CN104010636B - 三环化合物、包含它们的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三环化合物、组合物和其在治疗至少一种疾病、病症或病况中的用途，所述疾病、病症或病况诸如有肥胖症、超重、脂肪分布异常和与其相关的任何病况或疾病。

Description

三环化合物、包含它们的组合物及其用途
发明领域
本发明涉及三环化合物、包含它们的组合物和其在治疗肥胖症和相关病症中的用途。
发明背景
肥胖症是一种在世界范围内引起死亡的重要可预防病因，在成人及儿童中的流行性日益增加，被认为是21世纪最严重且最普遍的公众健康问题之一。
体重过重与各种身体和精神疾病与病况相关，特别是心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症、骨关节炎和抑郁症。因此，已发现肥胖症会减少预期寿命。曾经被认为仅仅是高收入国家的问题，但世界范围内的肥胖症比率正在上升，而且影响着发达国家和发展中国家。
迄今为止，不间断地研究一种对于肥胖症、脂肪分布异常和与其相关的所有威胁健康的病况的有效且安全的治疗。
脂肪组织(Fat tissue)或脂肪组织(adipose tissue)是包含脂肪细胞的疏松结缔组织。脂肪组织来源于成脂细胞。它的主要作用是以脂质的形式储存能量，尽管它也对身体起缓冲和隔离作用。脂肪组织包括身体内的所有脂肪组织，包括腹部脂肪、心外膜脂肪和皮下脂肪。
已确定脂肪组织参与内分泌过程，包括产生诸如瘦素、雌激素、抵抗素和细胞因子TNFα的激素。另外，脂肪组织会影响身体的其他器官系统且可导致疾病。
人类和大多数动物的肥胖症并非取决于体重，而取决于脂肪组织的量。
存在两种类型的脂肪组织：白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)(主要储存脂肪)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)(在脂肪燃烧过程中发挥作用以产生热量)(Farmer SR，Gene&Development22,1269-1275(2008),Petrovic N,JBC258,7153-7164(2010))。例如由施用PPARγ激动剂来证实WAT转化为BAT的可行性(Ohno H.等人，CellMetabolism15:395-404(2012))。然而，就整个有机体的角度来说，PPARγ活化作用对其他组织也具有其他影响，最终结果导致经PPARγ激动剂治疗的患者体重增加。
用于治疗肥胖症和与WAT分布异常相关的相关病况、疾病和病症的一种任选策略是诱使WAT转化为BAT。先前以此作用机理治疗肥胖症包括使用使身体对胰岛素的敏感性增加的噻唑嗪(thiazolidazine)化合物。这些化合物显示出多种不良不用，包括肝脏毒性、骨损失和体重增加。
发明概述
本发明提供通式(I)的化合物：
其中
R1到R8各自独立地选自H、OH、SH、卤素、硝基、氨基、次氮基、亚硝基、乙酰基、乙酰氨基、酰基酰氨基、烷基氨基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烯基、直链或支链C1-C5炔基、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5羧基、直链或支链C1-C5酯、直链或支链C1-C5硫氧基(thioxy)、直链或支链C1-C5亚磺酰基和直链或支链C1-C5亚硫酰基；
R9和R10独立地选自不存在、直链或支链C1-C9烷基、直链或支链C1-C9烯基、直链或支链C1-C9炔基、哌嗪基、吡啶基、哌啶基、吗啉基和硫吗啉基；
其中所述R9和R10各自独立任选地经至少一个选自氨基(包括季铵)、鏻、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5羧基、直链或支链C1-C5酯、直链或支链C1-C5硫氧基、直链或支链C1-C5亚磺酰基、直链或支链C1-C5亚硫酰基的取代基取代；
X选自CH、N和P；
Y选自不存在、CH、N、P、-CH2、-NH、O、S、-CH-CH2、-CH＝CH2、-C＝O和N-C＝O。
在另一方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
R1到R8各自独立地选自H、OH、SH、卤素、硝基、氨基、次氮基、亚硝基、乙酰基、乙酰氨基、酰基酰氨基、烷基氨基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烯基、直链或支链C1-C5炔基、胺、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5羧基、直链或支链C1-C5酯、直链或支链C1-C5硫氧基、直链或支链C1-C5亚磺酰基、直链或支链C1-C5亚硫酰基；
R9和R10独立地选自不存在、直链或支链C1-C9烷基、直链或支链C1-C9烯基、直链或支链C1-C9炔基、哌嗪基、吡啶基、哌啶基、吗啉基和硫吗啉基；
其中所述R9和R10中的至少一个经至少一个季氨基(铵基)或鏻基取代；
X选自CH、N和P；
Y选自不存在、CH、N、P、CH2、NH、O、S、CH-CH2、CH＝CH2、C＝O和N-C＝O。
在一些实施方案中，Y不存在。在这些实施方案下，三环系统中的中心环是五员环。因此，在这些实施方案下，本发明的化合物具有通式(II)：
在其它实施方案中，X是N。在这些实施方案下，本发明的化合物具有通式(III)：
在其它实施方案中，X是N且Y不存在。在这些实施方案下，本发明的化合物具有通式(IV)：
在其它实施方案中，R9是直链或支链C1-C9烷基。在其它实施方案中，所述直链或支链C1-C9烷基经至少一个氨基取代。在其它实施方案中，R9是直链或支链C1-C9烷基。在其它实施方案中，所述直链或支链C1-C9烷基经至少一个季氨基取代。
在其它实施方案中，所述氨基(铵)具有通式(V)：
其中R’、R”和R’”各自独立地选自直链或支链C1-C9烷基、直链或支链C1-C9烯基、直链或支链C1-C9炔基。在一些实施方案中，R’、R”和R”’各自独立地是直链或支链C1-C9烷基。
在其它实施方案中，R9是直链或支链C1-C9烷基。在其它实施方案中，所述直链或支链C1-C9烷基经至少一个鏻基取代。在其它实施方案中，所述鏻基具有通式(VI)：
其中R’、R”和R’”各自独立地选自直链或支链C1-C9烷基、直链或支链C1-C9烯基、直链或支链C1-C9炔基。在一些实施方案中，R’、R”和R”’各自独立地是直链或支链C1-C9烷基。
在其它实施方案中，R1到R4中的至少一个是卤素。在其它实施方案中，R5到R8中的至少一个是卤素。又在其它实施方案中，R1到R4中的至少一个是卤素且R5到R8中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，所述卤素是Br。
在其它实施方案中，R1到R4中的至少一个是OH。在其它实施方案中，R5到R8中的至少一个是OH。
在其它实施方案中，R1到R4中的至少一个是硝基。在其它实施方案中，R1到R4中的至少一个是硝基且R5到R8中的至少一个是硝基。
本发明还提供一种选自以下的化合物：
5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-铵(MTK-012)
3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-铵(MTK-013)
5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-铵
5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-铵
术语“卤素”意思是涵盖选自F、Cl、Br和I的任何卤素部分。
术语“硝基”是-NO2部分。
术语“氨基”指的是-NH2、-NHR、-NRR’，其中R、R’和R”各自独立地选自直链或支链C1-C10烷基(也称为“烷基氨基”)、直链或支链C2-C10烯基、直链或支链C2-C10炔基。术语氨基也包括-+NRR'R"形式的季铵部分，其中R、R’和R”如上文所定义。
术语“次氮基”指的是-CN。
术语“亚硝基”指的是NO部分，包括C-亚硝基部分(例如，亚硝基烷烃-R-N＝O，其中R选自直链或支链C1-C10烷烃基(alkanyl)、直链或支链C2-C10亚烯基、直链或支链C2-C10亚炔基)、S-亚硝基部分(亚硝基硫醇；-S-N＝O或-RS-N＝O，其中R选自直链或支链C1-C10烷烃基、直链或支链C2-C10亚烯基、直链或支链C2-C10亚炔基)、N-亚硝基部分(例如，亚硝基胺；-N＝N＝O、RN-N＝O、-RR’N-N＝O)和O-亚硝基部分(-O-N＝O、-RO-N＝O，其中R选自直链或支链C1-C10烷烃基、直链或支链C2-C10亚烯基、直链或支链C2-C10亚炔基)。
术语“乙酰基”指的是-C(＝O)CH3部分。
术语“乙酰氨基”和“酰基酰氨基”分别指的是-CH2C(＝O)NH2和CH3C(＝O)NH-。
术语“直链或支链C1-C5烷基”和“直链或支链C1-C9烷基”涵盖具有1到5个或1到9个碳原子的饱和烃链。
术语“直链或支链C2-C5烯基”和“直链或支链C2-C9烯基”涵盖具有1到5个或1到9个碳原子和至少一个双键的烃链。
术语“直链或支链C2-C5炔基”和“直链或支链C2-C9炔基”涵盖具有1到5个或1到9个碳原子和至少一个三键的烃链。
术语“直链或支链C1-C5烷氧基”意思是涵盖-OR部分，其中R选自直链或支链C1-C10烷基、直链或支链C2-C10烯基和直链或支链C2-C10炔基。
术语“直链或支链C1-C5羧基”指的是-R-C(＝O)OH部分，其中R选自直链或支链C1-C10烷烃基、直链或支链C2-C10亚烯基和直链或支链C2-C10亚炔基。
术语“直链或支链C1-C5酯”指的是RC(＝O)O-部分，其中R选自直链或支链C1-C10烷基、直链或支链C2-C10烯基和直链或支链C2-C10炔基。
术语“直链或支链C1-C5硫氧基”指的是RS-部分，其中R选自直链或支链C1-C10烷基、直链或支链C2-C10烯基和直链或支链C2-C10炔基。
术语“直链或支链C1-C5亚磺酰基”和“直链或支链C1-C5亚硫酰基”指的是RS(＝O)-部分，其中其中R选自直链或支链C1-C10烷基、直链或支链C2-C10烯基和直链或支链C2-C10炔基。
术语“鏻”指的是-P+RR’R”部分，其中R、R’和R”各自选自直链或支链C1-C10烷基、直链或支链C2-C10烯基和直链或支链C2-C10炔基。
术语“哌嗪基”涵盖选自以下的部分：
术语“吡啶基”涵盖部分：
术语“哌啶基”涵盖选自以下的部分：
术语“吗啉基”涵盖选自以下的部分：
术语“硫吗啉基”涵盖选自以下的部分：
如上文定义的本发明的化合物可具有以一种以上的形式结晶的能力，这是一种称为多型现象的特征，而且应了解所述多型形式(“多晶型物”)在式(I)的范畴内。多型现象通常可因温度或压力或两者变化而发生，而且还可以因结晶方法的变化而发生。多晶型物可由本领域已知的各种物理特征来辨别，诸如x射线衍射图形、溶解度和熔点。
如本文所用，术语“经取代”指的是经指定取代基取代，除非另外规定，否则允许多种取代程度。
本文所述的某些化合物可含有一个或多个手性原子，或可另外以两种对映异构体或以两种或两种以上非对映异构体的形式存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。此外，本发明的化合物包括非对映异构体的混合物以及纯化的立体异构体或非对映异构体富集的混合物。本发明的范畴中还包括如上文定义的本发明的化合物的个别异构体以及其任何整个或部分的混合物。本发明还涵盖由上文各式表示的化合物的个别异构体与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。
还应该注意，本发明的化合物可形成互变异构体。应了解，本发明的化合物的所有互变异构体和互变异构体混合物都包括在本发明的化合物的范畴内。
在另一方面，本发明提供一种包含如上文定义的通式(I)化合物或其任何盐的组合物。
在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物另外可包含任何其它合适的物质，诸如其它治疗上有用的物质、诊断上有用的物质、药学上可接受的载剂等等。
在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物被施用(适合施用)到受试者的脂肪组织中。在一些实施方案中，本发明的所述化合物或组合物被直接施用到受试者的脂肪组织。在其它实施方案中，所述施用是通过注射。在其它实施方案中，所述施用是经皮施用。在所述实施方案下，经皮施用可以通过本领域已知的任何经皮配方和/或通过经皮递送装置(例如，含有本发明的化合物或组合物的贴片)，在极靠近所述受试者的脂肪组织位置处(例如，与所述脂肪组织接触的直接皮肤或粘膜组织)来实现。
本发明的药物组合物包含与药学上可接受的助剂和任选的其它治疗剂混合的本发明的化合物。就与组合物的其它成分的相容性且对其接受者无害的意义来说，助剂必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合经口、直肠、经鼻、局部(包括经皮、经颊和舌下)、经阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、脂肪组织内和皮内)施用或通过移植物施用的那些药物组合物。组合物可以通过药物领域熟知的任何方法来制备。这些方法包括使本发明所用的化合物或其组合与任何助剂结合的步骤。助剂(也称为辅助成分)包括本领域的那些常规助剂，诸如载剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适合经口施用的药物组合物可呈现为离散的单位剂型，诸如丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊(包括软凝胶胶囊)，或呈现为粉末或颗粒或呈现为溶液或悬浮液。活性成分也可以呈现为大药丸、液体配方或糊剂。组合物可进一步加工成栓剂或灌肠剂用于直肠施用。
本发明另外包括一种与包装材料组合的如前文所述的药物组合物，包括关于使用组合物用于如前述用途的说明书。
对于肠胃外施用来说，合适的组合物包括含水和无水无菌注射。组合物可存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封小瓶和安瓿，而且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前只需要加入无菌液体载剂(例如，水)即可。对于经皮施用来说，例如可考虑凝胶、贴片或喷雾。适合例如通过经鼻吸入进行肺部施用的组合物或配方包括可借助于定剂量加压气溶胶、雾化器或吹药器产生的细尘或雾。
在一些实施方案中，本发明的组合物还包括本发明的化合物配制在脂肪乳液配方中的组合物(即，以常规配制方法配制以产生包含至少一种来自天然或合成来源的脂肪组分的乳液)，例如脂肪乳剂配方(任何浓度)。
组合物的确切剂量和施用方案将必然取决于想要实现的治疗或营养效果，而且可随具体配方、施用途径以及组合物所施用的个别個体的年龄和病况而变化。
本发明还包括本发明的化合物的任何盐，包括任何药学上可接受的盐，其中本发明的化合物具有净电荷(正或负)且向其添加至少一个平衡离子(具有平衡负或正电荷)以形成所述盐。如本文所用的短语“药学上可接受的盐”意思是在药物用于哺乳动物时安全且有效且具备所需生物活性的本发明化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆根酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的盐还可以包括平衡阴离子，即卤素阴离子，诸如氯和溴阴离子。本发明的某些化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括(但不限于)铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的评论，参考以引用方式并入本文中的BERGE等人,66J.PHARM.SCI.1-19(1977)。
在另一方面，本发明提供一种如上文定义的通式(I)化合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供一种如上文定义的通式(I)化合物的用途，其用于制备药物。
在一些实施方案中，所述药物用于治疗肥胖症和与其相关的病况或疾病。
术语“肥胖症”意思是涵盖身体脂肪过量的受试者病况。肥胖症由身体质量指数(BMI)来定义，且进一步通过腰臀比和总的心血管风险因素根据脂肪分布来评估。测量肥胖程度的其它参数是身体脂肪百分比和总的身体脂肪。罹患肥胖症的受试者具有25以上的BMI值。在一些实施方案中，术语“肥胖症”包括BMI值在约25.0到约29.9之间的受试者(超重)，在一些其他实施方案中BMI值在约30.0到约34.9之间(I级肥胖)，又在其它实施方案中BMI值在约35.0到约39.9之间(II级肥胖)，在其它实施方案中BMI值在40.0以上(III级肥胖)，在其它实施方案中BMI值在约40到约49.9之间(病态肥胖)且在其它实施方案中BMI值≥50(超级肥胖)。
在其它实施方案中，所述药物是用于治疗脂肪分布异常和与其相关的病况或疾病。
术语“脂肪分布异常”意思是涵盖在受试者器官或其部分中、接近受试者器官或其部分处或在受试者器官或其部分上的任何不规则脂肪组织分布。脂肪或脂肪组织包括体内的所有脂肪组织，包括腹部脂肪、心外膜脂肪和皮下脂肪。此术语另外意思是涵盖受影响个人所感受且因此与自我形象较差和与其相关的精神病症相关的任何不规则脂肪组织分布。
在一些实施方案中，与肥胖症或脂肪分布异常相关的病况或疾病包括(但不限于)：糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、脂肪瘤、癌症、骨关节炎、内分泌疾病和病症、生殖疾病和病症、神经疾病和病症、精神疾病和病症、风湿性疾病和病症以及整形科疾病(orthopedic disease)和病症和其任意组合。
本发明另外提供一种如上文定义的通式(I)化合物的用途，其用于制备用以将白色脂肪组织(WAT)改型为棕色样脂肪组织(BAT)的组合物。
WAT脂肪细胞含有单一脂滴。BAT脂肪细胞含有多个较小的脂滴和更多数量的线粒体。BAT还比WAT含有更多的毛细血管。
术语“将白色脂肪组织(WAT)改型为棕色样脂肪组织(BAT)”意思是涵盖在初始WAT条件与治疗后的WAT条件之间WAT组织的任何定性或定量的差异或变化。所述定性或定量差异可由WAT脂肪细胞大小、其消融(包括与巨噬细胞相关的脂肪坏死)以及BAT样脂肪细胞外观方面的变化表现出来。
本发明另外提供一种如上文定义的通式(I)化合物的用途，其用于制备用以治疗与将WAT改型为BAT相关或由此受益的疾病、病症或病况的组合物。
本发明还提供一种如上文定义的通式(I)化合物的用途，其用于制备用以减少有此需要的受试者的白色脂肪组织(WAT)的组合物。
应注意，WAT的减少可由本领域技术人员已知的任何方式来测量，例如组织厚度的减少、组织密度的变化等等。所述经施用本发明的化合物的受试者的WAT减少可出于任何已知的目的，诸如美容、医学(即，治疗与WAT水平过量或异常相关的病况和疾病)或两者兼有。
在另一方面，本发明提供一种如上文定义的通式(I)化合物，其用于治疗肥胖症和与其相关的病况或疾病。
在另一方面，本发明提供一种如上文定义的通式(I)化合物，其用于治疗脂肪分布异常和与其相关的病况或疾病。
本发明另外提供一种如上文定义的通式(I)化合物，其用于将白色脂肪组织改型为棕色样脂肪组织。
本发明另外提供一种如上文定义的通式(I)化合物，其用于治疗与将白色脂肪组织改型为棕色样脂肪组织相关或由此受益的疾病、病症或病况。
本发明还提供一种如上文定义的通式(I)化合物，其用于减少有此需要的受试者的白色脂肪组织。
本发明另外提供一种如上文定义的化合物，其用于抑制蛋白激酶CDC42-结合蛋白激酶-α(CDC42BPA或MRCKA)。
应注意，针对191种不同的蛋白激酶筛选本发明的化合物5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-铵(MTK-012)显著表明对蛋白激酶CDC42-结合蛋白激酶-α(也称为CDC42BPA或MRCKA)的选择性抑制作用。
在一些实施方案中，所述抑制作用与治疗至少一种选自选自肥胖症、超重或脂肪分布异常和与其相关的病况或疾病的疾病、病症和病况相关。
在另一方面，本发明提供一种治疗有此需要的受试者的肥胖症和与其相关的病况或疾病的方法，其中所述方法包含施用有效量的如上文定义的通式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗有此需要的受试者的脂肪分布异常和与其相关的病况或疾病的方法，其中所述方法包含施用有效量的如上文定义的通式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供一种激活在受试者中将白色脂肪组织改型为棕色样脂肪组织的方法，其包含向该受试者施用有效量的如上文定义的通式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗受试者中与将白色脂肪组织改型为棕色样脂肪组织相关或由此受益的疾病、病症或病况的方法，其包含向该受试者施用有效量的如上文定义的通式(I)化合物。
如本文所用的术语“治疗”指的是施用有效缓解与疾病相关的不良症状的治疗量的本发明的化合物和/或组合物以在所述症状出现前防止其表现出来、减缓疾病或病况的进程、减缓症状的恶化、增强缓解期的发作、减缓在疾病或病况的进展性慢性阶段引起的不可逆损伤、延迟所述进展性阶段的发作、减轻疾病或病况的严重程度或治愈疾病或病况、改善存活率或更快速恢复或防止疾病或病况发生或上述两种或两种以上的组合。
用于本文所揭示目的的“有效量”由本领域所知的考虑因素来决定。此量必须有效实现如上文所述的预期治疗效果，尤其取决于所治疗疾病的类型和严重程度以及治疗方案。有效量典型地由经过适当设计的临床试验(剂量范围研究)来决定，且本领域技术人员将了解如何适当进行所述试验来确定有效量。如一般所知，有效量取决于多种因素，包括化合物与其目标蛋白的亲和性、其在体内的分布轮廓、各种药理学参数(诸如在体内的半衰期)、不良副作用(如果存在)、诸如体重、BMI、年龄和性别等的因素。
必须注意，如本说明书和所附的权利要求书中所用，除非内容中另外明确地说明，否则单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数的指示物。
在本说明书和下文的权利要求书中，除非文中另外要求，否则词汇“包含”应理解为暗示包括规定的整数或步骤或整数群或步骤群，但并非排除任何整数或步骤或整数群和步骤群。
附图简述
为理解本发明且领会在实际中如何进行，现在将仅通过非限制性的实施例、参考附图来描述实施方案，其中：
图1展示42周大的雄性小鼠在腹膜内注射5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-铵(MTK-012)后的体重变化。
图2A-2B提供对于经过MTK-012处理的小鼠的腹部脂肪质量在实验结束后的减少的代表性说明(如实施例5中所述，对照组(图2A)和经过处理的动物(图2B))。
图3A-3D提供对于对大鼠单次皮下施用MTK-012之后3周时的皮下脂肪减少的代表性说明。皮下脂肪的减少由清晰可见下方的血管得以证实，相反在对照组大鼠中在脂肪层下受阻(完整的-图3A和3C，与图3B和3D中的经过处理的动物相比)。
具体实施方式
实施例1：制备5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-氯化铵(MTK-012)
将1.00g(3.0mM)3,6-二溴咔唑溶解在100ml二甲基甲酰胺(DMF)中。立即添加0.57g(3.0mM)(5-溴戊基)-三甲基-溴化铵。磁力搅拌10min后，添加1.40g(10mM)碳酸钾。再搅拌10min后，温度上升到50℃且将混合物在此温度下搅拌4h。冷却到室温(RT)后，将溶液转移到分液漏斗中并添加200ml H2O和200ml二氯甲烷。振荡溶剂混合物并收集下相。用50ml3:1的二氯甲烷:甲醇将含水上相萃取四次，并将5种下相合并且用100ml饱和氯化钠溶液洗涤。用MgSO4干燥、过滤并蒸发到干燥。使残余物自H2O结晶。产量：1.28g。CD3OD中的质子NMR：1.31m2H,1.70m2H,1.93m2H,3.01s9H,3.16m2H,4.39t2H,J＝0.6,7.47d2H,J＝2.0,7.54dd2H,J1＝2.0,J2＝0.4,8.21d2H,J＝0.4。MS:451,453,455M+(对称2Br三重态)452,454,456(MH)+(对称2Br三重态)。
实施例2：制备5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基-丙烷-1-氯化铵
将1.2g(3.7mM)3,6-二溴咔唑溶解在150ml二甲基甲酰胺(DMF)中。立即添加1.0g(3.8mM)(5-溴戊基)-三甲基-溴化铵。磁力搅拌10min后，添加1.40g(10mM)碳酸钾。再搅拌10min后，温度上升到50℃且将混合物在此温度下搅拌4h。冷却到室温后，将溶液转移到分液漏斗中并添加200ml氢氧化钠0.5N和200ml二氯甲烷。振荡溶剂混合物并收集下相。用50ml3:1的二氯甲烷:甲醇将含水上相萃取四次，并将5种下相合并且用100ml饱和氯化钠溶液洗涤。用MgSO4干燥、过滤并蒸发到干燥。产量：1.1g。
实施例3：制备5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-氯化铵
将335mg(2.0mM)咔唑溶解在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中。立即添加0.4g(2.1mM)(5-溴戊基)-三甲基-溴化铵。磁力搅拌10min后，添加8.4g(6.0mM)碳酸钾。再搅拌10min后，温度上升到50℃且将混合物在此温度下搅拌4h。冷却到室温后，将溶液转移到分液漏斗中并添加100ml H2O和100ml二氯甲烷。振荡溶剂混合物并收集下相。用30ml3:1的二氯甲烷:甲醇将含水上相萃取四次，并将5种下相合并且用60ml饱和氯化钠溶液洗涤。用MgSO4干燥、过滤并蒸发到干燥。产量：0.75g。
实施例4：制备5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-氯化铵
将458mg(2.5mM)2-羟基咔唑溶解在80ml二甲基甲酰胺(DMF)中。立即添加0.51g(2.5mM)(5-溴戊基)-三甲基-溴化铵。磁力搅拌10min后，添加1.1g(7.5mM)碳酸钾。再搅拌10min后，温度上升到50℃且将混合物在此温度下搅拌4h。冷却到室温后，将溶液转移到分液漏斗中并添加100ml H2O和100ml二氯甲烷。振荡溶剂混合物并收集下相。用40ml3:1的二氯甲烷:甲醇将含水上相萃取四次，并将5种下相合并且用60ml饱和氯化钠溶液洗涤。用MgSO4干燥、过滤并蒸发到干燥。产量：0.6。
实施例5：制备5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-1-氯化铵
将1.00g(3.0毫摩尔)3,6-二溴咔唑溶解在100ml乙腈(CH3CN)中。立即添加0.63g(3.3毫摩尔)(5-溴戊基)-三甲基-溴化铵。在室温(RT)下磁力搅拌10min后，添加1.55g(11毫摩尔)碳酸钾(无水)。温度上升到75℃且将混合物在此温度下搅拌5h。冷却到室温后，将溶液转移到圆底烧瓶中并蒸发到干燥。然后添加200ml H2O和200ml正丁醇，并将溶液转移到分液漏斗中。振荡溶剂混合物并收集丁醇上相。用150ml正丁醇萃取含水下相。合并两种丁醇相，且然后用200ml含有0.5N HCl的饱和氯化钠洗涤一次，并用200ml饱和氯化钠溶液洗涤4次。用MgSO4干燥水、过滤并蒸发到干燥。使产物自H2O结晶。产量：1.49g。CD3OD中的质子NMR：1.31m2H,1.70m2H,1.93m2H,3.01s9H,3.16m2H,4.39t2H,J＝0.6,7.47d2H,J＝2.0,7.54dd2H,J1＝2.0,J2＝0.4,8.21d2H,J＝0.4。MS:451,453,455M+(对称2Br三重态)452,454,456(MH)+(对称2Br三重态)。
实施例6：对小鼠腹膜内(i.p.)注射MTK-012
对42周大的雄性小鼠(35-42g体重)腹膜内注射媒介物(＝对照组，10只小鼠)或溶解在所述媒介物中的MTK-012(10只小鼠)。
媒介物组合物：4％吐温20(Sigma,P7949)和20％丙二醇(Sigma,P4347)的水溶液。
将MTK-012以5mg/ml的最终浓度溶解在媒介物组合物中。
开始时(t＝0)以20mg/kg或与对照组(图1中的实心箭头)相等体积的媒介物剂量对小鼠进行注射。三周后，以40mg/kg MTK-012或40mg/kg媒介物(图1中的虚线箭头)的双倍剂量对小鼠进行注射。
每周测量一次体重；结果显示在图1中并表示为相对于在第0天的体重的体重变化％。处理组的动物良好并具有活力，与对照组类似。
在t＝6周时，处死动物并解剖用于大体病理学。如图2A-2B中所说明，除了经过MTK-012处理的小鼠体内的腹部脂肪组织消融以外，未注意到明显变化，显示出未经处理动物(图2A)与经处理动物(图2B)的腹部脂肪组织之间的明显差异。
实施例7：单次皮下(s.c.)注射MTK-012导致皮下脂肪大量减少。
在用氯胺酮(Ketamine)-赛拉嗪(Xylazine)进行浅麻醉之后，对约400g体重的SD雄性大鼠通过皮下注射一次(t＝0)。
将MTK-012以10mg/ml的最终浓度溶解在含有2.3％癸酸钠(C10,Sigma,C4151)、2.3％十二烷酸钠(C12,Sigma,L9755)、10％Solutol HS15(BASF,目录号06466701)、40％丙二醇(Sigma,P4347)和45％三醋精(Aldrich，目录号525073)的媒介物中。
如下进行注射1ml MTK-012(＝25mg/kg)：对大鼠身体左侧剃毛并在沿大鼠左侧等距分布的5个部位施用每次0.2ml的皮下注射。3周后处死大鼠并检查其皮肤的内部部分。证实与图3A和3C中的相同解剖区域相比，如由暴露的下方血管所表现，经过处理的大鼠(图3B和3D)的皮下脂肪组织减少(明显显示)。应注意，尽管注射是在单侧进行，但作用扩展到整个皮下组织。
实施例8：对肥沙鼠(psammomys)通过绒毛(nap)内脂肪垫注射MTK-012和MTK-013
动物
使十只2个月大的雌性肥沙鼠接受高脂肪饮食5周，然后开始实验。
处理组
组I：0.1ml媒介物(2.3％癸酸钠(C10,Sigma,C4151)、2.3％十二烷酸钠(C12,Sigma,L9755)、10％Solutol HS15(BASF,目录号06466701)、40％丙二醇(Sigma,P4347)和45％三醋精(Aldrich,目录号525073))
组II：0.1ml MTK-012(在上述媒介物中浓度为4mg/ml)。
组III：0.1ml MTK-013(在上述媒介物中浓度为4mg/ml)。
施用
对每个处理组的动物(每个处理组分别是3、3和4只动物)通过绒毛内脂肪垫注射施用每种组合物，每周两次历时2周，同时继续高脂肪饮食。在最后一次注射4天后，处死所有动物。
结果
下表1提供处理4天后的绒毛WAT重量结果。显然，与媒介物(处理组I)相比，在用MTK-012和MTK-013处理时(处理组II和III)，观察到WAT显著减少。
另外，关于处理组II和III观察到大量脂肪坏死，但没有发炎。对WAT组织的组织学检查显示坏死部位和周围脂肪组织中的巨大脂肪细胞。另外，与对照组相比，经过处理的组织显示比正常的脂肪细胞小，而且在远离坏死部位的区域，血管分布增加。
表1
处理结束4天后的绒毛WAT重量
*通过student t试验

Claims (6)

1.一种通式(IV)的化合物在制备用于治疗选自肥胖症和超重的至少一种疾病、病症或病况的药物中的用途：
其中
R1到R8各自独立地选自由以下组成的组：H、OH和卤素；
R9是经通式(V)的基团取代的直链或支链C1-C9烷基：
其中R’、R”和R”’各自独立地是直链或支链C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，所述化合物选自：
■3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-铵
■5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-l-铵
■5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-l-铵
■5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊烷-l-铵。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物适合施用到脂肪组织中。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物被配制在脂肪乳液配方中。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于将白色脂肪组织改型为棕色样脂肪组织。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物被直接施用到脂肪组织中。
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