JP2021193149A - 末梢セロトニンと関連する疾患または障害を処置するためのトリプトファンヒドロキシラーゼ１（ｔｐｈ１）の結晶性スピロ環式化合物インヒビター - Google Patents

Abstract

【課題】末梢セロトニンと関連する疾患または障害を処置するためのトリプトファンヒドロキシラーゼ１（ＴＰＨ１）の結晶性スピロ環式化合物インヒビターを提供すること。【解決手段】１９．０５±０．２０（°２θ）において特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの結晶性化合物が存在する。前記化合物を含む薬学的組成物がまた存在する。前記結晶性化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む投与形態もまた存在する。前記化合物を結晶化／再結晶するための方法がまた、存在する。前記化合物で疾患を処置または防止するための方法がまた、存在する。【選択図】なし

Description

開示の背景
開示の分野
本開示は、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な結晶性スピロ環式化合物に関する。より詳細には、本開示は、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）のインヒビターである結晶性スピロ環式化合物に関する。なおより詳細には、上記結晶性スピロ環式化合物を含む投与形態が存在する。さらになおより詳細には、上記結晶性スピロ環式化合物を再結晶するための方法が存在する。

先行技術の説明
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、ニューロン、平滑筋、および他の細胞タイプに対して作用することによって中枢機能および末梢機能を調節する神経伝達物質である。５−ＨＴは、多数の生理学的プロセスおよび心理的プロセスの制御および調節に関与する。中枢神経系（ＣＮＳ）において、５−ＨＴは、気分、食欲、および他の行動機能を調節する。ＧＩ系においては、５−ＨＴは、一般的な運動促進性の役割を果たし、消化管と脳との間の感覚（例えば、悪心および満腹）の重要な媒介因子である。末梢５−ＨＴシグナル伝達系の調節不全は、いくつかの状態の病因論に関与することが報告されている（例えば、以下を参照のこと： Ｍａｗｅ， Ｇ．Ｍ． ＆ Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｊ．， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｕｔ−ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １０， ４７３−４８６（２０１３）； Ｇｅｒｓｈｏｎ，
Ｍ．Ｄ． ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ） ｉｎ
ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ２０， １４−２１（２０１３）； Ｌｅｓｕｒｔｅｌ， Ｍ．， Ｓｏｉｌ， Ｃ， Ｇｒａｆ， Ｒ． ＆ Ｃｉａｖｉｅｎ， Ｐ．−Ａ． Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｏ−ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ： Ａｎ Ｏｌｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ： ＣＭＬＳ ６５， ９４０−５２（２００８））。これらは、骨粗鬆症（例えば、Ｋｏｄｅ， Ａら， ＦＯＸＯ１ Ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｓ ｔｈｅ Ｂｏｎｅ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２２， ３４９０−５０３（２０１２）； Ｙａｄａｖ， Ｖ， Ｋ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ
Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｂｏｎｅ
Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６， ３０８−１２（２０１０）； Ｙａｄａｖ， Ｖ． Ｋ，ら， Ｌｒｐ５ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｂｏｎｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｕｏｄｅｎｕｍ， Ｃｅｌｌ １３５， ８２５−３７（２００８））、がん（例えば、Ｌｉａｎｇ， Ｃ，ら， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｒｕｍ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ Ｖｉａ Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＦＯＸ０３ａ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ １２， １４（２０１３）； Ｓｏｉｌ，
Ｃ．ら， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ
Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ
５１， １２４４−１２５４（２０１０）； Ｐａｉ， Ｖ． Ｐら， Ａｌｔｅｒｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｆａｖｏｒｓ Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： ＢＣＲ １１， Ｒ８１（２００９）； Ｅｎｇｅｌｍａｎ， Ｋ．， Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ， Ｗ． ＆ Ｓｊｏｅｒｄｓｍａ， Ａ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｐａｒａ−クロロｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｉｎ
Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２７７， １１０３−８（１９６７））、心血管（例えば、Ｒｏｂｉｏｌｉｏ， Ｐ． Ａ，ら， Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ Ｖａｌｖｕｌａｒ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９２， ７９０−７９５（１９９５））、糖尿病（例えば、Ｓｕｍａｒａ， Ｇ．， Ｓｕｍａｒａ， Ｏ．， Ｋｉｍ， Ｊ．Ｋ． ＆ Ｋａｒｓｅｎｔｙ， Ｇ． Ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｓ ａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｔｏ Ｆａｓｔｉｎｇ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １６， ５８８−６００（２０１２））、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｂａｎ， Ｙ．ら， Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｃａｒｏｔｉｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｏｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １９５， １５３−９ （２００７））、ならびに消化管（例えば、Ｍａｎｏｃｈａ， Ｍ． ＆ Ｋｈａｎ， Ｗ．Ｉ． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ Ｇｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３， ｅｌ ３（２０１２）； Ｇｈｉａ， Ｊ．−Ｅ．ら， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｈａｓ ａ Ｋｅｙ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３７， １６４９−６０（２００９）； Ｓｉｋａｎｄｅｒ， Ａ．， Ｒａｎａ， Ｓ．Ｖ． ＆ Ｐｒａｓａｄ， Ｋ．Ｋ．， Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ
ａｎｄ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ； Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４０３， ４７−５５（２００９）； Ｓｐｉｌｌｅｒ， Ｒ， Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ Ｉｎ ５−ＨＴ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ： Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９ Ｓｕｐｐｌ ２， ２５−３１（２００７）； Ｃｏｓｔｅｄｉｏ， Ｍ．Ｍ．， Ｈｙｍａｎ， Ｎ． ＆ Ｍａｗｅ， Ｇ，Ｍ， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｄｉｓｅａ
ｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｌｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｔｕｍ ５０， ３７６−８８（２００７）；Ｇｅｒｓｈｏｎ， Ｍ．Ｄ． ＆ Ｔａｃｋ， Ｊ．， Ｔｈｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ： Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＧＩ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２， ３９７−１４（２００７）； Ｍａｗｅ， Ｇ． Ｍ．， Ｃｏａｔｅｓ， Ｍ．Ｄ． ＆ Ｍｏｓｅｓ， Ｐ．Ｌ． Ｒｅｖｉｅｗ Ａｒｔｉｃｌｅ： Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｉｎ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３， １０６７−７６（２００６）； Ｃｒｏｗｅｌｌ， Ｍ．Ｄ． Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４１， １２８５−９３（２００４））、肺（例えば、Ｌａｕ， Ｗ．Ｋ．Ｗ．ら， Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ． ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ７， ｅ３１６１７（２０１２）； Ｅｇｅｒｍａｙｅｒ，
Ｐ．， Ｔｏｗｎ， Ｇ．Ｉ． ＆ Ｐｅａｃｏｃｋ， Ａ．Ｊ． Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｔｈｏｒａｘ ５４， １６１−１６８（１９９９））、炎症性（例えば、Ｍａｒｇｏｌｉｓ， Ｋ．Ｇ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｃｏｓａｌ ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｏｐｐｏｓｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ． Ｇｕｔ ｄｏｉ： １０．１ １３６／ｇｕｔｊｎｌ−２０１３−３０４９０１（２０１３）； Ｄｕｅｒｓｃｈｍｉｅｄ， Ｄ．ら， Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ
ｔｈｅ Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｔｏ Ｓｉｔｅｓ
ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ． Ｂｌｏｏｄ １２１， １００８−１５（２０１３）； Ｌｉ， Ｎ．ら， Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ Ｇｕｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １７８， ６６２−７１（２０１１））、または肝臓疾患もしくは障害（例えば、Ｅｂｒａｈｉｍｋｈａｎｉ， Ｍ．Ｒ．ら， Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｈｅ ５−ＨＴ２Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７， １６６８−７３（２０１１））を含む。種々の５−ＨＴレセプターを遮断または刺激する多くの薬剤はまた、５−ＨＴ調節不全と関連している広い範囲の医学的障害を示す（例えば、Ｗａｃｋｅｒ， Ｄ．ら， Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｎ Ｙ．） ３４０， ６１５−９（２０１３））。

５−ＨＴ生合成の律速工程は、補因子（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）の存在下でのトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ； ＥＣ １．１４．１６．４）によって触媒される、酸素分子によるトリプトファンのヒドロキシル化である。得られた酸化生成物、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＴ）は、その後、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ； ＥＣ ４．１．１．２８）によって脱カルボキシル化されて、５−ＨＴが生成される。フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰｈｅＯＨ）およびチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）と一緒に、ＴＰＨ
は、プテリン依存性芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼファミリーに属する。

ＴＰＨの２種の脊椎動物のアイソフォーム、すなわち、ＴＰＨ１およびＴＰＨ２が同定されている。ＴＰＨ１は、松果体および非ニューロン組織（例えば、消化（ＧＩ）管に位置する腸管クロム親和性（ＥＣ）細胞）において主に発現される。ＴＰＨ２（脳において優勢な形態）は、ニューロン細胞（例えば、背側縫線核または筋層間神経叢細胞）において専ら発現される。５−ＨＴ生合成に関与する末梢系および中枢系がまた単離され、５−ＨＴは、血液脳関門を横断できない。従って、５−ＨＴの末梢性の薬理学的効果は、末梢においてＴＰＨに、腸管において主にＴＰＨ１に影響を与える薬剤によって調節され得る。

少数のフェニルアラニン由来ＴＰＨ１インヒビターが公知である。一例として、ｐ−クロロフェニルアラニン（ｐＣＰＡ）は、ＴＰＨの非常に弱くかつ非選択的な不可逆的インヒビターであり、カルチノイド腫瘍患者において、化学療法誘導性嘔吐、ならびに下痢を処置することにおける有効性を証明した。しかし、ｐＣＰＡは中枢に分布し、結果として、その投与は、患者および動物におけるＣＮＳ機能の抑制および他の変化の始まりに関連した。ｐ−エチニルフェニルアラニンは、ｐＣＰＡより選択的かつ強力なＴＰＨインヒビターである（Ｓｔｏｋｅｓ， Ａ， Ｈ．，ら ｐ−Ｅｔｈｙｎｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７４， ２０６７−７３（２０００）が、ｐＣＰＡのように中枢の５−ＨＴ生成にも影響を与え、ＴＰＨの合成挙動に不可逆的に干渉する（そしておそらく、他のタンパク質と相互作用する）と考えられる。

より最近になって、よりかさ高いフェニルアラニン由来ＴＰＨインヒビターは、脳の５−ＨＴレベルに影響を与えることなく、腸管５−ＨＴ濃度を低減することが報告された（Ｚｈｏｎｇ， Ｈ．ら， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ−１： ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅｓ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４， ９９４７−６２（２０１３）； Ｏｕｙａｎｇ， Ｌ，ら， Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ａｎｄ ３Ｄ−ＱＳＡ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ
ＴＰＨ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １３， ５３４８−６３（２０１２）；
Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ， Ｍ． ＬＸ−１０３１， Ａ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉａｒｒｈｅａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ． Ｎｅｕｒｏｇｏｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ： Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２３， １９３−２００（２０１１）； Ｃｉａｎｃｈｅｔｔａ， Ｇ．，ら，
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉ ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ
Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４， １９−２６（２０１０）； Ｊｉｎ， Ｈ．，ら， Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−（４−（１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ）−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ
Ａｃｉｄｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９， ５２２９−３２（２００９）； Ｓｈｉ， Ｚ．Ｃ．，ら， Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｂｙ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５１， ３６８４−７（２００８）； Ｌｉｕ， Ｑ．，ら， Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２５， ４７−５５（２００８））。
ＷＯ ２０１５／０３５１１３は、ＴＨＰのインヒビターとして作用し、末梢セロトニンと関連する種々の疾患および障害（肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）および随伴性肺動脈性高血圧症（ＡＰＡＨ）の心血管疾患ならびにカルチノイド症候群を含む）の処置において有用であるスピロ環式化合物を開示する。
５−ＨＴ関連疾患を処置および防止する、ならびにセロトニンレベル、特に末梢セロトニンレベルの調節および／または低減のための手段として、組織５−ＨＴ（特に腸管５−ＨＴおよび肺の５−ＨＴ）レベルを選択的に低減する必要性が存在する。骨疾患、心血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、消化器疾患、肝臓疾患、がん、および炎症性疾患を処置または防止する特別な必要性が存在する。肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）および随伴性肺動脈性高血圧症（ＡＰＡＨ）の心血管疾患を処置または防止するより特別な必要性が存在する。カルチノイド症候群を処置または防止する必要性もまた存在する。従って、前述の疾患に対処するためにＴＰＨ１インヒビターの必要性が存在する。

国際公開第２０１５／０３５１１３号

Ｓｔｏｋｅｓ， Ａ， Ｈ．，ら ｐ−Ｅｔｈｙｎｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７４， ２０６７−７３（２０００） Ｚｈｏｎｇ， Ｈ．ら， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ−１： ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅｓ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４， ９９４７−６２（２０１３） Ｏｕｙａｎｇ， Ｌ，ら， Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ａｎｄ ３Ｄ−ＱＳＡ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＴＰＨ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １３， ５３４８−６３（２０１２） Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ， Ｍ． ＬＸ−１０３１， Ａ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉａｒｒｈｅａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ． Ｎｅｕｒｏｇｏｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ： Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２３， １９３−２００（２０１１） Ｃｉａｎｃｈｅｔｔａ， Ｇ．，ら， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉ ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４， １９−２６（２０１０） Ｊｉｎ， Ｈ．，ら， Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−（４−（１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ）−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９， ５２２９−３２（２００９） Ｓｈｉ， Ｚ．Ｃ．，ら， Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｂｙ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５１， ３６８４−７（２００８） Ｌｉｕ， Ｑ．，ら， Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２５， ４７−５５（２００８）

開示の要旨
本開示は、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な結晶性スピロ環式化合物を提供する。

本開示はまた、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ１）、特にそのアイソフォーム１のインヒビターであるそのような結晶性スピロ環式化合物を提供する。

本開示は、実質的に図１に示されるとおりのＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート（本明細書中以降「化合物１」）の結晶性化合物をさらに提供する。

さらに本開示によれば、１９．０５±０．２０（°２θ）において特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの結晶性化合物が提供される。

本開示は、患者への投与に適した薬学的組成物を提供する。上記組成物は、上記の結晶性化合物および１種またはそれより多種の薬学的に受容可能な賦形剤を有する。

本開示はまた、ＴＰＨ１を阻害する方法を提供する。上記方法は、ＴＰＨ１と上記の結晶性化合物とを接触させる工程を有する。

さらに本開示によれば、患者において末梢セロトニンを低下させる方法が存在する。上記方法は、上記患者に、上記の結晶性化合物を投与する工程を有する。

なおさらに本開示によれば、末梢セロトニンを低下させることによって、患者において疾患を処置または防止する方法が存在する。上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の上記結晶性化合物を投与する工程を有する。上記疾患は、骨疾患、心血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、消化器疾患、肝臓疾患、がん、および炎症性疾患からなる群より選択される。

本開示の実施形態は、以下の図面を参照しながら本明細書に記載される。

図１は、本開示に従う（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの結晶性化合物（結晶形態３）のＸＲＰＤのプロットである。

図２は、図１のものとは異なる多形形態の（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート（結晶形態１）の結晶性化合物ＸＲＰＤのプロットである。

開示の詳細な説明
本開示の（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの結晶形態３多形は、詳細には、９５℃未満の温度において、より詳細には、８０℃未満の温度において、エチルカルボキシレート化合物の結晶形態１多形と比較して、より長い貯蔵寿命を裏付ける、実質的により高い熱力学的安定性を示す。

上記エチルカルボキシレート化合物は、以下の化学構造：

を有する。

形態３結晶性多形は、以下の表１に示されるＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。

別の局面において、形態３結晶性多形は、以下の表２に示される顕著なＸＲＰＤピークを示す。

さらに別の局面において、形態３結晶性多形は、１９．０５±０．２０（°２θ）において特徴的なＸＲＰＤピークを示す。形態３結晶性多形はまた、「形態３」、「化合物１、形態３」、「形態３化合物」および「形態３結晶性化合物」と本明細書で種々に言及される。

形態１結晶性化合物は、以下の表３に示されるＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。

なお別の局面において、形態１結晶性化合物は、以下の表４に示される顕著なＸＲＰＤピークを示す。

上記カルボキシレート化合物の無定形形態は、米国特許第９，１９９，９９４号の実施例６３ｉに示される方法によって調製され得、ここで実施例６３ｉは、具体的に本明細書に参考として援用される。次いで、上記無定形形態は、本明細書で記載されるものを含む当該分野で公知の方法によって結晶形態に変換され得る。上記カルボキシレート化合物の結晶形態１および３は、以下の実施例に示される方法によって調製され得る。

語句「薬学的に受容可能な」とは、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題および合併症もなしに、合理的な利益／リスク比で釣り合った、妥当な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触させた状態での使用に適切な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態に言及するために本明細書で使用される。

表現「周囲温度」および「室温」は、本明細書で使用される場合、当該分野において理解されており、概して、反応が行われる部屋の温度付近の温度、例えば、反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度に言及する。

以下の表５は、本明細書で使用されるいくつかの略語を示す。

形態３化合物を作製するための手順は、本明細書中以下に記載される。至適反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に依存して変わり得る。別段特定されなければ、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当該分野で公知のものであり得る。具体的手順は、以下の実施例の節において提供される。

代表的には、反応の進行は、所望により、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターされ得る。中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、再結晶、ＨＰＬＣおよび／または逆相ＨＰＬＣによって精製され得る。以下に記載される反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、それらの反応における望ましくない関与を回避することが必要であり得る。このような基の組み込み、ならびにそれらを導入および除去するために必要とされる方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版（１９９９）を参照のこと）。合成スキームにおける１またはそれより多くの脱保護工程は、最終的に式Ｉの化合物を得るために必要とされ得る。スキームの中に示される保護基は、例として使用され、他の匹敵する代替の基によって置き換えられてもよい。以下のスキームにおいて使用される出発物質は、化学文献の中に記載される方法、またはその適合によって、当業者によって公知の方法を使用して、購入または調製され得る。工程が行われる順序は、導入される保護基または官能基、ならびに使用される試薬および反応条件に応じて変わり得るが、当業者には明らかである。

形態３化合物は、細胞と、阻害量の本開示の化合物とを接触させることによって、細胞においてＴＰＨ１酵素の活性を阻害するために使用され得る。上記細胞は、生きている生物の組織の一部であり得るか、または培養物中にあり得るか、または生きている生物から単離され得る。さらに、形態３化合物は、阻害量の本開示の化合物を、細胞、動物、個体、またはヒト患者に投与することによって、動物、個体、または患者においてＴＰＨ１酵素の活性を阻害するために使用され得る。

形態３化合物はまた、有効量の本開示の化合物を、動物、個体、または患者に投与することによって、動物、個体、または患者において末梢セロトニンレベルを低下させ得る。いくつかの実施形態において、形態３化合物は、末梢セロトニン（例えば、消化管または肺組織における５−ＨＴ）のレベルを、非末梢セロトニン（例えば、ＣＮＳにおける５−ＨＴ）に対して選択的に低下させ得る。いくつかの実施形態において、上記選択性は、２倍もしくはそれより高い、３倍もしくはそれより高い、５倍もしくはそれより高い、１０倍もしくはそれより高い、５０倍もしくはそれより高い、または１００倍もしくはそれより高い場合がある。

末梢セロトニンレベルを低下させ得るＴＰＨ１インヒビターとして、形態３化合物は、ＴＰＨ１酵素の異常な発現もしくは活性と関連する種々の疾患、または上昇したもしくは異常な末梢セロトニンレベルと関連する疾患の処置もしくは防止において有用である。いくつかの実施形態において、上記処置または防止は、その必要性がある患者に、形態３化合物のＴＰＨ１インヒビターの治療上有効な量を投与する工程を包含する。形態３化合物はまた、セロトニン症候群の処置および防止において有用である。

マウスでのＴＰＨ１の阻害における無定形（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの有効性は、米国特許第９，１９９，９９４号の実施例６３ｉおよび表２７における生物学的アッセイにおいて実証された。米国特許第９，１９９，９９４
号の全体は、その全体において本明細書に参考として援用される。

生物学的アッセイ（そのうちのいくつかは、本明細書に記載される）は、ＴＰＨ（例えば、ＴＰＨ１）に対する化合物の阻害効果をインビトロおよび／またはインビボで決定するために使用され得る。ヒト、マウス、およびラットＴＰＨ１ならびにヒトＴＰＨ２、ＰｈｅＯＨ、およびＴＨに関するインビトロでの生化学的アッセイは、ＴＰＨ１、ＴＰＨ２、ＰｈｅＯＨ、およびＴＨの中で酵素活性および選択性の阻害を測定するために使用され得る。さらに、これらの化合物の有効性は、例えば、経口投与後に齧歯類における腸管５−ＨＴレベルに対するそれらの効果を測定することによって決定され得る。

本開示のＴＰＨ１インヒビターを投与することによって処置可能または防止可能な疾患としては、骨疾患（例えば、骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、オステオペニア、骨軟化症、腎性骨異栄養症、パジェット病、骨折、および骨転移など）が挙げられ、いくつかの実施形態において、上記疾患は、骨粗鬆症（例えば、原発性１型（例えば、閉経後骨粗鬆症）、原発性２型（例えば、老年性骨粗鬆症）、および二次性（例えば、ステロイド誘導性またはグルココルチコイド誘導性の骨粗鬆症）である。

本開示は、例えば、骨粗鬆症性骨折もしくは外傷性骨折、または整形外科的措置（例えば、脚の延長、バニオン除去、人工補綴物、骨転移、または脊椎固定と関連する骨形成における増大）と関連する外科的骨折などの骨折を処置または防止する方法をさらに包含する。

本開示の方法によって処置可能または防止可能なさらなる疾患としては、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、ならびに特発性または家族性ＰＨを含み、そして他の疾患もしくは状態と関連するかもしくはそれによりもたらされるＰＨを含む、肺高血圧症（ＰＨ））が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ＰＨ疾患は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）である。

本開示の方法に従って処置可能なＰＡＨのタイプとしては、（１）特発性（ＩＰＡＨ）、（２）家族性（ＦＰＡＨ）、および（３）ＰＡＨの最も一般的なタイプである随伴性（ＡＰＡＨ）が挙げられる。後者は、以下を含む他の医学的状態と関連するＰＡＨ、例えば、（１）強皮症または狼瘡のような自己免疫疾患を含む膠原病性脈管疾患（または結合組織疾患）；（２）先天性の心臓および肺疾患；（３）門脈圧亢進症（例えば、肝臓疾患から生じる）；（４）ＨＩＶ感染；（５）薬物（例えば、食欲抑制剤、コカイン、およびアンフェタミン）；ならびに（６）甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、および脾臓摘出を含む他の状態である。ＡＰＡＨはまた、肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）および肺毛細血管腫症におけるような肺の静脈および／または毛細管における異常な狭窄と関連するＰＡＨであり得る。ＰＡＨの別のタイプは、新生児遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）と関連する。

本開示の方法によって処置可能または防止可能なさらなる疾患としては、以下が挙げられる：代謝性疾患（例えば、糖尿病および高脂血症）；肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺塞栓症）；消化器疾患（例えば、ＩＢＤ、大腸炎、化学療法誘導性嘔吐、下痢、カルチノイド症候群、セリアック病、クローン病、腹痛、ディスペプシア、便秘、乳糖不耐症、ＭＥＮ Ｉ型およびＩＩ型、オギルヴィー症候群、膵性コレラ症候群（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｒａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、膵機能不全、褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍａｃｙｔｏｍａ）、強皮種、身体化障害、ゾリンジャー・エリソン症候群、または他の消化管炎症状態）；肝臓疾患（例えば、慢性肝臓疾患）；がん（例えば、肝臓がん、脳のがん、胆管癌、結腸がん、結腸直腸がん、神経内分泌腫瘍、膵臓がん、前立腺がん、および骨がん（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫（ｃｈｒｏｎｄｒｏｓａ
ｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、骨芽細胞腫、類骨骨腫、骨軟骨腫、内軟骨腫、軟骨粘液線維腫、動脈瘤性骨嚢胞、単房性骨嚢胞、巨細胞腫、および骨腫瘍））；血液疾患（例えば、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、および貧血（例えば、再生不良性貧血および腎臓疾患と関連する貧血））；ならびに血液のがん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような白血病）。

形態３化合物は、カルチノイド症候群の処置および防止において特に有用である。カルチノイド症候群は、カルチノイド腫瘍に続発して起こる徴候および症状を示す腫瘍随伴症候群である。カルチノイド症候群は、セロトニンまたは他のホルモンを血流へと分泌するカルチノイド腫瘍によって引き起こされる。カルチノイド腫瘍は通常、消化管（胃、虫垂、小腸、結腸、および直腸を含む）または肺において起こる。共通する症状としては、皮膚潮紅、顔の皮膚の病変、下痢、過敏性腸症候群、筋痙攣、呼吸困難、および頻拍が挙げられる。

いくつかの実施形態において、本開示は、患者に治療上有効な量の本開示の化合物を投与することによって、患者において、血漿コレステロールを低下させる、血漿トリグリセリドを低下させる、血漿グリセロールを低下させる、血漿遊離脂肪酸を低下させる方法を包含する。

形態３化合物はまた、炎症性疾患（例えば、アレルギー性気道炎症（例えば、喘息））の処置および防止において有用である。

本明細書で使用される場合、用語「細胞」とは、インビトロ、エキソビボまたはインビボにある細胞に言及することが意図されている。いくつかの実施形態において、エキソビボでの細胞は、生物（例えば、哺乳動物）から摘出された組織サンプルの一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロでの細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボでの細胞は、生物（例えば、哺乳動物）の中で生きている細胞である。

本明細書で使用される場合、用語「接触させる」とは、示される部分をインビトロ系またはインビボ系の中に一緒にもたらすことに言及する。例えば、酵素と本開示の化合物とを「接触させる」は、本開示の化合物を、ＴＰＨ１酵素を有する個体または患者（例えば、ヒト）に投与すること、および例えば、本開示の化合物を、ＴＰＨ１酵素を含む細胞調製物または精製された調製物を含むサンプルへと導入することを含む。

本明細書で使用される場合、交換可能に使用される用語「個体」または「患者」とは、任意の動物（哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくは、ヒトが挙げられる）に言及する。

本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量に言及する。

本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」とは、１）疾患を阻害する；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または症候を経験しているかまたは示している個体において上記疾患、状態もしくは障害を阻害する（すなわち、上記病理および／または症候のさらなる発生を停止させる）、あるいは２）上記疾患を改善する；例えば、疾患、状態もしくは障害の病理または症候を経験しているかまたは示している個体において
上記疾患、状態もしくは障害を改善する（すなわち、上記病理および／または症候を逆転させる）。

本明細書で使用される場合、用語「防止する」または「防止」とは、例えば、上記疾患、状態もしくは障害になりやすい素因を有し得るが、上記疾患の病理および／または症候を未だ経験も示してもいない個体において、疾患の始まりもしくは増悪を阻害することに言及する。

１またはそれより多くのさらなる薬剤または処置方法は、本明細書で開示される種々の疾患、障害または状態の処置または防止のために、形態３化合物と組み合わせて使用され得る。上記薬剤は、単一の投与形態において形態３化合物と合わされ得るか、または上記薬剤は、同時にまたは連続的に、別個の投与形態において投与され得る。

血液のがんのような血液障害の併用療法において使用され得る薬剤の例としては、副甲状腺ホルモン、抗スクレロスチン抗体、カテプシンＫインヒビター、および抗Ｄｉｃｋｏｐｆｆ １が挙げられる。

がんの併用療法において使用され得る薬剤の例としては、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、フルタミド、ニルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、およびビノレルビンが挙げられる。ＴＰＨ阻害と組み合わされ得る治療としては、放射線療法、高密度焦点式超音波、または外科手術（例えば、病的組織の除去）が挙げられる。がんの処置における使用のための他の薬物としては、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、ＧｎＲＨ−アナログ、テモゾロミド、バビツキシマブ、シクロホスファミド、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ＩＧＦ−１抗体、ラパチニブ、メトトレキサート、オラパリブ、ＢＳＩ−２０１、パゾパニブ、ラパマイシン、リバビリン、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、ドセタキセル、バタラニブ、ベバシズマブ、およびオクトレオチドが挙げられる。

心血管疾患または肺疾患の併用療法において使用され得る薬剤の例としては、エンドセリンレセプターアンタゴニスト（例えば、アンブリセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４、ボセンタン、ダルセンタン、ＳＢ−２３４５５１、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）およびマシテンタンが挙げられる。抗凝固薬（例えば、ワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、およびキシメラガトン）はまた、併用療法において有用であり得る。併用療法のための薬剤としては、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、レルカニジピン、フェニルアルキルアミン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、およびメントールのようなカルシウムチャネル遮断薬がさらに挙げられる。エポプロステノール、イロプロストおよびトレプロスチニルのようなプロスタサイクリンがまた、本開示のＴＰＨインヒビターと組み合わされ得る。心血管疾患または肺疾患における併用療法のためのさらなる薬剤としては、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルのようなＰＤＥ５インヒビター；フロセミド、エタクリン酸、トラセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、マンニトール、一酸化窒素または一酸化窒素放出因子（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅｒ）のような利尿薬、および可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子（例えば、リオシグアト）が挙げられる。併用療法のためのなおさらなる薬剤としては、ＡＰＪレセプターアゴニスト（ＷＯ ２０１３／１１１１１０）；ＩＰレセプターアゴニスト（ＷＯ２０１３／１０５０５７； ＷＯ２０１３／１０５０６６； ＷＯ２０１３／１０５０６１； Ｗ
Ｏ２０１３／１０５０６３； ＷＯ２０１３／１０５０６５； ＷＯ２０１３／１０５０５８）；およびＰＤＧＦレセプターインヒビター（ＷＯ２０１３／０３０８０２）が挙げられる。

代謝性障害の併用療法において使用され得る薬剤の例としては、ＨＳＬインヒビター、例えば、国際特許公開ＷＯ２００６／０７４９５７； ＷＯ２００５／０７３１９９； ＷＯ２００４／１１１０３１； ＷＯ２００４／１１１００４； ＷＯ２００４／０３５５５０； ＷＯ２００３／０５１８４１； ＷＯ２００３／０５１８４２；およびＷＯ２００１／０６６５３１に開示されるものなどが挙げられる。

骨障害または骨疾患の併用療法において使用され得る薬剤の例としては、ビスホスホネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｎｔｅ）（例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オイパドロネート（ｏｉｐａｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、シマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネートなど）が挙げられる。セロトニンレセプター調節因子（例えば、５−ＨＴＩＢ、５−ＨＴ_２Ａ、および５−ＨＴ_２Ｂアゴニストまたはアンタゴニスト）はまた、骨疾患の併用療法において有用であり得る。併用療法のための他の有用な薬剤としては、選択的セロトニン取り込みインヒビター（ＳＳＩ）、抗セロトニン抗体、およびβ遮断薬（例えば、ＩＰＳ３３９、ＩＣｌ１ １８，５５１、ブタキサミン（ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ）、メチプラノロール、ナドール（ｎａｄｏｌ）、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、およびソタロール）が挙げられる。骨障害（例えば、骨粗鬆症）の処置の併用療法のためのさらなる有用な薬剤としては、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウム、ラロキシフェン、およびデノスマブが挙げられる。

形態３化合物は、予防的および／または治療的有効性を提供する適切な投与量で、このような処置の必要性のある患者（動物およびヒト）に投与され得る。任意の特定の疾患または障害の処置または予防における使用に必要な用量は、代表的には、例えば、選択される特定の化合物または組成物、投与経路、処置されている状態の性質、患者の年齢および状態、患者が従っている同時の薬物療法または特別な食事、ならびに他の要因に応じて、患者間で変わる。適切な投与量は、処置する臨床医によって決定され得る。

形態３化合物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよび賦形剤を含む投与単位製剤において、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸に投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または注入技術を含み得る。処置継続期間は、処置する臨床医によって必要と考えられるだけの長さであり得る。上記組成物は、１日あたり１〜４回またはそれより多くの回数、投与される。処置期間は、所望の結果、例えば、特定の治療効果が達成されたときに終了し得る。または処置期間は、無期限に継続され得る。

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、経口投与のための固体投与形態（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、粒剤など）として調製され得る。錠剤は、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、１種またはそれより多種の結合剤、滑沢剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、または分散剤を含み得る。錠剤および他の固体投与形態（例えば、カプセル剤、丸剤および粒剤）は、コーティング（例えば、腸溶性コーティング）を含み得る。

固体および液体投与形態は、それらが、所望の放出プロフィール（例えば、即時放出、遅延放出、および長期の放出または徐放）に従うように製剤化され得る。

投与されるべきスピロ環式化合物の量は、以下のような要因に応じて変わる：選択されるスピロ環式化合物、投与方法、放出プロフィール、および組成物製剤化。代表的には、疾患（特に、ＰＨ／ＰＡＨ／ＡＰＡＨ／ＩＰＡＨ／ＦＰＡＨ）を処置または防止するための経口投与形態の形態３スピロ環式化合物に関しては、代表的投与量は、患者の体重に基づいて、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、そしてより代表的には約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。最も好ましいスピロ環式化合物は、結晶形態３のＲＶＴ−１２０１である。個々の経口投与形態は、代表的には、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇのスピロ環式化合物およびさらなる量の１種またはそれより多種の薬学的に受容可能な賦形剤を有する。他の有用な個々の経口投与形態は、例示によれば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ，２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、または４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、および約１２００ｍｇ、特に、１２００ｍｇの量のスピロ環式化合物を有し得る。好ましい投与量は、１２００ｍｇである。５０ｍｇ〜３０００ｍｇの間の他の量が可能である（例えば、約３２５ｍｇ〜約４７５ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３７５〜約５２５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約４２５ｍｇ〜約５７５ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４７５ｍｇ〜約６２５ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５２５ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５７５ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６２５ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６７５ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約７２５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７７５ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約８２５〜約９７５ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、および約１２００ｍｇ〜約１３５０ｍｇ）。

「重量％」は、組成物または製剤の総重量に基づく重量％を意味する。

好ましい投与形態は、存在する任意の（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの重量で９０重量％またはそれより多い、そしてより好ましくは９５重量％またはそれより多い割合で存在する形態３の結晶性化合物を有する。

投与形態は、その中に形態３の結晶性化合物を任意の量または割合で有する。代表的な割合としては、投与形態の総重量に基づいて、約２０重量％またはそれより多い、約６０重量％またはそれより多い、および約９０重量％またはそれより多い、が挙げられる（残りは、主に賦形剤、キャリア、およびビヒクル）。特に有用な割合は、２５重量％および６０重量％である。

吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。経口投与のための液体投与形態は、例えば、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。懸濁物は、１種またはそれより懸濁剤を含み得る。

本発明の組成物の経皮投与のための投与形態としては、散剤、スプレー、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、液剤およびパッチが挙げられる。

形態３化合物およびこれを含む組成物は、エアロゾルの形態で投与され得、これは、例
えば、超音波式ネブライザによって投与され得る。

非経口投与に適した薬学的組成物は、１種もしくはそれより多くの薬学的に受容可能な滅菌等張性水性もしくは非水性液剤、分散物、懸濁物またはエマルジョンと一緒に、形態３化合物を含み得る。

あるいは、上記組成物は、使用直前に滅菌注射用液剤または分散物へと再構成され得る滅菌散剤の形態であり得る。

以下の実施例は、本開示の例示であって、限定と解釈されるべきではない。

本開示の化合物１の形態１多形を、以下に記載されるように調製する。
化合物１の調製

（Ｒ）−４−クロロ−６−（１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン（化合物４）

ケトン還元を、Ｎ_２雰囲気下で、フェニル−２，２，２−トリフルオロエタノン（２）（２．５４ｋｇ）およびアセトニトリル（８ｋｇ）、続いて、ジクロロ（ペンタメチル−シクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマー（３．８ｇ）、次いで、適切なジアミン配位子（例えば、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３．７ｇ）を反応容器に入れた。次いで、工程用水（１０．２ｋｇ）およびアセトニトリル（１．４ｋｇ）を添加した。混合物を、３０〜４０℃で加熱する間に２〜６時間撹拌した。その後、ＨＣＯＯＮａ・２Ｈ_２Ｏ（１．８６ｋｇ）を混合物にゆっくりと添加した。次いで、混合物を、３０〜４０℃において２〜８時間撹拌した。１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（２）が、＜１％のレベルに達したときに、反応が完了したとみなした。混合物を２０〜３０℃へと冷却し、次いで、２−ＭｅＴＨＦ（１３．
０ｋｇ）を添加した。混合物を、３０分間撹拌し、その後、水性相を除去し、次いで、反応溶媒を、２−ＭｅＴＨＦ（１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（２）に対して１９０重量％）へと切り替えた。次に、アセトニトリル（２０ｋｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．８ｋｇ）を、窒素保護下で２０〜３０℃において添加し、続いて、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（７）（１．５ｋｇ）をゆっくりと添加した。この混合物を、５５〜６５℃へと加熱し、それを２〜１０時間撹拌した。残留４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（７）が＜１％であったときに、反応が完了したとみなした。２０〜３０℃へと冷却した後、混合物を、珪藻土のパッド（２ｋｇ）に通し、続いて、炭素カートリッジに通した。反応溶媒を、３５〜４０℃において、メチルシクロヘキサン（１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（２）に対して８４０重量％）へと切り替えた。次いで、混合物を２０〜３０℃へと冷却し、それを１０〜１６時間撹拌し、次いで、−２５〜−１５℃へとさらに冷却し、それを２〜８時間撹拌した。生成物（４）を、濾布上への濾過によって集め、続いて、減圧下で、３５〜４０℃において８〜１６時間乾燥させた。そのようにして得た生成物は、適切な参照標準物質と合うＨＰＬＣ保持時間を有した。

２−ベンジル ３−エチル （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシレート（化合物６）

反応容器に、アセトニトリル（１１ｋｇ）を入れ、続いて、化合物４（２．４ｋｇ）、化合物５（２．４ｋｇ）、およびＮａＨＣＯ_３（１．５ｋｇ）を入れた。反応容器を、Ｎ_２で不活性化し、次いで、内容物を、撹拌しながら７５〜８５℃へと加熱した。化合物４が残留１．０％未満に達したときに反応が完了したとみなした。混合物を、２０〜３０℃へと冷却し、次いで、ＭＴＢＥ（１３ｋｇ）を入れた。この混合物を、５％ 水性Ｈ_２ＳＯ_４溶液（１２ｋｇ）で３回洗浄し、各洗浄後に水性相を廃棄した。有機性溶液を、シリカベッド（２．３ｋｇ）を通して濾過し、次いで、そのシリカをＭＴＢＥ（１８．７ｋｇ）ですすいだ。合わせた有機物質を、ＭＴＢＥ残留が＜０．０５％ ｗ／ｗであると測定されるまで、アセトニトリル（１３ｋｇ）へと溶媒を交換した。粗製生成物を、次の工程においてアセトニトリル中の溶液として使用した。
化合物１の調製

アセトニトリル中の化合物６の溶液に、ＮａＩ（３．５ｋｇ）を添加し、次いで、混合物を１０〜２０℃へと冷却した。ＴＭＳＣＩ（２．５ｋｇ）を、１０〜２０℃において１〜２時間撹拌している間に混合物に滴下添加した。次いで、混合物を３０〜４０℃へと加温し、混合物を、さらに２２〜２４時間撹拌した。化合物６が残留１．０％未満を達成したときに反応が完了したとみなした。１０〜２０℃へと冷却した後に水を添加した。この水性混合物を、ｎ−ヘプタン（１０．１ｋｇ）で抽出し、次いで濃縮した。次いで、その水性混合物を、ＭＴＢＥ（３１ｋｇ）で抽出した。次いで、有機相を、３０〜４０℃において水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１１．７ｋｇの水の中に１．７ｋｇ）で洗浄し、続いて、４０％水性メチルアミン（１．５ｋｇ）で洗浄した。次いで、有機相を８％水性メチルアミン（４．１ｋｇ）で洗浄し、続いて、水（４．１ｋｇ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ、シリカゲル（３．７ｋｇ）を通して濾過した。その濾液を４０〜５０℃へと加温した。ｎ−ヘプタン（７．１ｋｇ）を入れた。１時間撹拌した後、化合物１を種晶材料（５２．４ｇ）として添加した。２時間、４０〜５０℃において撹拌した後、ｎ−ヘプタン（６９ｋｇ）を４０〜５０℃において１２時間にわたって添加した。その混合物を５〜１５℃へと冷却し、次いで、懸濁物を濾過した。固体を１：４ ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン（２８ｋｇ）で洗浄し、次いで、ｎ−ヘプタン（７ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体を真空下で３５〜４５℃において６〜１０時間乾燥させた。

化合物１の再結晶

粗製化合物１（２．１ｋｇ）を、反応容器に入れ、続いて、ＭＴＢＥ（５．４ｋｇ）を入れた。混合物を４０〜５０℃へと加温し、次いで、ポリッシュ濾過した（ｐｏｌｉｓｈ
ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。ｎ−ヘプタン（５．６ｋｇ）を、４０〜５０℃において撹拌している間に添加した。次に、化合物１（４２．６ｇ）を種晶材料として入れた。２時間撹拌した後、ｎ−ヘプタン（１７．１ｋｇ）を１０時間にわたって入れた。混合物を５〜１５℃へと３．５時間にわたって冷却し、次いで、この温度において７時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を冷１：４ ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン（１．６ｋｇ／５．７ｋｇ）で洗浄し、続いて、冷ｎ−ヘプタン（１．４ｋｇ）で洗浄した。その濡れた固体を、真空下で３５〜４５℃において乾燥させた。

溶解度および形態測定
化合物１の溶解度を、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物以外の有機溶媒において評価した。残留固体の形態を、ＸＲＰＤによって調べた。その結果は、以下の表６に示すとおりである。

競合的スラリー
化合物１をまた、以下の表７にまとめられるように、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物中で、化合物１、形態１と化合物１、形態３との間の競合的スラリー実験に供した。

化合物１、形態３の溶解度
化合物１の溶解度を、１０℃および４５℃において、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物中で評価した。残留固体の形態を、ＸＲＰＤによって調べた。結果を、以下の表８に示す。

実施例１
化合物１材料バッチ（ＣＳ１４−０７５Ａａ−１７０２）を、ＭＴＢＥありおよびなしで、ｎ−ヘプタン中のスラリーにおいて再結晶した。その材料バッチのＸＲＰＤパターンは、主に形態３に従い、形態１の２つのピークを含んだ。材料バッチを、異なる温度条件において、上記溶媒中で４時間撹拌した。再結晶した化合物１の多形形態を、ＸＲＰＤによってチェックした。その結果を表９に示す。

全てのサンプルを、ＸＲＰＤ測定によって形態３（化合物１）として検証した。異なる結晶化条件は、結果に影響を与えなかった。

サンプルのうちの１つであるＥＳ９２８−Ｓ１−２を、ＴＧＡ／ＤＳＣによってもチェックした。２８時間後のサンプルＥＳ９２８−Ｓ１−２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムは、Ｔ＝１０７．２℃において融解事象、および３０℃〜２４０℃の温度範囲において０．３３％の段階的質量喪失を示した。化合物１、形態１材料バッチの１つのバッチ（ロットＦＢ１１１３−１５）を、比較目的で測定した。形態１材料は、残留溶媒に起因して０．２１％の質量喪失と合わせて、融解事象Ｔピーク＝１０９．８℃を示した。その融解事象後に、０．９５％の質量喪失が観察された。熱挙動における差異は、ＸＲＰＤによって測定した異なる形態に関連し得る。

実施例２
化合物１サンプル（ＣＳ１４−０７５Ａａ−１７０２のＥＳ９２８−５２−１）を、ｎ−ヘプタンおよびＭＴＢＥを含む溶液中で再結晶した。化合物１サンプル（５０ｍｇ，１当量）を、室温においてＭＴＢＥ（３００μＬ，６相対的容積）中に溶解させた。ｎ−ヘプタン（５００μＬ，１０相対的容積）を、沈殿が起こるまで段階的に添加した。３００μＬおよび４００μＬのｎ−ヘプタンを添加した後、溶液は、乳状懸濁物へと変化した。さらに１００μＬを添加した後、混合物は、バイアルの底にいくぶん粘着性の固体を有するほぼ透明な溶液に変化した。混合物を１時間静置したところ、白色懸濁物が得られた。ＸＲＰＤ測定は、形態１へのパターンの変化ではなく、形態３への変換を示した。２８時間において、形態３はなお得られた。ＴＧＡ／ＤＳＣ： ０．９７％の段階的な質量喪失およびＴ_ピーク＝１０５．０℃において融解事象。

実施例３
化合物１サンプル（ＣＳ１４−０７５Ａａ−１７０２のＥＳ９２８−５２−２）を、ｎ−ヘプタンおよびＭＴＢＥを含む溶液中で再結晶した。化合物１サンプル（５０ｍｇ，１当量）を、室温においてＭＴＢＥ（１００μＬ，２相対的容積）中に溶解させた。ｎ−ヘプタン（１００μＬ，２相対的容積）を混合物に添加し、室温へと冷却した。混合物を１時間静置したところ、白色懸濁物が得られた。ＸＲＰＤ測定は、形態１へのパターンの変化ではなく、形態３への変換を示した。５時間および２１時間において、形態３はなお得られた。ＴＧＡ／ＤＳＣ：０．１５％の段階的な質量喪失およびＴ_ピーク＝１０７．１℃において融解事象。

実施例４
ＣＳ１４−０７５Ａａ−１７０２の化合物１サンプルＥＳ９２８−５３−１、ＥＳ９２８−５３−２、およびＥＳ９２８−５３−３を、ｎ−ヘプタンおよびＭＴＢＥを含む溶液中で再結晶した。化合物１サンプル（２４．９５ｍｇ，１当量）を、２５℃においてＭＴＢＥ（１７５μＬ，７相対的容積）中に各々溶解させた。ｎ−ヘプタン（３７．５ｍｌ，１．５相対的容積）を溶液に添加した。温度は、２５．２℃のままであった。混合物を真空状態（２５０ｍｂａｒ）で静置して、ＭＴＢＥ（５５ｍＬ，４８．７８ｇ）を蒸留した。再び、ｎ−ヘプタン（２５ｍＬ，１相対的容積）を混合物に添加し、蒸留手順を反復した。混合物を１時間静置した。ＩＰＣ１：ＥＳ９２８−５３−１を採用した。混合物を１０℃へと冷却した。再び、混合物を１６時間静置した。ＩＰＣ２：ＥＳ９２８−５３−２を採用した。温度を２５℃へと上昇させて、生成物を再びＭＴＢＥ（７相対的容積）中に溶解させた。ｎ−ヘプタン（７相対的容積）および蒸留したＭＴＢＥを添加し、容積を、ｎ−ヘプタンを添加することによって一定に維持した。形態１の少量の種晶（再結晶した１４−０７５Ａａ−１６０１）を添加したが、それらは溶解した。１２４．６ｇのＭＴＢＥを蒸留した後、形態１の新たな種晶を添加したところ、濁った混合物を生じた。蒸留を継続した。1時間後、白色のスラリーを得た。ＩＰＣ−３：ＥＳ９２８−５３−３を採用
した。５７．８５ｇの溶媒を得た後に蒸留を中止した。生成物を濾過し、周囲条件において乾燥させた。サンプルを、ＴＧＡ／ＤＳＣによってチェックし、真空条件において貯蔵した。２回目の蒸留の間に、沈殿が起こった（蒸留物容積 −６５ｍＬ）。ＸＲＰＤは、ＩＰＣ１：ＥＳ９２８−５３−１、ＩＰＣ２：ＥＳ９２８−５３−２、およびＩＰＣ３：ＥＳ９２８−５３−３の各々に関して形態３を与えた。 −＞形態３。

実施例５
競合的スラリー実験を行って、形態１の化合物１サンプル、ならびに形態１および形態３の混合物が形態３に変換され得るか否かを確認した。純粋な形態１および形態３も試験した。先ず、７００ｍｇの化合物１を１０容積のｎ−ヘプタンに対して異なる比で添加し、３日間撹拌した（表２）。１６時間および４日後、上記サンプルをＸＲＰＤによって多形形態に関してチェックした。全ての実験は、形態３への完全な変換を示した。１６時間後、形態１で出発した実験は、形態１として残ったが、４日間にわたって形態３へとゆっくりと変換する。結果は、以下の表１０にある。

実施例６
形態１と３との間の差異を理解するために、さらなる試験を行った。それらの試験のうちの１つは、異なる形態が水の中で撹拌された場合に、数回ｐＨを測定することによって多形形態の安定性をチェックすることであった（表１１）。試験の間に、多形形態における任意の変化をチェックした。ＸＲＰＤ測定は、水の中でのスラリーの後に、多形形態においていかなる変化をも示さなかった。

実施例７
形態１および３の溶解度決定は、小さな差異を示した（表１２）。適用した方法は、完全な溶解が視覚的に観察されるまで溶媒の段階的添加を伴う、振盪フラスコ溶解度決定であった。これは、溶解度範囲を生じる。

溶解度の小さな差異が原因で、ＨＰＬＣを使用して溶解度を測定した。その値は、振盪
フラスコの結果に従った。やがて、エタノール中の形態３の残っているスラリーは、完全に溶解させた。アルコールでは、溶解速度に差異が存在した。この差異は、水性溶液に関しては観察されなかった。

前述の説明が本開示の例示に過ぎないことは理解されるべきである。種々の変更および改変は、本開示から逸脱することなく当業者によって考案され得る。よって、本開示は、添付の請求項の範囲内に入る全てのこのような変更、改変および相違を包含することが意図される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
実質的に図１に示されるとおりのＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの結晶性化合物。
（項目２）
１９．０５±０．２０（°２θ）において特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを示す、（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの結晶性化合物。
（項目３）
前記ＸＲＰＤパターンは、以下にある特徴的ピーク：

を示す、項目２に記載の結晶性化合物。
（項目４）
前記ＸＲＰＤパターンは、以下にある特徴的ピーク：

を有する、項目２に記載の結晶性化合物。
（項目５）
項目１〜４のいずれか１項に記載の結晶性化合物および１種またはそれより多種の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、患者への投与に適した薬学的組成物。
（項目６）
ＴＰＨ１と項目１〜５のいずれか１項に記載の結晶性化合物とを接触させる工程を包含する、ＴＰＨ１を阻害する方法。
（項目７）
患者において末梢セロトニンを低下させる方法であって、前記方法は、項目１〜５のいずれか１項に記載の結晶性化合物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目８）
患者において疾患を処置または防止する方法であって、ここで前記疾患は、骨疾患、心血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、消化器疾患、肝臓疾患、がん、および炎症性疾患からなる群より選択され、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量の、項目１〜５のいずれか１項に記載の結晶性化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９）
前記疾患は、心血管疾患であり、ここで前記心血管疾患は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＡＨは、随伴性肺動脈性高血圧症（ＡＰＡＨ）である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記疾患はがんであり、ここで前記がんは、カルチノイドがんである、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記疾患は消化器疾患であり、ここで前記消化器疾患は、カルチノイド症候群である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
患者への投与に適した投与形態であって、前記結晶性化合物は、重量で、存在する任意の（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの９０重量％またはそれより多い割合で存在する、投与形態。
（項目１４）
前記結晶性化合物は、重量で、存在する任意の（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートの９５重量％またはそれより多い割合で存在する、項目１３に記載の投与形態。
（項目１５）
患者への投与に適した投与形態であって、前記投与形態は、項目１〜４のいずれか１項に記載の結晶性化合物を、前記投与形態の重量で２０重量％またはそれより多い割合で含む、投与形態。
（項目１６）
前記投与形態は、即時放出プロフィールを有する、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の投与形態。
（項目１７）
前記投与形態は、吸入剤である、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の投与形態。
（項目１８）
（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートを結晶化または再結晶する方法であって、前記方法は、
（Ａ）前記（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートと、その懸濁物を形成するために十分な量のヘプタンとを接触させる工程；および
（Ｂ）前記ヘプタンを前記懸濁物から除去するか、または前記懸濁物を濾過して、結晶性（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートを形成する工程、
を包含する、方法。
（項目１９）
（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートを結晶化または再結晶する方法であって、前記方法は、
（Ａ）前記（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートを、ある量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの中に溶解させ、続いて、その懸濁物を形成するために十分な量のヘプタンを導入する工程；および
（Ｂ）前記ヘプタンを前記懸濁物から除去するか、または前記懸濁物を濾過して、結晶性（Ｓ）−エチル ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートを形成する工程、
を包含する方法。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。

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