理，死亡率在统计学上显著降低了68％。

药效学

Δ9-THC诱导的拟交感活性可能导致心动过速和/或结膜充血。它对血压的影响是不一致的，但偶尔个体会在突然站立时出现直立性低血压和/或晕厥。

Δ9-THC对食欲、情绪、认知、记忆和感知也有可逆的影响。这些现象似乎与剂量有关，频率随着剂量的增加而增加，并且患者之间的差异很大。口服施用后，Δ9-THC的起效时间约为0.5至1小时，峰值作用时间为2至4小时。精神活性作用的持续时间为4至6小时，但Δ9-THC的食欲刺激作用可能在施用后持续24小时或更长时间。快速抗药反应和耐受性发展到Δ9-THC和其它大麻素长期使用的一些药理学作用，表明对交感神经元具有间接影响。在一项长期Δ9-THC暴露的药效学研究中，健康男性志愿者(N＝12)接受210mg/天的Δ9-THC，分剂量口服，持续16天。Δ9-THC引起的最初心动过速依次被正常窦性心律和心动过缓所取代。最初还观察到仰卧位血压下降，而站立会使血压下降更糟。这些志愿者在治疗开始后12天内对Δ9-THC的心血管和主观不良中枢神经系统影响产生了耐受性。然而，快速抗药反应和耐受性似乎并没有发展到Δ9-THC胶囊的食欲刺激作用。在涉及获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)患者的研究中，Δ9-THC胶囊的食欲刺激作用在临床试验中持续了长达五个月，剂量从2.5mg/天到20mg/天不等。

氟伏沙明在强迫症(obsessive compulsive disorder)中的作用机制被认为与其在大脑神经元中对血清素再摄取的特异性抑制有关。受体结合的研究表明，氟伏沙明在体外和体内都是一种有效的血清素再摄取抑制剂。在临床前研究中，发现氟伏沙明会抑制神经元对血清素的摄取。在体外研究中，氟伏沙明对组胺能受体、α或β肾上腺素能受体、毒蕈碱能受体或多巴胺能受体没有显著的亲和力。其中一些受体的拮抗作用被认为与一些精神药物的各种镇静、心血管、抗胆碱能和锥体外系效果有关。

药代动力学

吸收和分配：Δ9-THC在单次口服后几乎被完全吸收(90％-95％)。由于肝首过代谢和高脂溶性的综合作用，只有10％至20％的施用剂量到达体循环。Δ9-THC由于其脂溶性而具有较大的表观分布体积，约为10L/kg。Δ9-THC及其代谢物的血浆蛋白结合率约为97％。Δ9-THC的消除阶段可以使用两室模型来描述，其初始(α)半衰期约为4小时，最终(β)半衰期为25至36小时。由于其分布体积较大，因此Δ9-THC及其代谢物可能会在长时间内以低水平排泄。在健康女性和男性中研究了单次施用(2.5、5和10mg)和多次施用(每天两次施用2.5、5、10mg；BID)后Δ9-THC的药代动力学。在所研究的剂量范围内，随着剂量的增加，Δ9-THC的平均Cmax和AUC(0-12)的剂量比例略有增加。

表4提供了禁食状态下健康志愿者(n＝34；20-45岁)Δ9-THC的多剂量药代动力学参数汇总。

表4：健康志愿者中Δ9-THC的药代动力学信息汇总

代谢

Δ9-THC

Δ9-THC经历广泛的肝首过代谢，主要通过微粒体羟基化，产生活性和非活性代谢产物。Δ9-THC及其主要活性代谢产物11-OH-delta-9-THC在血浆中的浓度大致相等。母体药物和代谢产物的浓度在口服施用后约0.5至4小时达到峰值，并在几天内下降。清除率的平均值约为0.2L/kg-小时，但由于大麻素分布的复杂性，其变化很大。消除：Δ9-THC及其生物转化产物通过粪便和尿液排出。胆汁排泄是主要的消除途径，大约一半的放射性标记口服剂量在72小时内从粪便中回收，而从尿液中回收的比例为10％-15％。在粪便中，不到5％的口服剂量被原封不动地回收。单剂量施用后，尿液和粪便中检测到低水平的Δ9-THC代谢产物超过5周。在一项涉及AIDS患者的Δ9-THC胶囊研究中，在六周的时间里，每两周研究一次尿大麻素/肌酐的浓度比。尿大麻素/肌酐比与剂量密切相关。在治疗的前两周后，没有观察到大麻素/肌酸酐比的增加，这表明大麻素水平已经达到稳定状态。这一结论与基于所观察到的Δ9-THC最终半衰期的预测一致。特殊人群：Δ9-THC的药代动力学特征尚未在儿科或老年患者中进行研究。Δ9-THC主要由肝脏的CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4 P450酶代谢。Δ9-THC可抑制CYP 2D6。

氟伏沙明

马来酸氟伏沙明的绝对生物利用度为53％。口服生物利用度不受食物的显著影响。在一项剂量比例研究中，30名正常志愿者连续10天服用100、200和300mg/天的马来酸氟伏沙明，施用约一周后达到稳定状态。稳定状态下的最大血药浓度出现在施用后3-8小时内，分别达到平均88、283和546ng/mL的浓度。因此，氟伏沙明在该剂量范围内呈现非线性药代动力学，即，较高剂量的马来酸氟伏沙明比较低剂量预测的浓度高的不成比例。分布/蛋白结合：氟伏沙明的平均表观分布体积约为25L/kg，表明在组织中分布广泛。大约80％的氟伏沙明在20至2000ng/mL的浓度范围内与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。代谢：马来酸氟伏沙明通过肝脏进行广泛代谢；主要代谢途径是氧化去甲基化和脱氨。在5mg放射性标记剂量的马来酸氟伏沙明后，鉴定出9种代谢物，约占氟伏沙明尿液排泄物的85％。人类的主要代谢物是氟伏沙明酸其及其N-乙酰化类似物，其约占尿液排泄物的60％。第三种代谢物是氟伏沙明乙醇，由氧化脱氨基形成，约占10％。在大鼠的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制的体外试验中测试了氟伏沙明酸和氟伏沙明乙醇；除了前一种代谢物对血清素摄取的抑制作用较弱(效力比母体3化合物低1-2个数量级)外，它们是无活性的。大约2％的氟伏沙明原原本本地随尿液排出。消除：口服14C标记剂量的马来酸氟伏沙明(5mg)后，在71小时内，尿液中平均回收94％的药物相关产品。在健康的年轻志愿者中，多次口服100mg/天剂量后，氟伏沙明在稳定状态下的平均血浆半衰期为15.6小时。氟伏沙明适度抑制肝脏的CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6 P450酶。氟伏沙明强烈抑制CYP 1AC和CYP 2C19。氟伏沙明由CYP 2D6代谢。

老年个体：在一项50mg和100mg氟伏沙明片的研究中，对老年个体(66岁至73岁)和年轻个体(19岁至35岁)进行了比较，老年个体的平均最大血药浓度高出40％。氟伏沙明在50mg和100mg剂量的稳定状态下的多剂量消除半衰期在老年人中分别为17.4小时和25.9小时，而在年轻个体中分别为13.6小时和15.6小时。在老年患者中，氟伏沙明的清除率降低了约50％，因此，在开始治疗期间，应缓慢滴定氟伏沙明片。儿科个体：在男童和女童(6-11岁)以及青少年(12-17岁)中测定了氟伏沙明的多剂量药代动力学。儿童的稳态血浆氟伏沙明浓度是青少年的2-3倍。儿童的AUC和Cmax比青少年高1.5至2.7倍。与成人一样，儿童和青少年都表现出非线性多剂量药代动力学。与男童相比，女童表现出显著更高的AUC(0-12)，因此，较低剂量的氟伏沙明片可能会产生治疗益处。在青少年中没有观察到性别差异。在300mg/天的剂量下，成人和青少年的稳态血浆氟伏沙明浓度相似，这表明这两个人群的氟伏沙明暴露量相似。青少年的剂量调整(最高可达成人的最大剂量300mg)可用于实现治疗益处。

肝脏和肾脏疾病：一项交叉研究比较(健康个体与肝功能障碍患者)表明，与肝功能障碍相关的氟伏沙明清除率降低了30％。肾功能受损患者在治疗4周和6周(50mgb.i.d.，N＝13)后的平均最低血药浓度(肌酐清除率为5-45mL/min)彼此相当，表明这些患者体内没有氟伏沙明积聚。

实施例6：THC和氟伏沙明胶囊的制备

包含Δ9-THC和氟伏沙明的胶囊的示例性配方示于表5中。

表5：Δ9-THC和氟伏沙明的示例性批量配方

本文描述了包含Δ9-THC和氟伏沙明的胶囊的示例性制备工艺。可以理解，制备工艺中的特定步骤可以用本领域已知的其它配方和制备工艺来代替。

粉末制剂：通过几何加法，将以下成分混合在一起，形成均匀的粉末混合物：马来酸氟伏沙明和二氧化硅。

-最终得到：均匀的粉末混合物。

液体制剂：

-在磁性搅拌板上的玻璃烧杯中，将屈大麻酚芝麻油缓慢加入额外的芝麻油中。

-在装有油悬浮液的玻璃烧杯中加入磁力搅拌棒，并提高转速，以实现连续、无湍流、均匀的混合。

-最终结果：均匀的液体分散体

粉末与介质的掺合：将均匀的粉末混合物逐渐添加到均匀的液体分散体中。

-规格：连续混合，确保成分均匀分布

-最终结果：均匀的液体状分散体

验证技术(胶囊平均重量)：根据USP 795指南，每个胶囊的最终重量应在理论计算重量的90％至110％之间。理论计算重量可以通过将每个胶囊中马来酸氟伏沙明(148mg)、屈大麻酚油(24.1mg)、芝麻油(271.6mg)和二氧化硅(10mg)的量添加到植物(羟丙甲纤维素)胶囊壳重量(79mg)中，总重量为532.7mg来确定。

产物转移：将最终产物转移到指定的分配容器中。

胶囊的稳定性：如果制剂以无水形式使用，可以预期无水制剂的稳定性可以增加，例如至少6个月。

胶囊的外观：胶囊的示例性外观可以是半红色(氧化铁)、半蓝色(氧化铁)的，并印有黑色(氧化铁)2.25编号。然而，也可以使用胶囊的其它外观。

实施例7：THC和氟伏沙明的药理学

主要药效学

THC：非临床研究表明，屈大麻酚中的APIΔ9-THC作为CB1和CB2受体的激动剂。CB2受体存在于大多数白细胞上。它们被认为具有免疫调节作用。具体而言，它们已被证明可以抑制白细胞对IL-6的反应。当细胞因子风暴由免疫原性细菌蛋白触发时，THC已被证明能刺激CB2受体抑制小鼠的细胞因子风暴。这种作用似乎是通过线粒体途径诱导白细胞凋亡介导的。将这些小鼠的研究结果与COVID-19患者支气管肺泡灌洗液中的发现进行比较，发现两者的途径相似。这表明THC可用作人类的免疫调节剂，如实施例1的临床研究所证明的那样。

THC也可能起到抗病毒的作用。有文献表明，CB2受体活性对于适当的边缘区B细胞功能是必要的(这些B细胞位于脾脏的红髓和白髓的边界，即边缘区)²⁵。CB2受体功能已被证明是调节B细胞作用所必需的，B细胞将抗原传递给巨噬细胞，巨噬细胞又将抗原传递到T细胞以调节免疫²⁶。这种活性已被证明对清除几种病毒的感染至关重要/有益，包括牛痘病毒、CMV病毒和腺病毒。²⁷总之，这些信息表明CB2受体对抗病毒防御很重要，CB2激活可能促进抗病毒防御。这表明THC可具有抗病毒活性。与对照组相比，这样的活性可有助于在接受THC治疗的COVID-19患者中观察到显著的临床益处。

氟伏沙明：非临床研究表明，在迄今为止测试的所有药物化学物质中，氟伏沙明具有最强的激动性sigma1结合亲和力。Sigma1激动剂已被证明会干扰内质网与细胞膜的融合。理论上，这会干扰病毒颗粒从受感染细胞中释放出来的能力(抗病毒活性)。已经证明，这限制了IL-6的分泌能力(抗炎活性)。理论上，Sigma1亲和力使氟伏沙明具有亲溶酶体性，其在溶酶体中的存在阻止了溶酶体与细胞膜融合所需的酸化，从而释放细胞内物质。也有理论认为氟伏沙明会干扰神经酰胺-16的合成，可能还会干扰神经酰胺-18的合成。据信，氟伏沙明在COVID-19的情况下会在肺组织中积聚。²⁸一个小鼠模型显示氟伏沙明在炎症和败血症模型中具有有益作用。²⁹

协同效应

不希望受理论的束缚，THC和氟伏沙明在其作用机制中至少具有以下共同和/或互补特征：

-通过靶向IL-6的不同机制减少炎症；

-通过不同的机制减少病毒载量，均显示出对COVID-19的临床疗效；

-每一种都有次要药效学作用，可以改善另一种的副作用。氟伏沙明的主要副作用是恶心，许多形式的恶心都可以通过THC得到很好的治疗。THC通常会引起焦虑，氟伏沙明可以很好地治疗多种形式的焦虑；

-同时使用这两种API可以改善治疗效果并减少副作用；

-THC是一种CB2激动剂。CB2对于B细胞在向T细胞呈递病毒抗原中的作用很重要，这有助于提高病毒清除率。因此，预期THC可以成为一种有效的抗病毒药物。另一方面，氟伏沙明是一种抗病毒药物，其作用机制不同于CB2激动剂。因此，预计THC和氟伏沙明的组合可以作为抗病毒组合治疗发挥协同效应。

在一起施用时必须小心，因为：

-THC由CYP2C9、CYP2C19和CYP34A代谢，所有这些都会被氟伏沙明抑制(CYP2C19被强烈抑制，CYP2C9和CYP34A被中度抑制)。氟伏沙明由CYP2D6代谢，CYP2D6可被Δ9-THC抑制；

-THC和氟伏沙明都与白蛋白高度结合，产生一种可能导致另一种的游离血清含量增加的可能性；

-以上这两个因素将导致两种药物一起使用时剂量减少。

THC导致小鼠白细胞凋亡，从而导致细胞因子风暴减少。氟伏沙明被预测可能抑制细胞凋亡，这表明需要比预期更高剂量的THC才能确保其有效性。

实施例8：THC+氟伏沙明在改善COIVD-19缺氧住院患者预后方面优于单独使用THC

在实施例1中，表明口服屈大麻酚可以显著降低因缺氧住院的COVID-19患者的死亡率和住院天数。然后评估了一种假设，即通过同时服用氟伏沙明可以提高低剂量的疗效。

材料和方法

从2020年10月到2020年12月，一名传染病专科专家连续用口服屈大麻酚治疗因缺氧住院的成人COVID-19阳性患者，此外还使用了当前的标准护理，包括头孢曲松、阿奇霉素、地塞米松、瑞德西韦、皮下肝素以及恢复期血浆。9名患者每天两次口服2.5mg，以及68名患者每天二次口服5mg。回顾性对照组为2020年6月至2020年8月连续治疗的因缺氧住院的COVID-19阳性患者，采用相同的护理标准进行治疗。患者在年龄、性别和合并症数量方面相似，只是2.5mg组的女性患者数量较多，而对照组更年轻。与未接受屈大麻酚治疗的患者相比，接受屈大麻酚治疗的患者死亡率降低了68％，住院天数缩短了37％。当地医学院的一位博士统计学家发现这些数据具有统计学意义。5mg治疗组的生存率为93.5％。2.5mg组的生存率为89％，而未接受任何治疗的对照组的生存率为79.5％。氟伏沙明是一种通用的选择性血清素再摄取抑制剂，在美国有治疗强迫症的适应症，在其他国家有治疗抑郁症(depression)的适应症。氟伏沙明是已知最强的sigma-I非阿片受体激动剂。细胞上这种受体的激活会干扰细胞将内质网与细胞膜融合的能力。³⁰这是该药物对OCD有效的原因。不希望受理论的束缚，这似乎也可以有效地防止病毒颗粒从细胞中释放，并防止IL-6从细胞中的释放。

这两种药物一起具有抑制IL-6和抑制病毒复制的协同效应。这两种药物由同一种细胞色素酶代谢。据信，氟伏沙明抑制了屈大麻酚在肝脏中的代谢，这表明在氟伏沙明存在的情况下，屈大麻酚的剂量可能比在不存在氟伏沙明的情况下达到目标血药浓度所需的剂量要少。

当一起施用时，氟伏沙明可能使患者耐受的屈大麻酚剂量比不存在氟伏沙明时患者耐受的剂量更大，因为它可以抑制焦虑，而焦虑有时与屈大麻酚的使用有关。

氟伏沙明最常见的副作用是超过10％使用该药物的患者出现恶心。²²屈大麻酚是由许多不同病因引起的恶心²²的有效治疗方法，并且与不使用屈大麻酚相比，它可能使患者对高剂量氟伏沙明有更好的耐受性。这为患者开始服用比正常治疗强迫症更高剂量的氟伏沙明提供了理由。

从2021年10月5日至2021年12月15日，连续12名因缺氧住院的未接种疫苗的COVID-19阳性患者由同一名医生进行治疗。他们接受了目前的标准护理，包括头孢曲松、阿奇霉素、地塞米松、瑞德西韦和Eliquis，以及标准ICU方案的呼吸支持。患者还接受了2.5mg屈大麻酚和100mg马来酸氟伏沙明。这些患者的性别分布与2020年接受2.5mg屈大麻酚治疗的患者相似，但明显更年轻，合并症更多。一名患者因在患COVID-19前就依赖氧气而被排除在分析之外，因为她在本文撰写之时，仍在医院，是第12天住院。

结果

表6:对使用2.5mg屈大麻酚、5mg屈大麻酚、或2.5mg屈大麻酚+100mg氟伏沙明的患者组进行结果的比较分析

COVID-19引起的大多数发病率和死亡率是由于感染在许多患者中触发了过度活跃的免疫反应。由于住院的COVID-19患者的血液、间质液和肺泡灌洗液中细胞因子大量表达，这种免疫应答被称为细胞因子风暴。驱动这种活性的主要细胞因子是白细胞介素-6(IL-6)。

实施例1表明，口服屈大麻酚激活CB2受体显著降低了因缺氧住院的COVID-19阳性患者的死亡率和住院天数。实施例1的数据显示，尽管进行了治疗，但仍有6.5％用屈大麻酚进行治疗的患者死亡。可获得的CRP水平数据表明，在开始使用屈大麻酚后，最初有下降的趋势。在那些死亡的患者中，尽管继续服用屈大麻酚，但CRP水平仍开始再次升高。

不希望受理论的束缚，氟伏沙明的作用机制似乎是细胞内sigma-1受体的激动作用，该受体被认为可以阻止细胞内囊泡与细胞膜融合，并将其内容物释放到细胞外。因此，不希望受理论的束缚，在用氟伏沙明治疗的患者中，我们认为含有IL-6或完全形成的病毒颗粒的细胞内囊泡被阻止释放IL-6，并引起进一步的炎症，并且含有完全形成的病毒颗粒的细胞内囊泡被防止释放这些颗粒并引起进一步感染。

表6中提供的数据表明，在接受低剂量氟伏沙明和屈大麻酚治疗的患者中，住院天数缩短和死亡率下降的趋势具有统计学意义(p＝0.015T检验)。这些早期数据超过了单独使用高剂量屈大麻酚治疗的结果。这支持了这样一种假设，即屈大麻酚和氟伏沙明一起治疗因缺氧住院的COVID-19阳性患者是有效的，并且添加低剂量的氟伏沙明可以使屈大麻酚的剂量低于之前所需的剂量，从而达到相同的效果。如表6所示，与仅施用低剂量的THC(2.5mg)或施用更高剂量的THC(5mg)相比，施用低剂量THC(2.5mm)与低剂量氟伏沙明(100mg)的组合得到了改善的结果，即使施用2.5mg和100mg氟伏沙明组合的患者组比仅施用THC的患者组中的任一组具有更多的合并症。

虽然已经参考示例描述了本发明，但是应当理解，权利要求的范围不应当受到实施例中所阐述的实施方案的限制，而应当给出与整个说明书一致的最广泛的解释。

所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式全文并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被明确和单独地指示以引用的形式全文并入相同。当发现本发明中的术语在通过引用并入本文的文件中被不同地定义时，使用本文提供的定义用作该术语的定义。

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Claims (152)

1.一种包含四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物，其用于治疗患有急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、可选地患有晚期ARF或晚期ARDS的个体。

2.根据权利要求1所述的用于治疗的组合物，其中所述THC或其类似物选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV及其组合。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗的组合物，其中所述THC或其类似物为Δ9-THC。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述THC是屈大麻酚。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述THC或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约0.5mg/mL至约30mg/mL。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述THC或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约2.5mg/mL至约10mg/mL。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述THC或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约5mg/mL。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的组合物，其中THC或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约0.5mg至约30mg，优选约2.5mg至约30mg，或约2.5mg至约10mg。

9.根据权利要求1至4或8中任一项所述的用于治疗的组合物，其中THC或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约2.5mg、约5mg、约6.25mg或约10mg。

10.根据权利要求1至4或8至9中任一项所述的用于治疗的组合物，其中THC或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约2.5mg或5mg或6.25mg。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物还包含氟伏沙明或其类似物。

12.根据权利要求11所述的用于治疗的组合物，其中所述氟伏沙明或其类似物在所述组合物中的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL，任选地为约75mg/mL至约150mg/mL，任选地为约50mg/mL，任选地为约100mg/mL，任选地为约150mg/mL。

13.根据权利要求11或12所述的用于治疗的组合物，其中所述氟伏沙明或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约50mg至约450mg，任选地为约75mg至约300mg，任选地为50mg，任选地为100mg，任选地为约134mg，任选地为约148mg或任选地为150mg。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物还包含干扰素(IFN)或其类似物。

15.根据权利要求14所述的用于治疗的组合物，其中所述IFN为干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和/或干扰素-λ(IFN-λ)。

16.根据权利要求14或15所述的用于治疗的组合物，其中所述IFN-α是IFN-α2b。

17.根据权利要求14或15所述的用于治疗的组合物，其中所述IFN-α在所述组合物中的浓度为约2.5IU/mL，所述IFN-β在所述组合物中的浓度为约3IU/mL，并且/或者所述IFF-λ在所述组合物中的浓度为约3IU/mL。

18.根据权利要求14或15所述的用于治疗的组合物，其中所述IFN-α在所述组合物中的存在量为约2.5IU，所述IFN-β在所述组合物中的存在量为约3IU，并且/或者所述IFF-λ在所述组合物中的存在量为约3IU。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物还包含乙酰半胱氨酸或其类似物。

20.根据权利要求19所述的用于治疗的组合物，其中所述乙酰半胱氨酸或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为所述组合物总量的约10％至约20％。

21.根据权利要求19或20所述的用于治疗的组合物，其中所述乙酰半胱氨酸或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为所述组合物总量的约10％。

22.根据权利要求19或20所述的用于治疗的组合物，其中所述乙酰半胱氨酸或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为所述组合物总量的约20％。

23.根据权利要求19至22中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述乙酰半胱氨酸或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约600mg。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，任选地，所述一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂各自独立地选自芝麻油、二氧化硅、氯化钠及其组合。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是用于治疗ARF，任选地治疗晚期ARF。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是用于治疗ARDS，任选地治疗晚期ARDS。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是用于治疗正在经历细胞因子风暴的个体。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是用于治疗患有COVID-19的个体的ARF、ARDS和/或细胞因子风暴。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述个体是住院和/或缺氧的。

30.根据权利要求29所述的用于治疗的组合物，其中所述缺氧的个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，并且/或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

31.根据权利要求29或30所述的用于治疗的组合物，其中所述缺氧的个体的O₂饱和度小于约93％。

32.一种组合物，其包含四氢大麻酚(THC)或其类似物和氟伏沙明或其类似物。

33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述THC或其类似物选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV及其组合。

34.根据权利要求32或33所述的组合物，其中所述THC或其类似物为Δ9-THC。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的组合物，其中所述THC是屈大麻酚。

36.根据权利要求32至35中任一项所述的组合物，其中所述THC或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约0.5mg/mL至约30mg/mL。

37.根据权利要求32至36中任一项所述的组合物，其中所述THC或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约2.5mg/mL至约10mg/mL。

38.根据权利要求32至37中任一项所述的组合物，其中所述THC或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约5mg/mL。

39.根据权利要求32至35中任一项所述的组合物，其中THC或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约0.5mg至约30mg，任选地为约2.5mg至约10mg。

40.根据权利要求32至35或39中任一项所述的组合物，其中THC或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约2.5mg或约5mg或约6.25mg。

41.根据权利要求32至35或39至40中任一项所述的组合物，其中THC或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约6.25mg。

42.根据权利要求32至41中任一项所述的组合物，其中所述氟伏沙明或其类似物或其组合在所述组合物中的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL，任选地为约75mg/mL至约150mg/mL，任选地为约50mg/mL，任选地为约100mg/mL，任选地为约150mg/mL。

43.根据权利要求32至42中任一项所述的组合物，其中所述氟伏沙明或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约50mg至约450mg，任选地为约75mg至约300mg，任选地为约50mg，任选地为约100mg，任选地为约134mg，任选地为约148mg或任选地为约150mg。

44.根据权利要求32至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含干扰素(IFN)或其类似物。

45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述IFN为干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和/或干扰素-λ(IFN-λ)。

46.根据权利要求44或45所述的组合物，其中所述IFN-α在所述组合物中的存在量为约2.5IU，所述IFN-β在所述组合物中的存在量为约3IU，或者所述IFN-λ在所述组合物中的存在量为约3IU。

47.根据权利要求32至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含乙酰半胱氨酸或其类似物。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述乙酰半胱氨酸或其类似物或其组合在所述组合物中的存在量为约600mg。

49.根据权利要求32至48中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，任选地，所述一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂各自独立地选自芝麻油、二氧化硅、氯化钠及其组合。

50.一种组合治疗，其包括：

包含四氢大麻酚(THC)或其类似物或其组合的THC组合物；以及

包含氟伏沙明或其类似物或其组合的氟伏沙明组合物。

51.根据权利要求50所述的组合治疗，其中所述THC或其类似物选自以下组中：THCA、THC、THCVA、THCV及其组合。

52.根据权利要求50或51所述的组合治疗，其中所述THC或其类似物为Δ9-THC。

53.根据权利要求50至52中任一项所述的组合治疗，其中所述THC是屈大麻酚。

54.根据权利要求50至53中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物包含约0.5mg至约30mg，任选地约2.5mg至约10mg的THC或其类似物或其组合。

55.根据权利要求50至54中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物包含约2.5mg、约5mg或约6.25mg的THC或其类似物或其组合。

56.根据权利要求50至54中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物包含约2.5mg或约6.25mg的THC或其类似物或其组合。

57.根据权利要求50至57中任一项所述的组合治疗，其中所述氟伏沙明组合物包含约50mg至约450mg，任选地约50mg，任选地约100mg，任选地约134mg，任选地约148mg或任选地约150mg的氟伏沙明或其类似物或其组合。

58.根据权利要求50至53中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物包含浓度为约0.5mg/mL至约30mg/mL的THC或其类似物或其组合。

59.根据权利要求50至53或58中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物包含浓度为约2.5mg/mL至约10mg/mL的THC或其类似物或其组合。

60.根据权利要求50至53、58或59中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物包含浓度为约5mg/mL的THC或其类似物或其组合。

61.根据权利要求50至53或58至60中任一项所述的组合治疗，其中所述氟伏沙明组合物包含浓度为约50mg/mL至约150mg/mL，任选地约75mg/mL至约150mg/mL，任选地约50mg/mL，任选地约100mg/mL，任选地约150mg/mL的氟伏沙明或其类似物或其组合。

62.根据权利要求50至61中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物和所述氟伏沙明组合物中的一者或两者被配制为用于吸入或口服、静脉内、鼻内或栓剂施用。

63.根据权利要求50至61中任一项所述的组合治疗，其中所述THC组合物和所述氟伏沙明组合物中的一者或两者还包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，任选地，所述一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂各自独立地选自芝麻油、二氧化硅、氯化钠及其组合。

64.一种治疗有需要的个体的急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、任选晚期ARF和/或晚期ARDS的方法，所述方法包括向所述个体施用包含四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项的组合治疗。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任何一项所述的组合治疗每天施用两次(B.I.D)。

66.根据权利要求64所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任何一项所述的组合治疗每天施用三次(T.I.D)。

67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗的施用量为足以递送约12.5mg、约10mg、约6.25mg、5mg或约2.5mg所述THC或其类似物的剂量或日剂量。

68.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任何一项所述的组合治疗的施用量为足以递送约2.5mg、约5mg或约6.25mg所述THC或其类似物的剂量。

69.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗的施用量为足以递送约10mg或12.5mg所述THC或其类似物的日剂量。

70.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗的施用量为足以递送约1mg至约30mg所述THC或其类似物的日剂量。

71.根据权利要求64至70中任一项所述的方法，其中根据权利要求32至49中任一项的组合物或根据权利要求50至63中任何一项所述的组合治疗是每天施用两次(B.I.D)。

72.根据权利要求64至70中任一项所述的方法，其中根据权利要求32至49中任一项的组合物或根据权利要求50至63中任何一项所述的组合治疗是每天施用三次(T.I.D)。

73.根据权利要求64至72中任一项所述的方法，其中根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗的量为足以递送约200mg、约268mg、约296mg或约300mg所述氟伏沙明或其类似物的日剂量。

74.根据权利要求64至70或72中任一项所述的方法，其中根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗的量为足以递送约100mg至约300mg，任选134mg至296mg，任选268mg的所述氟伏沙明或其类似物的日剂量。

75.根据权利要求64至74中任一项所述的方法，其中所述方法是用于治疗ARF，任选地治疗晚期ARF。

76.根据权利要求64至75中任一项所述的方法，其中所述方法是用于治疗ARDS，任选地治疗晚期ARDS。

77.根据权利要求64至76中任一项所述的方法，其中所述个体正在经历细胞因子风暴。

78.根据权利要求64至77中任一项所述的方法，其中所述个体患有COVID-19。

79.根据权利要求64至78中任一项所述的方法，其中所述个体是住院和/或缺氧的。

80.根据权利要求79所述的方法，其中所述缺氧的个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

81.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述缺氧的个体的O₂饱和度小于约93％。

82.根据权利要求64至81中任一项所述的方法，其中所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任何一项所述的组合治疗是通过口服、吸入、静脉内、鼻内或通过栓剂施用。

83.根据权利要求64至82中任一项所述的方法，其中所述个体是人。

84.根据权利要求64至83中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在向所述个体施用所述包含THC或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗之前约10分钟至约15分钟，向所述个体施用支气管扩张剂。

85.根据权利要求64至84中任一项所述的方法，其中所述方法包括同时、单独或顺序地施用根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗。

86.包含四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗用于治疗个体的急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的用途。

87.包含四氢大麻酚(THC)或其类似物的组合物、根据权利要求32至49中任一项所述的组合物或根据权利要求50至63中任一项所述的组合在制备用于治疗个体的急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，任选地治疗晚期ARF和/或晚期ADRF的药物中的用途。

88.根据权利要求86或87所述的用途，其中所述个体是人。

89.根据权利要求86至88中任一项所述的用途，其中所述用途是用于治疗ARF，任选地治疗晚期ARF。

90.根据权利要求86至88中任一项所述的用途，其中所述用途是用于治疗ARDS，任选地治疗晚期ARDS。

91.根据权利要求86至90中任一项所述的用途，其中所述用途是用于治疗正在经历细胞因子风暴的个体。

92.根据权利要求86至91中任一项所述的用途，其中所述个体患有COVID-19。

93.根据权利要求86至92中任一项所述的用途，其中所述个体是住院和/或缺氧的。

94.根据权利要求93所述的用途，其中所述缺氧的个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

95.根据权利要求93或94所述的用途，其中所述缺氧的个体的O₂饱和度小于约93％。

96.根据权利要求1至31中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述氟伏沙明的类似物是氟伏沙明的盐。

97.根据权利要求32至49中任一项所述的组合物，其中所述氟伏沙明的类似物是氟伏沙明的盐。

98.根据权利要求50至63中任一项所述的组合治疗，其中所述氟伏沙明的类似物是氟伏沙明的盐。

99.根据权利要求64至85中任一项所述的方法，其中所述氟伏沙明的类似物是氟伏沙明的盐。

100.根据权利要求86至95中任一项所述的用途，其中所述氟伏沙明的类似物是氟伏沙明的盐。

101.根据权利要求96所述的用于治疗的组合物、根据权利要求97所述的组合物、根据权利要求98所述的组合治疗、根据权利要求99所述的方法或根据权利要求100所述的用途，其中所述氟伏沙明的盐为马来酸氟伏沙明。

102.根据权利要求96至101中任一项所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述THC与氟伏沙明的重量比为约0.02:1至约0.075:1。

103.根据权利要求102所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述THC与氟伏沙明的重量比为约0.025:1至约0.05:1、约0.03:1至约0.04:1、约0.069:1至约0.072:1、或约0.035:1。

104.根据权利要求96至103中任一项所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其还包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。

105.根据权利要求104所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂各自独立地选自芝麻油、二氧化硅、氯化钠及其组合。

106.根据权利要求96至103中任一项所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其还包含芝麻油和二氧化硅。

107.根据权利要求106所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其还包含氯化钠。

108.根据权利要求105至107中任一项所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述组合物包含：

约55wt％至约70wt％的芝麻油，

约1wt％至约3wt％的二氧化硅，

约25wt％至约40wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约0.85wt％至约3wt％的THC或其类似物。

109.根据权利要求108所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述组合物包含：

约58wt％至约67wt％的芝麻油，

约2wt％至约3wt％的二氧化硅，

约29wt％至约37wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1wt％至约2.5wt％的THC或其类似物。

110.根据权利要求108或109所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其包含：

约60wt％至约66wt％的芝麻油，

约2wt％至约2.5wt％的二氧化硅，

约31wt％至约35wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1wt％至约2.5wt％的THC或其类似物。

111.根据权利要求108至110中任一项所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其包含：

约64wt％的芝麻油，

约2.2wt％的二氧化硅，

约32.6wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1.2wt％的THC或其类似物。

112.根据权利要求108至110中任一项所述的组合物，其包含：

约62.7wt％至约64.2wt％的芝麻油，

约2.2wt％的二氧化硅，

约32.6wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约1wt％至约2.5wt％的THC或其类似物。

113.根据权利要求108至110中任一项所述的组合物，其包含：

约62.7wt％的芝麻油，

约2.2wt％的二氧化硅，

约32.6wt％的氟伏沙明或其类似物，以及

约2.5wt％的THC或其类似物。

114.根据权利要求108至113中任一项所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述氟伏沙明或其类似物是马来酸氟伏沙明，并且/或者所述THC或其类似物是Δ9-THC。

115.根据权利要求114所述的用于治疗的组合物、组合物、组合治疗、方法或用途，其中所述组合物为胶囊形式，所述胶囊任选地为软凝胶胶囊，任选地为羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。

116.根据权利要求96至115中任一项所述的组合物，其是用于治疗任选地由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

117.根据权利要求116所述的用于治疗的组合物，其是用于治疗晚期ARF。

118.根据权利要求116或117所述的用于治疗的组合物，其是用于治疗晚期ARDS。

119.根据权利要求116至118中任一项所述的用于治疗的组合物，其是用于治疗细胞因子风暴。

120.根据权利要求116至119中任一项所述的用于治疗的组合物，其是用于治疗患有COVID-19的个体。

121.根据权利要求116至120中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是用于住院和/或缺氧的个体。

122.根据权利要求121所述的用于治疗的组合物，其中所述个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

123.根据权利要求121所述的用于治疗的组合物，其中所述个体的O₂饱和度小于约93％。

124.根据权利要求116至123中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是每天施用两次或每天施用三次，以任选地达到以下日剂量：约5mg至约25mg、约5mg至约23mg或约10mg至约22mg THC，以及约25mg至900mg、约75mg至约600mg、约100mg至约300mg、约100mg至约268mg、约200mg至约268mg、约100mg至约230mg、约200mg至约230mg、约210mg至约220mg或约213mg至约218mg氟伏沙明。

125.根据权利要求116至124中任一项所述的用于治疗的组合物，其中所述组合物是用于口服施用。

126.根据权利要求64所述的方法，其是用于治疗由细胞因子风暴引起的晚期急性呼吸衰竭(ARF)和/或晚期急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，所述方法包括向有需要的个体施用四氢大麻酚(THC)或其类似物以及氟伏沙明或其类似物。

127.根据权利要求126所述的方法，其中所述方法是用于治疗晚期ARF。

128.根据权利要求126所述的方法，其中所述方法是用于治疗晚期ARDS。

129.根据权利要求126至128中任一项所述的方法，其中所述方法是用于治疗细胞因子风暴。

130.根据权利要求126至129中任一项所述的方法，其中所述方法是用于治疗患有COVID-19的个体。

131.根据权利要求126至130中任一项所述的方法，其中所述个体是住院和/或缺氧的。

132.根据权利要求131所述的方法，其中所述个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

133.根据权利要求131所述的方法，其中所述个体的O₂饱和度小于约93％。

134.根据权利要求126至133中任一项所述的方法，其中所述THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物的施用包括施用根据权利要求96至115中任一项所述的组合物。

135.根据权利要求126至134中任一项所述的方法，其中所述THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物是每日施用两次，任选地达到以下日剂量：约5mg至约25mg、约5mg至约23mg或约10mg至约22mg THC，以及约25mg至900mg、约75mg至约600mg、约100mg至约300mg、约100mg至约268mg、约200mg至约268mg、约100mg至约230mg、约200mg至约230mg、约210mg至约220mg或约213mg至约218mg氟伏沙明。

136.根据权利要求126至135中任一项所述的方法，其中所述THC或其类似物和氟伏沙明或其类似物是口服施用的。

137.一种包含四氢大麻酚(THC)或其类似物和氟伏沙明或其类似物的组合物，其是用于制备用于治疗任选地由细胞因子风暴引起的急性呼吸衰竭(ARF)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，任选地治疗晚期ARF和/或晚期ARDS的药物。

138.根据权利要求137所述之用途的组合物，其中所述药物是用于治疗ARF，任选地治疗晚期ARF。

139.根据权利要求137所述之用途的组合物，其中所述药物是用于治疗ARDS，任选地治疗晚期ARDS。

140.根据权利要求137至139中任一项所述之用途的组合物，其中所述药物是用于治疗细胞因子风暴。

141.根据权利要求137至140中任一项所述之用途的组合物，其中所述药物是用于治疗患有COVID-19的个体。

142.根据权利要求137至141中任一项所述之用途的组合物，其中所述药物是用于住院和/或缺氧的个体。

143.根据权利要求142所述之用途的组合物，其中所述个体在室内空气中的O₂饱和度小于约93％，PaO₂/FiO₂比小于300mm Hg，或者前24小时内PaO₂/FiO₂比下降超过约30％。

144.根据权利要求142所述之用途的组合物，其中所述个体的O₂饱和度小于约93％。

145.根据权利要求137至144中任一项所述之用途的组合物，其中所述组合物是根据权利要求96至115中任一项所述的组合物。

146.根据权利要求137至145中任一项所述之用途的组合物，其中所述药物是每天施用两次，以任选地达到以下日剂量：约5mg至约25mg、约5mg至约23mg或约10mg至约22mg THC，以及约25mg至900mg、约75mg至约600mg、约100mg至约300mg、约100mg至约268mg、约200mg至约268mg、约100mg至约230mg、约200mg至约230mg、约210mg至约220mg或约213mg至约218mg氟伏沙明。

147.根据权利要求137至146中任一项所述之用途的组合物，其中所述药物是用于口服施用。

148.根据权利要求1至31、96、101至125和137至147中任一项所述之用途的组合物，其中所述组合物还包含褪黑素。

149.根据权利要求32至49、97、101至115中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含褪黑素。

150.根据权利要求50至63、98、101至115中任一项所述的组合治疗，其中所述组合治疗还包含褪黑素。

151.根据权利要求64至85、99、101至115和126至139中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用褪黑素。

152.根据权利要求86至95、100和101至115中任一项所述的用途，其中所述用途还包括使用褪黑素。