WO2023040990A1 - 治疗冠状病毒感染的新联用药物、药物组合物及其用途 - Google Patents
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- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Abstract
包含硝唑尼特，与阿托伐醌和/或利巴韦林的新联用药物或新药物组合物，及其用于治疗或预防冠状病毒感染的用途，特别是治疗或预防由SARS-CoV-2及其突变株引起的感染的用途。
Description
本发明涉及治疗或预防冠状病毒感染，特别是SARS-CoV-2及其引起的急性呼吸道传染病或肺炎(COVID-19)的新药物组合物，联合用药方案及其用途。
自2019年底爆发的由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的COVID-19)成为全球大流行疾病已持续超过2年的时间，截至2022年9月，全球死亡病例超过650万。SARS-CoV-2极强的传播感染性等特征，对感染者的治疗以及疫情的防控造成极大问难，更是对各国国民经济、社会和人民健康等造成了重大损失。疫苗+特效药是终结新型冠状病毒全球大流行的关键。随着疫情的不断蔓延，逃逸现有预防性疫苗、治疗性药物机制的SARS-CoV-2新变异毒株在不断地演化出现。已出现过包括Alpha，Beta，Gamma，Delta，Epsilon，Zeta，Eta，Theta，Iota，Kappa，Lambda和Omicron等多种变异毒株，其中Alpha(阿尔法)、Beta(贝塔)、Gamma(伽马)、Delta(德尔塔)和Omicron(奥密克戎)被世界卫生组织(WHO)列为5个“令人担忧的变异毒株”(Variant of Concern，VOC)(https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/)。其中，Omicron变异毒株具有很强的传染性，现今报道的感染病例中Omicron是最为主要的感染毒株，包括BA.1,BA.4,BA.5等后代谱系。作为现阶段疫情防控主要手段的疫苗对SARS-CoV-2变异毒株的保护力大幅降低，产生的有效中和抗体水平与维持时间下降，病毒突破疫苗免疫保护后患者仍有可能发展为重症。应对快速变异的新型冠状病毒，是全球疫情防控面临的共性问题。对抗疫情在疾病发展的各阶段(包括重症患者救治、预防轻症转重症、感染后预防发病及预防感染)都需要有效可及的手段。因此，迫切需要安全有效的广谱抗SARS-CoV-2特效药。
目前新型冠状病毒治疗药物主要有中和抗体、小分子抗病毒类药物以及抗炎症因子风暴三类。
中和抗体：中和抗体是获得美国FDA紧急授权使用(EUA)品种最多的一类药物，包括GSK的Sotrovimab、礼来的Bamlanivimab/Etesevimab联用、再生元的Casirivimab/Imdevimab联用，在研的还包括阿斯利康的AZD7442、腾盛博药的BRII-196/BRII-198等。中和抗体通过特异性地结合病毒刺突蛋白，抑制病毒感染正常细胞，从而达到预防和治疗目的。这类药物的优势在于其高度的抗原特异性，能准确识别 新型冠状病毒抗原，脱靶效应低，但也正是由于其高度的特异性，使得中和抗体在应对变异株时有效性大幅下降。市场层面上，单克隆抗体受到产能和生产成本的制约，药物价格昂贵，如再生元中和抗体美国政府采购价格为单剂2100美元，无论是政府采购还是个人用药压力都非常大。另外，单克隆抗体类药物需要通过静脉滴注或皮下注射给药，需要在专业医护工作者的监督下使用，因此需要患者前往医院接受治疗，不便也不适合于疫情大流行的情境，如高风险人群中的推广使用。已获得EUA使用的三款单克隆抗体类药物均针对轻症到中症的患者，这意味着本无需入院治疗的轻中症患者也需要前往医院用药，而对于需住院治疗的重症及危重症的人群，则因中和抗体在新型冠状病毒重症、危重症的临床试验中尚没有显示出治疗效果，没有抗炎症作用而无法使用。
小分子抗病毒类药物：主要包括核苷类和3CL蛋白酶抑制剂两类。前者主要包括吉利德的瑞德西韦、默沙东的Molnupiravir、真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116等；后者主要有辉瑞的Paxlovid(由PF-07321332与利托那韦两种成分组成)、日本盐野的S-217622、中科院上海药物所的DC402234、SIM0417等。核苷类药物本身存在口服生物利用度低、毒副作用大等问题，如瑞德西韦因为生物利用度低，很难达到有效浓度而需要静脉滴注，默沙东抗冠药物的遗传毒性和致突变风险尚存在争议，长期的安全性未知。辉瑞针对3CL蛋白酶的口服抗新型冠状病毒药物的长期安全性数据未知，安全性不能保证。小分子抗病毒类药物仅针对病毒本身，没有抗炎作用，因此适用的人群局限在轻症到中症的患者。与中和抗体相同，针对新型冠状病毒聚合酶和蛋白酶的小分子抗病毒药物对新型冠状病毒变异毒株的作用尚不清楚，从病毒学角度，不断变异的毒株一般会出现对这类针对病毒酶靶点药物的逃逸。
第三类抗炎症因子风暴：该类药物较之中和抗体和小分子抗病毒类药物受关注较少，原因主要是其作用机制为针对某一特定炎症因子，不直接对病毒产生抑制效果，也不能针对全部或大部分炎症因子起作用。获得FDA EUA的两款药物为JAK抑制剂Baricitinib和IL-6抑制剂托珠单抗，既往已经在风湿性关节炎等适应症获批，用于新型冠状病毒肺炎仅适用于重症、危重症的住院患者，治疗效果非常有限。
其中，第二类小分子抗病毒类药物具有多种优势，同时也存在安全性和抗炎性等一些问题，因此对于该类特效药的研究亟需进一步探索，以克服现有的小分子抗病毒类药物存在的安全性、抗炎性等问题。
硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是一种在美国获准用于治疗小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)和贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)感染的安全的、口服上生 物可利用的噻唑化物(thiazolide)，用于治疗传染性胃肠炎。该药在非洲及南美多个国家使用结果表明，其抗寄生虫感染效果好，且非常安全。替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)是硝唑尼特在体内的主要活性代谢产物。硝唑尼特及替唑尼特作为抗原生动物感染药物，后研究发现其能够抑制机体细胞炎症相关蛋白COX-2(环氧酶)的NF-κB，p65，IκBα，ERK1/2或p38MAPK活性，进而治疗炎症性相关疾病，包括脂多糖(LPS)等细菌内毒素诱发的炎症性疾病。还有研究公开硝唑尼特对HepG2细胞乙酰辅酶A羧化酶活性具有抑制作用，能够发挥抗肥胖，降血脂，抗脂肪肝及抗动脉粥样硬化的作用(CN110478357A)。此外，硝唑尼特及替唑尼特被证实可以减少由人呼吸道合胞病毒引起的相关症状的持续时间，其他细胞实验结果表明硝唑尼特或替唑尼特对轮状病毒、HBV、HCV、登革热病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒及HIV(
Rossignol,Romark Laboratories,L.C.,2014；CN108289961A)具有体外抗病毒活性，但是没有数据支持其在体内的抗病毒活性，且硝唑尼特抗病毒感染的机制尚不清楚。到目前为止，硝唑尼特没有被批准用于治疗任何人病毒性感染。
阿托伐醌(Atovaquone，ATQ)是一种在美国、欧洲、日本等国家获准用于治疗抗寄生虫性肺炎的口服生物可以利用的醌类化合物，在体内对疟原虫，卡氏肺孢子虫，巴贝斯虫和弓形虫有效。到目前为止，阿托伐醌没有被批准用于治疗任何人病毒性感染。
利巴韦林(Ribavirin)是一种核苷类似物抗病毒药物，FDA批准其用于治疗丙型肝炎、病毒性出血热、以及呼吸道合胞病毒(RSV)所致的严重下呼吸道感染(仅雾化吸入剂)。尽管体外被证明其对其它多种DNA和RNA病毒(如单纯疱疹病毒、流感病毒等)具有抑制作用，但由于缺乏临床上的确切证据，其适应症通常被限制，如FDA在已批准的药物说明书中明确指出利巴韦林不适合用于治疗流感等(
(ribavirin)Tablets Initial U.S.Approval:2002)。利巴韦林单药或与全身性糖皮质激素联合曾被尝试用于由SARS-CoV感染引起的严重急性呼吸综合征(SARS)的经验性治疗，但临床获益却令人失望(WHO.Management of severe acute respiratory syndrome(SARS).2003 Apr 11.)。
发明概述
本发明提供治疗或预防冠状病毒感染的新药物组合物、新联合用药方案，涉及一种包含抗原生动物感染药物硝唑尼特或替唑尼特、与核苷类似物利巴韦林和/或抗寄生虫药物阿托伐醌的药物组合物或联用药物，以及该药物组合物或联用药物用于抑制冠状 病毒感染，缓解或逆转肺炎，或预防冠状病毒感染的用途。
在第一方面，本发明涉及一种新的联用药物，以及其在治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症，特别是SARS-CoV-2及其突变株感染以及其引起的肺炎中的用途。
在一个实施方案中，所述联用药物包含至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，与至少一种利巴韦林或其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体或前述的任何药学上可接受的盐或酯，和/或至少一种选自阿托伐醌或其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体或前述的任何药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述联用药物包含至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，至少一种选自阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和至少一种选自利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，所述联用药物还包含至少一种其他治疗剂或其组合，所述其他治疗剂或其组合物是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。在一个实施方案中，所述联用药物还包括至少一种其他治疗剂或其组合，所述其他治疗剂的非限制性实例选自抗病毒的抗体药物，及其他抗病毒药，如法匹拉韦(Favipiravir)、阿比朵尔(Arbidol)、达芦那韦(Darunavir)或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，本发明公开的联用药物用于制备治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症的药物组合中的用途，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变毒株。在一些实施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变毒株。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的突变毒株包括，但不限于Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。在一些实施方案中，所述相关疾病或病症是肺炎。
在一个实施方案中，本发明公开的联用药物用于治疗、减轻或缓解所述相关疾病或病症的至少一种症状，所述症状的非限制性实例包括选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
在第二方面，本发明涉及用于治疗或预防冠状病毒(特别是SARS-CoV-2及其突变株)感染或与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的对象施用治疗有效量的上述第一方面的新的联用药物。在一些实施方案中，所述相关的疾病或病症是急性呼吸道传染病或肺炎。其中联用药物中的各药物活性成分可以同时或依次向有需要的对象施用。
在一个实施方案中，所述方法至少包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，治疗有效量的至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的至少一种利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐、阿托伐醌或其药学上可接受的盐和利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯可以同时或者依次向有需要的对象施用。
在一个实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的普通型患者、重型患者、或危重型患者。在一个实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的轻中症患者或重症患者。
在一个实施方案中，所述方法进一步包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。
在一个实施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变株。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的突变毒株包括，但不限于Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。
在某些实施方案中，所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法是指化学预防/药物预防。
在一些实施方案中，施用缓解所述疾病或病症的至少一种症状，其中至少一种症状的非限制性实例选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
在一些实施方案中，其中硝唑尼特以口服制剂施用。
在一些实施方案中，其中阿托伐醌以口服制剂施用。
在一些实施方案中，其中利巴韦林可以口服制剂、吸入剂或注射剂施用。在一些实施方案中，利巴韦林可以雾化吸入剂形式直接通过呼吸道给药。在一些实施方案中，利巴韦林以口服制剂施用。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗或预防冠状病毒(特别是SARS-CoV-2及其突变株)感染或与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的对象施用硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林，其中硝唑尼特以从约100mg至约3000mg的范围的总日剂量给有需要的对象施用，阿托伐醌以从约20mg至约3000mg的范围的总日剂量给有需要的对象施用，利巴韦林以从约20mg至约2500mg的范围的总日剂量给有需要的对象施用，其中硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林可分别以每日一次(QD)，每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以从约100mg至约2500mg或从约300mg至约1800mg的范围的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，硝唑尼特可以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以从约100mg至约1000mg的范围的单次剂量给受试者施用。在一些实施方案中，硝唑尼特以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以约100mg至约550mg的单次剂量，每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以选自约100mg至约600mg BID、约100mg至约600mgTID和约100mg至约500mg QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以从约20mg至约2500mg或从约300mg至约1800mg的范围的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，阿托伐醌可以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以从约60mg至约1000mg的范围的单次剂量给受试者施用。在一些实施方案中，阿托伐醌以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以约100mg至约540mg的单次剂量，每日两次(BID),每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以选自约60mg至约600mg BID、约60mg至约 600mg TID和约100mg至约500mg QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，利巴韦林以从约20mg至约1500mg的范围的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，利巴韦林可以每日一次(QD)、每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一个实施方案中，利巴韦林以从约20mg至约500mg的范围的单次剂量给受试者施用。在一些实施方案中，利巴韦林可以每日一次(QD)、每日两次(BID),每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一些实施方案中，利巴韦林以约20mg至约400mg的单次剂量，每日一次(QD)、每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，利巴韦林以选自约约20mg至约500mg BID、约20mg至约400mg TID和约20mg至约400mg QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林可以同时给药。在一些实施方案中，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林相邻给药的彼此给药间隔分别在约0小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林相邻给药的彼此给药间隔为至少0小时、至少0.1小时、至少0.2小时、至少0.2小时、至少0.3小时、至少0.4小时、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。
在一些实施方案中，硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林分别以每日两次(BID)给受试者施用，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林可以同时给药或第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林相邻给药的两个药物的给药间隔在约0小时至约8小时的范围内，其中硝唑尼特以约100mg至约550mg范围的单次剂量施用，其中阿托伐醌以约100mg至约550mg的单次剂量施用，其中利巴韦林以约30mg至约400mg的单次剂量施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林分别以每日三次(TID)给受试者施用，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林可以同时给药或第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林相邻给药的彼此给药间隔在约0小时至约4小时的范围内，其中硝唑尼特以约100mg至约550mg范围的单次剂量施用，其中阿托伐醌以约100mg至约550mg的单次剂量施用，其中利巴韦林以约30mg至约200mg的单次剂量施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林分别以每日四次(QID)给 受试者施用，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林可以同时给药或第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林相邻给药的彼此给药间隔在约0小时至约3小时的范围内，其中硝唑尼特以约100mg至约550mg范围的单次剂量施用，其中阿托伐醌以约100mg至约550mg的单次剂量施用，其中利巴韦林以约30mg至约200mg的单次剂量施用。
在第三方面，本发明涉及一种新的药物组合物，以及其在治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症，特别是SARS-CoV-2及其突变株感染以及其引起的肺炎中的用途，所述药物组合物包含药物活性成分a)治疗有效量的硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，b)治疗有效量的阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和c)治疗有效量的利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，所述药物组合物，其包含药物活性成分和至少一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂；所述药物活性成分包含：a)至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，b)至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和c)至少一种利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，其中所述药物活性成分包含硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林。在一些实施方案中，其中硝唑尼特：阿托伐醌：利巴韦林按重量比为约(0.1–10):(0.1-10):1。在一些实施方案中，其中硝唑尼特：阿托伐醌：利巴韦林按重量比为约1.5:1.5:1，约2:2:1，约2.5:2.5:1，约3:3:1，约10:10:3，约3.5:3.5:1，约4:4:1，约4.5:4.5:1或约5:5:1以及任意两比值之间的范围值。在一些实施方案中，所述药物组合物含有硝唑尼特约50mg至约1200mg每单位制剂，阿托伐醌约50mg至约1200mg每单位制剂，和利巴韦林约1mg至约500mg每单位制剂。在一些实施方案中，其中所述药物组合物的单位制剂含有硝唑尼特约60mg至约600mg，阿托伐醌约60mg至约600mg，和利巴韦林约10mg至约200mg。在一些实施方案中，其中所述药物组合物的单位制剂含有硝唑尼特约111mg，阿托伐醌约111mg，和利巴韦林约33mg。在一些实施方案中，其中药物活性成分与所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂按重量比约为(0.1–4):1。在一些实施方案中，其中所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–90％(w/w)。
在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂或悬浮剂。
在第四方面，本发明涉及治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的对象施用上述第三方面新的药物组合物。在一些实施方案中，所述相关的疾病或病症是肺炎。
在一些实施方案中，该药物组合物以口服给药方式给药。
在一些实施方案中，所述治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要的对象以每次1-5个单位制剂，每天1-4次施用所述药物组合物。在一些实施方案中，其包含向有需要的对象以每次2-4个单位制剂，每天2-4次施用所述药物组合物。
在一个实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的普通型患者、重型患者、或危重型患者。在一个实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的轻中症患者或重症患者。
在一个实施方案中，所述方法进一步包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。在一个实施方案中，所述其他治疗剂的非限制性实例选自抗病毒的抗体药物，其他抗病毒药如法匹拉韦(Favipiravir)、阿比朵尔(Arbidol)、达芦那韦(Darunavir)或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变毒株。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的突变毒株包括，但不限于Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。
在某些实施方案中，所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法是指化学预防/药物预防。
在一些实施方案中，施用缓解所述疾病或病症的至少一种症状，其中至少一种症状的非限制性实例选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
在第五方面，本发明涉及一种新的联用药物，以及其在治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症，特别是SARS-CoV-2及其突变株感染及其引起的肺炎中的用途，所述联用药物包含至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，和至少一种选自阿托伐醌或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述联用药物可进一步包含至少一种选自核苷类似物或其药学上可接受的盐或酯。在一个特征中，所述核苷类似物是选自下组的化合物：索菲布韦(Sofosbuvir)、利巴韦林(Ribavirin)、瑞德西韦(Remdesivir)或其组合。
在一个实施方案中，所述联用药物还包含至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。在一个实施方案中，所述联用药物还包括至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂的非限制性实例选自抗病毒的抗体药物，及其他抗病毒药如法匹拉韦(Favipiravir)、阿比朵尔(Arbidol)、达芦那韦(Darunavir)或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，本发明公开的联用药物用于治疗、减轻或缓解所述相关疾病或病症的至少一种症状，所述症状的非限制性实例包括选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
在一个实施方案中，本发明公开的联用药物用于制备治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症的药物组合物，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变株。在一个实施方案中，所述相关疾病或病症是肺炎。
在第六方面，本发明涉及治疗或预防冠状病毒(特别是SARS-CoV-2及其突变株)感染或与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的对象施用治疗有效量的上述第五方面所述的新的联用药物。所述相关的疾病或病症是急性呼吸道传染病或肺炎。其中联用药物中的各药物活性成分可以同时或依次向有需要的对象施用。
在一个实施方案中，所述方法至少包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐和阿托伐醌或其药学上可接受的盐可以同时或者依次向有需要的对象施用。
在一个实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的普通型患者、重型患者、或危重型患者。
在一些实施方案中，本发明提供的治疗或预防冠状病毒(特别是SARS-CoV-2)感染或与其相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要的对象施用硝唑尼特和阿托伐醌，其中硝唑尼特以从约100mg至约3000mg的范围的总日剂量给受试者施用，阿托伐醌以从约20mg至约3000mg的范围的总日剂量给受试者施用，其中硝唑尼特和阿托伐醌可分别以每日一次(QD)，每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以从约100mg至约2500mg或从约300mg至约 1800mg的范围的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，硝唑尼特可以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以从约100mg至约1000mg的范围的单次剂量给受试者施用。在一些实施方案中，硝唑尼特以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以从约100mg至约550mg的单次剂量，每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以选自约1000mg至约600mg BID、约100mg至约600mg TID和约100mg至约500mg QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，硝唑尼特以从约100mg至约500mg TID或QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以从约20mg至约2500mg或从约300mg至约1800mg的范围的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，阿托伐醌可以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以从约60mg至约1000mg的范围的单次剂量给受试者施用。在一些实施方案中，阿托伐醌以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以从约100mg至约540mg的单次剂量，每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以选自约60mg至约600mg BID、约60mg至约600mg TID和约100mg至约500mg QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，阿托伐醌以从约100mg至约540mg TID或QID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，第一次硝唑尼特和阿托伐醌可以同时给药。在一些实施方案中，第一次硝唑尼特和阿托伐醌的给药间隔分别在从约0小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，第一次硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林相邻给药的两个药物的给药间隔为至少0小时、至少0.1小时、至少0.2小时、至少0.3小时、至少0.4小时、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。
在一个实施方案中，所述方法进一步包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。
在一个实施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变株，所述相关疾病或病症是肺炎。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的突变毒株包括，但不限于Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。
在某些实施方案中，所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法是指化学预防/药物预防。
在一些实施方案中，施用缓解所述疾病或病症的至少一种症状，其中至少一种症状的非限制性实例选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
在第七方面，本发明涉及一种新的药物组合物，以及其在治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症，特别是SARS-CoV-2及其突变株感染及其引起的肺炎中的用途，所述药物组合物包含药物活性成分和至少一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂；所述药物活性成分包含：a)治疗有效量的硝唑尼特或其药学上可接受的盐，和b)治疗有效量的阿托伐醌或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的突变毒株包括，但不限于Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。
在一个实施方案中，所述药物活性成分是由固定比例的硝唑尼特和阿托伐醌组成。在一个实施方案中，所述固定比例是指硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:0.1至约1:10。在一个实施方案中，所述固定比例是指硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:0.1，约1:0.2，约1:0.5，约1:0.8，约1:1，约1:1.2，约1:1.5，约1:2，约1:5，约1:10，或任意两比值之间的范围值。在一个优选方案中，所述固定比例是指硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:1。
在一个实施方案中，所述药物组合物被制为片剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物被制为胶囊剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物被制为混悬剂。
在一个实施方案中，在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约50mg至约1200mg每单位制剂，和阿托伐醌约50mg至约1200mg每单位制剂。在一个实施方案中，在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约60mg至约500mg每单位制剂，和阿托伐醌约100mg至约500mg每单位制剂。在一个优选方案中，在所述药物组合物的单位制剂中，硝唑尼特为165mg每单位制剂，阿托伐醌为165mg每单位制剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物以每次1-5个单位制剂，每天1-4次向有需要的对象施用。在一个具体的实施方案中，所述药物组合物以每次2-4个单位制剂，每天2-4次向有需要的对象施用。
在第八方面，本发明涉及治疗或预防冠状病毒(特别是SARS-CoV-2及其突变株)感染或与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的对象施用上述第七方面的新的药物组合物。所述相关的疾病或病症是急性呼吸道传染病或肺炎。
在一个实施方案中，所述方法包含向有需要的对象以每次1-5个单位制剂，每天1-4次施用所述药物组合物，其中在所述药物组合物的单位制剂中，硝唑尼特：阿托伐醌按固定重量比为约1:0.1至约1:10，优选为约1:1。
在一个实施方案中，所述方法包含向有需要的对象以每次1-5个单位制剂，每天1-4次施用所述药物组合物，其中在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约50mg至约1200mg，和阿托伐醌约50mg至约1200mg。
在一个优选的实施方案中，所述方法包含向有需要的对象以每次2个单位制剂，每天3次施用所述药物组合，其中在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约165mg，和阿托伐醌约165mg。
在一个实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的普通型患者、重型患者、或危重型患者。
在一个实施方案中，所述方法进一步包含向有需要的对象同时或依次施用另一种抗病毒药物，如核苷类似物或其药学上可接受的盐或酯。在一个实施方案中，所述核苷类似物是选自下组的化合物：索菲布韦(Sofosbuvir)、利巴韦林(Ribavirin)、瑞德西韦(Remdesivir)或其组合。
在一个实施方案中，所述方法进一步包含向有需要的对象施用治疗有效量的至 少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。在一个实施方案中，所述其他治疗剂的非限制性实例选自抗病毒的抗体药物，其他抗病毒药如法匹拉韦(Favipiravir)、阿比朵尔(Arbidol)、达芦那韦(Darunavir)或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变株，所述相关疾病或病症是肺炎。
在某些实施方案中，所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法是指化学预防/药物预防。
在一些实施方案中，施用缓解所述疾病或病症的至少一种症状，其中至少一种症状的非限制性实例选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热和肺炎。
本发明的前述的或者其它的目的、方面、特征以及优势将通过如下的说明书以及权利要求书进一步阐释。
附图简述
图1展示了本发明药物组合物(抗冠1号)对新型冠状病毒的抑制活性。
图2展示了不同浓度下6种试验药物在Vero E6细胞中对SARS-CoV-2的抑制率。
图3展示了不同浓度下抗冠1号对Vero E6细胞的细胞毒性作用(Cytotoxic Effect)观测结果，3(a)为抗冠1号与细胞孵育24小时后的观测结果；3(b)为抗冠1号与细胞孵育48小时后的观测结果。
图4为单次给药后不同试验组中硝唑尼特血药浓度随时间的变化。1-NTZ，4-NTZ和5-NTZ分别代表组1，组4和组5的NTZ血药浓度。
图5为单次给药后不同试验组中阿托伐醌血药浓度随时间的变化，2-ATQ，4-ATQ和5-ATQ分别代表组2，组4和组5的ATQ血药浓度。
图6为单次给药后不同试验组中利巴韦林血药浓度随时间的变化，3-RBV，4-RBV和5-RBV分别代表组3，组4和组5的RBV血药浓度。
图7为本发明的药物组合物抑制炎症风暴总开关STAT3激活(本发明药物组合物治疗新冠病毒的作用机制之一)在新型冠状病毒病理机制中的作用示意图。
图8为抗冠1号阻断IL-6介导的人血细胞中STAT3激活的测试结果。
图9为抗冠1号阻断IL-6介导的人血细胞中TNF-α的释放的测试结果。
图10展示了不同浓度下抗冠1号在Vero E6细胞中对SARS-CoV-2的4种毒株(WIV04，Omicron，Delta，Beta)的抑制率及对各毒株的EC
50值。
发明详述
I.定义
如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”或“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，术语“细胞”包括多种细胞，包括其混合物。
如本文所用，“约”意指在±10％范围内。例如，“约1”表示“0.9至1.1”，“约30”表示“27至33”，“约2％”表示“1.8％至2.2％”，“约2％至3％”表示“1.8％至3.3％”，“约3％至约4％”表示“2.7％至4.4％”，“约1：1”表示“1.1：1至1：1.1”。
如本文所用，“两比值之间的范围值”指两比值中，以相同数值部分为基准，不同数值部分分别作为可选的数值范围的上限和下限。例如，约1.5:1.5:1和约2:2:1两比值之间的范围值，是指以相同数值“1”为基准，具有不同数值的成份具有可选的数值范围，即不同数值部分分别作为其上限和下限的数值点，也即指约(1.5～2):(1.5～2):1范围内所包括的任意具体比值。再例如，约1：0.8和约1：1.2两比值之间的范围值是指约1:(0.8～1.2)范围内所包括的任意具体比值。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。
本文所述由冠状病毒感染引起的“轻症患者”或“轻型患者”、“中症患者”或“普通型患者”、“重症患者”或“重型患者”，分别对应于临床诊疗实践所采用判断标准，其中“或”连接的前后两个术语具有相同含义且可以互相代替使用。本文所用的“轻中症患者”指轻症到中症的患者。在一些实施例中，所述患者诊断标准如下：
(一)轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。
(二)普通型：具有发热、呼吸道症状等，影像学可见肺炎表现。
(三)重型：成人符合下列任何一条：
1.出现气促，RR促，列任何次/分；
2.静息状态下，吸空气时指氧饱和度息状态下，；
3.动脉血氧分压(PaO
2)/吸氧浓度(FiO
2)(300mmHg(1mmHg＝0.133kPa)；高海拔(海拔超过1000米)地区应根据以下公式对PaO
2/FiO
2进行校正:PaO
2/FiO
2×FiO据以大 气压(mmHg)]；
4.临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48小时内病灶明显进展>50％者。
术语活性剂的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物的有效量可以根据所需的生物学终点，化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式和病人等因素而变化。
术语“载体”是指一种与化合物一起给药的非限制性的稀释剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、佐剂、辅料或赋形剂等等。
术语“增溶剂”在本文中使用时是指任何药学上可接受的表面活性剂。增溶剂的非限制性实例包括但不限于，月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(如泊洛沙姆188(poloxamer 188,Pluronic F68))，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯，优选地聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温80
TM)或聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20
TM)，某些脂质，例如卵磷脂(如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC))。
术语“稀释剂”是指用于在运输前稀释目的化合物的化学化合物。稀释剂还可用于稳定化合物。稀释剂的非限制性实例包括但不限于，淀粉、糖类、二糖、蔗糖、乳糖、一水乳糖、多糖、可压缩糖、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、磷酸氢钙、二碱式磷酸钙脱水物和磷酸三钙。
术语“粘合剂”在本文中使用时是指任何药学上可接受的薄膜，其可用于将载体中的活性和惰性组分粘合在一起以共同维持结合和分离的部分。粘合剂的非限制性实例包括但不限于，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。
术语“崩解剂”是指当添加至固体制剂中时可促进其在给药后的分解或崩解并允许活性成分尽可能有效释放从而快速溶出的物质。崩解剂的非限制性实例包括但不限于，玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶化淀粉和海藻酸。
术语“润滑剂”是指加入至粉状混合物中以避免压缩的粉末物质在压片或封装过程中与设备粘连的辅料。它有助于片剂自模具中喷出，并可提高粉末的流动性。润滑剂的非限制性实例包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠或滑石；和“增溶剂”包括但不限于，脂肪酸、月桂酸、油酸和C
8/C
10脂肪酸。
术语“助流剂”是指用于片剂或胶囊剂以改善流动性并产生抗结块作用的物质。助流剂的非限制性实例包括但不限于，胶体二氧化硅、滑石、雾化二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨胀土。
术语“薄膜包衣”是指基片(例如片剂)表面上的一层薄的均匀的膜。薄膜包衣对于保护活性成分不受光降解格外有用。薄膜包衣的非限制性实例包括但不限于，聚乙烯醇基、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素薄膜包衣。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”疾病或紊乱是指在病症发生之前或之后减少、延迟或改善这种病症的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的一种或多种作用或症状。治疗可以是任何减少，并且可以是但不限于疾病或病症的症状的完全消除。与等效的未处理对照相比，这种通过任何标准技术测量得到的降低或预防程度至少为5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。
术语“治疗有效量”是指其如本领域通常接受的含义。该术语通常是指将在细胞、组织、系统、动物或人体中引发必需的生物或医学反应的化合物或组合物的量。例如，如果给定的临床治疗在与疾病或紊乱相关的可测量参数减少至少约25％时被认为是有效的，则用于治疗该疾病或紊乱的药物的治疗有效量是指能使该参数至少降低约25％所必需的量。
术语“对象”(subject)是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿动物等，它们是特定治疗或预防方案的接受者。通常，术语“对象”和“患者”，“受试者”或“需要预防感染者或高危人群”在本文中可互换使用，以指代人。
本文所用的“组合物(组合)”或者“组合(联合)”疗法或者治疗是指施用至少两种不同的药物治疗紊乱、病症或者症状，例如，病毒性肺炎，病毒性感染、冠状病毒性肺炎等。这种组合疗法可以包含在施用另一种药物之前、之时和/或之后施用一种药物。药物施用的间隔期最长可达数周，但更通常的情况是在48小时内，最通常的情况是在24小时内。
本发明化合物可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提及的本发明化合物应理解为包括其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当本发明的化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，两性离子(“内盐”)可以形成于并包括在本文所用的术语“盐”中。药学上可接受的(即无毒的，生理学上可接受的)盐是 优先的，虽然其它盐在例如制备过程中的分离或纯化步骤中也是有用的。
本文所述化学预防是指对无症状的病毒感染者，或病毒感染检测呈阴性但流行病学史分析认为有病毒感染可能性的人，或病毒感染检测呈阴性但经其他医学诊断(如医学影像学分析等)认为是具有病毒感染样肺炎的患者施用本文所提供的联用药物方案，作为预防措施，以预防或减轻病毒感染的致病力。本文所使用的术语“EC
50”，是指半最大效应浓度(concentration for 50％of maximal effect)是指能引起50％最大效应的浓度。本文所使用的术语“CC
50”，是使得50％的细胞发生病变时的药物浓度。
II.联用药物
本发明提供了新的联用药物及其在治疗或预防冠状病毒(如SARS-CoV-2)感染或与其相关的疾病或病症(如肺炎，COVID-19)中的用途。本发明还提供了治疗或预防冠状病毒(如SARS-CoV-2及其突变株)感染或与其相关的疾病或病症(如肺炎，COVID-19)的方法，包含向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的联用药物。
本发明提供的新的联用药物，其至少包含一种噻唑化物，选自硝唑尼特(NTZ)、替唑尼特或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物，与至少一种醌类化合物，选自阿托伐醌(ATQ)或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物，和/或至少一种核苷类似物，选自利巴韦林(RBV)或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物。
在一个实施方案中，所述联用药物包含至少一种噻唑化物，选自硝唑尼特(NTZ)、替唑尼特或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物，至少一种醌类化合物，选自阿托伐醌(ATQ)或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物，和至少一种核苷类似物，选自利巴韦林或其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、或前述的任何药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，所述联用药物包含至少一种噻唑化物，选自硝唑尼特(NTZ)、替唑尼特或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物，和至少一种醌类化合物，选自阿托伐醌(ATQ)或其衍生物、前述的任何的药学上可接受的盐或酯、以及前述的任何的溶剂化物。
在一个实施方案中，所述联用药物还进一步包含至少一种其他治疗剂或其组合 物，所述其他治疗剂或其组合物是其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。在一个实施方案中，所述其他治疗剂的非限制性实例选自抗病毒的抗体药物或其他抗病药如法匹拉韦(Favipiravir)、阿比朵尔(Arbidol)、达芦那韦(Darunavir)或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，本发明提供了所述联用药物在制备用于治疗或预防冠状病毒性感染或与其相关的疾病或病症的药物组合物中的用途，所述冠状病毒包括但不限于SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变毒株。在一些实施方案中，Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。在一些实施方案中，相关的疾病或病症是肺炎。
III.药物组合物
本发明提供了新的药物组合物及其在治疗或预防冠状病毒(如SARS-CoV-2及其突变株)感染或与其相关的疾病或病症(如肺炎，COVID-19)中的用途。本发明还提供了治疗或预防冠状病毒(如SARS-CoV-2)感染或与其相关的疾病或病症(如肺炎，COVID-19)的方法，包含向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。
在一个方面，本发明提供的新药物组合物，其包含药物活性成分和至少一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂；所述药物活性成分包含：a)至少一种选自硝唑尼特或其药学上可接受的盐，b)至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和c)至少一种利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，其中所述药物活性成分包含硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林。在一些实施方案中，其中硝唑尼特：阿托伐醌：利巴韦林按重量比为约(0.1～10):(0.1～10):1。可选地，其中硝唑尼特：阿托伐醌：利巴韦林按重量比为约1.5:1.5:1，约2:2:1，约2.5:2.5:1，约3:3:1，约10:10:3，约3.5:3.5:1，约4:4:1，约4.5:4.5:1，约5:5:1以及任意两比值之间的范围值。
在一个实施方案中，其中药物活性成分与所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂按重量比约为(0.1～4):1。
在一个实施方案中，其中所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂在所述药物组合 物中的重量含量约为0.1–90％(w/w)。
在一些实施方案中，所述的药物组合物可被制为片剂、胶囊剂或混悬剂。在一个实施方案中，所述的药物组合物被制为片剂。
在一个实施方案中，在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约50mg至约1200mg每单位制剂，阿托伐醌约50mg至约1200mg每单位制剂，和利巴韦林约1mg至约500mg每单位制剂。可选地，在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约60mg至约600mg每单位制剂，阿托伐醌约60mg至约600mg每单位制剂，和利巴韦林约10mg至约200mg每单位制剂。可选地，在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约111mg每单位制剂，阿托伐醌约111mg每单位制剂，和利巴韦林约33mg每单位制剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以每次1，2，3，4或5个单位制剂，每天1次(QD)、每天2次(BID)、每天3次(TID)或每天4次(QID)向有需要的对象施用。
在另一方面，本发明提供的新药物组合物，其包含药物活性成分a)治疗有效量的硝唑尼特或其药学上可接受的盐，b)治疗有效量的阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和至少一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂。
在一个实施方案中，所述药物活性成分是由固定比例的硝唑尼特和阿托伐醌组成。所述固定比例是指硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:0.1至约1:10。优选的，所述固定比例是指硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:0.1，约1:0.2，约1:0.5，约1:0.8，约1:1，约1:1.2，约1:1.5，约1:2，约1:5，约1:10，或任意两比值之间的范围值。特别优选的，所述固定比例是指硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:1。
所述的药物组合物可被制为片剂、胶囊剂或混悬剂。
在一个实施方案中，在所述药物组合物的单位制剂中，含有硝唑尼特约50mg至约1200mg每单位制剂，和阿托伐醌约50mg至约1200mg每单位制剂。优选的，含有硝唑尼特约60mg至约500mg每单位制剂，和阿托伐醌约60mg至约500mg每单位制剂。优选的，含有硝唑尼特约80mg至约250mg每单位制剂，和阿托伐醌约80mg至约250mg每单位制剂。优选的，含有硝唑尼特约100mg至约200mg每单位制剂，和阿托伐醌约100mg至约200mg每单位制剂。优选的，在所述药物组合物的单位制剂中，硝唑尼特为111mg每单位制剂，阿托伐醌为111mg每单位制剂。特别优选的，在所述药物组合物的单位制剂中，硝唑尼特为165mg每单位制剂，阿托伐醌为165mg每 单位制剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以每次1，2，3，4或5个单位制剂，每天1次(QD)、每天2次(BID)、每天3次(TID)或每天4次(QID)向有需要的对象施用。
辅料
本发明提供的药物组合物为口服给药。本发明提供了包含固体分散物的药物组合物，其中固体分散物含有如本文所述的硝唑尼特、阿托伐醌、利巴韦林和一种或多种药学上可接受的辅料或载体。在一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料或载体包括但不限于稀释剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂及它们的组合。这种组合物可以制药领域众所周知的方法进行制备。
药物组合物可以单剂量或多剂量口服给药。给药可通过片剂、胶囊、混悬剂等等进行。在一个实施方案中，本发明的药物组合物为复方制剂，所述复方制剂为片剂形式。在另一个实施方案中，该片剂是压制片。在制备包括本文所述的固体的药物组合物时，活性成分通常通过辅料稀释和/或封在载体内，载体可以是胶囊、片剂、小袋、纸或其他容器的形式。当辅料作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料的形式(如上)，将其作为活性成分的溶媒、载体或介质。
在一个实施方案中，药物组合物包含选自由十二烷基硫酸钠(或称月桂基硫酸钠，SLS、十二烷基硫酸钠(SDS)，泊洛沙姆188(poloxamer 188,Pluronic F68)，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温80
TM)、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20
TM)，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)及它们的组合组成的组的增溶剂。在一些实施方案中，其中增溶剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–3％w/w。
在其中一个实施方案中，药物组合物包含(SLS)，所述SLS的量为自大约0.1％至大约3％w/w，或自大约0.1％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约3％w/w，或自大约0.5％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约2％w/w，或自大约1％至大约3％w/w，或自大约1％至大约2％w/w。在特定实施方案中，所述SLS的量为大约0.1％，或大约0.5％，或大约1％，或大约2％，或大约2.5％，或大约3％w/w。
在另一个实施方案中，药物组合物包含泊洛沙姆188，所述泊洛沙姆188的量为自大约0.1％至大约3％w/w，或自大约0.1％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约3％w/w，或自大约0.5％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约2％w/w，或自大约1％至大约3％w/w，或自大约1％至大约2％w/w。在特定实施方案中，所述泊洛沙姆188的 量为大约0.1％，或大约0.43％，或大约0.5％，或大约1％，或大约2％，或大约2.5％，或大约3％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含选自由微晶纤维素、磷酸氢钙、纤维素、可压缩糖、二碱式磷酸钙脱水物、乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、淀粉、三碱式磷酸钙及它们的组合组成的组的稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–40％w/w。
在另一实施方案中，药物组合物还包含微晶纤维素，所述微晶纤维素的量为自大约1％至大约40％w/w，或自大约1％至大约35％w/w，或自大约1％至大约25％w/w，或自大约5％至大约25％w/w，或自大约10％至大约25％w/w，或自大约15％至大约25％w/w。在特定的实施方案中，所述微晶纤维素的量为大约5％，或大约10％，或大约15％，或大约19.46％，或大约20％，或大约21％，或大约22％，或大约23％，或大约24％，或大约24.04％，或大约25％，或大约30％，或大约35％，或大约40％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含选自由羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶化淀粉及它们的组合组成的组的崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–20％w/w。
另一个实施方案中，药物组合物包含低取代羟丙纤维素，所述低取代羟丙纤维素的量为自大约0.1％至大约3％w/w，或自大约0.1％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约3％w/w，或自大约0.5％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约2％w/w，或自大约1％至大约3％w/w，或自大约1％至大约2％w/w。在特定实施方案中，所述低取代羟丙纤维素的量为大约0.1％，或大约0.43％，或大约0.5％，或大约1％，或大约2％，或大约2.29，或大约2.5％，或大约3％，或大约3.5％w/w，或大约4％。
在一个实施方案中，药物组合物还包含羧甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的量为自大约1％至大约20％w/w，或自大约1％至大约15％w/w，或自大约1％至大约10％w/w，或自大约1％至大约8％w/w，或自大约2％至大约8％w/w。在特定实施方案中，所述羧甲基淀粉钠的量为大约1％，或大约2％，或大约3％，或大约4％，或大约4.86，或大约5％，或大约6％，或大约7％，或大约8％，或大约9％，或大约10％，或大约13％，或大约15％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含预胶化淀粉，所述预胶化淀粉的量为自大约1％至大约20％w/w，或自大约1％至大约15％w/w，或自大约1％至大约10％w/w， 或自大约5％至大约9％w/w。在特定实施方案中，所述羧甲基淀粉钠的量为大约1％，或大约2％，或大约3％，或大约4％，或大约5％，或大约6％，或大约7％，或大约8％，或大约8.27％，或大约9％，或大约10％，或大约13％，或大约15％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含选自由聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素和预胶化淀粉及它们的组合组成的组的粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–20％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含共聚维酮，所述共聚维酮的量为自大约1％至大约20％w/w，或自大约1％至大约15％w/w，或自大约1％至大约10％w/w，或自大约1％至大约8％w/w，或自大约2％至大约5％w/w。在特定实施方案中，所述聚维酮的量为大约1％，或大约2％，或大约3％，或大约3.80％，或大约4％，或大约5％，或大约10％，或大约15％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含选自由硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙烯醇、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石及它们的组合组成的组的润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–5％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物还包含硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的量为自大约0.1％至大约5％w/w，或自大约0.1％至大约4％w/w，或自大约0.1％至大约3％w/w，或自大约0.1％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约3％w/w，或自大约0.5％至大约2.5％w/w，或自大约0.5％至大约2％w/w，或自大约1％至大约3％w/w，或自大约1％至大约2％w/w。在特定实施方案中，所述硬脂酸镁的量为大约0.1％，或大约0.42％，或大约0.5％，或大约1％，或大约2％，或大约2.5％，或大约3％，或大约3.5％，或大约4％，或大约4.5％，或大约5％，w/w。
在其他实施方案中，药物组合物还可包含选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物及它们的组合组成的组的助流剂。在一些实施方案中，助流剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–5％w/w。
在其他实施方案中，药物组合物还可包含胶体二氧化硅，所述胶体二氧化硅的量为自大约0.1％至大约5％w/w，或自大约0.1％至大约4.5％w/w，或自大约0.1％至大约4％w/w，或自大约0.5％至大约5.0％w/w，或自大约0.5％至大约3％w/w，或自大约0.5％至大约2％w/w，或自大约0.5％至大约1.5％w/w。在特定实施方案中，所述胶体二氧化硅的量为大约0.1％w/w，0.5％w/w，0.75％w/w，1.25％w/w，1.5％w/w，或2％ w/w。
在一个实施方案中，药物组合物包含a)大约30％至大约50％w/w的硝唑尼特和b)大约30％至大约50％w/w的阿托伐醌。在一个相关实施方案中，所述组合物包含a)大约33％w/w的硝唑尼特和b)大约33％w/w的阿托伐醌。在另一个相关的实施方案中，所述组合物还包含a)大约0.5％至大约2％w/w SLS，b)大约15％至大约25％w/w微晶纤维素，c)大约1％至大约10％w/w羧甲淀粉钠，d)大约3％至大约4％w/w聚维酮，和e)大约0.1％至大约3％w/w硬脂酸镁。在另一个实施方案中，药物组合物包含a)大约33％w/w的硝唑尼特，b)大约33％w/w的阿托伐醌，c)大约1％w/w SLS，d)大约23％w/w微晶纤维素，e)大约5％w/w羧甲淀粉钠，f)大约4％w/w聚维酮，和g)大约1％w/w硬脂酸镁。
在另一个实施方案中，药物组合物包含a)大约30％至大约50％w/w的硝唑尼特和b)大约30％至大约50％w/w的阿托伐醌。在一个相关实施方案中，所述组合物包含a)大约35％w/w的硝唑尼特和b)大约35％w/w的阿托伐醌。再在另一个相关的实施方案中，所述组合物还包含a)大约0.5％至大约2％w/w泊洛沙姆188，b)大约15％至大约25％w/w微晶纤维素，c)大约1％至大约10％w/w羧甲淀粉钠，d)大约3％至大约4％w/w聚维酮，和e)大约0.1％至大约3％w/w硬脂酸镁。在另一个实施方案中，药物组合物包含a)大约35.11％w/w的硝唑尼特，b)大约35.11％w/w的阿托伐醌，c)大约0.5％w/w泊洛沙姆188，d)大约20％w/w微晶纤维素，e)大约5.18％w/w羧甲淀粉钠，f)大约3.6％w/w聚维酮，和g)大约0.5％w/w硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物包含a)大约15.86％w/w的硝唑尼特，b)大约15.86％w/w的阿托伐醌，c)大约4.71％w/w的利巴韦林，d)大约19.46％的微晶纤维素PH101，e)大约0.43％w/w泊洛沙姆188，f)大约24.04％w/w的微晶纤维素PH102，g)大约4.86％w/w羧甲淀粉钠，h)大约3.80％w/w共聚维酮，和i)大约0.42％w/w硬脂酸镁，j)大约8.27％w/w的预胶化淀粉，k)大约2.29％w/w的低取代羟丙纤维素。
硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)化学名：邻[N-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰]苯酚乙酸酯)，CAS：55981-09-4，分子式：C
12H
9N
3O
5S，分子量：307.28，化学式如下：
替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)化学名：2-羟基-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺，CAS：1246817-56-0，分子式：C
10H
7N
3O
4S，分子量：265.24528化学式如下：
阿托伐醌(Atovaquone，ATQ)化学名是2-(反式-4-(4-氯苯基)环己基)-3-羟基-1,4-萘二酮。CAS注册号95233-18-4，分子式：C
22H
19ClO
3，分子量：366.84，化学式如下：
利巴韦林(Ribavirin)化学名是1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧戊环-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺，也可称为1-(β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺，CAS注册号36791-04-5，化学式：C
8H
12N
4O
5，分子量244.21，化学式如下：
本发明提供硝唑尼特与阿托伐醌和/或利巴韦林的新药物组合物用于抑制冠状病毒感染。
本发明还提供硝唑尼特与阿托伐醌和/或利巴韦林联合用于协同抑制冠状病毒感染，如SARS-CoV-2及其突变株感染。
上述研究为治疗SARS-CoV-2或其他冠状病毒感染及其相关疾病或病症，如肺炎提供了至少一种新药物组合物或至少一种新的可行的治疗方案，可以实现有效治疗病毒感染，或快速缓解相关病症，或减少临床症状持续时间，以及降低病毒感染及再传播的可能性。
在一个实施方案中，本发明所公开的药物组合物或联用药物没有显示出新的不良事件，具有与联合药物中每个药物单独使用时类似的安全性特性，并且没有负面的药物-药物相互作用。
在一个实施方案中，本发明公开的药物组合物、以及联用药物缓解所述相关疾病或病症的至少一种症状，所述症状的非限制性实例包括选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心和肺炎。
在进一步的实施方案中，本发明公开的药物组合物或联用药物还具有降低细胞因子风暴发生的潜力，有望拮抗患者的细胞因子风暴，减轻炎症反应，降低炎症反应对患者肺组织和多器官的损伤。
本发明所提供的涉及包含硝唑尼特或替唑尼特、与利巴韦林和/或阿托伐醌的治疗或预防冠状病毒感染的药物组合物或联合用药方案，尤其是替唑尼特、利巴韦林和阿托伐醌的药物组合物(以下简称本发明的药物组合物或药物组合物抗冠1号)，相比于现有新型冠状病毒治疗药物，是唯一同时具有以下4个方面重要特征的新型冠状病毒特效治疗药物，包括：口服便利、安全性有保证、强效抗病毒作用且抗病毒机制不受病毒突变影响、高效抗炎症风暴。本发明提供的药物组合物的这些特征对新型冠状病毒疫情的控制具有巨大潜力，其他新型冠状病毒治疗药物，包括默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid(由PF-07321332与利托那韦两种成分组成)的抗冠药物，仅具备上述部分特征。因此，本发明提供的药物组合物有望覆盖从密切接触后高危人群的预防、轻中症到重症的进展、重症及危重症患者的治疗的全流程及全人群，有望为控制新型冠状病毒全球大流行做出贡献。
第一，口服便利。感染新型冠状病毒的人群或高风险的密切接触者，如确诊病例的家庭成员、小区邻里、单位同事等，只需自行服药，无需前往医院注射药物治疗，降低传播风险和恐惧心理，降低医疗成本，人们经简单防护即可保持正常的社会活动。本发明的药物组合物为片剂，易于携带和服用，有症状患者和无症状感染者都可以使用。新型冠状病毒病例及高风险的密切接触者，均可以在居家隔离或指定隔离地点服用药物达到预防控制的效果。此外，口服药物产能和成本也都具有优势，对疫情控制意义重大。
第二，安全性有保证。从作用机理上看，大部分新型冠状病毒口服药物都是针对病毒RNA复制过程，或引起病毒基因的突变。这类药物的长期安全性数据，尤其是基因毒性和促生新的病毒变异株的风险需要关注。有研究报道默沙东抗冠药物可以整合到哺乳动物细胞的遗传物质中，在细胞复制时导致突变，理论上有进一步诱发癌症与新生儿畸形的风险(J.Biol.Chem.(2021)297 100867)。3CL蛋白酶抑制剂既往未在任何适应症中获批使用，长期安全性数据未知。本发明提供的新型冠状病毒特效药物组合物包含的三种成分药物都已经被FDA等监管部门批准，在全球临床上使用了数十年，安 全地用于全球数十万甚至更多的患者，因此临床安全性有保证。基于临床前显著的抗新型冠状病毒活性数据，本发明的药物组合物治疗新型冠状病毒的剂量远低于FDA批准的药物剂量，例如本发明所提供的药物组合物，抗冠1号在用于治疗或预防新型冠状病毒及其突变株感染的通常临床剂量为：活性成分NTZ约999mg/天，仅为NTZ临床上安全使用过的最大给药剂量(MAD)的1/4，且不高于临床通常使用剂量；活性成分RBV约297mg/天，为RBV临床上安全使用过的最大给药剂量(MAD)的1/8，且仅为临床通常使用剂量的1/4；活性成分ATQ约999mg/天，为ATQ临床上安全使用过的最大给药剂量(MAD)的1/3，且仅为临床通常使用剂量的2/3。本发明所提供的药物组合物在有效对抗新型冠状病毒的同时，将安全性风险降至最低。面对数千万甚至上亿人的治疗需求，治疗或预防药物的安全性具有充分保证是十分重要的优势。一个安全性经过时间验证的药物将使患者治疗更安心，更有信心击败疫情。
此外，由于阿托伐醌与硝唑尼特的血浆蛋白结合率较高，均约99％(见Beerahee M.Clinical pharmacology of atovaquone and proguanil hydrochloride.[J].Journal of Travel Medicine,1999,6 suppl 1:S13-7.；Alinia
TM PRESCRIBING INFORMATION-FDA.)。本申请还研究对比了阿托伐醌与硝唑尼特联合给药与分别单独给药的体内血浆蛋白结合率。结果证明阿托伐醌与硝唑尼特联合给药与单独给药相比(联合给药组阿托伐醌与硝唑尼特的血浆蛋白结合率均值分别为99.86％和99.84％，单独给药组阿托伐醌与硝唑尼特的血浆蛋白结合率均值分别为99.84％和98.95％)血浆蛋白结合率相差不大，即二者之间未出现竞争结合血浆蛋白的情况。联合给药与单独给药相比，不会影响两种药物在体内的分布与消除，不会出现因某一药物竞争血浆蛋白位点而导致另一药物游离型增加。进一步证明了本申请所涉及的药物组合物或联合用药方案的安全性。
第三，强效抗病毒作用且抗病毒机制不受病毒突变影响。WHO将新型冠状病毒阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔及奥米克戎突变体称为“令人担忧的变异毒株”。新的变异毒株在用于识别细胞受体和入侵细胞的刺突蛋白的一些关键位点发生突变，使得病毒载量增加、病毒传播能力及再感染风险增加，是全球疫情反复的重要原因。同时新的变异毒株还可能导致疫苗效力降低，中和抗体有效性降低。比如，因治疗新型冠状病毒变异株有效性不足，FDA于2021年6月紧急叫停了礼来中和抗体药物的使用，恢复使用后仅允许在耐药毒株流行率小于5％的地区使用。本发明的药物组合物具有广谱抗病毒活性机制，主要通过激活机体细胞的天然抗病毒基因和天然抗病毒免疫屏障来达到抗病毒目的，因此其抗病毒作用机制不受病毒变异的影响。
第四，强效抗炎症风暴作用。炎症风暴，又叫做细胞因子风暴，是机体免疫系统针对新型冠状病毒的过度反应，体内大量释放细胞因子，造成急性炎症反应并导致脏器损伤，是新型冠状病毒肺炎由轻中症转为重症、危重症甚至死亡的关键因素。在机体的细胞内，控制炎症因子的“总开关”是STAT3，新型冠状病毒疫情发生以来，多篇科学论文报道支持STAT3在新型冠状病毒病理机制中作为控制炎症风暴总开关(Microbial Pathogenesis 154(2021)104836，Cell Death & Differentiation(2020)27:3209–3225)。STAT3参与新型冠状病毒感染过程中炎症反应的诱导，抑制抗病毒干扰素反应，导致抗病毒适应性免疫反应失衡(图7)。因此，抑制STAT3通路激活是从炎症风暴源头开关上治疗新型冠状病毒感染的有力策略。本发明的药物组合物能抑制炎症因子的“总开关”STAT3的激活及炎症因子(如TNF-α)的释放，降低炎症反应(图8和图9)，防止炎症风暴爆发。其抗炎症风暴作用是治疗新型冠状病毒肺炎及防止新型冠状病毒感染造成机体发病的重磅武器，有望抑制新型冠状病毒肺炎患者的炎症细胞因子，并减少肺部和其他器官的炎症损伤，这也是市面上唯一一款在抑制新型冠状病毒本身的同时还作用于炎症风暴对病程影响的在研药物。本发明的药物组合物可同时用于预防轻中症向重症转化，以及重症、危重症患者治疗。
综上所述，本发明的药物组合物是全球唯一一款同时具有四大优势特征(口服便利、安全性有保证、强效抗病毒作用且抗病毒机制不受病毒突变影响、高效抗炎症风暴作用)的原创在研新型冠状病毒特效药。本发明的药物组合物有望覆盖从接触后高危人群的预防、轻中症到重症的进展、重症及危重症患者的治疗的全流程及全人群，且避开了其他药物如核苷类和蛋白酶抑制剂可能面临的实施限制，有利于在全球范围推广使用，有望为控制新型冠状病毒全球大流行贡献力量。
另一方面，本发明还提供了施用本发明的共制剂的新药物组合物或联用药物治疗或预防患者冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症的方法。在某些实施方案中，所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症包括化学预防或药物预防。所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43或HKU1。在一个实施方案中，所述相关疾病或病症是肺炎。所述方法缓解所述疾病或病症的至少一种症状，其中至少一种症状的非限制性实例选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要的对象以每次1-5个单位制剂，每天 1-4次施用所述药物组合物。在一些实施方案中，其包含向有需要的对象以每次2-4个单位制剂，每天2-4次施用所述药物组合。在一些实施方案中，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的轻型患者、普通型患者、重型患者、或危重型患者。在一些实施方案中，所述方法进一步包含向有需要的对象同时或依次施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是抗病毒抗体药物，或其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。在一些实施方案中，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1，特别是SARS-CoV-2或其突变毒株。在一些实施方案中，SARS-CoV-2的突变毒株包括，但不限于Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。在一些实施方案中，其中所述冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症是由SARS-CoV-2及其突变株感染引起的肺炎(COVID-19)。
IV.实施例
实施例1 细胞制备
非洲绿猴肾Vero E6细胞系取自美国标准菌库(ATCC，No.1586)，并在添加了添加1％(v/v)青霉素+链霉素的DMEM培养基(Gibco Invitrogen)中，以37℃，5％CO
2条件下传代培养。
实施例2 病毒株分离
SARS-CoV-2的原始毒株(hCoV-19/China/CAS-B001/2020)来自中国科学院微生物研究所。SARS-CoV-2的另一原始毒株WIV04(nCoV‐2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019)来自中国科学院武汉病毒所。SARS-CoV-2 Beta突变株来自国家病原微生物资源库(National Pathogen Resource Center,NPRC)(2.062100001)。SARS-CoV-2Delta突变株来自NPRC(China Science and Technology Resource.16698.06.NPRC 6.CCPM-B-V-049-2105-8)。SARS-CoV-2 Omicron突变株自中国科学院武汉病毒研究所。不同突变株均在Vero E6细胞中繁殖，采用免疫荧光测定法通过测定50％组织培养物感染剂量(TCID
50)来确定病毒滴度。“TCID
50”全称半数组织培养感染剂量(median tissue culture infective dose)、组织半数感染量、或称50％ 组织细胞感染量，即指能在培养板孔或试管内引起半数细胞病变或死亡(cytopathic effect,CPE)所需的病毒量，用以表征病毒的滴度。所有感染实验均在生物安全三级(BLS-3)实验室中进行。
试验药物：硝唑尼特(NTZ)原料药(API)购自浙江诚意药业股份有限公司(批号0501-2020-03901)，利巴韦林(RBV)原料药(API)购自AZICO Biophore India Pvt.Ltd(批号4038/3/006/21)，阿托伐醌(ATQ)原料药(API)购自NURAY Chemicals Pvt.Ltd(批号ATORD210001)。“抗冠1号”为含有活性成分NTZ、ATQ和RBV的药物组合。
实施例3 药物抗病毒活性测试
为评估本发明药物组合物的抗病毒效力，用不同浓度的本发明的抗冠状病毒药物预处理细胞8小时或过夜，同时设置DMSO为阴性对照。随后添加病毒以共100TCID
50(TCID
50＝10
7.0/mL)的SARS-CoV-2感染Vero E6细胞，感染72小时后，观察细胞病变(Cytopathic Effect,CPE)。然后除去病毒-药物混合物，用含药物的新鲜培养基进一步培养细胞。孵育后48小时后收集细胞上清液，并在裂解缓冲液(Takara，货号9766)中裂解，以进行定量分析。
根据试剂盒说明，收集100μL细胞培养上清液，使用MiniBEST病毒RNA/DNA提取试剂盒(Takara，货号9766)提取病毒RNA。RNA在30μL无核糖核酸酶的水中洗脱。使用带有gDNA Eraser的逆转录试剂盒(Takara，货号RR047A)进行逆转录，并在带有TB Green Premix Ex Taq II(Takara，货号RR820A)的StepOne Plus Real-time PCR系统(Applied Biosystem)上进行qRT-PCR。使用GraphPad Prism 6软件绘制病毒RNA拷贝相对于药物浓度的剂量反应曲线。
SARS-CoV-2病毒抑制率相对于药物浓度的剂量反应曲线结果如图1所示，抗冠1号对新型冠状病毒的抑制活性EC
50为0.47μM。
实施例4 抗冠1号抗SARS-CoV-2病毒活性的协同作用
使用SARS-Cov-2原始毒株(hCoV-19/China/CAS-B001/2020株，TCID50＝107.0/mL)对Vero-E6细胞进行感染。将6种不同的试验药物组合(抗冠1号、NTZ+RBV、NTZ+ATQ、ATQ+RBV、NTZ、ATQ)分别以浓度20μM，10μM，5μM，2.5μM，1.25μM，0.625μM，0.31μM，0.16μM(溶剂DMSO)加入到96孔板中，以不加药物的DMSO溶剂为空白对照，并将细胞置于温箱孵育2小时。孵育结束后将药物吸出，除阴性对照外其余孔加入100μL的SARS-CoV-2的原始毒株 (hCoV-19/China/CAS-B001/2020)稀释液(共100TCID
50)，阴性对照加入不含病毒的DMEM培养基，放入温箱培养2小时。吸弃病毒液，重新加入新的药物稀释液。将细胞板放入温箱培养72小时，观察细胞病变效应(CPE)，并根据CPE观测结果推算EC
50值(结果见表1)，并对稀释浓度点的抑制率分别进行曲线拟合见图2。
表1：6种供试品EC
50
| 试验药品 | EC 50(μM) |
| 抗冠1号 | 0.4724 |
| NTZ+RBV | 3.814 |
| NTZ+ATQ | 0.7259 |
| ATQ+RBV | 1.243 |
| NTZ | 4.901 |
| ATQ | 2.04 |
图2与表1的结果显示，NTZ+ATQ两药联用显示出显著的协同抗SARS-CoV-2病毒作用。更令人意外的是，相较于任一种两药联用方案或单药方案，NTZ、ATQ和RBV三药联合的抗冠1号对SARS-CoV-2显示出了极其令人惊喜的显著协同抗病毒作用，实现了极佳的EC
50水平，抗病毒协同作用显著优于其他联合用药治疗方案。
实施例5 抗冠1号的细胞毒性研究
将Vero E6细胞接种至96孔板中，并置于5％CO
2/37℃的恒温箱中培养24小时。将抗冠1号分别以浓度20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.63μM、0.31μM及0.16μM加入96孔板中，以添加DMEM培养基作为对照孔，并同时以添加DMEM培养基的未接种细胞的孔作为空白孔。于24小时、48小时后观察各浓度下对Vero E6细胞的细胞毒性作用(Cytotoxic Effect)(结果分别如图3(a),3(b))。结果显示经过24、48小时的孵育后，抗冠1号供试品在至少5μM的浓度以下均未观测到引发明显的细胞毒性作用，可知抗冠1号在Vero E6细胞中的CC
50≥5μM。
经过72小时的孵育后，测试抗冠1号对Vero E6细胞的细胞抑制作用(Cytostatic Effect)，将10μL的CCK-8溶液添加至96孔板中，并在1小时后使用酶标仪在主波长450nm测定O.D.值，计算各浓度下抗冠1号的细胞抑制比例，得到抗冠1号在Vero E6细胞中的AP
50(半数细胞增殖抑制浓度，concentration for 50％Antiproliferation effect)为1.988μM。
实施例6 抗冠1号片剂大鼠体内的PK
试验药物抗冠1号片剂规格：NTZ 111mg/ATQ 111mg/RBV 33mg每片
根据人体临床给药剂量进行大鼠等效剂量转换，设计5个试验剂量组(详见表2)。其中组4按照临床给药3片折算，其余试验组均按照临床给药4片进行折算。
表2 不同试验组的给药剂量
| 组别 | 给药剂量 |
| 组1 | 硝唑尼特(NTZ,46.6mg/kg) |
| 组2 | 阿托伐醌(ATQ,46.6mg/kg) |
| 组3 | 利巴韦林(RBV,13.9mg/kg) |
| 组4 | 硝唑尼特(QX1A,35.0mg/kg)+阿托伐醌(QX1C,35.0mg/kg)+利巴韦林(QX1B,10.4mg/kg) |
| 组5 | 硝唑尼特(QX1A,46.6mg/kg)+阿托伐醌(QX1C,46.6mg/kg)+利巴韦林(QX1B,13.9mg/kg) |
对健康SD大鼠进行单剂量给药，按照采血方案取血，经过样品处理、分析、数据处理，分别绘制各组的血药浓度-时间曲线，用WinNonlin 6.1软件计算各组药物在大鼠体内的药动学参数。
组1、组4和组5进行单次给药后NTZ血药浓度的变化见图4。NTZ在46.6mg/kg的剂量下单独给药(组1)的NTZ血药浓与同剂量下联合给药(组5)的NTZ血药浓度无明显差异。血药浓度随时间的整体变化趋势未见显著差异。
组2、组4和组5进行单次给药后ATQ血药浓度的变化见图5。血药浓度随时间的整体变化趋势未见显著差异，其中ATQ单独给药后16-24小时ATQ血药浓度呈下降趋势，而联合给药后16-24小时ATQ血药浓度呈平缓或上升趋势。在所有试验组中，ATQ单独给药的暴露水平(AUC
0-24h)与同剂量下联合给药的暴露水平相近，而随着联合给药的剂量降低，暴露水平降低。
组3、组4和组5进行单次给药后RBV血药浓度的变化见图6。与硝唑尼特和阿托伐醌的结果相比，给药后0.5-4小时内，RBV在13.9mg/kg的剂量下单独给药(组3)的RBV血药浓度大于同剂量下联合给药(组5)的RBV血药浓度和RBV在10.4mg/kg的剂量下联合给药(组4)的RBV血药浓度。在所有试验组中，RBV单独给药的暴露水平(AUC0-24h)略大于同剂量下联合给药的暴露水平，随着联合给药的剂量降低，暴露水平进一步降低。
总体而言，大鼠体内PK试验结果显示，三药联合方案对于每种活性成分单独给要的PK影响很小，在单词给药至少4小时以后各药物血药浓度水平几乎一致，联合给药甚至对某一种药物(例如ATQ)16小时以后的血药浓度维持比单药更具优势。
评价一个抗病毒药物的有效性，还主要通过对比该药物抑制病毒的活性(即EC
50)及血药浓度能否达到EC
50来衡量。若血药浓度远高于EC
50，则说明该药物抗病毒的临 床效果可期；若药物的血药浓度无法达到EC
50，无论EC
50的数值多低都不具有临床上的意义。抗冠1号与目前在研/批准的抗新型冠状病毒药物(辉瑞的Paxlovid与默沙东的Molnupiravir)相比具有诸多方面的优势特征，在抗新型冠状病毒的效果上的明显优势如下表3所示，本发明的抗冠状病毒药物活性成分具有良好的药代动力学特征，服药后血药浓度可以持续超过新型冠状病毒抑制有效剂量数十倍，远高于Paxlovid或Molnupiravir。
表3.抗冠1号与其他药物的抑制SARS-CoV-2活性比较
a.Owen et al.,Science,2021；*蛋白酶抑制剂PF-07321332与p-糖蛋白抑制剂CP-100356联用EC
50为0.074μM，PF-07321332单独使用EC
50为4.48μM
b.Summary of Product Characteristics for Lagevrio
实施例7 抗炎测试：阻断IL-6介导的人血细胞中STAT3的激活
抗冠1号与人骨髓瘤细胞U266进行共同孵育后，用IL-6来诱导过度炎症，对pSTAT3和STAT3的表达进行测定。
测试结果如图8所示，经抗冠1号处理的U266细胞的磷酸化STAT3(pSTAT3)水平与未经IL-6诱导的对照组所表达的pSTAT3持平或更低；与未经抗冠1号处理直接使用IL-6诱导的U266细胞所表达的pSTAT3水平相比，前者的pSTAT3表达量在3小时和6小时后均仅有后者的四分之一左右。该结果提示抗冠1号具有显著抑制STAT3的激活，进而抑制炎症风暴的作用。
实施例8 抗炎测试：阻断IL-6介导的人血细胞中TNF-α的释放
抗冠1号与人骨髓瘤细胞U266进行共同孵育后，用IL-6来诱导过度炎症，对TNF-α的表达进行测定。
测试结果如图9所示，经抗冠1号处理2小时后的细胞中TNF-α的表达与未经IL-6诱导的对照组没有显著差异，甚至更低；而未用抗冠1号处理的细胞于3小时和6小时测定的TNF-α的表达量分别为抗冠1号处理后TNF-α的表达量的3和4倍左右。该结果证明了抗冠1号具有显著抑制炎症因子释放的作用，可有效抑制炎症风暴。
实施例9 抗冠1号的广谱抗新冠毒株的抑制活性
为评价抗冠1号对主要流行新冠毒株的抑制活性，以5000细胞/孔的密度将Vero E6细胞接种至96孔板中过夜培养。将抗冠1号分别以浓度20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.63μM、0.31μM及0.16μM加入96孔板中孵育2小时。之后分别加入100μL原始毒株WIV04、Beta突变株、Delta突变株或Omicron突变株毒液(每种毒株共100TCID
50)感染2小时(不加病毒的空白对照孔中加入DMEM培养基)。2小时后移除病毒-药物混合液，重新加入含药物的培养基进行孵育。72小时后，收集细胞上清液。细胞板使用PBS清洗两遍，浸泡在4％多聚甲醛中固定。收集细胞上清液，提取病毒RNA进行逆转录实时定量PCR(RT-qPCR)，计算得出不同浓度下抗冠1号对各SARS-CoV-2毒株的抑制率，抑制率与药物浓度的剂量反应曲线由GraphPad Prism 6软件处理绘制，结果如图10所示。
结果显示，在0.63μM的浓度下，抗冠1号对Omicron和Delta毒株均达到了>95％的抑制率，而对Beta毒株、WIV04毒株的抑制率也分别达78.57％、87.97％。在1.25μM的浓度下，抗冠1号对所有4种毒株均达到了>99％的抑制率。抗冠1号对全部主要流行的病毒株均具有强效抑制作用，尤其是针对当前主要流行的omicron，甚至具有相比于Delta毒株和野生型更高的抑制活性。再次证明本发明的药物组合物或联合用药方案具有广谱抗SARS-CoV-2的特效治疗效果。
选择性指数
根据抗冠1号供试品在Vero E6细胞中的CC
50和抗4种毒株的EC
50，可分别计算抗冠1号抗4种毒株的选择性指数(SI)，结果如表4所示。
表4：Vero E6细胞中抗冠1号对4种SARS-CoV-2毒株的SI
结果表明抗冠1号对不同新冠变异毒株均具有宽的安全治疗指数，提示其临床用药具有较宽的安全范围。
Claims (51)
- 一种联用药物，其包含至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和至少一种利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。
- 一种联用药物，其包含至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，和至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐。
- 权利要求1或2所述的联用药物，其进一步包含至少一种抗病毒抗体药物或抗病毒抗体药物组合，或其他抗病毒药。
- 权利要求1-3任一项所述的联用药物在制备用于治疗或预防冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症的药物组合中的用途。
- 权利要求4所述的用途，其中所述冠状病毒感染或与其相关的疾病或病症包括至少一种以下症状：咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
- 权利要求4所述的用途，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变毒株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1。
- 权利要求6所述的用途，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变毒株，所述相关的疾病或病症是由SARS-CoV-2或其突变毒株感染引起的肺炎(COVID-19)。
- 一种用于治疗或预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，治疗有效量的至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的至少一种利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯，所述硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐、阿托伐醌其药学上可接受的盐、利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯可以同时或者依次向所述有需要的对象施用。
- 一种用于治疗或预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，所述硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐和阿托伐醌或其药学上可接受的盐可以同时或者依次向所述有需要的对象施用。
- 权利要求8或9所述的方法，其进一步包括向有需要的对象施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是抗病毒抗体药物或其他抗病毒药物、或其他由冠状 病毒感染引起的症状的对症治疗药物。
- 权利要求8或9所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1。
- 权利要求11所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株，所述相关的疾病或病症是由SARS-CoV-2或其突变株感染引起的肺炎(COVID-19)。
- 权利要求8或9所述的方法，其中所述治疗或预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症包括至少一种以下症状：咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
- 权利要求8或9所述的方法，其中硝唑尼特以口服制剂施用。
- 权利要求8或9所述的方法，其中阿托伐醌以口服制剂施用。
- 权利要求8所述的方法，其中利巴韦林以口服制剂、吸入剂或注射剂施用。
- 权利要求8所述的方法，其包含向有需要的对象施用硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林，其中硝唑尼特以从约100mg至约3000mg的范围的总日剂量给有需要的对象施用，其中阿托伐醌以从约20mg至约3000mg的范围的总日剂量给有需要的对象施用，其中利巴韦林以从约20mg至约2500mg的范围的总日剂量给有需要的对象施用；优选的，其中硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林可分别以每日一次(QD)，每日两次(BID)，每日三次(TID)或每日四次(QID)施用。
- 权利要求8或9所述的方法，其中所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法包括化学预防或药物预防。
- 一种药物组合物，其包含药物活性成分和至少一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂；所述药物活性成分包含：a)至少一种选自硝唑尼特或替唑尼特或其药学上可接受的盐，b)至少一种阿托伐醌或其药学上可接受的盐，和c)至少一种利巴韦林或其药学上可接受的盐或酯。
- 权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物活性成分包含硝唑尼特、阿托伐醌和利巴韦林。
- 权利要求20所述的药物组合物，其中硝唑尼特：阿托伐醌：利巴韦林按重量比为约(0.1～10):(0.1～10):1。
- 权利要求21所述的药物组合物，其中硝唑尼特：阿托伐醌：利巴韦林按重量比为约1.5:1.5:1，约2:2:1，约2.5:2.5:1，约3:3:1，约10:10:3，约3.5:3.5:1，约4:4:1，约4.5:4.5:1，约5:5:1或任意两比值之间的范围值。
- 权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物活性成分与所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂按重量比约为(0.1～4):1。
- 权利要求19-23任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊剂或悬浮剂。
- 权利要求19-24任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有硝唑尼特约50mg至约1200mg每单位制剂，阿托伐醌约50mg至约1200mg每单位制剂，和利巴韦林约1mg至约500mg每单位制剂。
- 权利要求19-24任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有硝唑尼特约60mg至约600mg每单位制剂，阿托伐醌约60mg至约600mg每单位制剂，和利巴韦林约10mg至约200mg每单位制剂。
- 权利要求19-24任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有硝唑尼特约111mg每单位制剂，阿托伐醌约111mg每单位制剂，和利巴韦林约33mg每单位制剂。
- 一种药物组合物，其包含药物活性成分和至少一种可药用的赋形剂、载体或稀释剂，所述药物活性成分包含：a)治疗有效量的硝唑尼特或其药学上可接受的盐和b)治疗有效量的阿托伐醌或其药学上可接受的盐。
- 权利要求28所述的药物组合物，其中所述药物活性成分是由固定比例的硝唑尼特和阿托伐醌组成。
- 权利要求29所述的药物组合物，其中所述固定比例的硝唑尼特和阿托伐醌是硝唑尼特：阿托伐醌按重量比为约1:0.1至约1:10。
- 权利要求29所述的药物组合物，其中所述固定比例的硝唑尼特和阿托伐醌为硝唑尼特：阿托伐醌按重量比约1:0.1，约1:0.2，约1:0.5，约1:0.8，约1:1，约1:1.2，约1:1.5，约1:2，约1:5，约1:10，或任意两比值之间的范围值。
- 权利要求29所述的药物组合物，其中所述固定比例的硝唑尼特和阿托伐醌为硝唑尼特：阿托伐醌按重量比约1:1。
- 权利要求29至32任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被制为片剂、胶囊剂或混悬剂。
- 权利要求29至33任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有硝唑尼特约50mg至约1200mg每单位制剂，和阿托伐醌约50mg至约1200mg每单位制剂。
- 权利要求29至33任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有硝唑尼特约60mg至约500mg每单位制剂，和阿托伐醌约100mg至约500mg每单位制剂。
- 权利要求29至33任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有硝唑尼特约165mg每单位制剂和阿托伐醌165mg每单位制剂。
- 权利要求19至36任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以每次1-5个单位制剂向所述有需要的对象施用，每天施用1-4次。
- 权利要求19至36任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以每次2-4个单位制剂向所述有需要的对象施用，每天施用2-4次。
- 权利要求19至38任一项所述的药物组合物，其中所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–90％w/w。
- 权利要求39所述的药物组合物，所述可药用的赋形剂、载体或稀释剂包含稀释剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的至少一种。
- 权利要求40所述的药物组合物，其中增溶剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–3％w/w；稀释剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–40％w/w；崩解剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–20％w/w；崩解剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–20％w/w；粘合剂在所述药物组合物中的重量含量约为1–20％w/w；润滑剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–3％w/w；助流剂在所述药物组合物中的重量含量约为0.1–5％w/w。
- 权利要求40所述的药物组合物，其中所述增溶剂包含月桂基硫酸钠(SLS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、泊洛沙姆188(poloxamer 188,Pluronic F68)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温80 TM)、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20 TM)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)中的至少一种；所述稀释剂包含微晶纤维素、磷酸氢钙、纤维素、可压缩糖、二碱式磷酸钙脱水物、乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、淀粉、三碱式磷酸钙中的至少一种；所述崩解剂包含羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶化淀粉中的至少一种；所述粘合剂包含聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素预和胶化淀粉中的至少一种；所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙烯醇、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石中的至少一种；所述助流剂包含胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物中的至少一种。
- 一种用于治疗或预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要的对象施用治疗有效量的权利要求19至42任一项所述的药物组合物。
- 权利要求43所述的方法，其包含向有需要的对象以每次1-5个单位制剂，每天1- 4次施用所述药物组合物。
- 权利要求43所述的方法，其包含向有需要的对象以每次2-4个单位制剂，每天2-4次施用所述药物组合物。
- 权利要求43所述的方法，所述有需要的对象是由冠状病毒感染引起的普通型患者、重型患者、或危重型患者。
- 权利要求43至46任一项所述的方法，其进一步包含向有需要的对象同时或依次施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂是抗病毒抗体药物，或其他抗病毒药物、或其他由冠状病毒感染引起的症状的对症治疗药物。
- 权利要求43所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2或其突变株、SARS、MERS、229E、NL63、OC43和/或HKU1。
- 权利要求43所述的方法，其中所述冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症是由SARS-CoV-2或其突变株感染引起的肺炎(COVID-19)。
- 权利要求49所述的方法，其中所述SARS-CoV-2突变株包括Alpha(B.1.1.7)，Beta(B.1.351)，Gamma(P.1)，Delta(B.1.617.2)，Epsilon(B.1.427/B.1.429)，Zeta(P.2)，Eta(B.1.525)，Theta(P.3)，Iota(B.1.526)，Kappa(B.1.617.1)，Lambda(C.37)，Mu(B.1.621)和Omicron(B.1.1.529及其后代谱系BA.1,BA.1.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.2.75,BA.3,BA.4,BA.4.6,BA.5,XE)。权利要求43所述的方法，其中所述方法缓解所述疾病或病症的至少一种症状，其中至少一种症状选自咳嗽、食欲下降、气喘、呼吸困难、发热、全身乏力、头晕、恶心、嗅觉减弱或丧失和肺炎。
- 权利要求43所述的方法，所述预防由冠状病毒感染引起的或与其相关的疾病或病症的方法包括化学预防或药物预防。
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