CN111194308A - 3-取代的1,2,4-噁二唑的结晶形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及3‑取代的1,2,4‑噁二唑化合物的结晶形式、它们的制备方法和其相关药物制剂。本发明还涉及适于药物、兽医和农业相关用途的制剂。

Description

3-取代的1,2,4-噁二唑的结晶形式

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月11日提交的印度临时专利申请序列号201741036169的优先权的权益，该印度临时专利申请的内容在此通过引用整体并入本文。

发明背景

哺乳动物中的免疫系统在免疫应答期间和之后通过各种机制来调控淋巴细胞的活化和灭活。在这些机制中，有在需要时特异性调节免疫应答的机制。

3-取代的1,2,4-噁二唑化合物用作免疫调节剂。因此，3-取代的1,2,4-噁二唑化合物可用于治疗癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。

考虑到与3-取代的1,2,4-噁二唑化合物相关的治疗益处，需要这些化合物的改进组合物。此外，需要用于制备和配制3-取代的1,2,4-噁二唑化合物的改进方法。

发明概述

本发明的一个方面涉及具有式(I)结构的结晶化合物，

本发明的另一方面涉及用于制备式(I)的结晶化合物的方法。

在某些实施方案中，本发明提供适用于人患者的药物制剂，其包含式(I)的结晶化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病状或疾病。

附图简述

图1显示式(I)形式1的XRPD图案。

图2显示来自实施例2D和实施例2E的式(I)形式2的重叠XRPD图案

图3显示形式1的热重分析和差示扫描量热法热谱图。

图4显示形式2的热重分析和差示扫描量热法热谱图。

图5显示与固体形式的形式2参考样品相比，式(I)形式2在25℃、60％相对湿度(RH)；40℃、75％RH；和30℃、56％RH下7-8天后的XRPD图的比较。

图6显示式(I)形式2在20℃的水中；在30℃的水中；和溶解度测试后的形式2的XRPD图的比较。

图7A显示式(I)形式2单晶的不对称单元。

图7B显示所提出的在式(I)形式2晶体中形成两性离子的质子转移。

图8显示无定形式(I)的XRPD图案。

发明详述

在某些实施方案中，本发明提供具有式(I)结构的结晶化合物，

在一些实施方案中，本发明提供具有式(I)结构的结晶化合物，该结构还可通过显示所有原子来书写，

在某些实施方案中，式(I)的结晶化合物是溶剂化的。在某些此类实施方案中，式(I)的结晶化合物是水合物(例如一水合物或二水合物)。在某些特定实施方案中，式(I)的结晶化合物是一水合物。在某些特定实施方案中，式(I)的结晶化合物是二水合物。

本文所述的任何结晶化合物均可用于制造用于治疗本文所公开的任何疾病或病状的药物。

在某些实施方案中，本发明的化合物可组装成超过一种的晶体形式。在示例性实施方案中，具有式(I)结构的结晶化合物以如下文详细描述的“形式1”、“形式2”或其混合物存在。这些不同的形式在本文中被理解为“多晶型物”。

在某些实施方案中，结晶化合物的多晶型物由粉末X射线衍射(XRD)来表征。θ表示以度测量的衍射角。在某些实施方案中，用于XRD中的衍射仪将衍射角测量为衍射角θ的两倍。因此，在某些实施方案中，本文所述的衍射图案是指相对于角度2θ测量的X射线强度。

在某些实施方案中，式(I)的结晶化合物是溶剂化的。

在一些实施方案中，式(I)的结晶化合物用水溶剂化并且是水合物。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是一水合物或二水合物。在其它实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是一水合物。在其它实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是二水合物。

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。在进一步的实施方案中，结晶水合物具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。在又一些进一步的实施方案中，结晶水合物具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2和28.4±0.2的2θ值。在进一步的实施方案中，结晶水合物具有8.4±0.2、11.5±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2、27.5±0.2、28.0±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2和32.4±0.2的2θ值。在一些实施方案中，结晶水合物具有选自表1所列的以下峰的2θ值±0.2。

表1.形式1的示例性峰

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物具有基本上如图1中所示的XRD图案，标记为形式1。

在一些实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。在进一步的实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。在又一些进一步的实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、26.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。在另一些进一步的实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2、32.2±0.2和33.7±0.2的2θ值。在一些实施方案中，结晶水合物具有选自表2所列的以下峰的2θ值±0.2。

表2.形式2的示例性峰

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物具有基本上如图2中所示的XRD图案，标记为形式2。

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是一水合物。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物含有相对于一分子式(I)化合物约0.9、约1.0、约1.1或约1.2分子的水。在某些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之前一个或两个峰值温度为约115℃至约145℃的重叠吸热峰(endotherm)。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之前一个或两个峰值温度在选自约116℃至约140℃范围内的重叠吸热峰。在一些实施方案中，通过DSC，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之间一个或两个峰值温度在选自约120℃至约140℃、约125℃至约135℃和约126℃至约133℃范围内的重叠吸热峰。参见图3，标记为形式1。

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是二水合物。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物含有相对于一分子式(I)化合物约1.8、约1.9、约2.0、约2.1或约2.2分子的水。在某些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之前的两个吸热峰，其中第一吸热峰的峰值温度在选自约25℃至约65℃、30℃至约60℃、约40℃至约55℃和约45℃至约50℃的范围内；并且第二吸热峰的峰值温度在选自约60℃至约85℃、约65℃至约80℃和约70℃至约75℃的范围内。参见图4，标记为形式2。

在一些实施方案中，通过DSC，式(I)化合物的结晶水合物显示起始温度在选自约178℃至约190℃、约182℃至约186℃和约183℃至约185℃范围内的熔化/分解。

在某些实施方案中，本发明涉及包含式(I)的结晶化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物选自片剂、胶囊和悬浮液。

在某些实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

定义：

如本说明书中所用，除非在使用它们的上下文中另外指出，否则以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义。

如本文所用的术语“水合物”是指通过式(I)化合物与水结合而形成的络合物。该术语包括化学计量以及非化学计量的水合物。

如本文所用的术语“溶剂化物”是指通过式(I)化合物与溶剂结合而形成的络合物。

如本文所用，“治疗有效量”是指当施用给需要治疗的哺乳动物时足以实现该治疗的量。治疗有效量将取决于所治疗的受试者、受试者的重量和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。

如本文所用的术语“基本上纯的”是指大于90％纯的结晶多晶型物，意指其含有小于10％的任何其它化合物，或所述结晶形式的替代多晶型物。优选地，结晶多晶型物大于95％纯，或甚至大于98％纯。

短语“基本上如图中所示”是指其峰的至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少95％或至少99％出现在图中的X射线粉末衍射图案。

当指代数值或数值范围时，如本文所用的术语“约”意指所指代的数值或数值范围是在实验变异性内(或统计实验误差内)的近似值，因此数值或数值范围可在例如所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。

制备式(I)化合物的结晶形式的方法

在某些实施方案中，本发明涉及用于制备具有式(I)结构的结晶化合物的方法，其包括：

a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；和

b)从包含式(I)化合物的混合物中结晶出式(I)化合物。

在某些实施方案中，包含式(I)化合物和溶剂的混合物是反应混合物。

在某些实施方案中，包含式(I)化合物的混合物是溶液。在某些实施方案中，溶液包含溶解于溶剂中的式(I)化合物。在一些实施方案中，溶液包含粗制固体材料，该粗制固体材料包含溶解于溶剂中的式(I)化合物。在一些实施方案中，溶液包含反应混合物。

在某些实施方案中，混合物是浆液或悬浮液。在某些实施方案中，浆液或悬浮液包含含有式(I)化合物的粗制固体材料。

在本文所公开的溶液、浆液和悬浮液的某些实施方案中，包含式(I)化合物的粗制固体材料关于式(I)化合物小于70％纯，小于75％纯，小于80％纯，小于85％纯，或小于90％纯。在某些实施方案中，包含式(I)化合物的粗制固体材料关于式(I)化合物小于90％纯。在某些实施方案中，粗制固体材料包含约70％至约90％的式(I)化合物。在一些实施方案中，粗制固体材料关于式(I)化合物的纯度为约70％至约90％。

在某些实施方案中，在结晶后，式(I)化合物是基本上纯的。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式大于90％纯。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式的纯度选自大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％和大于99％。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式纯度大于95％。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式纯度大于98％。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式的纯度选自约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％和约99％。

在某些实施方案中，通过本发明的方法制成的结晶化合物是溶剂化物，例如水合物。

在某些实施方案中，通过本发明的方法制成的结晶化合物是一水合物。

在某些实施方案中，通过本发明的方法制成的结晶化合物是二水合物。

在一些实施方案中，溶剂蒸气缓慢地扩散至固体样品中。在一些实施方案中，溶剂蒸气是水蒸气。在一些实施方案中，例如为了实现形式2，固体样品是形式1，并且溶剂是水。

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式1可基本上不含式(I)化合物的其它结晶形式。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式1可基本上不含式(I)化合物的结晶形式2。

在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式2可基本上不含式(I)化合物的其它结晶形式。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式2可基本上不含式(I)化合物的结晶形式1。

在某些实施方案中，包含式(I)化合物的混合物是溶液，并且从混合物中结晶出化合物的步骤包括使溶液达到过饱和，以使式(I)化合物从溶液中沉淀出来。

在某些实施方案中，使包含式(I)化合物的混合物过饱和包括缓慢添加反溶剂，诸如庚烷、己烷、乙醇或与水溶液混溶的另一极性或非极性液体，使溶液冷却(在向溶液中加籽晶或不加籽晶的情况下)，减小溶液的体积，或其任何组合。在某些实施方案中，反溶剂是乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和丙酮。在某些实施方案中，反溶剂是乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。在某些实施方案中，反溶剂是乙醇。在某些实施方案中，使包含式(I)化合物的混合物过饱和包括添加反溶剂，将溶液冷却至环境温度或更低，和例如通过从溶液中蒸发溶剂来减小溶液的体积。在某些实施方案中，允许溶液冷却可以是被动的(例如，允许溶液在环境温度下静置)或主动的(例如，在冰浴或冷冻器中冷却溶液)。

在某些实施方案中，制备方法进一步包括分离晶体，例如通过过滤晶体、通过从晶体中倾析流体或通过任何其它适合的分离技术。在进一步的实施方案中，制备方法进一步包括洗涤晶体。

在某些实施方案中，制备方法进一步包括诱导结晶。该方法还可包括例如在减压下干燥晶体。在某些实施方案中，诱导沉淀或结晶包括二次成核，其中成核在籽晶存在下或与环境(结晶器壁、搅拌叶轮、声波处理等)相互作用下发生。

在其它实施方案中，溶剂是乙腈、乙醚、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、乙酸异丙酯、甲醇、甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、甲苯、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇、水或其任何组合。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些优选的实施方案中，例如为了实现形式1，溶剂是四氢呋喃。

在一些实施方案中，反溶剂选自四氢呋喃、甲醇、异丙醇、二乙醚、乙醇、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。在一些实施方案中，向包含式(I)化合物的水溶液中缓慢添加反溶剂。在某些优选的实施方案中，例如为了实现形式2，将包含形式1的水溶液与选自以下的反溶剂合并：四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙醚、乙醇、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。

在一些实施方案中，反溶剂选自四氢呋喃、甲醇、异丙醇、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。在一些实施方案中，反溶剂缓慢扩散至包含式(I)化合物的水溶液中。在某些优选的实施方案中，例如为了实现形式2，将包含形式1的水溶液扩散有选自以下的反溶剂：四氢呋喃、甲醇、异丙醇、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。

在一些实施方案中，在分离固体之前，将包含式(I)化合物的浆液和溶剂混合。在一些实施方案中，通过过滤或离心进行固体的分离。在一些实施方案中，为了实现形式2，将包含形式1的浆液与选自以下的溶剂混合：乙腈、苯甲醚、二氯甲烷、乙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、正庚烷、四氢呋喃、水和其混合物。

在一些实施方案中，为了实现形式2，将包含形式1的浆液与选自以下的溶剂混合：乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、水和其混合物。

在一些实施方案中，为了获得形式2，将包含化合物的浆液与选自以下的溶剂混合：乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)、水和其混合物。

在某些实施方案中，溶剂是包含水的混合物。在一些优选的实施方案中，溶剂是包含水和乙醇、异丙醇、甲醇或四氢呋喃的混合物。在某些优选的实施方案中，例如为了实现形式2，溶剂是包含水和四氢呋喃的混合物。在其它实施方案中，溶剂是包含水和其它溶剂的混合物，所述其它溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。

在某些优选的实施方案中，溶剂混合物选自水/四氢呋喃(H₂O/THF)、水/甲醇(H₂O/MeOH)、水/异丙醇(H₂O/IPA)、水/乙醇(H₂O/EtOH)、水/1,4-二噁烷(H₂O/1,4-二噁烷)、水/乙腈(H₂O/ACN)或水/丙酮(H₂O/丙酮)。

在一些实施方案中，溶剂是包含体积对体积比选自19:2、5:1、2:1、1:1和1:9的EtOH:H₂O的混合物。在一些实施方案中，溶剂是包含乙醇和水的混合物，向其中添加另外的乙醇或乙醇和水的混合物。在一些实施方案中，混合物包含式(I)化合物和2:1EtOH:H₂O(v/v)的溶剂，然后添加19:2EtOH:H₂O用于结晶。

在一些实施方案中，通过加晶种(seeding)或晶种加载，即向混合物中添加籽晶来辅助结晶。在一些实施方案中，以总混合物的选自约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％和约10重量％的重量百分比添加籽晶。在一些实施方案中，以总混合物的选自约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％和约6重量％的重量百分比添加籽晶。在一些实施方案中，以总混合物的选自3重量％、4重量％和5重量％的重量百分比添加籽晶。

在一些实施方案中，籽晶为式(I)的形式2籽晶。在某些实施方案中，研磨籽晶。

在某些实施方案中，洗涤晶体包括用选自以下的液体洗涤：反溶剂、乙腈、乙醇、庚烷、己烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、水或其组合。

如本文所用，“反溶剂”意指化合物晶体在其中不溶、微溶或部分可溶的溶剂。实际上，向溶解有盐晶体的溶液中添加反溶剂降低了盐晶体在溶液中的溶解度，由此刺激盐的沉淀。在某些实施方案中，用反溶剂和有机溶剂的组合洗涤晶体。在某些实施方案中，反溶剂是水，而在其它实施方案中，反溶剂是烷烃溶剂，诸如己烷或戊烷，或芳烃溶剂，诸如苯、甲苯或二甲苯。在某些实施方案中，反溶剂是甲醇。

在某些实施方案中，洗涤晶体包括用上述溶剂或一种或多种上述溶剂的混合物洗涤式(I)的结晶化合物。在某些实施方案中，在洗涤之前冷却溶剂或溶剂混合物。

在某些实施方案中，制成式(I)化合物的结晶形式的方法用于从式(I)化合物的样品中去除一种或多种杂质。在某些实施方案中，本文所述的结晶方法用于纯化式(I)化合物，例如作为化合物制造中的最终纯化步骤。

在某些实施方案中，通过结晶纯化式(I)化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物的纯化不使用高效液相色谱(HPLC)，包括制备型HPLC。在一些实施方案中，通过结晶纯化式(I)化合物是可缩放的。通过结晶纯化的优点包括但不限于可溶性杂质的去除、纯化过程容易、对大规模合成的适用性、可接受的产率和高产物纯度。

在一些实施方案中，结晶的式(I)形式2为具有较高稳定性的形式。在一些实施方案中，结晶的式(I)形式2在水中比结晶的式(I)形式1更稳定。在一些实施方案中，温度低于约20℃，低于约15℃，低于约10℃，低于约5℃或低于约0℃。在一些实施方案中，温度为约20℃、约15℃、约10℃、约5℃或约0℃。在一些实施方案中，温度为约10℃、约9℃、约8℃、约7℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃、约0℃、约-1℃或约-2℃。在一些实施方案中，温度为约10℃。

在一些实施方案中，向结晶的式(I)形式2的转化在约4h内，在约8h内，在约12h内，在约16h内，在约20h内，在约1天内，在约2天内，在约3天内，在约4天内，在约5天内，在约6天内，在约7天内完成。在一些实施方案中，向结晶的式(I)形式2的转化在约2h内，在约3h内，在约4h内，在约5h内，在约6h内，在约7h内，在约8h内，在约9h内，在约10h内，在约11h内，在约12h内，在约13h内，在约14h内，在约15h内，在约16h内，在约17h内，在约18h内，在约19h内，在约20h内，在约21h内，在约22h内，在约23h内，在约24h内，在约25h内或在约26h内完成。

式(I)化合物的晶体形式的用途

式(I)化合物是具有以下结构的3-取代的1,2,4-噁二唑化合物，

T和B细胞亚群中的功能性“耗竭(exhaustion)”(免疫功能障碍)是慢性病毒感染(诸如乙型肝炎和丙型肝炎以及HIV病毒)的充分描述的特征。首先描述了慢性感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒克隆13的小鼠中CD8 T细胞的T细胞衰竭。在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒小鼠模型中，通过T细胞抗原受体的重复抗原刺激驱动T细胞抑制性受体(包括程序性细胞死亡-1(PD-1)和淋巴细胞活化基因-3(LAG-3))在病毒特异性CD8 T细胞上的持续表达(J.Illingworth等，J.Immunol.2013,190(3):1038-1047)。

因此，通过施用给免疫调节剂，诸如本文所公开的式(I)化合物和组合物，可治疗由免疫应答调节的疾病，包括但不限于癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。3-取代的1,2,4-噁二唑化合物用作免疫调节剂。

在某些实施方案中，式(I)化合物调节细胞中的免疫应答。

根据任一上述实施方案，在其它实施方案中，本公开提供调节细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使所述细胞与包含式(I)化合物的结晶形式的组合物接触。根据任一上述实施方案，在一些实施方案中，本公开提供调节细胞中的免疫应答的方法，所述方法包括使所述细胞与包含式(I)化合物的结晶形式的组合物接触。

在某些实施方案中，本公开提供式(I)化合物的结晶形式用于制备药物的用途，所述药物例如用于治疗癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。

根据任一前述实施方案，在某些实施方案中，接触细胞发生在有需要的受试者中，由此治疗选自癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥的疾病或病症。

在某些实施方案中，本公开提供用于治疗癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含式(I)化合物的结晶形式的组合物。

在某些实施方案中，本公开提供通过向有需要的受试者施用治疗有效量的包含式(I)化合物的结晶形式的组合物来抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法。

代表性的肿瘤细胞包括癌症细胞，诸如但不限于母细胞瘤(例如，胶质母细胞瘤)、乳腺癌(例如，乳腺癌瘤、原发性导管癌、三阴性乳腺癌、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌和/或人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌)、上皮癌(例如，癌瘤)、结肠癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、黑色素瘤(例如，皮肤黑色素瘤、眼黑色素瘤、皮肤或眼内恶性黑色素瘤和淋巴结相关的黑色素瘤)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、肾癌(renal cancer)(例如，肾细胞癌(RCC)和肾脏癌(kidney cancer))、骨癌(例如，骨肉瘤)、胰腺癌(例如，胰腺腺癌)、皮肤癌、头部或颈部的癌症(例如，头颈部鳞状细胞癌)、子宫癌、卵巢癌(例如，卵巢癌瘤)、结直肠癌(例如，高微卫星不稳定性的结直肠癌和结直肠腺癌)、直肠癌、肛门区域的癌症、腹膜癌、胃癌(例如，胃癌瘤和胃肠癌)、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌(例如，宫颈癌瘤)、阴道癌(例如，阴道癌瘤)、外阴癌(例如，外阴癌瘤)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌(例如，甲状腺体癌)、甲状旁腺癌、肾上腺癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤和卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma))、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(例如，急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、儿童期实体瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)(HL)(例如，富淋巴细胞型(lymphocyte-rich)(LRCHL)、结节硬化型(nodular sclerosis)(NSHL)、混合细胞型(mixedcellularity)(MCHL)和淋巴细胞消减型(lymphocyte depleted)(LDHL))、B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，(例如，低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级弥漫性NHL、高级免疫母细胞性NHL、高级淋巴母细胞性NHL、高级小非核裂细胞NHL、巨块病性NHL(bulky disease NHL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、套细胞淋巴瘤)、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(例如，蕈样真菌病(mycosis fundoides)和沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia)、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤和T细胞淋巴瘤)、间皮瘤、胸腺癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、膀胱癌(例如，膀胱癌瘤)、输尿管癌、肾盂癌、肝癌(例如，肝细胞癌、肝癌瘤、肝细胞瘤)、胰腺癌、移植后淋巴增生性病症(PTLD)、中枢神经系统(CNS)赘瘤、肿瘤血管发生、脊轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、表皮样癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、与母斑细胞病相关的异常血管增殖、水肿(诸如脑瘤相关的水肿)、梅格斯氏综合征(Meigs’syndrome)、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、环境诱导性癌症(包括由石棉诱导的癌症)和所述癌症的组合。

在其它实施方案中，例如，肿瘤细胞可包括选自以下的癌症的细胞：前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、甲状腺癌、胸腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、慢性或急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、梅克尔细胞癌、上皮癌、结直肠癌、阴道癌、宫颈癌、卵巢癌和头颈癌。

在其它实施方案中，例如，肿瘤细胞可包括选自以下的癌症的细胞：黑色素瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、间皮瘤、霍奇金氏淋巴瘤、宫颈癌、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌。

在一些实施方案中，肿瘤细胞是选自以下的癌症的细胞：小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、原发性导管癌、卵巢癌、霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、急性髓性白血病和胰腺癌。

在其它实施方案中，肿瘤细胞是选自以下的癌症的细胞：子宫内膜癌、卵巢癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和慢性或急性白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、淋巴细胞性淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，肿瘤细胞是选自以下的癌症的细胞：前列腺腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺腺癌、乳腺癌和结直肠腺癌。在某些实施方案中，肿瘤细胞来自乳腺癌。在一些实施方案中，肿瘤细胞来自选自以下的乳腺癌：三阴性乳腺癌、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌和/或人表皮生长因子受体2(HER2+)乳腺癌。在其它实施方案中，肿瘤细胞来自PAM50+乳腺癌测定小组(Parker,J.S.等,J.Clin.Oncol.,2009,27(8):1160-1167)、选自以下的乳腺癌：管腔(luminal)A型、管腔B型、HER2-富集型、基底样型和正常样型。

在一些实施方案中，肿瘤细胞是选自以下的癌症的细胞：三阴性乳腺癌、高微卫星不稳定性结直肠癌、胃癌、间皮瘤、胰腺癌和宫颈癌。

在一些实施方案中，肿瘤细胞和/或受试者是初次接受免疫肿瘤学疗法。免疫肿瘤学使用受试者的免疫系统来帮助对抗癌症。例如，免疫肿瘤学疗法包括但不限于阿特珠单抗(atezolizumab)(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、阿维鲁单抗(avelumab)(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)(靶向CD30的抗体-药物缀合物)、度伐鲁单抗(durvalamab)(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、伊匹单抗(靶向CTLA-4的人单克隆抗体)、纳武单抗(nivolumab)(靶向PD-L1的人单克隆抗体)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为兰博利单抗(lambrolizumab)，靶向PD-L1的人单克隆抗体)、替西木单抗(tremelimumab)(靶向CTLA-4的人单克隆抗体)、CT-011(靶向PD-1的抗体)、MDX-1106(靶向PD-1的抗体)、MK-3475(靶向PD-1的抗体)、YW243.55.S70(靶向PD-L1的抗体)、MPDL3280A(靶向PD-L1的抗体)、MDX-1105(靶向PD-L1的抗体)和MEDI4736(靶向PD-L1的抗体)。在一些实施方案中，免疫肿瘤学疗法选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗TIGIT抗体(例如，WO 2015/009856中所公开的抗体)。

在其它实施方案中，肿瘤细胞和/或受试者对免疫检查点疗法有应答。在一些实施方案中，癌症已显示对抗PD1疗法的应答。例如，癌症可包括非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、霍奇金氏淋巴瘤和头颈部鳞状细胞癌。

本公开的其它实施方案提供治疗感染的方法。

本公开的其它实施方案提供治疗感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含式(I)化合物的结晶形式的组合物。

在某些实施方案中，本公开提供式(I)化合物的结晶形式用于制备用于治疗感染性疾病的药物的用途，以及施用治疗有效量的包含式(I)化合物的结晶形式的组合物以用于治疗感染性疾病的方法。

在一些实施方案中，感染性疾病是细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染，以及施用治疗有效量的包含式(I)化合物的结晶形式的组合物以用于治疗细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染的方法。

在一些实施方案中，例如，细菌感染可由至少一种选自以下的细菌引起：炭疽菌(anthrax)、杆菌属(Bacilli)、博德特氏菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、肉毒中毒(botulism)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、霍乱菌(cholera)、梭菌属(Clostridium)、Conococcus、棒状杆菌属(Corynebacterium)、白喉菌(diptheria)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、欧文氏菌属(Erwinia)、大肠杆菌属(Escherichia)、弗朗西斯菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Heliobacter)、克雷伯菌属(Klebsiella)、军团杆菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、钩端螺旋体病(leptospirosis)、李斯特菌属(Listeria)、莱姆病(Lyme’sdisease)、脑膜炎球菌(meningococcus)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟氏菌属(Neisseria)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、暗杆菌属(Pelobacter)、鼠疫、肺炎球菌属(Pneumonococcus)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、破伤风(tetanus)、密螺旋体属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和黄单胞菌属(Xanthomonas)。

在其它实施方案中，例如，病毒感染可由至少一种选自以下的病毒引起：腺病毒科(Adenoviridae)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、细小病毒科(Parvoviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、冠状病毒科(Coronoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和呼肠孤病毒科(Reoviridae)。在某些实施方案中，病毒可以是虫媒病毒性脑炎病毒、腺病毒、单纯疱疹I型、单纯疱疹2型、水痘-带状疱疹病毒、爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein-barrvirus)、巨细胞病毒、疱疹病毒8型、乳头状瘤病毒、BK病毒、冠状病毒、埃可病毒(echovirus)、JC病毒、天花病毒、乙型肝炎病毒、博卡病毒(bocavirus)、细小病毒B19、星状病毒、诺沃克病毒(Norwalk virus)、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、严重急性呼吸综合征病毒、丙型肝炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗病毒(West Nile virus)、风疹病毒、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)、流感病毒、瓜纳瑞托病毒(guanarito virus)、胡宁病毒(Juninvirus)、拉沙病毒(Lassa virus)、马丘坡病毒(Machupo virus)、萨比亚病毒(Sabiavirus)、克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、埃博拉病毒(ebola virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人变性肺病毒、亨德拉病毒(Hendra virus)、尼帕病毒(Nipahvirus)、狂犬病病毒、丁型肝炎病毒、轮状病毒、环状病毒、科蜱病毒(coltivirus)、牛痘病毒和新环状病毒(Banna virus)。

在其它实施方案中，例如，真菌感染可选自鹅口疮、曲霉属(Aspergillus)(烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)等)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、念珠菌属(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、热带念珠菌(Candida tropicalis)等)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、隐球菌属(Cryptococcus)(新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)等)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、毛霉目(Mucorales)(毛霉属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus))、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、孢子丝菌病(sporotrichosis)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、接合菌病、着色芽生菌病(chromoblastomycosis)、瘢痕疙瘩性芽生菌病(lobomycosis)、足菌肿(mycetoma)、甲真菌病(onychomycosis)、毛结节菌病(piedra)、花斑癣(pityriasis versicolor)、须癣(tinea barbae)、头癣(tineacapitis)、体癣(tinea corporis)、股癣(tinea cruris)、黄癣(tinea favosa)、掌黑癣(tinea nigra)、足癣(tinea pedis)、耳真菌病(otomycosis)、暗色丝孢霉病(phaeohyphomycosis)和鼻孢子菌病(rhinosporidiosis)。

在一些实施方案中，例如，寄生虫感染可由至少一种选自以下的寄生虫引起：棘阿米巴属(Acanthamoeba)、田鼠巴贝虫(Babesia microti)、结肠肠袋虫(Balantidiumcoli)、溶组织内阿米巴(Entamoeba hystolytica)、兰伯贾第虫(Giardia lamblia)、鼠隐孢子虫(Cryptosporidium muris)、冈比亚锥虫(Trypanosomatida gambiense)、罗得西亚锥虫(Trypanosomatida rhodesiense)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)、热带利什曼原虫(Leishmania tropica)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、鞭毛组织滴虫(Histomonas meleagridis)、侧尾腺口纲(Secementea)、鞭形鞭虫(Trichuris trichiura)、人蛔虫(Ascaris lumbricoides)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、福氏耐格里原虫(Naegleria fowleri)、美洲板口线虫(Necator americanus)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、血吸虫、肝吸虫、肠吸虫、肺吸虫、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大片吸虫(Fasciola gigantica)、异形异形吸虫(Heterophyes heterophyes)和卫氏并殖吸虫(Paragonimus westermani)。

术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人)和其它动物，诸如驯养动物(例如，家养宠物，包括猫和狗)和非驯养动物(诸如野生动物)。

如本文所用，“预防”病症或病状的治疗剂是指在统计学样品中，相对于未处理的对照样品降低经处理的样品中病症或病状的发生或频率、或相对于未处理的对照样品延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重性的化合物。因此，癌症的预防包括例如相对于未治疗的对照群体，减少接受预防性治疗的患者群体中可检测的癌性生长的数量，和/或相对于未治疗的对照群体，延迟治疗群体中可检测的癌性生长的出现，例如，通过统计学和/或临床显著的量。感染的预防包括例如相对于未治疗的对照群体，减少治疗群体中感染的诊断数量，和/或相对于未治疗的对照群体，延迟治疗群体中感染症状的发作。疼痛的预防包括例如相对于未治疗的对照群体，降低治疗群体中受试者所经历的疼痛感觉的量级，或者延迟疼痛感觉。

术语“治疗”包括预防性治疗和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域所公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果所述组合物在不希望的状况(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)临床表现之前施用，则该治疗是预防性的(即，其防止宿主发生不希望的状况)，而如果所述组合物在不希望的状况表现之后施用，则该治疗是治疗性的(即，其意在减少、改善或稳定存在的不希望的状况或其副作用)。

药物组合物

在某些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含如本文所公开的式(I)化合物的结晶形式，任选地与药学上可接受的载体或稀释剂混合。

本公开还提供用于配制用于药物施用的所公开的式(I)化合物的结晶形式的方法。

本公开的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，诸如人，或非人哺乳动物。当向诸如人的动物施用时，组合物或化合物优选作为药物组合物施用，该药物组合物包含例如本公开的式(I)化合物的结晶形式和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，并且包括例如水溶液(诸如水或生理缓冲盐水)或其它溶剂或媒介物，诸如二醇、甘油、油(诸如橄榄油)或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如注射或植入的途径，其避开了通过上皮屏障的转运或扩散)，水溶液无热原或基本上无热原。可选择赋形剂，例如，以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一个或多个细胞、组织或器官。药物组合物可以是诸如以下的剂量单位形式：片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、颗粒、重构用新液物、粉剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。该组合物还可存在于透皮递送系统(例如皮肤贴剂)中。该组合物还可存在于适于局部施用的溶液(诸如滴眼剂)中。

药学上可接受的载体可含有生理上可接受的剂，该剂起到例如稳定、增加溶解度或增加化合物(诸如本公开的式(I)化合物的结晶形式)的吸收的作用。这类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可以是脂质体或其它聚合物基质，其可在其中引入例如本公开的式(I)化合物的结晶形式。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。

短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种载体都必须在与制剂的其它成分相容的意义上是“可接受的”，或对患者无害的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液溶液；和(21)用于药物制剂中的其它无毒相容性物质。

可通过许多施用途径中的任何一种向受试者施用药物组合物(制剂)，所述途径包括例如口服(例如，如在水性或非水性溶液或悬浮液中的浸液(drench)、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒、应用于舌的糊剂)；通过口腔粘膜(例如舌下)吸收；经肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂)；胃肠外施用(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，例如作为无菌溶液或悬浮液)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如作为施加于皮肤的贴剂)；和局部(例如，作为施用于皮肤的霜剂、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。该化合物还可被配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适于该施用途径的组合物的细节可参见例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中所引用的专利。

所述制剂可方便地以单位剂型呈现并且可通过制药领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百中，该量将在活性成分的约1％至约99％、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的范围。

制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本公开的式(I)化合物的结晶形式)与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，通过如下方式制备所述制剂：均匀且紧密地使本公开的化合物与液体载体或微细的固体载体或二者缔合，然后(如有必要)，使产品成形。

适于口服施用的本公开的制剂可以是胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液物、粉剂、颗粒的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本公开的化合物作为活性成分。组合物或化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。

为了制备口服施用的固体剂型(胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或两种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任一种进行混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂(solution retarding agent)，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。在使用赋形剂诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。

可通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制成片剂。可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制成模制片剂。

可任选地用包衣和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)来刻痕或制备药物组合物的片剂和其它固体剂型(诸如糖锭剂、胶囊(包括喷洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒)。还可对它们进行配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，其中使用了例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供期望的释放分布)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可通过例如借助截留细菌的过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在即将使用前溶解于无菌水或某种其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有乳浊剂并且可具有使它们在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适当的话，活性成分还可以是与一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。

可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、重构用新液物、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；环糊精和其衍生物；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨糖醇酐的脂肪酸酯以及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。

除活性化合物之外，悬浮液还可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶、以及其混合物。

用于直肠、阴道或尿道施用的药物制剂可呈现为栓剂，可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体并且因此在直肠腔或阴道腔中将会熔化并释放活性化合物。

用于对口施用的药物组合物的制剂可呈现为漱口剂、或经口喷雾剂、或经口软膏。

或者或另外，组合物可被配制成用于经由导管、支架、线材或其它管腔内装置递送。通过此类装置的递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠可能尤其有用。

适于阴道施用的制剂还包括含有如本领域已知的适当载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除活性化合物之外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌、或其混合物。

除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可额外地含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。

透皮贴剂具有向身体提供本公开的化合物的受控递送的额外优点。此类剂型还可通过在适合的介质中溶解或分散活性化合物来制备。还可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该通量的速率。

眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液等也被考虑在本公开的范围内。示例性的眼用制剂描述于美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中，其内容通过引用整体并入本文。如果期望，液体眼用制剂具有与泪液、房水或玻璃体液类似的性质，或与这些液体相容。优选的施用途径是局部(local)施用(例如，局部(topical)施用，诸如滴眼剂，或通过植入物施用)。

栓剂也被考虑在本公开的范围内。

如本文所用的短语“胃肠外施用(parenteral administration)”和“经胃肠外施用(administered parenterally)”意指除肠内和局部施用外的施用方式，通常通过注射，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内的注射和输注。

适于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与以下中的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、在使用之前即可被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。

本公开的药物组合物中可采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

这些组合物也可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可能期望在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

在一些情况下，为了延长药物的作用，期望减慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。

通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成主题化合物的微胶囊化基质制成可注射储库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。

为了用于本公开的方法中，活性化合物可本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。

引入的方法还可由再充电或生物可降解装置提供。近年来，已开发出各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，用于药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送。各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解的聚合物和不可降解的聚合物两者，可用于形成在特定靶部位持续释放化合物的植入物。

药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现期望治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。

所选的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的特定化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、重量、病症、一般健康状况和先前医疗史，以及医学领域中熟知的类似因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定所需药物组合物的治疗有效量并开处方。例如，医师或兽医可以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。“治疗有效量”意指足以诱发期望治疗效果的化合物浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的重量、性别、年龄和医学史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病状的严重性、所治疗的病症、化合物的稳定性和(如果期望)与本公开的式(I)化合物的结晶形式一起施用的另一种类型的治疗剂。可通过多次施用该剂来递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法为本领域技术人员已知(Isselbacher等(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine第13版，1814-1882，其通过引用并入本文)。

通常，用于本公开的组合物和方法中的活性化合物的适合的日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这一有效剂量通常将取决于上述因素。

如果期望，活性化合物的有效日剂量可以在一整天中以适当的间隔单独施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量施用，任选地以单位剂型施用。在本公开的某些实施方案中，活性化合物可每日施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每日施用一次。

接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物，诸如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。

在组合物中还可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

现已大体描述了本发明，通过参考以下实施方案，将更易于理解本发明，将这些实施例包括在内仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案，并不意图限制本发明。

实施例

分析方法

X射线粉末衍射

在Empyrean衍射仪或X'Pert3衍射仪上使用Cu Kα辐射(45kV,40mA)收集X射线粉末衍射图案。

数据收集的细节汇总于表3中：

表3

X射线粉末衍射参数

HPLC

在装配有二极管阵列检测器并且使用ChemStation软件vB.04.03的AgilentHP1100系列系统上，使用下表4中详述的方法进行纯度分析。

表4

HPLC参数

热重分析和差示扫描量热法：

使用来自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA收集热重分析(TGA)数据。使用来自TA Instruments的TA Q200/Q2000 DSC进行差示扫描量热法(DSC)。方法参数提供于下表5中。

表5

TGA和DSC参数

参数	TGA	DSC
			方法	缓变	缓变
盘	铂，敞口	铝板，卷曲
			温度	RT-目标温度	25℃-目标温度
缓变速率	10℃/min	10℃/min
			吹扫气体	N<sub>2</sub>	N<sub>2</sub>

如WO 2015/033299中所报道的对式(I)的PXRD测定

使用WO 2015/033299的实施例4中所述的程序获得式(I)化合物的PXRD测定，该WO2015/033299描述所述化合物为无定形的。PXRD示于图8中。WO 2015/033299的内容在此通过引用整体并入。

实施例1：形式1的合成

A.从四氢呋喃中结晶

式(I)形式1在环境条件下短期储存(即小于8d)后存在。将式(I)形式1和2的混合物(16mg)称入玻璃小瓶中，并添加四氢呋喃(THF,0.5mL)。将所得浆液在室温下搅拌约4d。通过XRPD以透射模式分析湿固体，并确认其为结晶的式(I)形式1，如通过XRPD分析所示(图1)。

B.从乙醇/水混合物中结晶

将约68.0g无定形的式(I)化合物溶解于最少量的水中，并且向溶液中添加乙醇，获得白色沉淀。通过过滤分离固体。用乙醇洗涤固体，之后用二乙醚洗涤。在高真空下干燥固体，并通过XRPD分析确认其为式(I)形式1。

实施例2：形式2的合成

A.固体蒸气扩散

将式(I)形式1(大约15.3mg)称入3-mL小瓶中，然后将其置于具有4.0mL水的20-mL小瓶中。用盖密封20-mL小瓶，并在室温下保持一周，使溶剂蒸气与样品相互作用。XRPD分析显示所得固体为结晶的式(I)形式2。

B.反溶剂添加

在室温下，将约15.0mg式(I)形式1样品溶解于20mL玻璃小瓶中的0.3mL H₂O中并且进行搅拌。将相应的反溶剂(例如THF、MeOH、IPA、EtOH、1,4-二噁烷、ACN或丙酮)添加至上述水溶液中，直至出现沉淀或总体积达到15.0mL。通过离心分离固体，并通过XRPD分析确认其为式(I)形式2。

表6

通过添加反溶剂合成式(I)形式2的示例性溶剂体系

C.溶液蒸气扩散

在室温下，将约15.0mg式(I)形式1溶解于3-mL玻璃小瓶中的0.3mL H₂O中。然后将未封盖的敞口小瓶中的澄清溶液置于具有4.0mL反溶剂(例如THF、MeOH、IPA、EtOH、1,4-二噁烷、ACN或丙酮)的20-mL小瓶中。用盖密封20-mL小瓶，并保持在室温下，使蒸气和溶液之间相互作用。通过XRPD分析确认固体为式(I)形式2。

表7

通过蒸气扩散合成式(I)形式2的示例性溶剂体系

D.浆液

将约20.0mg式(I)形式1称入玻璃小瓶中，并添加0.5mL的相应溶剂(如表8中所示)。在指定温度(下表6中提及)下浆化约3天后，通过离心分离固体，并通过XRPD分析确认其为式(I)形式2(图2)

表8

通过浆液合成式(I)形式2的示例性溶剂体系

v:v＝体积/体积；aw＝25℃下的水活性

E.使用水/乙腈混合物的反溶剂添加

将化合物溶解于一体积的水中并向其中添加10体积的乙腈，并且搅拌12小时。沉淀出白色固体。过滤沉淀物，并用1％于乙腈中的H₂O(2体积)洗涤，并且用乙腈(2体积)洗涤。最后用MTBE(10体积)洗涤该沉淀物，并在高真空下干燥10-15h。通过XRPD分析确认固体为式(I)形式2(图2)。

F.液体蒸汽扩散

将约15.0mg式(I)形式1称入3mL玻璃小瓶中，并添加0.3mL H₂O(溶剂)。在涡旋后，用聚四氟乙烯(PTFE)过滤膜将悬浮液过滤，并且将溶液转移至新的3mL玻璃小瓶。然后将未封盖的敞口小瓶置于具有4mL 1,4-二噁烷(反溶剂)的20mL玻璃小瓶中，并且将该体系保持在室温下以进行液体蒸气扩散。在室温下70天后，获得了适于单晶X射线衍射的棒状晶体。

实施例3：式(I)的热重分析和差示扫描量热法

式(I)形式1的热重分析(TGA)在最高达80℃下显示5.2％的重量损失，这与一水合物形式一致。差示扫描量热法(DSC)显示在184.1℃开始的熔化/分解之前在125.6℃和133.1℃(峰值温度)处的两个重叠吸热峰(图3)。

式(I)形式2的TGA在最高达80℃下显示出9.6％的两步重量损失，这与二水合物形式一致。DSC显示在184.3℃开始的熔化/分解之前在47.2℃和72.9℃(峰值温度)处的两个吸热峰(图4)。

实施例4：用于结晶的式(I)的稳定性和强制降解研究

固体稳定性

将式(I)结晶形式2的样品以固体形式在25℃/60％相对湿度(RH)、30℃/约56％和40℃/75％RH下储存7-8天。间隔2周，以一式两份制备样品。将每个重复试样储存在不同的容器中。

式(I)结晶形式2在25℃/60％RH、30℃/约56％RH和40℃/75％RH下储存7至8天后在固体形式和颗粒形态方面保持不变。参见图5。

实施例5：用于结晶的式(I)的溶解度测量

在20℃和30℃下在水中测量式(I)形式2的平衡溶解度。将所有样品在一定温度下平衡6小时，并且通过HPLC测量上清液的溶解度，而通过XRPD检查固体。(参见表9。)

表9

式(I)的晶体形式2的平衡溶解度

在用于形式2的溶解度测试期间未观察到形式变化(图6)。

实施例6：单晶结构确定

如实施例2F中所述，通过液体蒸气扩散法由H₂O/1,4-二噁烷获得用于X射线衍射的单晶。使用PANalytical仪器收集X射线衍射数据。结构信息和精修参数在表10中给出。

表10

式(I)的晶体形式2的结构信息和精修参数

单晶结构分析确认，结晶的式(I)形式2是具有包含一个式(I)分子和两个水分子的不对称单元的二水合物(图7A)。一个水分子与一个式(I)分子上的两个氧原子(O5和O7)在分子内形成两个氢键，并且与两个不同的式(I)分子上的每个N1原子在分子间形成两个氢键。该水分子桥接两性离子的带负电荷基团和带正电荷基团。两个另外的水分子在两个N2原子之间形成分子间桥。来自羧基基团的C-O/C＝O的键长相似。在N1原子周围有三个指定为氢原子的残余电子密度峰。因此，表明式(I)分子是形式2晶体中的两性离子(图7B)。

通过引用并入

本文提到的所有出版物和专利均在此通过引用整体并入，如同每个单独的出版物或专利均被明确地和单独地指示通过引用并入一样。如有冲突，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。

等同方案

尽管已经讨论了主题化合物的具体实施方案，但以上说明书是说明性的而非限制性的在审阅了本说明书和下文的权利要求书后，本发明的许多变化形式对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应参考权利要求连同其等同方案的全部范围以及本说明书连同此类变化来确定。

Claims (47)

1.一种结晶化合物，其具有式(I)结构，

2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中所述化合物是溶剂化的。

3.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中所述化合物是水合物。

4.根据权利要求3所述的结晶化合物，其中所述化合物是一水合物。

5.根据权利要求4所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。

6.根据权利要求5所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。

7.根据权利要求6所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2和28.4±0.2的2θ值。

8.根据权利要求7所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、11.5±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2、27.5±0.2、28.0±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2和32.4±0.2的2θ值。

9.根据权利要求8所述的结晶化合物，其具有基本上如图1中所示的XRD图案。

10.根据权利要求3所述的结晶化合物，其中所述化合物是二水合物。

11.根据权利要求10所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。

12.根据权利要求11所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。

13.根据权利要求12所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、26.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。

14.根据权利要求13所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2、32.2±0.2和33.7±0.2的2θ值。

15.根据权利要求14所述的结晶化合物，其具有基本上如图2中所示的XRD图案。

16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

17.一种用于制备具有式(I)结构的结晶化合物的方法：

其包括：

a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；和

b)从所述包含所述式(I)化合物的混合物中结晶出所述式(I)化合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述结晶化合物是溶剂化物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述溶剂化物是水合物。

20.根据权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述化合物是一水合物。

21.根据权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述化合物是二水合物。

22.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、苯甲醚、二氯甲烷、乙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、正庚烷、四氢呋喃、水和其混合物。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、水和其混合物。

24.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂是包含水的混合物。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述混合物进一步包含选自以下的溶剂：乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述混合物进一步包含选自以下的溶剂：乙醇、乙腈、二乙醚、四氢呋喃和其混合物。

27.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中包含所述式(I)化合物和所述溶剂的混合物是反应混合物。

28.根据权利要求17-27中任一项所述的方法，其中所述混合物进一步包含籽晶。

29.根据权利要求28所述的方法，其中以占总混合物的选自约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％和约10重量％的重量百分比添加所述籽晶。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中以占总混合物的选自约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％和约6重量％的重量百分比添加所述籽晶。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述籽晶是式(I)形式2籽晶。

32.根据权利要求28-31中任一项所述的方法，其中研磨所述籽晶。

33.根据权利要求17-32中任一项所述的方法，其中所述包含所述式(I)化合物的混合物是溶液。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述溶液包含粗制固体材料，所述粗制固体材料包含溶解于溶剂中的所述式(I)化合物。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述溶液是反应混合物。

36.根据权利要求17-35中任一项所述的方法，其中所述包含所述式(I)化合物的混合物是溶液，并且从所述混合物中结晶出所述式(I)化合物的步骤包括使所述溶液达到过饱和，以使所述式(I)化合物从所述溶液中沉淀出来。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述使所述溶液达到过饱和的步骤包括缓慢添加反溶剂、使所述溶液冷却、减小所述溶液的体积或其任何组合。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述使所述溶液达到过饱和的步骤包括缓慢添加反溶剂。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述使所述溶液达到过饱和的步骤包括将所述溶液冷却至环境温度或更低。

40.根据权利要求17-32中任一项所述的方法，其中所述包含所述式(I)化合物的混合物是浆液。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述浆液包含含有所述式(I)化合物的粗制固体材料。

42.根据权利要求34、36-39和41中任一项所述的方法，其中所述粗制固体材料包含约70％至约90％的式(I)化合物。

43.根据权利要求17-42中任一项所述的方法，其进一步包括分离所述结晶化合物。

44.根据权利要求43所述的方法，其中分离所述结晶化合物包括从所述混合物中过滤所述结晶化合物。

45.根据权利要求43或44所述的方法，其进一步包括在减压下干燥所述结晶化合物。

46.根据权利要求17-45中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的结晶形式的纯度选自约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％和约99％。

47.根据权利要求17-46中任一项所述的方法，其中所述结晶化合物是根据权利要求1-14中任一项所述的结晶化合物。

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