CN107105660A - 使用替唑尼特、其类似物或盐的前药的治疗组合物和治疗方法 - Google Patents

使用替唑尼特、其类似物或盐的前药的治疗组合物和治疗方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了替唑尼特、其类似物或盐的前药。所述前药具有包含氨基酸基团的酯基团，并且增加替唑尼特、其类似物或盐的生物利用度。本发明还公开了治疗细胞内原虫感染、病毒感染或癌症的组合物和方法。

Description

使用替唑尼特、其类似物或盐的前药的治疗组合物和治疗 方法
本申请要求2014年11月11日提交的美国临时申请号62/078,384的利益，前述申请的全文以引用的方式合并入本文中。
背景技术
硝唑尼特（Nitazoxanide）（2-（乙酰氧基）-N-（5-硝基-2-噻唑基）苯甲酰胺）是具有如下结构的化合物：
替唑尼特（Tizoxanide）是硝唑尼特的活性循环代谢物。
硝唑尼特的制备和应用被公开在例如罗西尼奥尔的美国专利号3,950,351中。
含有硝唑尼特及其代谢物替唑尼特的药物组合物最初被开发和销售用于治疗肠道寄生虫感染。然而，硝唑尼特、替唑尼特和其各种类似物已经显示具有针对各种细胞内原虫感染、病毒感染（包括流行性感冒和肝炎）和癌症的活性。参见美国专利号8,524,278、 8,124,632、7,645,783、7,550,493、7,285,567、6,117,894、6,020,353、5,968,961、5,965,590、5,935,591和5,886,013，以及美国专利申请号12/184760、12/656704、12/821571、12/777383、13/284242、13/471948，这些专利及专利申请的全文以引用方式合并入本文中。
进一步地，硝唑尼特、替唑尼特和其各种类似物能够在对象中刺激免疫反应，其可以导致细胞内原虫感染、病毒感染或癌症的治疗或预防。
在人类中硝唑尼特或硝唑尼特加上替唑尼特的混合物的口服给药之后，这些化合物被部分地从肠道吸收，并且硝唑尼特在血浆中被快速地水解来形成替唑尼特。替唑尼特是葡萄糖醛酸结合的，并且该药物以替唑尼特或替唑尼特葡萄糖醛酸苷的形式在尿液和胆汁中被排泄。在血浆中替唑尼特的半衰期仅约为1.5小时。
考虑到硝唑尼特、替唑尼特和其各种类似物的这样短的半衰期和相对低的生物利用度，仍然需要具有与硝唑尼特、替唑尼特和其类似物相似的活性但具有更好的生物利用度的化合物。
发明概述
本发明的一个实施方式涉及式（I）所示的化合物：
（I），
其中R1 至R5独立地选自氢、CN、NO2、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烯氧基、环烷基炔氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、环烯基烯氧基、环烯基炔氧基、烷氧基烷氨基、羟烷基、酰基、酰氧基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、芳基烯酰氧基、杂芳基酰氧基、杂芳基烷酰氧基、杂芳基烯酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、环烷基烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、烷基磺酰胺基、N，N'-二烷基磺酰胺基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷硫基、芳基氨基、芳基烷氨基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷氨基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷氧基和杂环烯氧基，其中的任何一个都可以任选地被取代，
并且其中R1至R5中的每一个都包含1至60个原子；
只要R1 至R5中的至少一个是选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是式A所示的基团：
(A)，
其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；
R’’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基；
R6 和R9中的一个选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3；并且不是选自上述基团的R6 和 R9中的另外一个是氢；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3、和C(R7R8)nCF3，并且R9是氢；或其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R6选自NO2、F、Cl、 Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R9是氢；或其中R9选自NO2、 F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和 -SO-(C1-C10)-烷基，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R6选自NO2和 Cl，并且R9是氢；或其中R9选自NO2 和Cl，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R9是氢。在另一个实施方式中，R6是氢。
在另一个实施方式中，R’选自氢和氮保护基团，并且R’’是直链的、支链的或环状不饱和的(C1-C10)-烷基基团。
在另一个实施方式中，R’’是直链的或支链的(C1-C5)-烷基基团。在另一个实施方式中，R’’是(C1-C4)-烷基基团。在另一个实施方式中，R’’是C3-4-烷基基团或叔丁基基团。在另一个实施方式中，R’是氢。
在另一个实施方式中，式A是选自以下的基团：
(A’) 和 (A’’)。
在另一个实施方式中，R1 至 R3中的一个是式A所示的基团，并且剩余的R1 至 R5是氢。
在另一个实施方式中，R1是式A所示的基团，并且R2至R5是氢。
在另一个实施方式中，R2是式A所示的基团，并且R1和R3至R5是氢。
在另一个实施方式中，R3是式A所示的基团，并且R1、R2、R4和 R5是氢。
本发明的另一个实施方式涉及药物组合物，所述组合物包含前述的实施方式的任何一个的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方式中，所述药物组合物是固体口服剂型的形式。
在另一个实施方式中，所述固体口服剂型是片剂。
在另一个实施方式中，所述固体的口服剂型是胶囊剂。
本发明的另一个实施方式涉及前述的组合物实施方式的任何一个的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型的形式，其包含：
（a）第一部分，所述第一部分包含在控制释放制剂中的第一数量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；并且
（b）第二部分，所述第二部分包含在立即释放制剂中的第二数量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式涉及前述的组合物实施方式的任何一个的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型的形式，其包含在控制释放制剂中的一定数量的前述的实施方式的任何一个的化合物或其药学上可接受的盐。
前述的组合物实施方式的任何一个的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂或填料。
前述的组合物实施方式的任何一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含控制释放制剂。
前述的组合物的任何一个的药物组合物，使得当口服地摄入时，所述组合物诱导前述的实施方式的任何一个的化合物或其药学上可接受的盐的衍生物的统计学上显著的更高的生物利用度。
前述的实施方式的药物组合物，其中前述的实施方式的任何一个的化合物的衍生物是不包括式A所示的基团的衍生物。
本发明的另一个实施方式涉及治疗细胞内原虫感染、病毒感染或癌症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的前述权利要求的任何一项的化合物或组合物。
在另一个实施方式中，化合物的实施方式的任何一个的化合物与至少一种额外的组分联合被施用，所述额外的组分选自疫苗、免疫刺激剂、神经氨酸酶抑制剂、金刚烷类似物和重组唾液酸酶融合蛋白。
在另一个实施方式中，所述方法是在有需要的患者中治疗病毒感染的方法。
在另一个实施方式中，所述病毒感染是流感病毒感染。
在另一个实施方式中，所述病毒感染是由病毒引起的，所述病毒选自H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
在另一个实施方式中，所述病毒感染是乙型肝炎。
在另一个实施方式中，所述方法是在有需要的患者中治疗癌症的方法。
在另一个实施方式中，所述癌症是白血病。
在另一个实施方式中，所述白血病是毛细胞白血病或慢性骨髓性白血病。
在另一个实施方式中，所述癌症是黑色素瘤。
在另一个实施方式中，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。
在另一个实施方式中，所述癌症是肾细胞癌。
在另一个实施方式中，组合物的所述化合物与疫苗、免疫刺激剂和抗癌药物中的至少一种联合被施用。
在另一个实施方式中，组合物的所述化合物与至少一种抗癌药物联合被施用，所述抗癌药物选自STI571、CGP 74588、1-β-d-阿糖呋喃胞嘧啶（Arabinofuranosylcytosine）(Ara-C)、阿霉素（doxorbicin）、达卡巴嗪（dacarbazine）、顺铂、博来霉素（bleomycin）、长春新碱、洛莫司汀（lomustine）、长春花碱、卡莫司汀（carmustine）、DTIC、他莫昔芬（tamoxifen）、舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）和干扰素-α。
在另一个实施方式中，所述方法是在有需要的患者中治疗细胞内原虫感染的方法。
一种增加噻唑化物类（thiazolide）化合物的生物利用度的方法，其包含向哺乳动物施用前述的化合物实施方式的任何一个的化合物或其盐，其中与硝唑尼特的施用相比生物利用度增加。
详细说明
引言
在更加详细地描述本发明之前，应当理解的是，本发明不限于所述的特定实施方式，因为这些实施方式当然可能会变化。同样应当理解的是，本文在此所用的术语仅是为了描述特定实施方式的目的，而不是为了限制，因为本发明的范围将仅通过所附的权利要求来限制。
在提供数值的范围之处，应当理解的是，每一个中间值都被包含在本发明之内，除非上下文另有明确规定否则所述中间值至下限的单位的十分之一，所述中间值在此范围的上限和下限之间以及在此阐明的范围内的任何其他阐明的值或中间值。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在所述较小范围内，并且也被包含在本发明内，而不包含在所阐明的范围内的任何具体地排除的界限。在所阐明的范围包括一个或两个界限的情况中，排除了那些被包括的界限的一个或两个的范围也被包括在本发明内。
在本文出现的某些范围中，在数值之前带有术语“约”。术语“约”在本文中被用来对其后的确切的数值和接近或靠近其后的数值的数值提供字面的支持。在确定一个数值是否接近或靠近具体地被列举的数值时，所述接近或靠近的未被列举的数值可以是这样的数值，其在上下文中实质上等同于具体地被列举的数值。
除非另有定义，否则本文所用的所有的技术和科学的术语都具有如本发明的所属领域中的普通技术人员中的一个通常所理解的相同的含义。尽管与本发明所述的相似的或等同的任何方法或材料也可以在本发明的实践或测试中被使用，现在代表性的示例性的方法和材料仍被描述。
在说明书中被引用的所有出版物和专利以引用方式合并入本文中，如同每一个单独的出版物或专利被具体地和单独地表明来以引用方式被合并，并且它们被以引用方式合并入本文中从而公开和描述与被引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用是为了其先于申请日的公开，并且不应该被解释为承认通过在先发明本发明无权先于这样的公开。进一步地，本发明提供的公布的日期可以不同于实际公布的日期，所述实际公布日期可能需要被独立地确认。
应当注意的是，除非上下文中另有明确地规定，如在本文和所附的权利要求中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“这一个/一种”包括复数的引用。进一步应当注意的是，权利要求可以被撰写来排除任何任选的元素。因此，该陈述是为了作为在先的基础，用于这样的排除性的术语（“唯一地”、“仅”等）与列举的权利要求要素结合，或用于“负面的”限制。
对于阅读本发明的本领域技术人员明显的是，如本发明所描述和阐明的每一个单独的实施方式具有独立的组件和特点，其可以容易地与其他几个实施方式的任何一个的特点分离或结合，而不会背离本发明的范围或精神。可以以所列举的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序实施任何所列举的方法。
“药学上可接受的”意为不是生物学上或其他方面不合需要的材料，即所述材料可以被合并入被施用至患者的药物组合物，而不会引起任何不合需要的生物学效应或以有害的方式与含有它的组合物的其他组分的任何一个相互作用。当术语“药学上可接受的”被用于指药物载体或赋形剂时，它意思是所述载体或赋形剂已经符合毒理和制造测试的所需标准，或其被包括在由美国食品药品监督管理局制定的非活性成分指南（Inactive IngredientGuide）上。
“患者”意为治疗对其是合需要的任何动物。患者可以是哺乳动物，并且如本文中所用的，患者可以典型地是人类个体。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”代表了本发明的化合物的盐或两性离子形式，其是水或油可溶解的或可分散的；其适用于疾病的治疗而没有异常毒性、刺激性和过敏反应；其能够与合理的益处/风险率相应；并且其对于它们预期的用途是有效的。可以在化合物的最终的分离和纯化的期间制备所述盐，或者单独地通过使游离碱的形式的适当的化合物与适当的酸反应而制备所述盐。代表性的酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐（p-甲苯磺酸盐）和十一酸盐。而且，在本发明的化合物中的碱基可以被下列基团季铵化：甲基氯化物、溴化物和碘化物，乙基氯化物、溴化物和碘化物，丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物； 二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；癸基氯化物、溴化物和碘化物，月桂基氯化物、溴化物和碘化物，肉豆蔻基氯化物、溴化物和碘化物和甾醇氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基溴化物和苯乙基溴化物。可以被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括：无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸）以及有机酸（例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸）。也可以通过所述化合物与碱金属或碱土金属离子的配位的方式制成盐。因此，本发明预期本发明的化合物的任一个的钠、钾、镁和钙盐等。
术语“溶剂化物”以它最广的含义被使用。例如当本发明的化合物含有一个或多个结合水分子时，所术语溶剂化物包括形成的水合物。
如本文单独地或联合地使用的，术语“烷基”指直链的或支链的烷基基团，其含有从1个至20个（包括20个）碳原子，优选地1个至10个碳原子，更加优选地1个至6个碳原子。术语“烷基基团”以它最广的含义被使用。如本文所限定，烷基基团可以任选地被取代。烷基基团的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。例如，O(C1-C8)-烷基基团包含直链的O(C1-C8)-烷基基团和支链的O(C1-C8)-烷基团。又例如，所述术语包含环烷基基团；例如(C1-C8)-烷基基团包含(C3-C8)-环烷基基团。
术语“烯基”以它最广的含义被使用。例如，术语烯基指支链的、非支链的和不饱和环状的碳氢链，所述碳氢链包含指定数量的碳原子。例如，(C2-C8)烯基包含直链的、支链的、和环状的碳氢链，所述碳氢链含有2个至8个具有至少一个双键的碳原子，以及除非另有说明，所述术语包括但不限于以下取代基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。
术语“炔基”以它最广的含义被使用。例如，术语炔基指支链的、非支链的、和不饱和环状的碳氢链，所述碳氢链包含指定数量的碳原子。例如，(C2-C8)炔基包含直链的、支链的和环状的碳氢链，所述碳氢链含有2个至8个具有至少一个三键的碳原子，以及除非另有说明，所述术语包括但不限于以下取代基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、正戊炔基和支链的对应基团、正己炔基和支链的对应基团等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烷基”指饱和的或部分饱和的单环的、双环的或三环的烷基基团，其中每一个环状基团含有3个至12个碳原子环成员，优选地3个至7个碳原子环成员，其可以任选地是任选地如本发明所限定地被取代的苯并稠环体系。这样的环烷基基团的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的，“双环”和“三环”旨在包括稠环体系（例如十氢萘、八氢萘）和多环的（多中心）的饱和或部分不饱和的类型。通过双环[2,2,2]辛烷、双环[2,2,2]辛烷、双环[1,1,1]戊烷、樟脑和双环[3,2,1]辛烷，大体上举例说明了后一种类型的异构体。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烯基”指部分地不饱和的单环的、双环的或三环的基团，其中每一个环状的基团含有从3个至12个碳原子环成员，优选地5个至8个碳原子环成员，其可以任选地是任选地如本文所限定地被取代的苯并稠环体系。这样的环烯基基团的例子包括：环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛二烯基、-1H-茚基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烷基烷基”指如上文所限定的烷基基团，所述烷基基团被如上述所限定的环烷基基团取代。这样的环烷基烷基基团的例子包括：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烯基烷基”指如上文所限定的烷基基团，所述烷基基团被如上文所限定的环烯基基团取代。这样的环烯基烷基基团的例子包括：1-甲基环己-1-烯基-、4-乙基环己-1-烯基-、1-丁基环戊-1-烯基-、3-甲基环戊-1-烯基-等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“酯”指桥接了被连接于碳原子的两个基团的羰氧基-(C=O)O-基团。例子包括苯甲酸乙酯、肉桂酸正丁酯、乙酸苯酯等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“酰基”指被连接至烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环或连接至羰基的原子是碳的任何其他基团的羰基。“乙酰基”基团指–C(O)CH3基团。酰基基团的例子包括：烷酰基基团，例如甲酰基、乙酰基和丙酰基；芳酰基基团，例如苯甲酰基；以及混合的烷基-芳基基团，例如肉桂酰基。
如本文单独地或联合地使用的，术语“烷氧基羰基”指通过羰基基团连接至母体分子基团的烷氧基基团。这样的“烷氧基羰基”基团的例子包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
如本文单独地或联合地使用的，术语“烷氨基”指通过烷基基团连接至母体分子基团的氨基基团。
如本文所用的，术语“烷酰基”指通过羰基基团连接至母体分子基团的烷基基团。这样的基团的例子包括：甲基羰基（又称为乙酰基）、乙基羰基（又称为丙酰基）和2-甲基-环戊基羰基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“烷基磺酰基”指通过磺酰基基团连接至母体分子基团的烷基基团。烷基磺酰基基团的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“烷硫基”指烷基硫醚(R–S–)基团，其中术语烷基如上文所限定。适合的烷基硫醚基团的例子包括，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基丙氧基乙氧基乙硫基等。
术语“烷硫基烷基”含有连接至烷基基团的烷硫基基团。烷硫基烷基基团包括具有1个至6个碳原子的烷基和如上述的烷硫基基团的“低级的烷硫基烷基”基团。这样的基团的例子包括甲硫基甲基。
如本文单独地或联合地使用的，术语 “胺”指通过羰基或磺酰基被连接至母体分子基团的如下文所述的氨基基团。如本文单独地或联合地使用的，术语“C-胺”指具有如本文所限定的R的-C(=O)-NR2 基团。如本文单独地或联合地使用的，术语“N-胺”指具有如本文所限定的R的RC(=O)NH- 基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氨基”指-NRR’，其中R 和R’独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环烯基和杂环烷基，其中芳基、芳基烯基、芳基烷基的芳基部分、杂芳基、杂芳基烯基和杂芳基烷基的杂芳基部分、杂环、和杂环烯基和杂环烷基的杂环部分可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基-烷基、硝基、和氧。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氨基烷基”指通过烷基基团连接至母体分子基团的氨基基团。例子包括：氨甲基、氨乙基和氨丁基。术语 “烷氨基”表示已经被一个或两个烷基基团取代的氨基基团。合适的“烷氨基”基团可以被单烷基化或双烷基化，形成例如以下基团：N-甲烷氨基、N-乙烷氨基、N,N-二甲烷氨基、N,N-二乙烷氨基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氨基羰基”和“氨基甲酰基”指氨基取代的羰基基团，其中所述氨基基团可以是含有取代基的初级或次级氨基基团，所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基基团等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基”意为含有一个、两个或三个环的碳环芳香体系，其中这样的环可以以悬挂的方式被连接在一起或可以是稠合的。术语“芳基”含有芳香基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基和联苯基。本发明的芳基基团可以任选地被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自如本文所限定的基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基烯基”指通过烯基基团连接至母体分子基团的芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基烷氧基”指通过烷氧基基团连接至母体分子基团的芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基氨基”指通过氨基基团连接至母体分子基团的芳基基团，例如N-苯氨基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基氧基”指通过氧原子连接至母体分子基团的芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基磺酰基”指通过磺酰基基团连接至母体分子基团的芳香基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“芳基硫基”指通过硫原子连接至母体分子基团的芳基基团。
无论单独或与其他术语一起使用（例如羧基烷基），术语“羧基”表示-CO2H。
如本文单独地或联合地使用的，术语“苯并”和“苯基”指衍生于苯的二价基团C6H4=。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氨基甲酰氧基”指通过氧原子连接至母体分子基团的氨基取代的羰基基团（例如RR’NC(=O)O-），其中氨基基团可以是含有取代基的初级或次级氨基基团，所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“碳酸酯”指具有如本文所限定的R的–O-C(=O)OR基团。
如本文所用的，术语“羰基”，当其单独使用时，包括甲酰基[–C(O)H]；以及当其联合使用时，是–C(O)–基团。
如本文所用的，术语“羧基”指–C(O)OH或相应的“羧化物”，例如羧酸盐衍生物或酯衍生物。“O-羧基”基团指RC(O)O–基团，其中R是如本文所限定的。“C-羧基”基团指–C(O)OR基团，其中R是如本文所限定的。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氰基”指–CN。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烷基”指饱和的或部分饱和的单环的、双环的或三环的烷基基团，其中每一个环基团含有3个至13个碳原子环成员，优选地3个至7个碳原子环成员，并且其可以任选地是任选地如本所限定地被取代的苯并稠环体系。这样的环烷基的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的，“双环”和“三环”旨在包括稠环体系（例如十氢萘、八氢萘）和多环的（多中心的）饱和或部分不饱和的类型。通过双环[2,2,2]辛烷、双环[2,2,2]辛烷、双环[1,1,1]戊烷、樟脑和双环[3,2,1]辛烷，大体上举例说明了后一种类型的异构体。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烯基”指部分不饱和的单环的、双环的或三环的基团，其中每一个环状的基团含有从3个至12个碳原子环成员，优选地5个至8个碳原子环成员，并且其任选地是任选地如本文所限定地被取代的苯并稠环体系。这样的环烯基的例子包括：环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛二烯基、-1H-茚基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烷基烷基”指如上文所限定的烷基基团，其任选地被如上文所限定的环烷基基团取代。这样的环烷基烷基基团的例子包括：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“环烯基烷基”指如上文所限定的烷基基团，其被如上文所限定的环烯基基团取代。这样的环烯基烷基基团的例子包括：1-甲基环己-1-烯基、4-乙基环己-1-烯基、1-丁基环戊-1-烯基、3-甲基环戊-1-烯基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“酯”指桥接了被连接于碳原子的两个基团的羰氧基-(C=O)O-基团。例子包括苯甲酸乙酯、肉桂酸正丁酯、乙酸苯酯等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“醚”指桥接了被连接于碳原子的两个基团的氧基。
如本文单独地或联合地使用的，术语“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文单独地或联合地使用的，术语“卤代烷氧基”指通过氧原子连接至母体分子基团的卤代烷基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“卤代烷基”指具有如上文所限定的含义的烷基基团，其中一个或多个氢原子被用卤素取代。具体地含有的基团是单卤代烷基基团、二卤代烷基基团和多卤代烷基基团。例如，单卤代烷基基团可以在基团之内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。卤代烷基基团的例子包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指连接于两个或多个位置的卤代烃基基团。例子包括：氟代亚甲基（-CFH-）、二氟亚甲基（-CF2-）、氯代亚甲基（-CHCl-）等。这样的卤代烷基基团的例子包括：氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、全氟癸基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂烷基”指稳定的直链或支链或环状的烃基或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3的不饱和度，由声明数量的碳原子和从1个至3个杂原子组成，所述杂原子选自O、N、S，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，以及氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂原子O、N、S可以在杂烷基基团的任何内部位置处被替换。多至2个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳基”指芳香的五或六元环，其中至少一个原子选自N、O和S，并且剩余的环原子是碳。所述五元环具有两个双键，并且所述六元环具有三个双键。通过在环内的可取代的碳或氮原子，所述杂芳基基团被连接至母体分子基团。术语“杂芳基”也包括这样的体系，其中杂芳基环被稠合至如本文所限定的芳基基团、如本文所限定的杂环基团、或额外的杂芳基基团。杂芳基的例子例如是苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、三唑基（例如4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基等）、四唑基（例如1H-四唑基、2H-四唑基等）、吲唑基、吲哚基、异恶唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、恶二唑基（例如1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基等）、恶唑基，异恶唑基、嘌呤基、噻唑基、异噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基（例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等）、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基等。本发明的杂芳基基团可以任选地被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自本发明所限定的基团。
杂芳基基团的例子包括但不限于：噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基和异恶唑基。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”指通过烷基基团连接至母体分子基团的杂芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳烯基”或“杂芳基烯基”指通过烯基基团连接至母体分子基团的杂芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳氧基”或“杂芳基烷氧基”指通过烷氧基基团连接至母体分子基团的杂芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳亚烷基”或“杂芳基亚烷基”指通过亚烷基基团连接至母体分子基团的杂芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳氧基”指通过氧原子连接至母体分子基团的杂芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂芳基磺酰基”指通过磺酰基基团连接至母体分子基团的杂芳基基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂环烷基”及可互换的术语“杂环”每一个都指饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的单环的、双环的、或三环的杂环的基团，所述基团含有一个或多个作为环成员的杂原子，其中每一个所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫，以及其中在每一个环上典型地存在3个至8个环成员。最常见的杂环的环含有5个至6个环成员。在本发明的一些实施方式中，杂环的环含有1个至4个杂原子；在其他的实施方式中，杂环的环含有1个至2个杂原子。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物、以及碳环稠合的和苯稠合的环体系；此外，两个术语都包括这样的体系，其中杂环的环被稠合至如本文所限定的芳基基团、或额外的杂环基团。本发明的杂环基团的例子例如是吖丙啶基、氮杂环丁基、1,3-苯并二氧戊环基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉、二氢噌啉基、二氢苯并二恶英基、二氢[1,3]恶唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二恶烷基、1,4-二恶烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非具体地禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂环烯基”指通过烯基基团连接至母体分子基团的杂环基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂环烷氧基”指通过氧原子连接至母体分子基团的杂环基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂环烷基烷基”指如本文所限定的烷基基团，其中至少一个氢原子被如本文所限定的杂环烷基基团取代，例如吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、吡啶基甲基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“杂环亚烷基”指通过亚烷基基团连接至母体分子基团的杂环基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“肼基”指通过单键（即–N–N–）接合的两个氨基。
如本文单独地或联合地使用的，术语“羟基”指–OH。
如本文单独地或联合地使用的，术语“羟烷基”指具有1个至约10个碳原子的直链的或支链的烷基基团，其中的任何一个可以被一个或多个羟基基团取代。这样的基团的例子包括：羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基丁基和羟基己基。
如本文单独地或联合地使用的，术语“羟烷基”指通过烷基基团连接至母体分子基团的羟基基团。
如本文单独地或联合地使用的，例如在术语 “低级烷基”中使用的，术语“低级”意为含有从1个至包括6个碳原子。
术语“任选地被取代”意为在前的基团可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，结合至碳、氮、硫或氧原子的氢原子被“取代基”取代，所述取代基可以包括：羰基（氧代）、羧基、低级烷基羧酸酯、低级烷基碳酸酯、低级烷基氨基甲酸酯、卤素、羟基、氨基、胺基、氰基、肼基、肼基羰基、烷基肼基、二烷基肼基、芳基肼基、杂芳基肼基、硝基、硫醇基、磺酸、三取代甲硅烷基、脲、酰基、酰氧基、酰氨基、酰硫基、低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烯基、低级烯基氨基、低级二烯基氨基、低级烯氧基、低级烯硫基、低级烯基磺酰基、低级炔基、低级炔基氨基、低级二炔基氨基、低级炔氧基、低级炔基硫基、低级炔基磺酰基、低级环烷基、低级环烷氧基、低级环烷基氨基、低级环烷硫基、低级环烷基磺酰基、低级环烷基烷基、低级环烷基烷氧基、低级环烷基烷氨基、低级环烷基烷硫基、低级环烷基烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳基磺酰基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氨基、芳基烷硫基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基硫基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷氨基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基磺酰基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷氨基、杂环烷硫基、杂环烷基磺酰基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级卤代烷氧基和低级酰氧基。两个取代基可以被结合在一起来形成稠合的四元、五元、六元或七元碳环或杂环（由0个至3个杂原子组成），例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的（例如-CH2CH3）、完全地被取代的（例如-CF2CF3）、单一被取代的（例如-CH2CH2F）或以在完全取代和单取代之间的任何地方的水平被取代（例如-CH2CF3）。在没有对取代进行定性的引用取代基的情况中，被取代和未被取代的形式都被包含了。在取代基被定性为“被取代的”的情况中，被取代的形式是具体地预期的。所有的侧链芳基、芳杂基和杂环基团都可以进一步任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自上述列出的基团的取代基取代。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氧”或“氧杂”指–O–。
如本文单独地或联合地使用的，术语“氧代”指双键氧=O。
如本文单独地或联合地使用的，术语“全卤代烷氧基”指这样的烷氧基，其中全部的氢原子被卤素原子取代。
如本文单独地或联合地使用的，术语“全卤代烷基”指这样的烷基基团，其中全部的氢原子被卤素原子取代。
如本文单独地或联合地使用的，术语“磷酸盐”指–P(=O)(OG)(OG1)基团，其中G 和G1选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“亚磷酸盐”指–P(=O)(G)(OG1)基团，其中G和G1选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基等。
如本文单独地或联合地使用的，术语“磺酸盐”、“磺酸”和“磺酸基”指–SO3H基团，并且它作为磺酸的阴离子用于盐形成。
如本文单独地或联合地使用的，术语“硫基”指–S 和–S–。
如本文单独地或联合地使用的，术语“亚磺酰基”指–S(O)–。
如本文单独地或联合地使用的术语“磺酰基”指–SO2–。
如本文单独地或联合地使用的术语“N-磺酰胺基”指具有本文所限定的R 的RS(=O)2NH-基团。
如本文单独地或联合地使用的术语“S-磺酰氨基”指具有如本文所限定的R的-S(=O)2NR2基团。
如本文单独地或联合地使用的，术语“硫代（thia）”和“硫杂（thio）”指–S–基团或氧原子被硫取代的醚。硫代基团的氧化衍生物（即亚磺酰基和磺酰基）被包括在硫代或硫基的定义中。
前药基团
本实施方式的化合物是替唑尼特、其类似物或盐的前药，例如在美国专利号：7,645,783、7,550,493、7,285,567、6,117,894、6,020,353、5,968,961、5,965,590、5,935,591和5,886,013以及美国专利申请号：12/184760、12/656704、12/821571、12/777383、13/284242、13/471948中公开的类似物。在一个实施方式中，替唑尼特、其类似物或盐在苯环上含有至少一个羟基基团。对应的前药含有包含氨基酸基团的酯基团。在一个实施方式中，替唑尼特类似物等同于替唑尼特，除了硝基基团被Cl取代。
在本发明的前药中被使用的氨基酸可以是任何天然的或非天然的氨基酸。例如，在一个实施方式中，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一个实施方式中，所述氨基酸包含疏水侧链，例如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一个实施方式中，所述氨基酸包含烷基侧链，例如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸
在另一个实施方式中，结合至替唑尼特、其类似物或盐的氨基酸如下式（A）所示：
(A),
其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；
R’’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基。
在一个实施方式中，R’选自氢和氮保护基团，并且R’’是直链的、支链的、或环状不饱和的(C1-C10)-烷基基团。在另一个实施方式中，R’’是直链的或支链的(C1-C5)-烷基基团，或R’’是(C1-C3)-烷基基团，或R’’是C3-烷基基团。在一些实施方式中，R’是氢。
所述氨基酸基团可以是外消旋的，或者可以是旋光活性的。在一些实施方式中，所述氨基酸基团具有至少50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.5、99.9%或更多的对映体过量。在一个实施方式中，其中式A是选自以下的的基团：
(A’) 和 (A’’)
其中R’和R’’可以是先前定义的值中的任何一个。
在其他的实施方式中，结合至替唑尼特、其类似物或盐的氨基酸如下式(A’)所示：
(A’),
其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；
R’’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基，以及
其中R’’被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、NH2、SeH、SH 或CONH2，或受保护的OH、NH2、SeH、SH或CONH2。
在其他的实施方式中，结合至替唑尼特、其类似物或盐的氨基酸如下式（B）所示：
其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；
R’’和R’’’独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基炔基、环烯基炔基，以及
其中R’’任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、NH2、SeH、SH或CONH2，或受保护的OH、NH2、SeH、SH或CONH2。
用于OH、NH2、SeH、SH或CONH2的保护基团是本领域已知的，并且被公开在例如在Wuts、PGM Greene的《有机合成中的保护基团》第4版(John Wiley & Sons, New York,2007)中，其全文以引用方式合并入本文中。
活性基团
本发明的活性基团是替唑尼特或其类似物或盐的前药。在本发明的公开范围内的类似物的例子是那些被列举在美国专利号7,645,783、7,550,493、7,285,567、6,117,894、6,020,353、5,968,961、5,965,590、5,935,591和5,886,013，以及和美国专利申请号12/184760、12/656704、12/821571、12/777383、13/284242、13/471948中公开的类似物。在一个实施方式中，所述类似物是式(I)的化合物。
(I),
其中R1 至 R5独立地选自氢、CN、NO2、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烯氧基、环烷基炔氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、环烯基烯氧基、环烯基炔氧基、烷氧基烷氨基、羟烷基、酰基、酰氧基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、芳基烯酰氧基、杂芳基酰氧基、杂芳基烷酰氧基、杂芳基烯酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、环烷基烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、烷基磺酰胺基、N，N'-二烷基磺酰胺基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷硫基、芳基氨基、芳基烷氨基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷氨基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷氧基和杂环烯氧基，其中的任何一个都可以任选地被取代，
并且其中R1 至R5中的每一个都包含1个至60个原子；
只要R1至R5中的至少一个是通过酯基团结合至苯的氨基酸基团、或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R9是氢；或者其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R9是氢；或者其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R6选自NO2 和Cl，并且R9是氢；或者其中R9选自NO2 和Cl，并且R6是氢。
在特定的实施方式中，R9是氢。在另一个特定的实施方式中，R6是氢。
在一个实施方式中，所述化合物是式I的化合物，其中R1、R2和R3中的一个是通过酯基团结合至苯的氨基酸基团，R4、R5以及剩余的R1、R2和R3是H；R6是NO2 和R9是H。
在一个实施方式中，所述化合物是式I的化合物，其中R6是NO2以及R9是H。在另一个实施方式中，化合物是式I的化合物，其中R6是卤素（例如Cl 或F）以及R9是H。
在一个实施方式中，所述化合物选自：
在苯环上含有至少一个羟基基团的在美国专利号7,645,783、7,550,493、7,285,567、6,117,894、6,020,353、5,968,961、5,965,590、5,935,591和5,886,013以及美国专利申请号12/184760、12/656704、12/821571、12/777383、13/284242、13/471948中列举的其他化合物，其以引用方式被并入本发明中，并且具有通过在苯环上的羟基基团处的酯基团结合至苯的氨基酸基团的化合物是本发明公开的化合物。
药物组合物
本发明公开的化合物能够被合并进入药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，所述药物组合物包含本发明公开的替唑尼特的前药或类似物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，所述药学组合物是固体口服剂型的形式，例如片剂或胶囊剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物是适用于注射的剂型的形式，例如静脉施用。
所述药物组合物可以是口服药物的形式，其是立即释放的或控制释放的。除了另外的药物化合物之外，例如硝唑尼特、替唑尼特或在美国专利号7,645,783、7,550,493、7,285,567、6,117,894、6,020,353、5,968,961、5,965,590、5,935,591和5,886,013和美国专利申请号：12/184760、12/656704、12/821571、12/777383、13/284242、13/471948中列举的化合物，所述药物组合物还可包含本发明公开的化合物。
所述药物组合物包含有效量的本发明公开的化合物。例如，在一个实施方式中，所述药物组合物包含50至600mg，或300至600mg，或50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、500、550或600 mg的本发明公开的化合物。所述重量是前药本身的重量、或基于活性基团重量的重量。
所述药物组合物可以含有一种或多种额外的药学上可接受的添加剂或赋形剂。在具有控制释放和立即释放的部分的实施方式中，控制释放部分和立即释放部分两者都可以含有一种或多种额外的药学上可接受的添加剂或赋形剂。这些赋形剂是治疗上惰性的成分，其在本领域是已知和被理解的。如本文所用的，术语“惰性的成分”指在药物科学领域已知的治疗上惰性的成分，其可以被单一地或以各种组合的方式被使用，并且包括例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂、填料、包衣剂、增溶剂、甜味剂、着色剂、调味剂和抗氧化剂。参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa。
稀释剂或填料的例子包括但不限于淀粉、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、糖果糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、甘露糖醇、蔗糖、滑石、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸三钙、脱水磷酸氢钙、硫酸钙等。
稀释剂或填料通常占整个组合物的重量的约2%至约15 %。
崩解剂的例子包括但不限于藻酸、甲基丙烯酸DVB、交联PVP、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、包括玉米淀粉（corn或maize）的淀粉、预胶化淀粉等。
崩解剂通常占整个组合物的重量的约2%至约15%。
粘合剂的例子包括但不限于：淀粉（例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉），微晶纤维素，纤维素（例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠），天然胶（例如阿拉伯胶、藻酸、瓜尔胶），液体葡萄糖，糊精，聚维酮，糖浆，聚环氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基酰胺，聚乙二醇，明胶，聚丙二醇，黄蓍胶等。
粘合剂通常占整个组合物的重量的约0.2%至约14%。
助流剂的例子包括但不限于二氧化硅、胶体无水二氧化硅、三硅酸镁、磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、粉末状纤维素、淀粉、滑石等。
助流剂通常占整个组合物的重量的0.01%至0.3 %。
润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂富马酸钠、滑石、氢化植物油等。
润滑剂通常占整个组合物的重量的0.2%至约1.0 %。
本发明的组合物可以进一步包含包衣材料。所述包衣材料通常作为完全地覆盖制剂的在剂型上的外层呈现。例如，在一些实施方式中，所述剂型是口服片剂，其中控制释放部分形成所述片剂的第一层，并且立即释放部分形成第二层，所述第二层被沉积在所述第一层之上来形成核心片剂（core tablet）。在这样的实施方式中，例如，所述包衣材料可以是以外层包衣的形式，其被沉积在核心片剂之上。
所述包衣材料通常占组合物的重量的约1%至约5%。
所述包衣材料可以包含羟丙基甲基纤维素和/或聚乙二醇，并且可以包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自包衣剂、乳浊剂、掩味剂、填料、抛光剂、着色剂、抗粘连剂等。例如，所述包衣材料可以含有作为遮光剂的二氧化钛。薄膜包衣物质和使用这样的包衣物质的方法的例子是本领域技术人员已知的。
在一个实施方式中，所述包衣不是肠溶包衣。在另一个实施方式中，所述包衣是肠溶包衣。
例如，在本发明的组合物中使用的包衣材料可以是如在下述例子中的OPADRY AMB80W91416或OPADRY FX 63F97546。
所述控制释放的组合物可以通过以下方式递送化合物：通过pH依赖的释放，通过微生物触发的递送，作为结合物，通过时间控制的递送，通过渗透压调节的递送，通过压力控制的递送施用，通过多基质系统递送，通过生物黏附递送，或者通过多颗粒递送。例如，在控制释放制剂中的化合物可以优选地被释放在小肠或大肠、结肠或直肠中、在胃中、食道中。在一些实施方式中，在2-24小时或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之内，至少60%、70%、80%或90%的施用剂量的化合物被释放在所列举的身体区域的至少一个中。
制造固体药物制剂的方法是在药物制剂领域中的技术人员已知的，并且被用于制备本发明的组合物。例如参见Remington: The Science and Practice of Pharmacy(1995), edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition,Easton, Pa。
一种或多种额外的活性的药剂可以被包括在本发明的药物组合物和治疗的方法中。例如在一些实施方式中，所述组合物可以包括一种或多种在治疗丙型肝炎中有用的额外的治疗剂（例如利巴韦林）、以及免疫刺激剂（包括但不限于干扰素（例如干扰素α-2b、干扰素α-2b的衍生物（例如聚乙二醇接合形式的干扰素α-2b）、干扰素α-2a、或复合α干扰素（interferon alfacon-1））。
治疗的方法
本发明的组合物可以被用于有效地治疗细胞内细菌感染、病毒感染或癌症，并且提供了硝唑尼特的提高的生物利用度和更好的吸收，具有较少的常见于标准的硝唑尼特制剂的副作用。在一些实施方式中，本发明的组合物在水溶性中显示了明显的改善，例如RM-5061的水溶性是1 mg/mL（“极微溶解”至“微溶”），相比之下硝唑尼特的<0.1 mg/ml（“几乎不溶”），从而允许可注射的制剂（例如静脉注射制剂）的制备。
用硝唑尼特的细胞内细菌感染的治疗是本领域已知的。本发明的方法提供了患有细胞内细菌感染的对象的治疗，其包含向有需要的对象施用治疗有效量的本发明公开的化合物或组合物。在一个实施方式中，一天一次或一天两次或一天三次以300 至 600 mg或300、350、400、450、500、550或600 mg的本发明公开的化合物的量施用药物组合物。可以根据普通技术人员的知识调节治疗方案。例如，所述治疗方案可以被实施超过1、2、3、4、5、6、7天或1、2、3或4周。在一个实施方式中，患有细胞内细菌感染的对象的治疗包含向有需要的对象施用治疗有效量的本发明公开的化合物或组合物，相比于用硝唑尼特的对比治疗，其提供了提高的生物利用度或更好的吸收或具有较少的副作用。
在本发明的另一个特定的方面中，所述对象患有细胞内原虫感染。在本发明的不同的特定的方面中，所述对象有发展细胞内原虫感染的风险。在一个实施方式中，细胞内原虫感染是隐孢子虫（Cryptosporidium spp）。在本发明的不同的方面中，细胞内原虫感染是利什曼原虫（Leishmania spp）。在本发明的另一个方面中，细胞内原虫感染是刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）。在本发明的另一个方面中，细胞内原虫感染是克氏锥虫（Trypanosoma cruzii）。在一个特定的实施方式中，本发明公开的前药化合物被单独地施用。
在本发明的另一个特定的实施方式中，本发明公开的前药化合物与疫苗、或免疫刺激剂、或抗原虫药物联合被施用。所述抗原虫药物可以包括但不限于甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、阿托伐醌（atovaquone）、克林霉素、乙胺嘧啶、螺旋霉素、二脒那秦、乙菲啶、苏拉明、美拉索明、锡葡萄糖酸钠和葡甲胺锑酸盐。
用硝唑尼特治疗病毒感染是本领域已知的。本发明的方法提供了患有病毒感染的对象的治疗，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明公开的化合物或组合物。在一个实施方式中，一天一次或一天两次或一天三次以300至600 mg或300、350、400、450、500、550或600 mg的本发明公开的化合物的量施用药物组合物。可以根据普通技术人员的知识调节治疗方案。例如，治疗方案可以被实施超过1、2、3、4、5、6、7 天或1、2、3或 4周。在一个实施方式中，患有病毒感染的对象的治疗包含向有需要的对象施用治疗上有效量的本发明公开的化合物或组合物，相比于用硝唑尼特的对比治疗，其提供了提高的生物利用度或更好的吸收或具有较少的副作用。
所述病毒感染可以是RNA 病毒或DNA 病毒。本发明的方法的RNA病毒包括：逆转录病毒科（Retroviridae）：人类免疫缺陷病毒或HIV；呼肠病毒科（Reoviridae）：诺如病毒或NoV；杯状病毒科（Calciviridae）：轮状病毒或RoV；黄病毒科（Flaviviridae）：丙型肝炎病毒或HCV；黄热病病毒或YFV；日本脑炎病毒或JEV；登革热2病毒或DEV；正粘病毒科（orthomyxoviridae）：流感A病毒或IAV和流感B病毒或IBV；副粘病毒科（paramyxoviridae）：副流感病毒或HPIV和呼吸道合胞体病毒或RSV；冠状病毒科（coronaviridae）：犬冠状病毒或CCoV和中东呼吸道病毒或MERSCoV。在一个实施方式中，病毒感染可以是表达干扰素的细胞系中的MERS冠状病毒。
本发明的方法的DNA病毒包括：肝病毒科：乙型肝炎病毒或HBV； 疱疹病毒科：单纯疱疹病毒-1和-2或HSV-1和HSV-2；水痘带状疱疹病毒。
在一个实施方式中，本发明公开的治疗是用于HIV、HBV、HCV、NoV、RoV、YFV、JEV、DFV、IAV、IBV、HPIV、RSV、CCoV、MERSCoV、HSV-1、HSV-2、VZV。
所述病毒感染可以是流感病毒感染，或可以是由病毒引起的，所述病毒选自H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。在另一个实施方式中，所述治疗是流感病毒A的治疗，其包括H1N1敏感的或奥司他韦耐药的、H3N2敏感的和奥司他韦或金刚烷胺耐药的、H3N2v、H3N8、H5N9、H7N9、H7N9敏感的和奥司他韦耐药的。
在另一个实施方式中，所述病毒感染是乙型肝炎。
患有病毒感染或有发展病毒感染的风险的对象的治疗包含向需要其的对象施用治疗有效量的本发明公开的化合物或组合物，所述治疗可以是单一施用或共同施用的形式。在一个实施方式中，组合物的化合物与至少一种其他组分联合被施用，所述其他组分选自疫苗、神经氨酸酶抑制剂（例如拉尼米韦、奥司他韦、扎那米韦或帕拉米韦）、或免疫刺激剂（例如咪喹莫特或瑞喹莫德）、或金刚烷类似物、或重组唾液酸酶融合蛋白（例如流感酶或抗乙型肝炎药物）。
在一个实施方式中，患有病毒感染的对象的治疗包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明公开的化合物或组合物，相比于用硝唑尼特的对比治疗，其提供了提高的生物利用度或更好的吸收或具有较少的副作用。
在本发明的另一个特定的方面中，所述对象患有癌症。在本发明的另一个不同的特定的方面中，所述对象有发展癌症的风险。在一个实施方式中，所述癌症是白血病。优选地，所述白血病是毛细胞白血病或慢性骨髓性白血病。在本发明的不同的方面中，所述癌症是黑色素瘤。在本发明的另一个方面中，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。在本发明的另一个方面中，所述癌症是肾细胞癌。在本发明的另一个方面中，所述癌症是乳腺癌或直肠癌或前列腺癌。在一个特定的实施方式中，本发明公开的化合物的前药化合物被单独地施用。在本发明的另一个特定的实施方式中，本发明公开的前药化合物与疫苗、或免疫刺激剂、或抗癌药物联合被使用。所述抗癌药物包括但不限于STI571、CGP 74588、1-β-d-阿糖呋喃胞嘧啶（Ara-C）、阿霉素、达卡巴嗪、顺铂、博来霉素、长春新碱、洛莫司汀、长春花碱、卡莫司汀、DTIC、他莫昔芬、舒尼替尼、索拉非尼和干扰素-α。在一个实施方式中，一天一次或一天两次或一天三次以300 至600 mg或300、350、400、450、500、550或600 mg的本发明的化合物的量施用药物组合物。可以根据普通技术人员的知识调节治疗方案。例如，治疗方案可以被实施超过1、2、3、4、5、6、7天或1、2、3或 4周。
在一个实施方式中，患有癌症或有发展癌症的风险的对象的治疗包含向有需要的对象施用治疗有效量的本发明公开的化合物或组合物，相比于用硝唑尼特的对比治疗，其提供了提高的生物利用度或更好的吸收或具有较少的副作用。
在一个实施方式中，本发明公开的前药化合物或组合物被施用至有需要的对象来刺激免疫反应。所述前药化合物或组合物以免疫刺激的有效量被施用。在一个实施方式中，本发明公开的前药化合物或组合物与疫苗一起被施用至有需要的对象。所述对象可以患有前述公开的病毒感染或有发展前述公开的病毒感染的风险。
在一个方面中，相比于等同量的相同的非前药化合物，本发明公开的前药化合物展现了提高的生物利用度。在一些实施方式中，相比于等同量的相同的非前药化合物的施用，在本发明公开的前药化合物的施用的时候，绝对生物利用度（通过曲线下面积（AUC）测定）增加了约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%或约40%。
在一个方面中，相比于等同量的硝唑尼特，本发明公开的前药化合物展现了降低量的副作用。在一些实施方式中， 相比于等同量的硝唑尼特的施用，在本发明公开的前药化合物的施用的时候，观察到的副作用的数量下降了约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%或约40%。
在一个实施方式中，本发明公开的前药化合物在没有食物的情况下被施用有需要的患者。
在一个实施方式中，本发明公开的化合物和额外的活性剂（例如干扰素）可以被同时地、或同时分别地、或在不同组合物中（包括剂型、释放性能等不同的分开的组合物中）被施用。
可以理解的是，上述说明和其后的实施例是为了阐明而不是限制本发明的范围。在本发明范围之内的其他方面、优点和修改对于本发明所属领域的技术人员是明显的。
工作实施例
实施例1
方案1. 替唑尼特的缬氨酸前药的合成。试剂：i) Boc-Val-OH、HATU、DMAP、THF；ii)HCl-二恶烷，0-20°C。
实施例2. (S)-[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐的合成
第1部分:(S)-[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]-2-(叔丁基氧羰基)氨基-3-甲基丁酸酯：
在20°C在无水THF（7.5 mL）中搅拌叔丁基氧羰基-L-缬氨酸（Boc-Val-OH，0.21 g，0.97mmol）和替唑尼特（0.25 g，0.94 mmol）的混合物。一次加入HATU（即O-（7-偶氮苯并三氮唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；0.38 g，1 mmol），1小时之后随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP；0.12 g，1 mmol)。在20h 后，通过硅藻土过滤所述混合物，并用另外的THF冲洗沉淀，然后用乙酸乙酯（25 mL）稀释。用7%柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐溶液冲洗合并的滤液和冲洗液，然后在无水Na2SO4上干燥。蒸发得到黄色泡沫，该泡沫在硅胶上进行色谱法分析，应用CH2Cl2和用1:1的乙酸乙酯：己烷洗脱。适当的馏分被合并并且蒸发来生成白色固体形式的标题的化合物（280 mg）；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δH1.03, 1.12 (6 H,2d, Me 2 CH), 1.40 (9 H, s, Me3CO), 2.35 (1 H, m, Me2 CHCH), 4.39 (1 H, m,CHCHNH), 5.20 (1 H, m, NH), 7.40 (1 H, d, ArH), 7.45 (1 H, t, ArH), 7.67 (1H, t, ArH), 8.06 (1 H, d, ArH), 8.18 (1 H, s, 噻唑4-H)和11.10 (1 H, br s,NH); m/z (电喷雾 +ve 模式) 487 (MNa+, 基峰)。发现：m/z, 487.1265. C20H24N4O7S需要m/z, 487.1263。
第2部分:(S)-[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐：
溶解于CH2Cl2 (5 mL)中的的前述的Boc衍生物（0.250 g, 0.54 mmol）用在二恶烷(2.5 mL)中的4M HCl处理，并在20°C搅拌20 h。多数固体已经沉淀，并且在加入乙醚(Et2O,10 mL)并搅拌另外的0.5 h之后，沉淀物被滤出，用Et2O冲洗并且在真空中干燥来生成非常浅的黄色固体形式的标题的作为非常浅的黄色固体的化合物(0.220 g)；1H NMR [400MHz, (CD3)SO]δH1.05 (6 H, 2d, Me 2 CH), 2.37 (1 H, m, Me2 CHCH), 4.17 (1 H, m,CHCHNH), 7.49 (1 H, d, ArH), 7.53 (1 H, t, ArH), 7.76 (1 H, t, ArH), 7.90 (1H, d, ArH), 8.74 (1 H, s, 噻唑4-H), 8.80-8.90 (3 H, br s, H3N+) 和13.80(1 H,br s, NH; m/z (电喷雾 +ve 模式) 387 (MNa+ 的游离氨基酸, 基峰)。发现：m/z,387.0722. C15H16N4O5SNa需要m/z, 387.0739。
方案2. 替唑尼特的叔-亮氨酸前药的合成。试剂：i) Boc-Tle-OH, EDC, DMAP,THF；ii) HCl-二恶烷, 0-20°C。
实施例3. (S)-[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]-2-氨基-3,3-甲基丁酸酯盐酸盐的合成
第1部分：(S)-[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-yl)氨基甲酰基]苯基]-2-(叔丁基氧羰基)氨基-3,3-甲基丁酸酯：在20°C在无水THF (10 mL)和无水DMF (4 mL)的混合物中搅拌叔丁基氧羰基-L-叔-亮氨酸(Boc-Tle-OH, 0.23 g, 1 mmol)和替唑尼特(0.26 g, 1 mmol)的混合物，然后用N-乙基-N´-3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC; 0.19 g, 1 mmol)和DMAP (0.12 g, 1 mmol)处理。在26 h后。该混合物被如实施例1所述地处理，以生成黄色泡沫形式的粗产物(0.260 g)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.15 (9 H, s, Me3CC), 1.38(9 H, s, Me3CO), 4.25 (1 H, d, CHNH), 5.22 (1 H, br d, CHNH), 7.40-7.50 (2 H,m, ArH), 7.67 (1 H, t, ArH), 8.09 (1 H, d, ArH), 8.26 (1 H, s, 噻唑4-H)和11.10 (1 H, br s, NH); m/z (电喷雾 +ve 模式) 501 (MNa+, 基峰) 。发现：m/z,501.1417. C21H26N4O7SNa需要m/z, 501.1420。
第2部分：(S)-[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]-2-氨基-3,3-甲基丁酸酯盐酸盐：将前述的Boc衍生物(0.254 g, 0.53 mmol) 悬浮于CH2Cl2 (5 mL)中，并且在20°C边搅拌边加入在二恶烷(2 mL)中的4M HCl。在几分钟后生成了溶液，但固体很快开始沉淀。在16 h后，该反应被如实施例1所述地处理，以生成标题的化合物(0.205 g) 1HNMR [400 MHz, (CD3)SO] δH 1.10 (9 H, s, Me3C), 4.00 (1 H, s, CHNH3 +), 7.54 (1H, d, ArH), 7.62 (1 H, t, ArH), 7.75 (1 H, t, ArH), 7.85 (1 H, d, ArH), 8.73(1 H, s, 噻唑 4-H), 8.86 (3 H, br s, NH3 +) 和13.85 (1 H, br s, NH); 13C NMR[100 MHz, (CD3)SO] δC 26.6, 33.9, 61.5, 124.0, 126.6, 127.1, 130.0, 133.7,142.6, 143.0, 147.8, 162.2, 165.8和167.5; m/z (电喷雾 +ve 模式) 379 (基峰, 铵离子) 。发现：m/z, 379.1060. C16H19N4O5S需要m/z, 379.1076。
实施例4
三只雄性的斯普拉格-杜勒鼠（Sprague-Dawley）的两个群组被以单次口服或静脉注射剂量施用了RM-5061，如下表所示：
在给药之后的0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时从每一只动物获得连续的血液样本。在下表中总结了在RM-5061的单次口服或单次静脉注射剂量之后对于替唑尼特和替唑尼特葡萄糖醛酸苷的药物动力学参数。
在以~28 mg/kg的RM-5061的口服剂量给药之后，在所有的三只动物中早在0.083小时的第一次血液采集的时间点就在血浆中检测到替唑尼特。在RM-5061的口服给药之后的替唑尼特的最大血浆浓度出现在口服剂量之后0.083和0.25小时之间。对于三只动物的最后可定量的替唑尼特血浆浓度出现在口服剂量之后的2小时和4小时。平均的替唑尼特血浆消除半衰期是0.55小时。替唑尼特被快速地代谢成它的葡萄糖醛酸苷。在0.083小时的第一次血液采集时间点，在血浆中检测到替唑尼特的葡萄糖醛酸苷。在口服剂量之后0.5小时观察到最大的替唑尼特葡萄糖醛酸苷血浆浓度。替唑尼特葡萄糖醛酸苷的Cmax大约比替唑尼特的Cmax值大3-4倍。替唑尼特葡萄糖醛酸苷的AUC值比替唑尼特的AUC值大5-8倍，这表明了快速的葡萄糖醛酸化作用。平均的替唑尼特葡萄糖醛酸苷T1/2,e是1.01小时。估计的替唑尼特的口服生物利用度是低的（~13%），相比于前药RM-5061的吸收的程度和它对替唑尼特的转换，这是与它的快速代谢成替唑尼特葡萄糖醛酸苷更加一致的。
在以~6.3 mg/kg的 RM-5061的静脉剂量给药之后，在0.083小时的第一次血液采集时间点在血浆中检测到替唑尼特。在RM-5061的静脉给药之后的替唑尼特的最大血浆浓度出现在0.083小时的第一次血液采集时间点。对于三只动物的最后可定量的替唑尼特的血浆浓度出现在静脉剂量之后的1小时和2小时。平均的替唑尼特血浆消除半衰期是0.38小时。替唑尼特被快速地代谢成它的葡萄糖醛酸苷。在0.083小时的第一次血液采集时间点，检测到替唑尼特葡萄糖醛酸苷。在静脉剂量之后的0.25小时和1小时被观察到最大的替唑尼特葡萄糖醛酸苷血浆浓度。
替唑尼特葡萄糖醛酸苷Cmax 值比替唑尼特Cmax值稍小。在三分之二的动物中，替唑尼特葡萄糖醛酸苷AUC值比替唑尼特AUC值大-2至7倍。单独的替唑尼特葡萄糖醛酸苷T1/2,e值是0.55小时和2小时；在大鼠1287中，没有观察到血浆中的最终消除阶段，因为其在静脉剂量后2小时被发现死亡。应该注意的是，在0.083至1小时的时间段内，大鼠1287的替唑尼特的血浆浓度比另外两只动物的浓度更大。
相比于对于硝唑尼特的相似的研究，其中以~30 mg/kg的剂量将各个药物通过灌胃口服地施用至大鼠，并且以6 mg的药物/ml的载体（在水中的0.5%羧甲基纤维素）的浓度制备每一个药物的口服制剂，并且其中硝唑尼特的研究使用3只雄鼠和3只雌鼠，而RM-5061的研究使用了3只雄鼠，并且比较了雄性对雄性的药物动力学参数，在RM-5061的口服给药之后替唑尼特代谢物的平均的最大血浆浓度（Cmax）是6.19 ±0.786 µg/ml，相比之下硝唑尼特的口服给药之后的相应浓度仅为0.454 ±0.0895 µg/ml（增加了13.6倍）。在RM-5061的口服给药之后替唑尼特葡萄糖醛酸苷代谢物的平均Cmax是18.6 ±2.83 µg/ml，相比之下在硝唑尼特的口服给药之后的平均Cmax仅为3.49 ±1.089 µg/ml（增加了5.33倍）。重要地，相比于在硝唑尼特的口服给药之后的值（替唑尼特Cmax为19.7%而替唑尼特葡萄糖醛酸苷Cmax为31.2%），在RM-5061的口服给药之后Cmax值的%相对标准偏差(%RSD) 是较低的（替唑尼特的Cmax为12.7%而替唑尼特的葡萄糖醛酸苷Cmax为15.2%）。这些数据表明，口服地被施用的RM-5061递送高得多的浓度的替唑尼特和替唑尼特葡萄糖醛酸苷，并且吸收与更小的可变性相关。与人类中的硝唑尼特相关的问题中的一个是，它的吸收是高度可变的，并且它必须与食物一起被施用来提高吸收（与食物一起大约为两倍）。这一数据表明，RM-5061将递送更高血浆浓度的替唑尼特（活性的代谢物），其具有更小的可变性并且可能不需要与食物一起共同给药。
实施例5
患者口服地被施用实施例1的化合物，300、400或500 mg每天两次持续一周。对照组口服被地施用等同量的硝唑尼特，300、400 或500 mg每天两次持续一周。在给药期间在所有患者群体中监测活性的替唑尼特的血浆水平。相对于接受了硝唑尼特的患者群体，在接受了实施例1的化合物的患者群体中被施用的药剂的生物利用度增加了。

Claims (42)

1.式（I）所示的化合物：
（I），
其中R1 至R5独立地选自氢、CN、NO2、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烯氧基、环烷基炔氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、环烯基烯氧基、环烯基炔氧基、烷氧基烷氨基、羟烷基、酰基、酰氧基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、芳基烯酰氧基、杂芳基酰氧基、杂芳基烷酰氧基、杂芳基烯酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、环烷基烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、烷基磺酰胺基、N，N'-二烷基磺酰胺基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷硫基、芳基氨基、芳基烷氨基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷氨基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷氧基和杂环烯氧基，其中的任何一个都可以任选地被取代，
并且其中R1至R5中的每一个都包含1至60个原子；
只要R1至R5中的至少一个是选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是式A所示的基团：
(A)，
其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；
R’’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基；
R6 和R9中的一个选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3；并且不是选自上述基团的的R6 和 R9中的另外一个是氢；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6 选自 NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R9是氢；或者其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R6是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R9是氢；或其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R6是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自NO2和Cl，并且R9是氢；或其中R9选自NO2和Cl，并且R6是氢。
5.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氢。
6.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢。
7.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’选自氢和氮保护基团，并且R’’是直链的、支链的或环状不饱和的(C1-C10)-烷基基团。
8.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’’是直链的或支链的(C1-C5)-烷基基团。
9.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’’是(C1-C3)-烷基基团。
10.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’’是C3-4-烷基基团、或叔丁基、正丁基或仲丁基基团。
11.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’是氢。
12.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式A是选自以下的基团：
(A’)和 (A’’)。
13.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1 至R3中的一个是式A所示的基团，并且剩余的R1 至R5是氢。
14.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是式A所示的基团，并且R2 至R5是氢。
15.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式A所示的基团，并且R1 和R3 至R5是氢。
16.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是式A所示的基团，并且R1、R2、R4 和 R5是氢。
17.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物是固体口服剂型的形式。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述固体口服剂型是片剂。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述固体口服剂型是胶囊剂。
21.根据前述的组合物权利要求中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型的形式，所述固体口服剂型包含：
（a）第一部分，所述第一部分包含在控制释放制剂中的第一数量的权利要求1-16中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
（b）第二部分，所述第二部分包含在立即释放制剂中的第二数量的权利要求1-16中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据前述的组合物权利要求中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型的形式，所述固体口服剂型包含在控制释放制剂中的一定数量的权利要求1-16中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.根据前述的组合物权利要求中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂或填料。
24.根据前述的组合物权利要求中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含控制释放制剂。
25.根据前述的组合物权利要求中任何一项所述的药物组合物，使得当口服摄入时，所述组合物诱导权利要求1-16中任何一项所述的化合物或其药学可接受盐的衍生物的统计学上显著更高的生物利用度。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中权利要求1-16中任何一项所述的化合物的衍生物是不包括式A所示的基团的衍生物。
27.一种治疗细胞内原虫感染、病毒感染或癌症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的前述权利要求中任何一项所述的化合物或组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中权利要求1所述的化合物与至少一种额外的组分联合被施用，所述额外的组分选自疫苗、免疫刺激剂、神经氨酸酶抑制剂、金刚烷类似物和重组唾液酸酶融合蛋白。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述方法是在有需要的患者中治疗病毒感染的方法。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述病毒感染是由病毒引起的，所述病毒选自H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述病毒感染是乙型肝炎。
33.根据权利要求27或28的方法，其中所述方法是在有需要的患者中治疗癌症的方法。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症是白血病。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述白血病是毛细胞白血病或慢性骨髓性白血病。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。
38.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
39.根据权利要求33-38中任何一项的方法，其中组合物的化合物与疫苗、免疫刺激剂和抗癌药物中的至少一种联合被施用。
40.根据权利要求39所述的方法，其中组合物的化合物与至少一种抗癌药物联合被施用，所述抗癌药物选自STI571、CGP 74588、1-β-d-阿糖呋喃胞嘧啶(Ara-C)、阿霉素、达卡巴嗪、顺铂、博来霉素、长春新碱、洛莫司汀、长春花碱、卡莫司汀、DTIC、他莫昔芬、舒尼替尼、索拉非尼和干扰素-α。
41.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述方法是在有需要的患者中治疗细胞内原虫感染的方法。
42.一种增加噻唑化物类化合物的生物利用度的方法，所述方法包含向哺乳动物施用权利要求1-16中任何一项所述化合物或其盐，其中与硝唑尼特的施用相比生物利用度被增加。
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