JP2021535192A - 末梢セロトニンと関連する疾患または障害を処置するためのトリプトファンヒドロキシラーゼ1(tph1)の結晶性スピロ環式化合物インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
開示の分野
本開示は、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な結晶性スピロ環式化合物に関する。より詳細には、本開示は、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な、トリプトファンヒドロキシラーゼ(TPH)のインヒビターである結晶性スピロ環式化合物に関する。なおより詳細には、上記結晶性スピロ環式化合物を含む投与形態が存在する。さらになおより詳細には、上記結晶性スピロ環式化合物を再結晶するための方法が存在する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、ニューロン、平滑筋、および他の細胞タイプに対して作用することによって中枢機能および末梢機能を調節する神経伝達物質である。5−HTは、多数の生理学的プロセスおよび心理的プロセスの制御および調節に関与する。中枢神経系(CNS)において、5−HTは、気分、食欲、および他の行動機能を調節する。GI系においては、5−HTは、一般的な運動促進性の役割を果たし、消化管と脳との間の感覚(例えば、悪心および満腹)の重要な媒介因子である。末梢5−HTシグナル伝達系の調節不全は、いくつかの状態の病因論に関与することが報告されている(例えば、以下を参照のこと: Mawe, G.M. & Hoffman, J., Serotonin Signalling in the Gut−functions, Dysfunctions and Therapeutic Targets. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology 10, 473−486(2013); Gershon, M.D. 5−hydroxytryptamine (serotonin) in the Gastrointestinal Tract. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity 20, 14−21(2013); Lesurtel, M., Soil, C, Graf, R. & Ciavien, P.−A. Role of Serotonin in the Hepato−gastrointestinal Tract: An Old Molecule for New Perspectives. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS 65, 940−52(2008))。これらは、骨粗鬆症(例えば、Kode, Aら, FOXO1 Orchestrates the Bone−suppressing Function of Gut−derived Serotonin, The Journal of Clinical Investigation 122, 3490−503(2012); Yadav, V, K.ら, Pharmacological Inhibition of Gut−derived Serotonin Synthesis is a Potential Bone Anabolic Treatment for Osteoporosis. Nature Medicine 16, 308−12(2010); Yadav, V. K,ら, Lrp5 Controls Bone Formation by Inhibiting Serotonin Synthesis in the Duodenum, Cell 135, 825−37(2008))、がん(例えば、Liang, C,ら, Serotonin Promotes the Proliferation of Serum−deprived Hepatocellular Carcinoma Cells Via Upregulation of FOX03a. Molecular Cancer 12, 14(2013); Soil, C.ら, Serotonin Promotes Tumor Growth in Human Hepatocellular Cancer. Hepatology 51, 1244−1254(2010); Pai, V. Pら, Altered Serotonin Physiology in Human Breast Cancers Favors Paradoxical Growth and Cell Survival. Breast Cancer Research: BCR 11, R81(2009); Engelman, K., Lovenberg, W. & Sjoerdsma, A. Inhibition of Serotonin Synthesis by Para−クロロphenylalanine in Patients with The Carcinoid Syndrome. The New England Journal of Medicine 277, 1103−8(1967))、心血管(例えば、Robiolio, P. A,ら, Carcinoid Heart Disease: Correlation of High Serotonin Levels with Valvular Abnormalities Detected by Cardiac Catheterization and Echocardiography. Circulation 92, 790−795(1995))、糖尿病(例えば、Sumara, G., Sumara, O., Kim, J.K. & Karsenty, G. Gut−derived Serotonin is a Multifunctional Determinant to Fasting Adaptation. Cell Metabolism 16, 588−600(2012))、アテローム性動脈硬化症(例えば、Ban, Y.ら, Impact of Increased Plasma Serotonin Levels and Carotid Atherosclerosis on Vascular Dementia. Atherosclerosis 195, 153−9 (2007))、ならびに消化管(例えば、Manocha, M. & Khan, W.I. Serotonin and Gl Disorders: An Update on Clinical and Experimental Studies. Clinical and Translational Gastroenterology 3, el 3(2012); Ghia, J.−E.ら, Serotonin has a Key Role in Pathogenesis of Experimental Colitis. Gastroenterology 137, 1649−60(2009); Sikander, A., Rana, S.V. & Prasad, K.K., Role of Serotonin in Gastrointestinal Motility and Irritable Bowel Syndrome. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 403, 47−55(2009); Spiller, R, Recent Advances in Understanding the Role of Serotonin in Gastrointestinal Motility in Functional Bowel Disorders: Alterations In 5−HT Signalling and Metabolism in Human Disease. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 19 Suppl 2, 25−31(2007); Costedio, M.M., Hyman, N. & Mawe, G,M, Serotonin and its Role in Colonic Function and In Gastrointestinal Disorders. Diseases of the Colon and Rectum 50, 376−88(2007);Gershon, M.D. & Tack, J., The Serotonin Signalling System: From Basic Understanding to Drug Development for Functional GI Disorders. Gastroenterology 132, 397−14(2007); Mawe, G. M., Coates, M.D. & Moses, P.L. Review Article: Intestinal Serotonin Signalling In Irritable Bowel Syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 23, 1067−76(2006); Crowell, M.D. Role of Serotonin in the Pathophysiology of The Irritable Bowel Syndrome. British Journal of Pharmacology 141, 1285−93(2004))、肺(例えば、Lau, W.K.W.ら, The Role of Circulating Serotonin in the Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. PloS One 7, e31617(2012); Egermayer, P., Town, G.I. & Peacock, A.J. Role of Serotonin in the Pathogenesis of Acute and Chronic Pulmonary Hypertension. Thorax 54, 161−168(1999))、炎症性(例えば、Margolis, K.G.ら, Pharmacological Reduction of Mucosal but Not Neuronal Serotonin Opposes Inflammation in Mouse Intestine. Gut doi: 10.1 136/gutjnl−2013−304901(2013); Duerschmied, D.ら, Platelet Serotonin Promotes the Recruitment of Neutrophils to Sites of Acute Inflammation in Mice. Blood 121, 1008−15(2013); Li, N.ら, Serotonin Activates Dendritic Cell Function in the Context of Gut Inflammation. The American Journal of Pathology 178, 662−71(2011))、または肝臓疾患もしくは障害(例えば、Ebrahimkhani, M.R.ら, Stimulating Healthy Tissue Regeneration by Targeting The 5−HT2B Receptor in Chronic Liver Disease. Nature Medicine 17, 1668−73(2011))を含む。種々の5−HTレセプターを遮断または刺激する多くの薬剤はまた、5−HT調節不全と関連している広い範囲の医学的障害を示す(例えば、Wacker, D.ら, Structural Features for Functional Selectivity at Serotonin Receptors, Science (New York N Y.) 340, 615−9(2013))。
WO 2015/035113は、THPのインヒビターとして作用し、末梢セロトニンと関連する種々の疾患および障害(肺動脈性高血圧症(PAH)および随伴性肺動脈性高血圧症(APAH)の心血管疾患ならびにカルチノイド症候群を含む)の処置において有用であるスピロ環式化合物を開示する。
5−HT関連疾患を処置および防止する、ならびにセロトニンレベル、特に末梢セロトニンレベルの調節および/または低減のための手段として、組織5−HT(特に腸管5−HTおよび肺の5−HT)レベルを選択的に低減する必要性が存在する。骨疾患、心血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、消化器疾患、肝臓疾患、がん、および炎症性疾患を処置または防止する特別な必要性が存在する。肺動脈性高血圧症(PAH)および随伴性肺動脈性高血圧症(APAH)の心血管疾患を処置または防止するより特別な必要性が存在する。カルチノイド症候群を処置または防止する必要性もまた存在する。従って、前述の疾患に対処するためにTPH1インヒビターの必要性が存在する。
本開示は、末梢セロトニンと関連する疾患または障害の処置において有用な結晶性スピロ環式化合物を提供する。
本開示の(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの結晶形態3多形は、詳細には、95℃未満の温度において、より詳細には、80℃未満の温度において、エチルカルボキシレート化合物の結晶形態1多形と比較して、より長い貯蔵寿命を裏付ける、実質的により高い熱力学的安定性を示す。
化合物1の調製
(R)−4−クロロ−6−(1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン(化合物4)
化合物1の調製
アセトニトリル中の化合物6の溶液に、NaI(3.5kg)を添加し、次いで、混合物を10〜20℃へと冷却した。TMSCI(2.5kg)を、10〜20℃において1〜2時間撹拌している間に混合物に滴下添加した。次いで、混合物を30〜40℃へと加温し、混合物を、さらに22〜24時間撹拌した。化合物6が残留1.0%未満を達成したときに反応が完了したとみなした。10〜20℃へと冷却した後に水を添加した。この水性混合物を、n−ヘプタン(10.1kg)で抽出し、次いで濃縮した。次いで、その水性混合物を、MTBE(31kg)で抽出した。次いで、有機相を、30〜40℃において水性Na2S2O3(11.7kgの水の中に1.7kg)で洗浄し、続いて、40%水性メチルアミン(1.5kg)で洗浄した。次いで、有機相を8%水性メチルアミン(4.1kg)で洗浄し、続いて、水(4.1kg)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ、シリカゲル(3.7kg)を通して濾過した。その濾液を40〜50℃へと加温した。n−ヘプタン(7.1kg)を入れた。1時間撹拌した後、化合物1を種晶材料(52.4g)として添加した。2時間、40〜50℃において撹拌した後、n−ヘプタン(69kg)を40〜50℃において12時間にわたって添加した。その混合物を5〜15℃へと冷却し、次いで、懸濁物を濾過した。固体を1:4 MTBE/n−ヘプタン(28kg)で洗浄し、次いで、n−ヘプタン(7kg)で洗浄した。次いで、固体を真空下で35〜45℃において6〜10時間乾燥させた。
粗製化合物1(2.1kg)を、反応容器に入れ、続いて、MTBE(5.4kg)を入れた。混合物を40〜50℃へと加温し、次いで、ポリッシュ濾過した(polish filtered)。n−ヘプタン(5.6kg)を、40〜50℃において撹拌している間に添加した。次に、化合物1(42.6g)を種晶材料として入れた。2時間撹拌した後、n−ヘプタン(17.1kg)を10時間にわたって入れた。混合物を5〜15℃へと3.5時間にわたって冷却し、次いで、この温度において7時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を冷1:4 MTBE/n−ヘプタン(1.6kg/5.7kg)で洗浄し、続いて、冷n−ヘプタン(1.4kg)で洗浄した。その濡れた固体を、真空下で35〜45℃において乾燥させた。
化合物1材料バッチ(CS14−075Aa−1702)を、MTBEありおよびなしで、n−ヘプタン中のスラリーにおいて再結晶した。その材料バッチのXRPDパターンは、主に形態3に従い、形態1の2つのピークを含んだ。材料バッチを、異なる温度条件において、上記溶媒中で4時間撹拌した。再結晶した化合物1の多形形態を、XRPDによってチェックした。その結果を表9に示す。
化合物1サンプル(CS14−075Aa−1702のES928−52−1)を、n−ヘプタンおよびMTBEを含む溶液中で再結晶した。化合物1サンプル(50mg,1当量)を、室温においてMTBE(300μL,6相対的容積)中に溶解させた。n−ヘプタン(500μL,10相対的容積)を、沈殿が起こるまで段階的に添加した。300μLおよび400μLのn−ヘプタンを添加した後、溶液は、乳状懸濁物へと変化した。さらに100μLを添加した後、混合物は、バイアルの底にいくぶん粘着性の固体を有するほぼ透明な溶液に変化した。混合物を1時間静置したところ、白色懸濁物が得られた。XRPD測定は、形態1へのパターンの変化ではなく、形態3への変換を示した。28時間において、形態3はなお得られた。TGA/DSC: 0.97%の段階的な質量喪失およびTピーク=105.0℃において融解事象。
化合物1サンプル(CS14−075Aa−1702のES928−52−2)を、n−ヘプタンおよびMTBEを含む溶液中で再結晶した。化合物1サンプル(50mg,1当量)を、室温においてMTBE(100μL,2相対的容積)中に溶解させた。n−ヘプタン(100μL,2相対的容積)を混合物に添加し、室温へと冷却した。混合物を1時間静置したところ、白色懸濁物が得られた。XRPD測定は、形態1へのパターンの変化ではなく、形態3への変換を示した。5時間および21時間において、形態3はなお得られた。TGA/DSC:0.15%の段階的な質量喪失およびTピーク=107.1℃において融解事象。
CS14−075Aa−1702の化合物1サンプルES928−53−1、ES928−53−2、およびES928−53−3を、n−ヘプタンおよびMTBEを含む溶液中で再結晶した。化合物1サンプル(24.95mg,1当量)を、25℃においてMTBE(175μL,7相対的容積)中に各々溶解させた。n−ヘプタン(37.5ml,1.5相対的容積)を溶液に添加した。温度は、25.2℃のままであった。混合物を真空状態(250mbar)で静置して、MTBE(55mL,48.78g)を蒸留した。再び、n−ヘプタン(25mL,1相対的容積)を混合物に添加し、蒸留手順を反復した。混合物を1時間静置した。IPC1:ES928−53−1を採用した。混合物を10℃へと冷却した。再び、混合物を16時間静置した。IPC2:ES928−53−2を採用した。温度を25℃へと上昇させて、生成物を再びMTBE(7相対的容積)中に溶解させた。n−ヘプタン(7相対的容積)および蒸留したMTBEを添加し、容積を、n−ヘプタンを添加することによって一定に維持した。形態1の少量の種晶(再結晶した14−075Aa−1601)を添加したが、それらは溶解した。124.6gのMTBEを蒸留した後、形態1の新たな種晶を添加したところ、濁った混合物を生じた。蒸留を継続した。1時間後、白色のスラリーを得た。IPC−3:ES928−53−3を採用した。57.85gの溶媒を得た後に蒸留を中止した。生成物を濾過し、周囲条件において乾燥させた。サンプルを、TGA/DSCによってチェックし、真空条件において貯蔵した。2回目の蒸留の間に、沈殿が起こった(蒸留物容積 −65mL)。XRPDは、IPC1:ES928−53−1、IPC2:ES928−53−2、およびIPC3:ES928−53−3の各々に関して形態3を与えた。 −>形態3。
競合的スラリー実験を行って、形態1の化合物1サンプル、ならびに形態1および形態3の混合物が形態3に変換され得るか否かを確認した。純粋な形態1および形態3も試験した。先ず、700mgの化合物1を10容積のn−ヘプタンに対して異なる比で添加し、3日間撹拌した(表2)。16時間および4日後、上記サンプルをXRPDによって多形形態に関してチェックした。全ての実験は、形態3への完全な変換を示した。16時間後、形態1で出発した実験は、形態1として残ったが、4日間にわたって形態3へとゆっくりと変換する。結果は、以下の表10にある。
形態1と3との間の差異を理解するために、さらなる試験を行った。それらの試験のうちの1つは、異なる形態が水の中で撹拌された場合に、数回pHを測定することによって多形形態の安定性をチェックすることであった(表11)。試験の間に、多形形態における任意の変化をチェックした。XRPD測定は、水の中でのスラリーの後に、多形形態においていかなる変化をも示さなかった。
形態1および3の溶解度決定は、小さな差異を示した(表12)。適用した方法は、完全な溶解が視覚的に観察されるまで溶媒の段階的添加を伴う、振盪フラスコ溶解度決定であった。これは、溶解度範囲を生じる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
実質的に図1に示されるとおりのXRPDパターンを示す、(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの結晶性化合物。
(項目2)
19.05±0.20(°2θ)において特徴的ピークを有するXRPDパターンを示す、(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの結晶性化合物。
(項目3)
前記XRPDパターンは、以下にある特徴的ピーク:
を示す、項目2に記載の結晶性化合物。
(項目4)
前記XRPDパターンは、以下にある特徴的ピーク:
を有する、項目2に記載の結晶性化合物。
(項目5)
項目1〜4のいずれか1項に記載の結晶性化合物および1種またはそれより多種の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、患者への投与に適した薬学的組成物。
(項目6)
TPH1と項目1〜5のいずれか1項に記載の結晶性化合物とを接触させる工程を包含する、TPH1を阻害する方法。
(項目7)
患者において末梢セロトニンを低下させる方法であって、前記方法は、項目1〜5のいずれか1項に記載の結晶性化合物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目8)
患者において疾患を処置または防止する方法であって、ここで前記疾患は、骨疾患、心血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、消化器疾患、肝臓疾患、がん、および炎症性疾患からなる群より選択され、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量の、項目1〜5のいずれか1項に記載の結晶性化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目9)
前記疾患は、心血管疾患であり、ここで前記心血管疾患は、肺動脈性高血圧症(PAH)である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記PAHは、随伴性肺動脈性高血圧症(APAH)である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記疾患はがんであり、ここで前記がんは、カルチノイドがんである、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記疾患は消化器疾患であり、ここで前記消化器疾患は、カルチノイド症候群である、項目8に記載の方法。
(項目13)
患者への投与に適した投与形態であって、前記結晶性化合物は、重量で、存在する任意の(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの90重量%またはそれより多い割合で存在する、投与形態。
(項目14)
前記結晶性化合物は、重量で、存在する任意の(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの95重量%またはそれより多い割合で存在する、項目13に記載の投与形態。
(項目15)
患者への投与に適した投与形態であって、前記投与形態は、項目1〜4のいずれか1項に記載の結晶性化合物を、前記投与形態の重量で20重量%またはそれより多い割合で含む、投与形態。
(項目16)
前記投与形態は、即時放出プロフィールを有する、項目13〜15のいずれか1項に記載の投与形態。
(項目17)
前記投与形態は、吸入剤である、項目13〜15のいずれか1項に記載の投与形態。
(項目18)
(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを結晶化または再結晶する方法であって、前記方法は、
(A)前記(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートと、その懸濁物を形成するために十分な量のヘプタンとを接触させる工程;および
(B)前記ヘプタンを前記懸濁物から除去するか、または前記懸濁物を濾過して、結晶性(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを形成する工程、
を包含する、方法。
(項目19)
(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを結晶化または再結晶する方法であって、前記方法は、
(A)前記(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを、ある量のメチルtert−ブチルエーテルの中に溶解させ、続いて、その懸濁物を形成するために十分な量のヘプタンを導入する工程;および
(B)前記ヘプタンを前記懸濁物から除去するか、または前記懸濁物を濾過して、結晶性(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを形成する工程、
を包含する方法。
Claims (19)
- 実質的に図1に示されるとおりのXRPDパターンを示す、(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの結晶性化合物。
- 19.05±0.20(°2θ)において特徴的ピークを有するXRPDパターンを示す、(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの結晶性化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶性化合物および1種またはそれより多種の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、患者への投与に適した薬学的組成物。
- TPH1と請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性化合物とを接触させる工程を包含する、TPH1を阻害する方法。
- 患者において末梢セロトニンを低下させる方法であって、前記方法は、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性化合物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
- 患者において疾患を処置または防止する方法であって、ここで前記疾患は、骨疾患、心血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、消化器疾患、肝臓疾患、がん、および炎症性疾患からなる群より選択され、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量の、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患は、心血管疾患であり、ここで前記心血管疾患は、肺動脈性高血圧症(PAH)である、請求項8に記載の方法。
- 前記PAHは、随伴性肺動脈性高血圧症(APAH)である、請求項9に記載の方法。
- 前記疾患はがんであり、ここで前記がんは、カルチノイドがんである、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患は消化器疾患であり、ここで前記消化器疾患は、カルチノイド症候群である、請求項8に記載の方法。
- 患者への投与に適した投与形態であって、前記結晶性化合物は、重量で、存在する任意の(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの90重量%またはそれより多い割合で存在する、投与形態。
- 前記結晶性化合物は、重量で、存在する任意の(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートの95重量%またはそれより多い割合で存在する、請求項13に記載の投与形態。
- 患者への投与に適した投与形態であって、前記投与形態は、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶性化合物を、前記投与形態の重量で20重量%またはそれより多い割合で含む、投与形態。
- 前記投与形態は、即時放出プロフィールを有する、請求項13〜15のいずれか1項に記載の投与形態。
- 前記投与形態は、吸入剤である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の投与形態。
- (S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを結晶化または再結晶する方法であって、前記方法は、
(A)前記(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートと、その懸濁物を形成するために十分な量のヘプタンとを接触させる工程;および
(B)前記ヘプタンを前記懸濁物から除去するか、または前記懸濁物を濾過して、結晶性(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを形成する工程、
を包含する、方法。 - (S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを結晶化または再結晶する方法であって、前記方法は、
(A)前記(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを、ある量のメチルtert−ブチルエーテルの中に溶解させ、続いて、その懸濁物を形成するために十分な量のヘプタンを導入する工程;および
(B)前記ヘプタンを前記懸濁物から除去するか、または前記懸濁物を濾過して、結晶性(S)−エチル 8−(2−アミノ−6−((R)−1−(5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−カルボキシレートを形成する工程、
を包含する方法。
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