KR20230035311A - Nek7 키나제의 억제제 - Google Patents

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KR20230035311A
KR20230035311A KR1020237000263A KR20237000263A KR20230035311A KR 20230035311 A KR20230035311 A KR 20230035311A KR 1020237000263 A KR1020237000263 A KR 1020237000263A KR 20237000263 A KR20237000263 A KR 20237000263A KR 20230035311 A KR20230035311 A KR 20230035311A
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alkyl
amino
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KR1020237000263A
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데이비드 제임스 베어스
3세 존 사이 케옹 카우웨
알렉시스 헨리 아벨 몰라드
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할리아 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

NEK7의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물이 제공된다. 화합물은 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 갖는다:
[화학식 (I)]
Figure pct00215

상기식에서, A, X, Y, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 NLRP3 염증소체의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다.

Description

NEK7 키나제의 억제제
배경
기술 분야
본 개시내용의 구현예는 일반적으로 예를 들면, 염증(inflammation)의 치료를 위한, 화합물 및 이의 제조 방법 및 치료제 또는 예방제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
관련 분야의 설명
염증은 이의 활성화가 선천성 면역성 및 염증에서 중심 역할을 담당하는 다중-단백질 복합체(multi-protein complexe)이다. 지금까지, 4개의 염증소체(inflammasome)가 기술되었다: NLRP1, NLRC4, NLRP3, 및 AIM2. NLRP3 염증소체는 NLRP3, ASC, 및 카스파제-1으로 구성되어 있다. 이의 활성화는 수개의 자가염증 질환(autoimmune disease), 심근 경색(myocardial infarction), 대사 증후군(metabolic syndrome), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 및 대식구 활성화 증후군(macrophage activation syndrome)의 동물 질환 모델에서 염증을 매개하는 사이토킨인, IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진시키는 카스파제-1의 활성화를 야기한다.
NEK7은 이의 올리고머화 및 활성화를 조절하는 NLRP3-결합 단백질로서 작용하는 NIMA-관련 키나제(NEK)의 계열의 구성원이다. NEK7은 유사분열 도입(mitotic entry), 세포 주기 진행, 세포 분열, 및 유사분열 진행에 필수적인 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 뇌, 심장, 폐, 간, 및 비장과 같은 다양한 조직에서 발현된다. NEK7의 과발현은 비정상적인 세포의 생산을 유도하며, 이는 종양(tumor), 예를 들면, 망막아종(retinoblastoma), 담낭 암(gallbladder cancer) 및 두경부의 암종(carcinoma of the head and neck)에 대해 친밀한 연결을 갖는다.
거대한 수의 억제제가 염증 반응을 무효화시키지 않으면서, IL-1β 또는 IL-18A를 포함하는, 효과기 신호전달 경로를 파괴시키기 위해 광범위하게 사용되어 왔다. NLRP3-NEK7 상호작용을 차단하는 NLRP3 염증소체 활성화의 억제는 수개의 사람 질환, 예를 들면, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes; T2D), 죽상경화증(atherosclerosis), 통풍(gout), 및 신경변성 질환(neurodegenerative disease)에서 치료학적 또는 예방학적 활성을 가질 수 있다. 그러나, NLRP-3-NEK7 상호작용의 정확한 메카니즘은 잘 이해되어 있지 않다.
따라서, 수개의 병리학적 질환, 예를 들면, 통풍, 죽상경화증, 제2형 당뇨병, 대사 증후군(metabolic syndrome), 황반 변성(macular degeneration), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 및 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease)에서 NLRP3 염증소체에 의해 조절된 염증 반응에 영향을 미치기 위해 NEK7을 직접적으로 표적화(targeting)할 억제제를 개발할 필요성이 존재한다. 본 개시내용의 구현예는 이러한 필요성을 충족시키며 추가로 관련된 장점을 제공한다.
간단한 요약
요약하면, 본 개시내용의 구현예는 NLRP3 염증소체의 활성을 조절할 수 있는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 전구약물(prodrug)을 포함하는 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물(prodrug)을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기식에서,
A, X, Y, R1, R2, R3 및 R4의 각각은 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 염증의 치료를 위한 이의 사용 방법이 또한 제공된다.
상세한 설명
다음의 설명에서, 특정의 구체적인 세부사항은 개시내용의 다양한 구현예의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시되어 있다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 개시내용이 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방된, 포괄적인 의미, 즉, "포괄하나, 이에 한정되지 않는(including, but not limited to)"으로 고려되어야 한다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 퍼센트 범위, 비 범위, 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위 내에서 임의의 정수의 값 및, 적절하게는, 이의 분수(예를 들면, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약" 및 "대략"은 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값, 또는 구조의 ± 20%, ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 하나("a" 및 "an")는 열거된 구성성분의 "하나 이상"을 지칭한다. 대안(예컨대, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 이의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서 전체에서 "하나의 구현예" 또는 "구현예"에 대한 참고는 구현예와 관련하여 기술된 특수한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에서 다양한 위치에 어구 "일 구현예에서" 또는 "구현예에서"의 출현은 필수적으로 모두 동일한 구현예를 지칭하지 않는다. 더욱이, 특수한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 복수의 참고를 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
"티올"은 -SH 치환체를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환체를 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬), 또는 이러한 범위 이내의 임의의 값, 예를 들면, C4-C6 알킬 등을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 포화된, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 쇄, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄에 관한 것이지만, 임의의 치환체에 속하는 탄소 원자는 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자(C2-C12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알케닐), 또는 이러한 범위 이내의 임의의 값을 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼, 예컨대, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄를 지칭하지만, 임의의 치환체에 속하는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알케닐 그룹은 임의 치환된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자(C2-C12 알키닐), 2 내지 9개의 탄소 원자(C2-C9 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알키닐), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값을 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로파르길, 부트-1이닐, 부트-2-이닐 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄에 관한 것이지만, 임의의 치환체에 속하는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알키닐 그룹은 임의 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알콕시), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알콕시), 또는 이러한 범위 이내의 임의의 값을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알콕시 그룹은 임의 치환된다.
"아미닐"은 화학식 -NRaRb의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬이다. 아미닐 그룹의 C1-C6 알킬 부위는 달리 기술하지 않는 한 임의 치환된다.
"아미닐알킬사이클로알킬"은 화학식 -RaRbNRcRd의 라디칼을 지칭하고 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이고, Rb는 C1-C6 알킬이고, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rd는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬이다. 사이클로알킬 및 아미닐알킬사이클로알킬 그룹의 각각의 C1-C6 알킬 부위는 달리 기술하지 않는 한, 임의 치환된다.
"방향족 환"은 사이클릭 평면 분자 또는 원자의 동일한 세트와의 다른 연결 배열과 관련하여 증가된 안정성을 나타내는 충분한 결합의 환을 지닌 분자의 부위(즉, 라디칼)를 지칭한다. 일반적으로, 방향족 환은 공류 결합된 공-평면 원자(co-planar atom)의 세트를 함유하고 짝수이지만 4의 배수인 수(즉, 4n + 2π-전자, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 등이다)를 포함한다. 방향족 환은 페닐, 나프테닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미도닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, "방향족 환"은 임의 치환된 모든 라디칼을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 18개의 탄소 원자, 예를 들면, 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴) 및 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 환을 포함하는 카보사이클릭 환 시스템 라디킬을 지칭한다. 본 발명의 구현예의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 이는 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 아릴 그룹은 임의 치환된다.
"시아노알킬"은 적어도 하나의 시아노 치환체를 포함하는 알킬 그룹을 지칭한다. -CN 치환체는 1급, 2급 또는 3급 탄소일 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 시아노알킬 그룹은 임의 치환된다. "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 환 시스템을 지칭하고, 여기서 환 원자의 각각은 탄소이다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 비-방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클 라디칼을 지칭하고, 이는 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 사이클로알킬), 3 내지 10개의 환 탄소 원자(C3-C10 사이클로알킬), 또는 3 내지 8개의 환 탄소 원자(C3-C8 사이클로알킬), 또는 이러한 범위 이내의 임의의 값, 에를 들면, 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 사이클로알킬)를 갖는 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있고, 이는 포화되거나 부분 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알킬사이클로알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼 그룹을 지칭하고 여기서 Ra는 사이클로알킬 그룹이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"융합된(fused)"은 다른 환 구조에 융합된 본원에 기술된 임의의 환 구조를 지칭한다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"할로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"할로알킬사이클로알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼을 지칭하고 여기서 Ra는 사이클로알킬 그룹이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로알킬사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"할로사이클로알킬알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼 그룹을 지칭하고 여기서 Ra는 알킬 그룹이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 할로사이클로알킬 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 할로사이클로알킬알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴사이클로알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼 그룹을 지칭하고 여기서 Ra는 사이클로알킬 그룹이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다. 명세서에서 달리 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬 라디칼은 알킬 탄소 원자를 통해 주요 쇄에서 결합된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 하이드록실알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 10개의 환 탄소 원자(예컨대, 2 내지 10개) 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 환 헤테로원자를 갖는 3- 내지 18-원, 예를 들면, 3- 내지 10-원 또는 3- 내지 8-원의 비-방향족 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되고 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 이는 융합되고/되거나, 스피로사이클릭이고/이거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소, 탄소 및 환 원자는 임의 산화되고, 질소 원자는 임의 사급화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 그룹은 임의 치환된다.
"할로헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 할로 치환체를 포함하는 헤테로사이클릴 그룹을 지칭한다. 할로 치환체는 1급, 2급 또는 3급 탄소 상에 존재할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로헤테로사이클릴 그룹은 임의 치환된다.
"할로헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼 그룹을 지칭하고 여기서 Ra는 알킬 그룹이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 할로헤테로사이클릴 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼 그룹을 지칭하고 여기서 Ra는 알킬 그룹이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 환 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 환 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5- 내지 18-원, 예를 들면, 5- 내지 6-원의 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 이는 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의 사급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤토티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벰조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로아릴 그룹은 임의 치환된다.
옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 및 1, 3, 4-티아디아졸릴은 각각 다음의 구조를 지칭하고:
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여기서 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴, 및 1, 3, 4-티아디아졸릴은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴, 및 1, 3, 4-티아디아졸릴의 환 내 탄소 원자 중 하나에 대한 이중 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 상기 그룹(예컨대, 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클렌, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬) 중 어느 것을 의미하고 여기서 적어도 하나의 수소 원자(예컨대, 1, 2, 3 또는 모든 수소 원자)는 비-수소 치환체에 대한 결합에 의해 대체된다. 비-수소 치환체의 예는 아미노, 카복실, 시아노, 하이드록실, 할로, 니트로, 옥소, 티올, 티옥소, 알킬, 알케닐, 알킬카보닐, 알콕시, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬 치환체를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 이들 각각은 또한 상기 치환체 중 하나 이상으로 임의 치환될 수 있다.
일부 특정의 구현예에서, 임의의 치환체는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 할로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 하기 정의된 바와 같이, 질환 치료를 포함하나, 이에 한정되지 않는 의도된 적용을 실행하기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 의도된 치료 적용(생체 내(in vivo)), 또는 치료되는 대상체(subject) 및 질환 상태, 예컨대, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 수 있고, 이는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 당해 용어는 또한 표적 세포 내에서 특수한 반응, 예컨대, 혈소판 부착 및/또는 세포 이주의 감소를 유도하는 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특수한 화합물, 이어질 투여 요법, 이것이 다른 화합물과 함께 투여되는지의 여부, 투여 시간, 이것이 투여되는 조직, 및 이것이 수행된 물리적 전달 시스템에 따라 변할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 치료학적 효과 및/또는 예방학적 효과를 포함하나 이에 한정되지 않는 질환, 장애 또는 의학적 상태와 관련하여 유리하거나 목적한 결과를 수득하기 위한 시도를 지칭한다. 치료학적 이점은 치료되는 직면한 장애의 근절 또는 개선(amelioration)을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 직면한 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성됨으로써 대상체가 직면한 장애로 여전히 피해를 입을 수 있음에도 불구하고, 대상체내에서 개선이 관찰되도록 한다. 예방학적 효과는 질환 또는 상태의 출현을 지연 또는 제거하거나, 질환 또는 상태의 증상의 발생을 지연 또는 제거하거나, 지로한 또는 상태의 진행을 늦춤, 중단, 또는 역전시키거나, 이의 임의의 조합을 포함한다. 특정의 구현예에서, 예방학적 이점을 위해, 조성물은 특수한 질환으로 진행될 위험이 있는 대상체, 또는 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않았을 수 있더라도, 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "공-투여(co-administration)", "이와 함께 투여된" 및 이의 문법적 등가물은 동물, 예를 들면, 사람에게 2개 이상의 제제를 투여함으로써, 제제 및/또는 이의 대사산물 둘 다가 동시에 대상체 내에 존재하도록 함을 포함한다. 공-투여는 별개의 조성물에서의 동시 투여, 별개의 조성물로 상이한 시간에 투여, 또는 제제 둘 다가 존재하는 조성물로서 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 내성이거나, 달리는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합하다. 일반적으로 문헌: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002을 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 약리학적으로 효과적이고 적합한 것이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 함께 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효능을 보유하고, 생물학적으로 허용가능하거나, 달리는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 염을 지칭한다. 일반적으로, 문헌: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002을 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 4급 암모늄 염, 예를 들면, 4급 아민 알킬 할라이드 염(예컨대, 메틸 브로마이드)를 포함한다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며, 단백질, 예를 들면, NLRP3 염증소체 또는 NEK7의 활성 또는 발현 또는 단백질, 예를 들면, NLRP3 염증소체 - NEK7의 연합을 억제함으로써, 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예컨대, 이에 결합)하지만, 이의 표적 단백질이 구성원인 신호 형질도입 경로(signal transduction pathway)의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 이러한 정의 내에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제된 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발달, 성장, 또는 확산과 관련되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "효능제(agonist)"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써, 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩타이드의 생물학적 역할의 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 효능제는 표적과 특이적으로 상호작용(예컨대, 이에 결합)하지만, 이의 표적 폴리펩타이드가 구성원인 신호 형질도입 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 개시 또는 향상시키는 화합물이 또한 본 정의내에 구체적으로 포함된다.
"신호 형질도입(signal transduction)"은 자극성 또는 억제성 신호가 세포 내로 및 세포 내에서 전송되어 세포내 반응을 유발하는 공정이다.
용어 "선택적인 억제" 또는 "선택적으로 억제한다"는 생물학적으로 활성인 제제가 표적과의 직접적인 또는 간접적인 상호작용을 통해, 오프-표적 신호전달 활성(off-target signaling activity)과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 제제의 능력을 지칭함을 지칭한다.
"대상체(subject)"는 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 사람을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 사람 치료요법 및 수의과 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
"포유동물"은 사람 및 가축(domestic animal), 예를 들면, 실험실 동물 및 애완 동물(household pet)(예컨대, 고양이, 개, 백조, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축 동물, 예를 들면, 야생동물 등 둘 다를 포함한다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해(solvolysis)에 의해 본원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 나타냄을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용되는 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 양태에서, 전구약물은 대상체에게 투여되는 경우 불활성이지만, 생체 내(in vivo)에서 예를 들면, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 흔히 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 장점을 제공한다(참고: 예컨대, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). 전구약물의 논의는 문헌: Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되고, 이들 둘 다는 본원에 참고로 완전히 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합으로 결합된 담체를 포함함을 의미하며, 이는 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체 내에서 활성 화합물을 방출한다. 본원에 기술된 바와 같은, 활성 화합물의 전구약물은 전형적으로 통상의 조작 또는 생체 내에서 변형이 절단되는 방식으로 활성 화합물 속에 존재하는 작용 그룹을 변형시켜 모 활성 화합물로 제조된다. 전구약물은 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여된 경우, 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 티올 그룹 각각을 형성하도록 절단되는 임의의 그룹에 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 그룹이 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 속에 하이드록시 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용 그룹의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "생체 내"는 대상체의 신체에서 일어나는 현상을 지칭한다.
본원에 개시된 구현예는 또한 화학식 (I)의 모든 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함함을 의미한다.
특정의 구현예는 또한 개시된 화합물의 생체 내 대사 생성물을 포함함을 의미한다. 이러한 전구약물은 예를 들면, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 구현예는 본 개시내용의 화합물을 포유동물에게 이의 물질대사 생성물을 수득하기에 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는 공정에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 본 개시내용의 방사선표지된 화합물을 검출가능한 용량에서 포유동물, 예를 들면, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 사람에게 투여하고, 물질대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로서 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지의 단리, 및 유효한 치료제로의 제형에 견디기에 충분히 강건한(robust) 화합물을 나타냄을 의미한다.
다른 결정화 생성물은 본원에 개시된 화합물의 용매화물을 생산한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고, 이러한 경우, 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 용매화물, 예를 들면, 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 실제 용매화물이지만, 다른 경우에, 본 개시내용의 화합물은 단순히 우연한 물을 보유하거나 물과 일부 우연한 용매의 혼합물이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 환경의 후속적으로 기술된 현상이 발생할 수 있거나 발생하지 않은 수 ?怜?, 설명이 상기 현상 또는 상황이 발생하는 예 또는 이것이 발생하지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 본 개시내용의 화합물의 제형 및 본 개시내용의 화합물을 포유동물, 예컨대, 사람에게 전달하기 위한 당해 분야에서 일반적으로 허용된 매질을 지칭한다. 이러한 매질은 모든 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제(excipient)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한없이, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 향상제, 표면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성 제제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 제조되지만 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하고, 이는 상호교환적이지 않다. 본 개시내용은 이의 다양한 입체이성체 및 혼합물을 고려하며 "거울상이성체"를 포함하고, 이는 이의 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물를 고려한다.
본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 기하학적 비대칭의 하나 이상의 중심을 함유할 수 있으므로 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로서 정의된 다른 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 따라서, 구현예는 모든 이러한 가능한 이성체, 뿐만 아니라 라세미 및 임의로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성체는 키랄 합성단위체(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분획 결정화를 사용하여 분해할 수 있다. 개개의 거울상이성체의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(chiral high pressure liquid chromatography; HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성체성 형태(tautomeric form)가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 구현예는 본 발명의 화합물의 모든 방식의 회전이성체(rotamer) 및 구조적으로 제한된 상태를 포함한다. 단일 결합에 대해 방해된 회전으로 인하여 발생하는 입체이성체인, 아트로프이성체가 또한 포함되며, 여기서 입체적 구속 또는 다른 기여인자(contributor)로 인한 에너지 차이는 개개 이형태체(conformer)의 단리를 허용하기에 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 생성한다. 예로서, 본 개시내용의 특정의 화합물은 아트로프이성체의 혼합물로서 존재하거나 하나의 아트로프이성체의 존재를 위해 정제되거나 농축될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 하나의 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동(proton shift)을 지칭한다. 따라서 구현예는 개시된 화합물의 호변이성체를 포함한다.
본원에 사용된 화학적 네이밍 프로토콜(chemical naming protocol) 및 구조적 도해는 ACD/Name 버젼 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw 전문가 버젼 17.0.0.206 소프트웨어 메이밍 프로그램(CambridgeSoft)을 사용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형된 형태이다. 본원에 사용된 복합한 화학물질 명칭의 경우, 치환체 그룹은 전형적으로 이것이 부착된 그룹 앞에 명명된다. 예를 들면, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환체를 지닌 에틸 골격을 포함한다. 하기 기술된 바와 같이 예외적으로, 모든 결합은, 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합되어야 하는 것으로 추정되는, 일부 탄소 원자 상의 모든 결합을 제외하고는, 화학 구조 내에서 확인된다.
화합물
본 개시내용은 NLRP3 염증소체의 활성을 조절할 수 있는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 전구약물을 포함하는 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 구현예는 다음의 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00003
상기식에서:
A는 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CHOH 또는 NH이고;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 및 1, 3, 4-티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 알킬사이클로알킬, C3-C8 할로알킬사이클로알킬, C3-C8 아미닐알킬사이클로알킬, C1-C6 시아노알킬 C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴사이클로알킬, 3 내지 8원의 할로헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 할로헤테로사이클릴알킬, C3-C8 할로사이클로알킬 및 C3-C8 할로사이클로알킬알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 및 이의 조합으로 임의 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R5는, 각각 발생하는 경우, 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, A는 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CHOH 또는 NH이고;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 및 1, 3, 4-티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R5는, 각각 발생시, 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일 구현예는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 제공하고, 여기서:
A는 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CHOH 또는 NH이고;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 및 1, 3, 4-티아디아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 알킬사이클로알킬, C3-C8 할로알킬사이클로알킬, C3-C8 아미닐알킬사이클로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴사이클로알킬, 3 내지 8원의 할로헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 할로헤테로사이클릴알킬, C3-C8 할로사이클로알킬 및 C3-C8 할로사이클로알킬알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 및 이의 조합으로 임의 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R5는, 각각의 발생시, 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
특정의 구현예에서, R1은 H이다. 다른 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, 예를 들면, 메틸이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공되고, 여기서 R2는 분지된(branched) C4-C6 알킬, C3-C4 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공되고, 여기서 R2는 분지된 C4-C6 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 또는 C3-C8 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
특정의 구현예에서, R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
상이한 구현예에서, R2는 메틸, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 알릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
상이한 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 알릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 또는 디옥시도테트라하이드로티오페닐이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐 또는 디옥시도테트라하이드로티오페닐이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 디옥시도테트라하이드로티오페닐이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
여전히 추가의 구현예에서, R2는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 피리디닐이다.
앞서의 구현예 중 어느 것에서, R2는 비치환된다. 앞서의 구현예의 다른 것에서, R2는 하이드록실 및 플루오로 중 하나 이상으로 치환된다.
앞서의 구현예 중 어느 것에서, R2는 비치환된다. 앞서의 구현예의 다른 것에서, R2는 하이드록실, 메틸, 메톡시, 및 플루오로 중 하나 이상으로 치환된다.
보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00004
추가의 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00005
추가의 구체적인 구현예에서, R2는 하기의 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00006
일부 구현예에서, 임의로 R2는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 하기 구조식을 가지지 않는다:
Figure pct00007
앞서의 구현예 중 어느 것에서, R3은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴 또는 1, 3, 4-옥사디아졸릴이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 이속사졸릴이다. 추가의 구체적인 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 할로사이클로알킬로 치환된다.
추가의 구현예에서, R3은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴 또는 1, 2, 4-트리아졸릴이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 이속사졸릴이다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 티아졸릴이다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 이소티아졸릴이다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,2,4-티아디아졸릴이다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬으로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,3,4-티아디아졸릴이다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
특정의 구현예에서, R3은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,2,4-트리아졸릴이다.
추가의 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 C3-C8 할로사이클로알킬, 또는 이의 조합으로 치환된다.
다양한 구현예에서, R3은 하기의 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00008
.
추가의 구현예에서, R3은 하기의 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00009
.
추가의 구현예에서, R3은 하기의 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00010
다른 구현예에서, R4는 H이다. 다른 구현예에서, R4는 C1-C6 알킬, 예를 들면, 메틸이다.
특정의 구현예에서, Y는 CHOH이다. 다른 구현예에서, Y는 NH이다.
다른 구현예에서, X는 N이다. 추가의 구현예에서, X는 CH이다.
다양한 구현예에서, A는 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 5-6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 R6으로 임의 치환된다. A는 이가 라디칼인 것으로 이해된다.
특정의 구현예에서, A는 2가의 임의 치환된 C6-10 아릴이다. 특정의 구현예에서, A는 2가의 임의 치환된 3 내지 8원의 포화되거나 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정의 구현예에서, A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 2가의 임의 치환된 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정의 구현예에서, A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 2가의 임의 치환된 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
특정의 구현예에서, A는 페닐, 피리디닐, 사이클로헥실, 및 사이클로헥세닐로부터 선택된 2가의 그룹이고; 이들 각각은 임의 치환된다.
다른 구현예에서, A는 페닐이다. 상이한 구현예에서, A는 포화되거나 불포화된 사이클로헥실이다. 추가의 구현예에서, A는 피리디닐이다.
추가의 구현예에서, A는 임의 치환된, 피리미디닐이다.
앞서의 구현에 중 어느 것에서, A는 비치환된다. 상이한 앞서의 구현예에서, A는 하나 이상의 R5로 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 R5는 할로이다. 다른 구현예에서, R5는 플루오로이다. 다른 상이한 구현예에서, R5는 클로로이다.
일부 구현예에서, R5는 시아노이다. 일부 구현예에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 특정의 구현예에서, R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, R5는 C1-C6 할로알킬이다. 특정의 구현예에서 R5는 디플루오로메틸이다. 추가의 구현예에서, R5는 C1-C6 하이드록실알킬이다. 특정의 구현예에서 R5는 -CH2OH이다.
특정의 구현예에서, A는 페닐, 나프틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만ㅌㄹ, 사이클로옥틸, [3.3.0]비사이클로옥타닐, [4.3.0]비사이클로노나닐, [4.4.0]비사이클로데카닐, [2.2.2]비사이클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤트테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디티아지닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 크산테닐로부터 선택된 2가 그룹이고; 이들 각각은 임의 치환된다.
구체적인 구현예에서, A는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00011
다른 구체적인 구현예에서, A는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00012
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 NLRP3 염증소체의 조절인자(modulator)이다.
구체적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 환자 또는 생물학적 샘플 속에서 NEK7의 억제제이다.
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 1에 나타낸 구조 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 갖는다. 표 1의 화합물은 실시예 또는 당해 분야에 공지된 방법에 기술된 바와 같이 제조되고 질량 분광법 및/또는 1H NMR로 분석된다.
[표 1]
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
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Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본 설명에서, 나타낸 화학식의 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능한 것으로 이해된다.
추가의 구현에에서, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 개시내용의 다양한 화합물은 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산을 사용한 처리에 의해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 생산하는 방법은 하기 제공된다. 일반적으로, 출발하는 화합물은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA 등과 같은 공급원으로부터 수득될 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(참고, 예를 들면, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
다음의 일반적인 반응식은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물의 예시적인 방법을 나타낸다:
화학식 (I)
Figure pct00037
상기식에서,
A, X, Y, R1, R2, R3 및 R4 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
일반적인 반응식 1
다음의 일반적인 반응식은 아민 중간체 B를 제조하는 방법의 예를 나타내고, 여기서 X1은 할로겐이고, X, R1, R2, 및 A는 본원에 기술된 의미를 갖는다:
Figure pct00038
일반 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하에서 알킬 또는 아릴 보론산 또는 적절한 친핵체를 사용한 피라졸로피리미딘의 작용화로 중간체 A를 제공하고 이는 이후에 팔라듐 촉매된 아릴화(환원 단계에 의해 요구되는 바와 같이)에 적용시켜 아민 중간체 B를 형성시킬 수 있다.
일반적인 반응식 2
다음의 일반적인 반응식은 카바메이트 중간체 C의 제조 방법의 예를 나타낸다:
Figure pct00039
일반적인 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 중간체 C는 염기의 존재하에서 페닐 클로로포르메이트 및 나타낸 헤테로아릴 아민(R3의 아민-치환된 유사체)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 일반적인 반응식 2는 R4가 H인 화합물의 제조를 나타내지만; R4가 H이외인 화합물은 중간체 I의 제조 후 R4를 확립하거나 적절하게 치환된 헤테로아릴 아민을 사용함으로써 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반적인 반응식 3
다음의 일반적인 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 화합물의 제조 방법의 예를 나타낸다:
Figure pct00040
중간체 B 및 중간체 C를 THF 중 염기, 예를 들면, 트리메틸아민으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일반적인 반응식 4
다음의 일반적인 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법의 예를 나타낸다:
Figure pct00041
중간체 B를 적절한 조건 하에서 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 중간체 C를 수득한다. 중간체 C를 이후에 아민과 THF 속에서 적합한 염기(예컨대, 트리메틸아민, DIPEA, DMAP 등)를 사용하여 커플링시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
상기 반응식의 어느 것도 어떠한 단계에서 변형시켜 치환체를 가하고/가하거나 변형시키거나 적절하게는 목적한 화합물의 전반적인 합성의 임의의 단계 동안 단계의 순서를 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 당해 분야의 통상의 숙련가는 중간체 B의 카바메이트 유사체를 대안적으로 제조할 수 있고 R3의 아민 유사체와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 공정에서 중간체 화합물의 작용 그룹은 적합한 보고 그룹에 의해 보호시킬 필요가 있을 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 또한 인식될 것이다. 이러한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하이드록시에 대한 적합한 보호 그룹은 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호 그룹은 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 머캅토에 대한 적합한 보호 그룹은 -C(O)-R"(여기서 R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 카복실산에 대한 적합한 보호 그룹은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 본원에 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 임의로 가해지거나 제거된다. 보호 그룹의 사용은 문헌: Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley에 상세히 기술되어 있다. 당해 분야의 숙련가는, 보호 그룹이 또한 중합체 수지, 예를 들면, 왕 수지(Wang resin), 링크 수지(Rink resin) 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있음을 인식할 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 자체로서 약리학적 활성을 지니지 않을 수 있지만, 이는 포유동물에게 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 개시내용의 화합물을 형성할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 인식될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기술될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 전구약물은 본 발명의 구현예의 영역 내에 포함된다.
약제학적 조성물
다른 구현예는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 전술한 화합물 중 임의의 하나(또는 하나 이상) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사용으로 제형화된다. 여전히 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 추가의 치료제(예컨대, 항암제)를 포함한다. 이러한 치료제의 비-제한적 예는 본원에 하기에 기술되어 있다.
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 정맥내, 피내, 척수내 주사 뿐만 아니라, 척추강내, 직접적인 심실내, 복강내, 림프내, 및 비강내 주사를 포함한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 대칭 방식보다는 국소적으로, 예를 들면, 흔히 데포트 제제(depot preparation) 또는 서방성 제형(sustained release formulation)으로, 기관 내에 직접 화합물의 주사를 통해 투여된다. 구체적인 구현예에서, 장기 작용하는 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 또한, 다른 구현예에서, 화합물은 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 기관-특이적인 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 구현예에서, 리포좀은 기간에 대해 표적화되고 이에 의해 선택적으로 취해진다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 신속한 방출 제형의 형태, 연장된 방출 제형의 형태, 또는 중간체 방출 제형의 형태로 제공된다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 투여된다.
본 발명의 구현예에 따른 치료 방법에서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 유효량이 이러한 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓는 대상체 또는 이를 갖는 것으로 진단된 대상체에게 투여된다. 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 증가 연구 또는 임상 시험, 예를 들면, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도, 대상체의 이전 또는 진행중인 치료요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 주치의의 판단과 같은 방법으로 추정할 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들면, 성인 사람의 치료시, 1일당 10 내지 5000 mg, 100 내지 5000 mg, 1000 mg 내지 4000 mg, 및 1일 당 1000 내지 3000 mg의 투여량이 일부 구현예에서 사용된 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여된 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중, 및 주치의의 선호도 및 경험에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 주사, 예컨대, 피하 주사에 의해, 제제를 신속하게 도입시킬 것이다. 그러나, 다른 경로도 적절하게 사용된다. 본 개시내용의 화합물을 단일 용량이 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 이상이다. 다른 구현예에서, 투여는 1개월당 약 1회, 2주당 1회, 주당 1회, 또는 격일당 1회이다. 다른 구현예에서 본 개시내용의 화합물 및 다른 제제(예컨대, 항암제)는 1일당 약 1회 내지 1일 당 약 6회로 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 제제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 여전히 다른 구현예에서 투여는 약 6, 10, 14 및 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 이상 동안 지속된다. 일부 경우에, 지속된 투여는 필요한 경우 달성되어 유지된다.
본 개시내용의 화합물의 투여는 필수적인 한 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 진행 기준으로, 예컨대, 만성 효과의 치료를 위해 만성적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 개개 투여량 형태로 투여된다. 호합물 약동학에서 대상체간 가변성으로 인하여, 투여 요법의 개별화가 최적의 치료요법을 위해 필수적임은 당해 분야에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약제학적 조성물로 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 약제학적 조성물은 개시된 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약제학적으로 허용되는 기술, 담체, 및 부형제가 본원에 기술된 약제학적 조성물을 제형화하는데 적합한 것으로서 사용된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정의 구현예에서, 기술된 화합물은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물이 조합 치료요법에서와 같이, 다른 활성 성분과 혼합된 약제학적 조성물로서 투여된다. 하기 조합 치료요법 단락 및 본 개시내용 전체에 나타낸 활성제의 모든 조합이 본원에 포함된다. 구체적인 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 NLRP3 염증소체의 조절인자이다.
구체적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 환자 또는 생물학적 샘플에 투여된 경우 NEK7를 억제한다.
본원에 사용된 바와 같은 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 다른 화학적 구성성분, 예를 들면, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에 대한 투여를 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이사으이 화합물의 치료학적 유효량은 약제학적 조성물로서 치료될 질환, 장애 또는 의학적 상태를 갖는 포유동물에게 투여된다. 구체적인 구현예에서, 포유동물은 사람이다. 특정의 구현예에서, 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물 및 다른 인자의 효능에 따라 변한다. 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 구성성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 수용액 속에서 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 수용액은 단지 예로서, 생리학적으로 혼용성인 완충제, 예를 들면, 행크스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리학적 염수 완충제로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 투과될 담체에 대해 적절한 침투제를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 다른 비경구 제제에 대해 제형화된 여전히 다른 구현예에서, 적절한 제형은 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 이러한 용액은 생리학적으로 혼용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에 기술된 화합물은 활성 화합물을 예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제형화된다. 다양한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 단지 예로서, 정제, 산제, 필제(pill), 당의정제(dragee), 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭서르제(elixir), 스러리제(slurry), 현탁제 등을 포함하는 경우 투여량 형태로 제형화된다.
특정의 구현예에서, 경구용 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 수득되는 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을, 경우에 따라, 적합한 보조제를 가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 만티톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 다른 것, 예를 들면: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 구체적인 구현예에서, 붕해제가 임의로 가해진다. 붕해제는 단지 예로서, 가교-결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 당의정 코어 및 정제와 같은 투여량 형태는 하나 이상의 적합한 코팅과 함께 제공된다. 구체적인 구현예에서, 농축된 당 용액이 투여량 형태를 코팅하기 위해 사용된다. 당 용액은 임의로, 추가의 구성성분, 예를 들면, 단지 예로서, 검 아라빅, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함한다. 염료 및/또는 안료가 또한 확인 목적을 위해 코팅에 임의로 가해진다. 추가로, 염료 및/또는 안료를 임의로 활용하여 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나의 유효량이 다른 경우 투여량 형태로 제형화된다. 경우 투여량 형태는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐제(push-fit capsule) 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의, 밀봉된 캘슐제를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 푸쉬-핏 캡슐제는 하나 이상의 충전제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 충전제는, 단지 예로서, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로 안정화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 연질 캡슐제는 적합한 액체 속에 용해되거나 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 단지 예로서, 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제가 임의로 가해진다.
여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 비경구 주사, 예를 들면, 거환 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 적합한 제형으로 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 주사용 제형은 단위 투여량 형태(예컨대, 앰플제) 또는 다중-용량 용기로 제시된다. 방부제가 주사 제형에 임의로 가해진다. 여전히 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 속의 멸균 현탁제, 액제 또는 유제로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제형화된다. 비경구 주사 제형은 임의로 제형화제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 구체적인 구현예에서, 비경구 투여용의 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 현탁액이 적절하게는 오일성 주사 현탁제로서 제조된다. 본원에 기술된 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 단지 예로서, 지방 오일, 예를 들면, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 특정의 구체적인 구현예에서, 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁제는 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 활성 성분은 적합한 사용 전에 비히클, 예컨대, 멸균 발열질이 없는 물을 사용하여 구성하기 위한 분말 형태이다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 활성 성분은 유리산 또는 유리 염기 형태이거나, 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물은 N-옥사이드, 결정성 형태(또는 다형체로서 공지됨), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 모든 호변이성체가 본원에 나타낸 화합물의 영역 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태를 포함한다. 본원에 나타낸 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 기새된 것으로 고려된다. 또한, 약제학적 조성물은 임의로 다른 의학적 또는 약제학적 제제, 담체, 보조제, 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 및/또는 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 화합물을 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제형화하여, 고체, 반-고체 또는 액체를 형성함을 포함한다. 고체 조성물은 산제, 정제, 분산 가립, 캡슐제, 카세제(cachet), 및 좌제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해되어 있는 액제, 화합물을 포함하는 유제, 또는 리포좀, 미셀(micell), 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 나노입자를 함유하는 액제를 포함한다. 반-고체 조성물은 겔제, 현탁제 및 크림제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체 속에서 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 유액으로서 포함한다. 이러한 조성물은 또한 임의로 소량의 무독성의 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 등을 함유한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 설명적으로 액체의 형태를 취하며 여기서 제제는 액제, 현탁제 또는 둘 다 속에 존재한다. 전형적으로 조성물이 현탁제로서 투여되는 경우, 제제의 제1 부위는 액제 속에 존재하고 제제의 제2 부위는 액체 매트릭스 속의 현탁제로서 입자화된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 구현예에서, 액제 조성물은 수성이다.
특정의 구현예에서, 수셩 현탁제는 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 중합체는 수용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로스성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수-불용성 중합체, 예를 들면, 가교-결합된 카복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기술된 특정의 약제학적 조성물은 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리바로필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된, 점액부착성 중합체(mucoadhesive polymer)를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 임의로, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용해도를 보조하는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 제제의 미셀 용액(micellar solution) 또는 실제 용액의 형성을 야기하는 제제를 포함한다. 특정의 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80이 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리클리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르일 수 있으므로, 가용화제로서 유용하다.
또한, 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들면, 산, 예를 들면, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들면, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위 내에서 조성물의 pH를 유지시키기 위해 요구된 양을 포함한다.
조성물은 또한 임의로, 하나 이상의 염을 조성물의 삼투압을 허용되는 범위로 가져오는데 요구되는 양으로 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 것을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 방부제를 포함함으로써 미생물 활성을 억제한다. 적합한 방부제는 수은-함유 물질, 예를 들면, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
조성물은 하나 이상의 계활성제를 포함함으로써 물리적 안정성 또는 다른 목적을 향상시킨다. 적합한 비이온성 계면할성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다
조성물은 하나 이상의 항산화제를 포함함으로써 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시킨다. 적합한 항산화제는 단지 예로서, 아스코르브산 및 메타아황산나트륨을 포함한다.
특정의 구현예에서, 수성 현탁제 조성물은 단일 용량의 재밀봉가능하지 않은 용기(single-dose non-reclosable container) 속에 패키지될 수 있다. 대안적으로, 다중-용량의 재밀봉가능한 용기가 사용되며, 이러한 경우 조성물 속에 방부제를 포함시키는 것이 전형적이다.
대안적인 구현예에서, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포좀제 및 유제는 본원에 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정의 구현예에서, 유기 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리돈이 또한 사용된다. 추가의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 서방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과가능한 매트릭스를 사용하여 전달된다. 다양한 서방성 물질이 본원에 유용하다. 일부 구현예에서, 서방출 캡슐제는 화합물을 수주 내지 100일에 걸쳐 방출한다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라서, 단백질 안정화의 추가의 전략을 사용한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05%w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들면, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v보다 크다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40 %, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g의 범위이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 패키지(packaging)에 사용하기 위한 패키징 물질은 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서 발견된 것을 포함한다. 약제학적 패키징 물질의 예는 블리스터 팩(blister pack), 병(bottle), 튜브, 흡입제, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 용기(들)은 임의로 조성물 또는 본원에 개시된 다른 제제와 함게, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 용기(들)은 임의로 멸균 과량의 포트(sterile access port)(예를 들면, 용기는 정맥내 주사 백 또는 피하주사 침으로 뚫을 있는 스토퍼(stopper)를 갖는 바이알이다)를 갖는다. 이러한 키트(kit)는 임의로 화합물을 본원에 기술된 방법에서 이의 사용에 관한 확인 설명 또는 표지 또는 지침서와 함께 포함한다.
예를 들면, 키트는 전형적으로 하나 이상의 추가의 용기를 포함하고, 각각은 본원에 기술된 화합물의 사용을 위한 상업적인 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다양한 물질(예를 들면, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 지닌다. 이러한 물질의 비-제한적인 예는 완충제, 희석제, 충전제, 침, 주사기; 담체, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 함량을 나열한 표지 및/또는 사용을 위한 지침서, 및 사용을 위한 지침서와 함께 패키지 삽입물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 지침서 세트가 전형적으로 포함될 것이다. 표지는 임의로 용기 상에 또는 이와 연합된다. 예를 들면, 표지는 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 특징이 용기 자체 내로 부착, 성형 또는 에칭된 경우 용기 상에 존재하고, 표지는 이것이 용기를 유지하는 그릇(receptacle) 또는 담체 내에 존재하는 경우, 예컨대, 패키지 삽입물로서 용기와 연합된다. 또한, 표지는 성분이 구체적인 치료학적 적용을 위해 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용된다. 또한, 표지는 본원에 기술된 방법에서와 같이, 성분의 사용을 위한 지시를 나타낸다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유하는 팩(pack) 또는 분배 장치 속에 존재한다. 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 함유한다. 또한, 팩 또는 분배 장치는 투여에 대한 지침서와 함께 동반된다. 또는, 팩 또는 분배장치는 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 제어하는 감독기관에 의해 처방된 형태의 용기와 연합된 통지서를 동반하며, 이러한 통지서는 기관에 의해 승인된 사람 또는 가축 투여용 약물의 형태를 반영한다. 이러한 통지서는 예를 들면, 약물의 처방을 위해 미국 식품 의약국(U.S. Food 및 Drug Administration)에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 생성물 삽입물이다. 일부 구현예에서, 혼용성의 약제학적 담체 속에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 제조되어, 적절한 용기 속에 놓이고, 나타낸 상태의 치료를 위해 표지된다.
방법
본 개시내용의 구현예는 숙주 종에서 NEK7의 억제를 통해 NLRP3 염증소체의 조절인자로서 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 IL-1β 및 IL-18과 같은 효과기 신호전달 분자에 의해 매개된 상태의 치료에 유용하다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들면, 영장류 종, 특히 사람; 설치류, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 햄스터; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 연구를 위해 흥미로우며, 단, 사람 질환의 치료용 모델이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 NLRP3 염증소체 활성화 메카니즘의 억제제로서 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 숙주 종에서 활성화로부터 야기되는 상태의 치료에 유용하다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 NLRP3(단백질)-NEK7(단백질) 상호작용의 억제제로서 유용하다. 따라서, 화합물은 또한 숙주 종에서 NLRP3-NEK7의 연합으로부터 야기되는 상태의 치료에 유용하다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 IL-1β, IL-18, 및 카스파제-1으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 효과기에 의해 매개된 사람 상태를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 구현예는 또한 NLRP3 염증소체 활성에 의해 유발되고/되거나, 매개되고/되거나 조절된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 구현예는 NLRP3 염증소체 활성에 의해 유발되고/되거나, 매개되고/되거나 조절된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 의약의 생산을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 본 발명은 NLRP3-매개된 장애(NLRP3-mediated disorder)의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 의약의 생산을 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 NLRP3 염증소체에 의해 매개된 염증 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환은 제II형 당뇨병, 죽상경화증, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 노화(aging), 지방 간(fatty liver), 대사 증후군(metabolic syndrome), 천식(asthma), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 감염에 의해 유발된 급성 및 만성 조직 손상(acute and chronic tissue damage caused by infection), 통풍(gout), 관절염(arthritis), 장염(enteritis), 간염(hepatitis), 복막염(peritonitis), 규폐증(silicosis), UV-유도된 피부 화상(induced skin sunburn), 접촉과민증(contact hypersensitivity), 패혈증(sepsis), 암(cancer), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 및 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome)을 포함한다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 자가-면역(auto-immune), 염증성 장애(inflammatory disorder), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 신경변성 장애(neurodegenerative disorder), 세균 및 바이러스 감염(bacterial and viral infection), 알레르기(allergy), 천식(asthma), 췌장염(pancreatitis), 다중 기관 부전(multi-organ failure), 신장 질환(kidney disease), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 이식(transplantation), 정자 활력(sperm motility), 적혈구 결핍증(erythrocyte deficiency), 이식 거부(graft rejection), 폐 손상(lung injury), 호흡기 질환(respiratory disease), 허혈성 상태(ischemic condition), 및 암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료 방법에서 사용된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료가능한 NEK7과 관련된 장애는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 홍반성 신염(lupus nephritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 골다공증(osteoporosis), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발 경화증(multiple sclerosis), 건선, 제I형 당뇨병(type I diabetes), 제 II형 당뇨병(type II diabetes), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease)(크론 질환(Crohn's Disease) 및 궤양성 결장염(ulcerative colitis)), 고면역글로불린혈증(hyperimmunoglobulinemia) D 및 주기적 열 증후군(periodic fever syndrome), 크리오피린 관련 주기적 증후군(cryopyrin associated periodic syndrome), 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome), 전신계 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis), 성인 발병 스틸 질환(adult's onset Still's disease), 통풍, 거짓통풍(pseudogout), SAPHO 증후군(SAPHO syndrome), 캐슬맨 질환(Castleman's disease), 패혈증(sepsis), 뇌졸중(stroke), 죽상경화증, 셀리악 질환(celiac disease), DIRA(IL-1 수용체 길항제의 결핍증(Deficiency of IL-l Receptor Antagonist)), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 및 암으로부터 선택된다.
또한 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 소염제 또는 치료제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 소염제는 NSAID, 비-특이적인 및 COX-2 특이적인 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF) 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토독락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 설파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 하이드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적인 억제제, 예를 들면, 셀레콕십, 발데콕십, 루미라콕십 및/또는 에토리콕십을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 소염제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소염제는 또한 코르티코스테로이드이다. 예를 들면, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 구현예에서, 소염제는 금 화합물, 예를 들면, 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
본 개시내용은 또한 소염제가 물질대사 억제제, 예를 들면, 디하이드로폴레이트 이덕타제 억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예를 들면, 레플루노미드인 구현예를 포함한다.
치료제는 또한 통증 및 염증에 대한 제제, 예를 들면, 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-하이드록시프립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적인 가수분해의 생성물의 생물형질전환에 의해 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 진통-해열제, 프로스타글란딘 밑 트롬복산의 합성을 억제하는 제제, 유도성 사이클로옥시게나제의 선택적인 억제제,유도성 사이클로옥시게나제-2의 선택적인 억제제, 아우타코이드, 파라크린 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 포함된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질-유래된 아우타코이드, 에이코사토이드, β-안드레날린 작용제(adrenergic agonist), 이프라트로피움, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 나트륨 채널 차단제, 아편유사물질 수용체 효능제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 구현예는 하나 이상의 소염 화합물이 항-모노클로날 항체(예를 들면, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예를 들면, 에타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인, 인플릭시맙인 조합에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물과 함께 사용된 치료제는 또한 NLRP3 염증소체의 활성을 억제하는 소 분자 화합물, 예를 들면, MCC950, 설포라펜, 이이소리퀴리티게닌(iisoliquiritigenin), β-하이드록시부티레이트, 플루페남산, 메페남산, 3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌(MNS), 및 파르테놀리드를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 여전히 다른 구현예는 적어도 하나의 활성제가 면역억제성 화합물, 예를 들면, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 및 마이코페놀레이트 모페틸로부터 선택된 면역억제성 화합물이다.
개시된 화학식 (I)의 화합물은 다른 공지된 치료제, 예를 들면, 항암제와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항암제"는 암의 치료 목적을 위해 암 환자에게 투여되는 임의의 제제에 관한 것이다
일부 구현예에서, 항암제는 다음의 범주에 속한다:
알킬화제: 예를 들면, 알트레타민, 벤다무스틴, 부설판, 카르무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 데카르바진, 이포스파미드, 임프로설판, 토실레이트, 로무스틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로마이드, 티오테파, 트레오설판, 메클로레타민, 카르보퀴온; 아파지퀴온, 포테무스틴, 글루포스파미드, 팔리포스파미드, 피포브로만, 트로소르파미드, 우라무스틴, TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물: 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 하이드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 에다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴; 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제(altering agent): 예를 들면, 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈; 암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무스틴 1,3;
토포이소머라제 억제제: 예를 들면, 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산, 테니포시드, 토포테칸; 아모나피드, 벨로테칸, 엘립티늄 아세테이트, 보렐록신;
미소관 개질제: 예를 들면, 카바지탁셀, 도세탁셀, 에리불린, 익사베필론, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌; 포스브레타불린, 테세탁셀;
항대사제: 예를 들면, 아스파라기나제 3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카펙시타빈, 클라드리빈, 사이타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘, 엘라사이타라빈, 랄티트렉세드, 사파시타빈, 테가푸르 2,3, 트리메트렉세이트;
항암 항생제: 예를 들면, 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 미테포신, 미토마이신 C, 로미뎁신, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴, 다우노루비신, 플리카마이신; 아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
호르몬/길항제: 예를 들면, 아바렐릭스, 아비라테론, 비카룰타미드, 부세렐린, 카루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루코르톨론 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤린, 난드롤론, 닐루타미드, 옥트레오타이드, 프로드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 알파, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜, 다나졸, 데슬로렐린, 에피티오스타놀, 오르테로넬, 엔잘루타미드 1,3;
아로마타제 억제제: 예를 들면, 아미노글루테쓰이미드, 아나스트로졸, 엑세메탄, 파드로졸, 레트로졸, 테스톨락톤; 포르메스탄;
소 분자 키나제 억제제: 예를 들면, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 레고라피닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 보수티닙, 게피티닙, 악시티닙; 아파티닙, 알리세르팁, 다브라페닙, 다코미티닙, 디나시클립, 도비티닙, 엔자스타우린, 닌테다닙, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마스티닙, 미도스타우린, 모테사닙, 네라티닙, 오란티닙, 페리포신, 포나티닙, 라도티닙, 리고세르팁, 티피라밉, 트리반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 브리바닙 알라니네이트, 세디라닙.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 함께 투여되는 의약은 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물, 예를 들면, 진통제, 예컨대,, 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 혈심증 제제(anginal preparation), 예컨대, 딜티아젬; 항알레르기제, 예컨대, 크로모글리케이트, 케토티펩 또는 네도크로밀; 항-감염제, 에컨대, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스테민제, 예컨대, 메타피릴렌; 소염제, 예컨대, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제(antitussive), 예컨대, 노스카핀; 기관지확장제, 예컨대, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프로날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예컨대, 아밀로리드; 항콜린제(anticholinergic), 예컨대, 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예컨대, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료학적 단백질 및 펩타이드, 예컨대, 글루카곤을 포함한다. 적절하게는, 의약은 염의 형태(예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스테르(예컨대, 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물(예컨대, 수화물)의 형태로 사용되어 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화시킬 있음이 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 개시된 제제(agent) 또는 다른 적합한 제제는 치료되는 상태에 따라 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 상술한 다른 제제와 함께 공-투여될 것이다. 조합 치료요법에서 사용되는 경우, 본원에 기술된 화합물은 동일한 투여량 형태로 2개의 제제의 동시 투여, 별개의 투여량 형태로 동시 투여, 및 별개 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기술된 화합물 및 상술한 제제의 어느 것도 동일한 투여량 형태로 함께 제형화될 수 있고 동시 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 및 상술한 제제 중 어느 것도 동시 투여될 수 있으며, 여기서 제제 둘 다는 별개의 제형으로 존재한다. 다른 대안에서, 본 개시내용의 화합물에 이어 상술한 제제에 의해 및 이의 임의가 즉시 투여될 수 있거나 이의 역으로 투여될 수 있다. 별개의 투여 프로토콜의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 상술한 제제의 어느 것도 수 분의 간격으로, 또는 수 시간의 간격으로, 또는 수 일의 간격으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 단독 치료요법으로 투여된다.
단일 형질도입 또는 기계론적 경로의 확인 및 다양한 신호 형질도입 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 다양한 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들면, 세포 배양 모델 및 유전자이식 동물의 모델을 개발하여 왔다다. 신호 형질도입 캐스케이드에서 특정의 단계의 측정을 위해, 상호작용 화합물을 활용하여 신호를 조절할 수 있다. 본 발명의 구현예의 화합물을 또한 NEK7-의존성 신호 형질도입 경로를 시험하기 위한 시약으로서 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에 언급된 임상 질환에서 사용할 수 있다.
본 발명의 구현예의 구현예의 방법은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 사용항 치료에 대한 특수 세포의 민감성은, 연구 또는 임산 적용의 과정 어디에서도, 특히 시험관 내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은 다양한 농도의 화합물과 활성제가 NEK7 활성을 억제하도록 하기에 충분한 기간 동안, 일반적으로 약 1시간 내지 1주일 동안 조합된다. 시험관 내 치료는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, NEK7을 억제하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 IC50은 NEK 키나제의 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 화합물의 농도로 측정되었다. 화학식 (I)의 화합물은 실시예에 추가로 상세히 기술된 바와 같이 약 5 mM 미만, 바람직하게는 약 1 mM 미만 및 심지어 보다 바람직하게는 약 0.100 mM 미만의 IC50의 잠재능 값(potency value)을 나타내었다.
하기 제공된 실시예 및 제제는 본개시내용의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 및 시험 방법을 추가로 나타내로 예시한다. 본 개시내용의 영역은 다음의 실시예 및 제제의 영역에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 다음의 실시예에서, 및 명세서 및 청구범위의 전체에서, 단일 입체중심을 지닌 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 입체중심을 지닌 이러한 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성체/부분입체이성체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공된다.
일반적인 과정
모든 양성자 NMR 실험은 400 MHz에서 BBFO 프로브가 장착된 Bruker NEO 분광광도계에서 기록하였다. 중수소화된 용매는 참고 신호(0.00 ppm에서 설정됨)으로사 사용된 0.05% v/v 테트라메틸실란을 함유하였다. 중수소화된 용매가 테트라메틸실란을 함유하지 않는 경우, 잔류 비중수소화된 용매 피크를 발표된 가이드라인(J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515)에 따라 참고 신호로서 사용하였다. 화학적 이동은 백만당 부(parts per million)(ppm, δ 단위)로 나타낸다. 커플링 상수는 헤르츠(hertz; Hz)이다. 분할 패턴은 겉보기 다양성(apparent multiplicity)을 기술하고 s(단일성), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), qt(오중선) 또는 brs(광범위한 단일선)을 기술한다.
LC/MS 분석은 G6125 MS 검출기가 장착된 Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II 상에서 수행하였다.
극초단파 반응은 Monowave 300을 사용하여 Anton Paar GmbH에 의해 표준 프로토콜로 수행하였다.
NEK7 효소 검정
카세인 기질(소 우유로부터, 증류수 속에 1 mg/mL의 최종 농도로 희석시킨, Sigma Aldrich로부터, 카탈로그 번호 C4765로 수득된 α, β 및 κ 카제인의 가수분해되고 부분 탈포스포릴화된 혼합물) 및 전체 길이의 재조합 사람 NEK7(SignalChem으로부터 카탈로그 번호 N09-10G, 0.1 μg/μL로 수득된 N-말단 GST 태그를 사용하여 Sf9 곤충 세포 속에서 바쿨로바이러스에 의해 발현된 0.1 μg/μL)를 검정 완충제(20 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO) 속에서 혼합하였다. 목적한 화합물(DMSO 속에서 10 μM 내지 0.5 nM로 일련 3배 희석) 또는 비히클(vehicle)(1% DMSO)을 키나제 반응 혼합물 내로 Acoustic 기술(Echo550; 나노리터 범위)에 의해 분배하였다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 키나제 반응을 [33P]-ATP(특이적인 활성 10 μCi/μl)를 첨가하여 개시하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 반응물을 이후에 포스포셀룰로스 P81 페이퍼의 스트립(strip) 상에 스폿팅(spotting)함으로써 반응을 정지시켰다. 세척 후, P81 종이의 방사활성을 기록하고 키나제 활성 데이타를 비히클 반응물과 비교하여 시험 샘플 속에서 잔류하는 키나제 활성의 퍼센트로 나타내었다. IC50 값 및 커브 피트(curve fit)를 Prism(GraphPad Software)을 사용하여 수득하였다.
IL-1β 방출 검정
대략 150만개의 THP-1 세포를 6-웰 TC 플레이트의 각각의 웰(well) 속에 플레이팅(plating)하고 RPMI(10% FBS, 1% 펜스트렙(Penstrep)) 속에서 40 nM의 PMA과 함께 24시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 배지를 제거하고 세포를 RPMI(10% FBS, 1% 펜스트렙) 속에 24시간 동안 둔 후 배지를 제거하고 세포를 2시간 동안 RPMI(5% FBS) 중 다양한 농도의 목적한 화합물(RPMI + 5% FBS 속에서 전형적으로 일련 3배 희석, 1 μM 내지 0.5 nM의 농도)로 예비-처리하였다. 배지를 다시 제거하고 세포를 250 ng/mL LPS 및 목적한 화합물(상기한 바와 같은 농도)과 함께 RMPI(5% FBS) 속에서 2시간 동안 항온처리하였다. 배지를 최종 회수 동안에 제거하고 세포를 20 μM의 니게리신 및 목적한 화합물(상기한 바와 같은 농도)와 함께 Opti-MEM 속에서 30분 동안 항온처리하였다. 이후에, 세포 배지를 수집하고 절단된 IL-1β의 양을 JESS 장치(Protein Simple) 및 표준 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 절단된 Il-1β 항체를 Cell Signaling(카탈로그 #83186S)으로부터 수집하고 항체 희석제 2 중 1:20 희석으로 사용하였다. 단백질 Simple 1x 항-토끼 HRP 제2 항체를 단백질 심플 루미날(Protein Simple luminol) 및 퍼옥시드와 함께 화학발광검 검출을 위해 사용하였다. 제1 항체 항온처리 시간은 30분에서 60분까지 증가시켰다.
약어:
℃(섭씨 온도); 1H NMR(양성자 핵 자기 공명); ACN(아세토니트릴); Boc(3급-부틸옥시카보닐); DCM(디클로로메탄); DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO-d 6(중수소화된 디메틸설폭시드); eq(등가); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램); (g)가스; h(시간); HPLC(고 성능 액체 크로마토그래피); LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광법); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); min(분); mL(밀리리터); mmol(밀리몰); N(노르말(normal)); n-BuOH(1-부탄올); Pd(PPh3)4(팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)); PdCl2(dppf) ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드); 2급-(2급); TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); tert-(3급); TFA(트리플루오로아세트산); THF(테트라하이드로푸란); TLC(박층 크로마토그래피); UPLC(고 성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography)).
합성 중간체의 제조
중간체 A1
1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00042
아세트산구리(II)(0.348 g, 1.916 mmol), 2,2'-비피리딘(0.299 g, 1.916 mmol), 및 중탄산나트륨(0.322 g, 3.830 mmol)을 디클로로에탄(10 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500 g, 1.916 mmol) 및 사이클로프로필보론산(0.329 g, 3.830 mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 산소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 규조토의 패드(pad)를 통해 여과하고 이를 이후에 DCM(20 mL × 2)로 세정하였다. 합한 여액을 물(20 mL) 및 염수(25 mL)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬)로, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.24 g, 36% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 2H). LCMS: 301.8 [M+H].
중간체 A2
3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00043
Cs2CO3(12.38 g, 38.31 mmol) 및 2-요오도프로판(3.60 g, 21.16 mmol)을 밀봉된 25 mL의 튜브 속에서 DMF(25 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.00 g, 19.15 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면(TLC로 나타냄), 파쇄된 얼음(50 g)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고, 물(2 × 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(3.25 g, 56% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.18 (s, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: 303.8 [M+H].
중간체 A3 내지 A12
다음의 중간체를 중간체 A2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-요오도프로판을 적절한 시약(알킬 할라이드 또는 토실레이트)로 하기 나타낸 바와 같이 대체함으로써 제조하였다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
중간체 A13
1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00047
NaH2PO4(0.044 g, 0.372 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 및 물(1 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100 g, 0.380 mmol), 2,2-디메틸옥시란(0.055 g, 0.760 mmol), 및 K2CO3(0.050 g, 0.372 mmol)의 혼합물에 가하고 수득되는 용액을 초단파 조사에 150℃에서 1시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 용매를 감압하에 제거하여 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 속에서 25% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체(0.064 g, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09 (s, 6H). LCMS: 334.0 [M+H].
중간체 A14
3-요오도-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00048
표제 화합물을 중간체 A1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.00 g, 3.83 mmol) 및 피리딘-4-일보론산(0.94 g, 7.66 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체(0.27 g, 21% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 338.8 [M+H].
중간체 A15
3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00049
Cs2CO3(0.780 g, 2.394 mmol) 및 요오드화메틸(0.138 mL, 2.203 mmol)을 DMF(3 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500 g, 1.916 mmol)의 용액에 0℃에서 밀봉된 25 mL의 튜브 속에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC로 나타냄), 파쇄된 얼음(50 g) 내로 붓고 30분 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고, 물(2 × 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.380 g, 67% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.22 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). LCMS: 276.0 [M+H].
중간체 A16
1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
단계 1: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00050
KOH(1.320 g, 23.0 mmol) 및 요오딘(1.620 g, 12.8 mmol)을 디옥산(10 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.000 g, 6.4 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 규조토의 패트 위에서 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.633 g, 63% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 14.12 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H). LCMS: 279.9 [M+H].
단계 2: 4-클로로-1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00051
표제 화합물을 중간체 A1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.630 g, 2.20 mmol) 및 사이클로프로필보론산(0.329 g, 3.83 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체(0.430 g, 60% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.14-1.17 (m, 4H). LCMS: 319.7 [M+H].
단계 3: 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00052
4-클로로-1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.20 g) 및 수성 수산화암모늄(수 중 25%, 8 mL)의 혼합물을 초단파 조사에 150℃에서 2시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.19 g, 정량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 (bs, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 0.97-0.99 (m, 4H). LCMS: 301.0 [M+H].
중간체 A17
1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00053
3-(벤질옥시)사이클로부틸 메탄설포네이트(PCT 공보 제WO 2019/092170호에 기술된 바와 같이 제조함, 0.491 g, 1.916 mmol) 및 Cs2CO3(0.624 g, 1.916 mmol)를 DMF(5 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250 g, 0.958 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 검(0.400 g, 75% LCMS 순도)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 취하였다. LCMS: 422.0 [M+H]
중간체 A18
3-요오도-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00054
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2002/076986호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A19
1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
Figure pct00055
n-BuOH(10 mL) 중 4-클로로-1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(A16, 0.880 g, 2.75 mmol) 및 (2,5-디메톡시페닐)메탄아민(1.245 mL, 8.26 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 이솔레라(Isolera)(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 40% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 검(1.0 g, 80% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.45-6.47 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 4H). LCMS: 451.0 [M+H].
중간체 A20
2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올
Figure pct00056
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2011/119663호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A21
3-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00057
K2CO3(0.397 g, 2.870 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.319 g, 2.299 mmol)을 DMF(6 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500 g, 1.916 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(25 g)에 붓고 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(0.500 g, 조 물질(crude))을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS: 319.8 [M+H].
중간체 A22
3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00058
표제 화합물을 USPTO 공보 제WO 2015/165279호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A23
3-요오도-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00059
표제 화합물을 USPTO 공보 제WO 2018/121228호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B1
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00060
1,4-디옥산(25 mL) 및 물(2.5 mL) 중 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.500 g, 1.66 mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.433 g, 1.82 mmol), 및 K2CO3(0.688 g, 4.98 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징(purging)시켰다. Pd(PPh3)4(0.092 g, 0.08 mmol)를 이후에 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(2 × 10 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬(mesh), DCM 중 2% MeOH로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(0.46 g, 98% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 5.47 (bs, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 1.18-1.19 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 2H). LCMS: 285.0 [M+H].
중간체 B2
3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 1-이소프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00061
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A2, 1.887 g, 6.23 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(1.56 g, 9.34 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체(1.242 g. 67% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.38-8.40 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 5.07-5.14 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: 299.1 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00062
철 분말(2.320 g, 41.60 mmol) 및 염화암모늄(2.220 g, 41.60 mmol)을 에탄올(50 mL) 및 물(20 mL) 중 1-이소프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.242 g, 4.16 mmol)의 교반 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(2 × 25 mL)로 세정하였다. 합산 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100 mL) 속에 용해하고, 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체(1.042 g, 정량적 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 취하였다.
중간체 B3
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00063
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A2, 0.10 g, 0.32 mmol) 및 (3-플루오로-4-니트로페닐)보론산(0.71 g, 0.39 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체(0.07 g, 67% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 315.1 [M-H].
단계 2: 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00064
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.07 g, 0.22 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.09 g, 적량적 수율)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 직접 취하였다. LCMS: 287.1 [M+H].
중간체 B4
3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00065
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A3, 0.800 g, 2.522 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.632 g, 3.78 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체(0.596 g, 76% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.41-8.43 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 6.05-6.08 (m, 1H), 4.97-5.12 (m, 4H). LCMS: 311.0 [M-H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00066
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.596 g, 1.91 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.42 g, 적량적 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 직접 취하였다. 283.0 [M+H].
중간체 B5
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00067
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A3, 0.110 g, 0.346 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.099 g, 0.420 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 검(0.077 g, 74% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 317.1 [M+H].
중간체 B6
1-알릴-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00068
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-알릴-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A4, 0.15 g, 0.49 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.13 g, 0.54 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(yellow gum)(0.13 g, 92% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 285.0 [M+H].
중간체 B7
3-(4-아미노페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 1-사이클로프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00069
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.110 g, 0.36 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.067 g, 0.40 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.060 g, 56% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 1.23-1.24 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H). LCMS: 297.0 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00070
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.060 g, 0.2 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.047 g, 89% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 266.9 [M+H].
중간체 B8
3-(4-아미노페닐)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 1-사이클로부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00071
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로부틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A5, 0.150 g, 0.47 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.087 g, 0.52 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.160 g, 적량적 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.34-8.41 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 5.32-5.43 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H). LCMS: 311.2 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00072
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로부틸-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.16 g, 0.51 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.140 g, 적량적 수율)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 281.0 [M+H].
중간체 B9
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00073
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로부틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A5, 0.250 g, 0.793 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.225 g, 0.952 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.100 g, 32% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 299.1 [M+H].
중간체 B10
3-(4-아미노페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3-(4-니트로페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00074
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A6, 0.165 g, 0.49 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.091 g, 0.54 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.086 g, 53% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.38-8.40 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 5.52-5.58 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H). LCMS: 327.2 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00075
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(4-니트로페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.115 g, 0.35 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.083 g, 80% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.22 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.48 (bs, 2H), 5.44-5.47 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H). LCMS: 296.9 [M+H].
중간체 B11
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00076
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A6, 0.351 g, 1.00 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.301 g, 1.27 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.200 g, 60% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 5.46-5.50 (m, 3H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H). LCMS: 315.1 [M+H].
중간체 B12
3-(4-아미노페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3-(4-니트로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00077
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A7, 0.094 g, 0.273 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.055 g, 0.328 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.078 g, 84% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.37-8.40 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H). LCMS: 340.9 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00078
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(4-니트로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.078 g, 0.23 mmol) 및 Fe/NH4Cl로 부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.052 g, 73% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 311.1 [M+H].
중간체 B13
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00079
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (A8, 0.050 g, 0.14 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.040 g, 0.17 mmol)으로부터 출발하여 제조하고 황색 검(0.015 g, 32% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 329.2 [M+H].
중간체 B14
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00080
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A9, 0.100 g, 0.285 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.810 g, 0.341 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.088 g, 93% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 334.9 [M+H].
중간체 B15
4-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올
단계 1: 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올의 합성
Figure pct00081
수성 HCl(1.5 N, 5 mL)을 3-요오도-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A10, 0.313 g, 0.780 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC로 나타냄), 용매를 감압하에 제거하여 잔사(0.232 g, LCMS: 358.0 [M+H])를 수득하고 이를 THF(5 mL) 속에 용해하였다. 수득되는 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(0.050 g, 1.322 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후(UPLC로 나타냄), 수성 HCl(1.5 N, 5 mL)을 가하고 혼합물을 EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 담갈색 검(0.196 g)으로서 수득하고 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 359.8 [M+H].
단계 2: 4-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올의 합성
Figure pct00082
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올(0.196 g, 0.550 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.160 g, 0.655 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.120 g, 64% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 343.0 [M+H].
중간체 B16
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00083
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(A11, 0.10 g, 0.23 mmol) 및 (3-플루오로-4-니트로페닐)보론산(0.05 g, 0.27 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체(0.04 g, 40% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 458.1 [M-H].
단계 2: 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00084
TFA(0.5 mL)를 무수 DCM(5 mL) 중 3급-부틸 4-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.218 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC로 나타냄), 용매를 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 담갈색 검(110 mg)으로서 수득하고 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 358.1 [M-H].
단계 3: 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00085
옥세탄-3-온(0.020 g, 0.277 mmol) 및 빙초산(촉매량)을 DCM(5 mL) 중 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100 g, 0.280 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.178 g, 0.840 mmol)를 이후에 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC로 나타냄), 용액을 DCM(5 mL)으로 희석시키고 수성 10% NaHCO3(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 생성물(110 mg)을 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 414.2 [M-H].
단계 4: 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00086
철 분말(0.135 g, 2.417 mmol) 및 염화암모늄(0.142 g, 2.655 mmol)을 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.110 g, 0.266 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과한 다음 EtOAc(5 mL × 2)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 EtOAC(10 mL) 속에 용해시킨 다음 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.05 g, 50% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 383.9 [M+H].
중간체 B17
3-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드
Figure pct00087
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(A12, 0.08 g, 0.21 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.06 g, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.03 g, 40% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.26 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 5.69 (bs, 2H), 5.53 (bs, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H). LCMS: 362.8 [M+H].
중간체 B18
1-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 1-(4-아미노-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00088
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(A13, 0.067 g, 0.201 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.054 g, 0.302 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체(0.059 g, 90% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (bs, 2H), 1.16 (bs, 6H). LCMS: 328.9 [M-H].
단계 2: 1-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00089
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-아미노-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(0.072 g, 0.219 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.07 g, 적량적 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 299.0 [M+H].
중간체 B19
1-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00090
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(A13, 0.110 g, 0.330 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.094 g, 0.396 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.077 g, 66% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 317.1 [M+H].
중간체 B20
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00091
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A14, 0.250 g, 0.73 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.193 g, 0.81 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.140 g, 59% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 321.9 [M+H].
중간체 B21
3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3-(3-클로로-4-니트로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00092
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A2, 0.115 g, 0.379 mmol) 및 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.129 g, 0.455 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체(0.083 g, 66% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.28 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.95-7.95 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 332.9 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00093
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(3-클로로-4-니트로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.083 g, 0.25 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.900 g, 적량적 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 302.9 [M+H].
중간체 B22
3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00094
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A15, 0.100 g, 0.364 mmol) 및 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.092 g, 0.364 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체(0.094 g, 94% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.23 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 5.68 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H). LCMS: 275.0[M+H].
중간체 B23
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00095
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B15, 0.110 g, 0.400 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.104 g, 0.440 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 검(0.130 g, 97% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 259.1[M+H].
중간체 B24
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
Figure pct00096
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(A16, 0.190 g, 0.63 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.180 g, 0.75 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.070 g, 39% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.75-7.76 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 1H), 5.78 (bs, 2H), 5.46 (bs, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 1.09-1.10 (m, 4H). LCMS: 317.1 [M+H].
중간체 B25
3-(4-아미노페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
단계 1: 1-사이클로프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00097
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(A16, 0.190 g, 0.63 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.126 g, 0.75 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.090 g, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.36-8.39 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.98 (bs, 2H), 3.78-3.81 (m, 1H), 1.13-1.16 (m, 4H). LCMS: 296.1 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00098
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (0.093 g, 031 mmol) 및 Fe/NH4Cl로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.052 g, 63% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 266.0 [M+H].
중간체 B26
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00099
디옥산(7 mL), 에탄올(3 mL), 및 물(3 mL) 중 1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (A17, 0.400 g, 0.712 mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.186 g, 0.783 mmol), 및 K2CO3 (0.197 g, 1.424 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징시켰다. 이후에, PdCl2(dppf)(0.026 g, 0.036 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 다시 N2로 10분 동안 퍼징한 후 80℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄 및 LCMS), 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 이를 이후에 EtOAc(3 × 10 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, DCM 중 4% MeOH로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체(0.179 g, 62% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 6.89-6.93 (m, 1H), 5.42-5.48 (m, 3H), 4.47-4.48 (m, 3H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 2H). LCMS: 405.1 [M+H].
중간체 B27
3-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00100
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.250 g, 0.830 mmol) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.213 g, 0.913 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 검(0.22 g)으로서 수득하고 추가의 정제없이 바로 취하였다. LCMS: 281.3 [M+H]
중간체 B28
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00101
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 3-요오도-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (A18, 0.380 g, 1.151 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.300 g, 1.266 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.26 g, 48% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 314.4 [M+H].
중간체 B29
3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00102
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.165 g, 0.548 mmol) 및 2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(PCT 공보 제WO 2020/172093호에 기술된 바와 같이 제조됨, 0.300 g, 1.266 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.051 g, 27% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 303.2 [M+H].
중간체 B30
(2-아미노-5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄올
Figure pct00103
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.250 g, 0.830 mmol) 및 (2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올(PCT 공보 제WO 2011/8130628호에 기술된 바와 같이 제조됨, 0.207 g, 0.830 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담핑크색 고체(0.122 g, 47% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 297.1 [M+H].
중간체 B31
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
Figure pct00104
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(A19, 0.300 g, 0.666 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.147 g, 0.666 mmol)으로부터 출발하여 제조하고 갈색 검(0.11 g, 30% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 416.9 [M+H].
중간체 B32
2-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올
Figure pct00105
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올(A20, 0.420 g, 1.377 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.327 g, 1.379 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.390 g, 92% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 289.1 [M+H].
중간체 B33
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00106
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 3-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A21, 0.620 g, 1.943 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.461 g, 1.943 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.42 g)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 302.9 [M+H].
중간체 B34
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
Figure pct00107
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(A19, 0.600 g, 1.333 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.316 g, 1.333 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.43 g, 72% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 5.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (bs, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 7H), 1.08-1.09 (m, 4H). LCMS: 434.2 [M+H].
중간체 B35
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00108
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.250 g, 0.830 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.183 g, 0.830 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.085 g, 38% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 268.6 [M+H].
중간체 B36
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-((2-(크리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00109
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A22, 0.500 g, 1.278 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.454 g, 1.917 mmol)으로붙 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.16 g, 30% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.26 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.52 (bs, 2H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H). LCMS: 375.4 [M+H].
중간체 B37
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00110
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 3-요오도-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A23, 0.180 g, 0.503 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.131 g, 0.553 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체(0.22 g, 72% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 342.2 [M+H].
카바메이트 중간체 C의 합성을 위한 일반적인 과정
피리딘(1.2 eq) 및 페닐 클로로포르메이트(1.5 eq)를 THF(10 vol) 중 아민(1.0 eq)의 용액에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 10 내지 20%의 EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 목적한 카바메이트를 제공하였다.
다음의 카바메이트를 상기 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
주석: 카바메이트의 합성에 사용된 아민은 상업적으로 이용가능하거나 다음과 같은 문헌 과정을 사용하여 제조하였다:
3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-아민(C6에 대한 전구체) 및 5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-아민(C7에 대한 전구체)을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 Synthesis 2013, 45, 171-173에 보고된 바와 같이 합성하였다.
3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민(C8에 대한 전구체) 및 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-아민(C9에 대한 전구체)을 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트 및 메틸 2-플루오로-2-메틸프로피오네이트 각각으로부터, Synthesis 2013, 45, 171-173에 보고된 과정에 따라 합성하였다.
2-(5-아미노이속사졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴(C20에 대한 전구체)을 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴로부터 J. Med. Chem. 2012, 55, 1082-1105에 보고된 과정에 따라 합성하였다.
3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이속사졸-5-아민(C21에 대한 전구체)을 4-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)-3-옥소부탄니트릴로부터 PCT 공보 제WO 2013/104561호에 보고된 바와 같이 합성하였다.
3-(3급-부틸)-4-메틸이속사졸-5-아민(C22에 대한 전구체)을 2,4,4-트리메틸-3-옥소펜탄니트릴로부터 PCT 공보 제WO 2012/019015호에 보고된 바와 같이 합성하였다.
3-(1-메틸사이클로부틸)이속사졸-5-아민(C19에 대한 전구체)의 합성:
Figure pct00115
NH2OH·H2SO4(0.699 g, 4.25 mmol)를 EtOH(10 mL) 및 물(10 mL) 중 3-(1-메틸사이클로부틸)-3-옥소프로판니트릴(PCT 공보 제WO 2017/060874호에 보고된 바와 같이 제조됨, 0.500 g, 3.86 mmol) 및 수산화나트륨(0.170 g, 4.25 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물의 pH를 수성 NaOH(1 M)를 사용하여 7.5로 조절하고 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하고 이를 DCM(25 mL) 속에 넣고, 물(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득되는 조 물질을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 서석유 에테르 중 40% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.110 g, 19% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.04 (s, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LCMS: 153.2 [M+H].
실시예의 제조
실시예 1 내지 72의 합성을 위한 일반적인 우레아 형성 과정
방법 A - 트리에틸아민(2.0 eq.)을 THF(10 Vol.) 중 아민 중간체 D(1.0 eq.) 및 카바메이트 중간체 E(1.0 eq.)의 혼합물에 가하고 수득되는 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 역상 제조 HPLC로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
방법 B - DMAP(0.05 eq.) 및 DIPEA(1.5 eq.)를 THF(10 Vol.) 중 아민 중간체 D(1.0 eq.) 및 카바메이트 중간체 E(1.0 eq.)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 역상 제조 HPLC로 정제하여 목적한 생성물을 수득하였다.
다음의 화합물을 상기 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 1
1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00116
표제 화합물을 우레아 형성에 대한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B2, 0.250 g, 0.93 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.242 g, 0.93 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체(0.150 g, 37% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.15 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.03-5.10 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 435.3 [M+H].
실시예 2
1-(4-(4-아미노-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00117
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B4, 0.210 g, 0.744 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.193 g, 0.744 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체(0.053 g, 16% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.23 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 4H), 6.16 (s, 1H), 6.06-6.10 (m, 1H), 5.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). LCMS: 449.2[M+H].
실시예 3
1-(4-(4-아미노-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(5-(3급-부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00118
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B4, 0.070 g, 0.248 mmol) 및 페닐 (5-(3급-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트(C5, 0.065 g, 0.248 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.035 g, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.59 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66 (bs, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.98-6.04 (m, 1H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). LCMS: 449.2[M+H].
실시예 4
1-(4-(4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00119
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B12, 0.05 g, 0.16 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.042 g, 0.16 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.013 g, 20% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.13 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 477.1[M+H].
실시예 5
1-(4-(4-아미노-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00120
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B10, 0.083 g, 0.28 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.072 g, 0.28 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.048 g, 36% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.17 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.49-5.52 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 463.0[M+H].
실시예 6
1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-클로로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00121
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B21, 0.080 g, 0.264 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.067 g, 0.264 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.003 g, 3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-6) δ = 10.85 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS: 469.1[M+H].
실시예 7
1-(4-(4-아미노-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00122
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B8, 0.140 g, 0.49 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.130 g, 0.49 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.067 g, 29% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.15 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 447.2[M+H].
실시예 8
1-(4-(4-아미노-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00123
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B9, 0.100 g, 0.33 mmol] 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.087 g, 0.33 mmol)로부터 출발하여 제조하고 담황색 고체(0.005 g, 4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.10 (bs, 1H), 8.23-8.28 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 6.90 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS: 465.1[M+H].
실시예 9
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00124
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 1-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(B18, 0.119 g, 0.4 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.103 g, 0.4 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.017 g, 9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.44 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59-7.68 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.27 (bs, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (s, 6H). LCMS: 465.1[M+H].
실시예 10
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00125
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 1-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(B19, 0.077 g, 0.243 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.063 g, 0.243 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.013 g, 11% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33-8.37 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.29 (s, 6H). LCMS: 483.3[M+H].
실시예 11
1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00126
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B3, 0.200 g, 0.69 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.182 g, 0.69 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.011 g, 3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.40 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.03-5.10 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 453.2[M+H].
실시예 12
1-(4-(4-아미노-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00127
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B5, 0.200 g, 0.66 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.173 g, 0.66 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.027 g, 10% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (bs, 1H), 8.29-8.33 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.01-5.11 (m, 2H), 4.98-4.99 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 467.1[M+H].
실시예 13
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00128
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.150 g, 0.52 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.137 g, 0.52 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.035 g, 15% 수율)로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.42 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.25-8.29 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.20-1.23 (m, 2H), 1.08-1.10 (m, 2H). LCMS: 451.2[M+H].
실시예 14
1-(4-(4-아미노-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00129
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B16, 0.050 g, 0.13 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.034 g, 0.13 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.006 g, 8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.32-8.36 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.65-4.82 (m, 5H), 3.61-3.64 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS: 550.0[M+H].
실시예 15
1-(4-(4-아미노-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00130
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 4-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올 (B15, 0.075 g, 0.22 mmol) 및 페닐 (3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트 (C4, 0.057 g, 0.22 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.007 g, 6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.32-8.36 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 4H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS: 509.2[M+H].
실시예 16
1-(4-(4-아미노-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00131
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B14, 0.110 g, 0.33 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.086 g, 0.33 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.020 g, 13% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.28 (bs, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.08 (bs, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.28-5.33 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 501.1[M+H].
실시예 17
1-(4-(4-아미노-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00132
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B20, 0.140 g, 0.43 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.113 g, 0.43 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.006 g, 3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.44 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.73-8.74 (m, 2H), 8.34-8.47 (m, 4H), 7.59-7.68 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 1.28 (s, 9H). LCMS: 488.2[M+H].
실시예 18
1-(4-(4-아미노-1-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00133
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(B17, 0.030 g, 0.082 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.021 g, 0.082 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.003 g, 7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.36 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.78-5.80 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 3H), 2.78-2.89 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). LCMS: 529.2[M+H].
실시예 19
1-(4-(4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00134
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B13, 0.015 g, 0.045 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.011 g, 0.045 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.002 g, 9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS: 495.1[M+H].
실시예 20
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00135
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B7, 0.100 g, 0.38 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.100 g, 0.38 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.045 g, 27% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.11 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.19-1.23 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H). LCMS: 433.2[M+H].
실시예 21
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00136
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.100 g, 0.31 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.091 g, 0.31 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.020 g, 12% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.63 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.25-8.29 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 6.87 (bs, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.45-1.76 (m, 2H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.19-1.23 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H). LCMS: 503.1[M+H].
실시예 22
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00137
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.17 mmol) 및 페닐 (3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)카바메이트(C8, 0.045 g, 0.17 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.004 g, 4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.62 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.25-8.28 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 6.99 (bs, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.19-1.23 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H). LCMS: 505.1[M+H].
실시예 23
1-(4-(4-아미노-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(3급-부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00138
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B5, 0.150 g, 0.5 mmol) 및 페닐 (5-(3급-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트(C5, 0.130 g, 0.5 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.015 g, 6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.00 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 6.80 (bs, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 5.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). LCMS: 467.2[M+H].
실시예 24
1-(4-(4-아미노-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00139
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B11, 0.200 g, 0.59 mmol) 및 페닐 (3-(tert-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.154 g, 0.59 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.030 g, 10% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.40 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 6.80 (bs, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.47-5.53 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 2.40-2.41 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 481.2[M+H].
실시예 25
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00140
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.070 g, 0.24 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.077 g, 0.24 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백식 고체를 수득하였다; (0.013 mg, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.78 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 4H), 1.19-1.22 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H). LCMS: 503.1[M+H].
실시예 26
1-(4-(1-알릴-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(3급-부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00141
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 1-알릴-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B6, 0.130 g, 0.45 mmol) 및 페닐 (5-(3급-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트(C5, 0.119 g, 0.45 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.012 g, 6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.46 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 2H), 5.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). LCMS: 451.2[M+H].
실시예 27
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00142
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)카바메이트(C9, 0.047 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.007 mg, 9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.32-8.35 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.07-1.09 (m, 2H). LCMS: 455.1[M+H].
실시예 28
1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-클로로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00143
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B22, 0.068 g, 0.248 mmol 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.064 g, 0.248 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.005 g, 4% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.70-8.68 (m, 1H), 7.47-7.67 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). LCMS: 441.1[M+H].
실시예 29
1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00144
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B23, 0.052 g, 0.201 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.052 g, 0.201 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.005 g, 6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 10.60 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS: 423.1[M-H].
실시예 30
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00145
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B24, 0.070 g, 0.24 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.064 g, 0.24 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.004 g, 4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.52 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (bs, 2H), 3.72-3.74 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.12-1.13 (m, 4H). LCMS: 450.2[M+H].
실시예 31
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)페닐)-3-(3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00146
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B25, 0.052 g, 0.2 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C4, 0.05 g, 0.2 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.007 g, 8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.85 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.75 (bs, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.11-1.12 (m, 4H). LCMS: 432.3[M+H].
실시예 32
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-5-일)
Figure pct00147
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C10, 0.045 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.009 g, 11% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.29 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 6.94 (bs, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.19-1.22 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 2H), 0.82-0.85 (m, 2H). LCMS: 449.1 [M+H].
실시예 33
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(3급-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)
Figure pct00148
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (5-(3급-부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)카바메이트(C11, 0.049 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.012 mg, 14% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.67 (bs, 1H), 8.33-8.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 6.87 (bs, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.20-1.23 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H). LCMS: 468.2 [M+H].
실시예 34
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(3급-부틸)티아졸-2-일)우레아
Figure pct00149
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (4-(3급-부틸)티아졸-2-일)카바메이트(C12, 0.049 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.004 g, 5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.45-8.49 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 1.31-1.40 (m, 11H), 1.21-1.25 (m, 2H). LCMS: 467.2 [M+H].
실시예 35
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)이소티아졸-5-일)우레아
Figure pct00150
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-(3급-부틸)이소티아졸-5-일)카바메이트(C13, 0.049 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.016 g, 19% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.42 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 11H), 1.08-1.10 (m, 2H). LCMS: 465.1 [M-H].
실시예 36
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(3급-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)우레아
Figure pct00151
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C3, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 5-(3급-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (0.017 g, 0.124 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.002 g, 4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37-8.43 (m, 2H), 7.46-7.62 (m, 2H), 3.93-3.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H). LCMS: 451.9 [M+H].
실시예 37
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)우레아
Figure pct00152
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C3, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 3-(3급-부틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.019 g, 0.124 mmol)으로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.001 g, 1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.27-8.39 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31-1.33 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H). LCMS: 468.0 [M+H].
실시예 38
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3급-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)우레아
Figure pct00153
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C3, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 1-(3급-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (0.017 g, 0.124 mmol)으로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.009 g, 15% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.80 (bs, 1H), 10.21 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42-8.46 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 6.94 (bs, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.19-1.23 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H). LCMS: 451.0 [M+H].
실시예 39
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00154
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)카바메이트 (C14, 0.048 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.004 g, 5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.11 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H). LCMS: 462.9 [M+H].
실시예 40
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(펜탄-3-일)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00155
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.05 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-(펜탄-3-일)이속사졸-5-일)카바메이트 (C15, 0.048 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 담갈색 고체(0.006 g, 7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.44 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.26-8.29 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 6.81 (bs, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.08-1.21 (m, 4H), 0.79-0.82 (m, 6H). LCMS: 465.0 [M+H].
실시예 41
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00156
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-이소프로필이속사졸-5-일)카바메이트(C16, 0.043 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.007 g, 9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.49 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.27-8.32 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 8H), 1.10-1.12 (m, 2H). LCMS: 437.0 [M+H].
실시예 42
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-에틸이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00157
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.050 g, 0.176 mmol) 및 페닐 (3-에틸이속사졸-5-일)카바메이트(C17, 0.041 g, 0.176 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.006 g, 8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.44 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 6.99 (bs, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 2H), 1.18-1.21 (m, 5H), 1.08-1.10 (m, 2H). LCMS: 423.0 [M+H].
실시예 43
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2급-부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00158
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.080 g, 0.281 mmol) 및 페닐 (3-(2급-부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C18, 0.073 g, 0.281 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.004 g, 4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.42 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.26-8.33 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.08-1.24 (m, 7H), 0.82-0.84 (m, 3H). LCMS: 451.1 [M+H].
실시예 44
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-메틸사이클로부틸)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00159
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.100 g, 0.352 mmol 및 페닐 (3-(1-메틸사이클로부틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C19, 0.096 g, 0.352 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.002 g, 1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35-8.41 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 2.46-2.51 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H). LCMS: 463.1 [M+H].
실시예 45
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00160
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B24, 0.160 g, 0.565 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.176 g, 0.565 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.012 g, 4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.69 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.85 (bs, 2H), 3.72-3.74 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 4H), 1.12-1.13 (m, 4H). LCMS: 502.2 [M+H].
실시예 46
1-(4-(4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
단계 1: 1-(4-(4-아미노-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00161
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B26, 0.090 g, 0.223 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.076 g, 0.245 mmol)로부터 출발하여 제조하고 갈색 검(70 mg)을 수득하여 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 623.4 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00162
삼염화붕소(DCM 중 1 M, 0.899 mL, 0.899 mmol)를 무수 DCM(5 mL) 중 1-(4-(4-아미노-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아(0.070 g, 0.112 mmol)의 용액에 -60℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄 및 LCMS), 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 수성 암모니아(수 중 25%)로 중화시키고, DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(물 및 ACN 혼합물 중 1% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.009 g, 15% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.34-8.38 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.61-5.64 (m, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 4H). LCMS: 533.7 [M+H].
실시예 47
1-(5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)
단계 1: 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00163
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.100 g, 0.454 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트 (C6, 0.142 g, 0.454 mmol)로부터 출발하여 제조하고 갈색 검(150 mg)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 439.5 [M+H].
단계 2: 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00164
표제 화합물을 중간체 B26에 대해 기술된 유사한 과정에 따라, 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.100 g, 0.332 mmol) 및 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아(0.146 g, 0.332 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.013 g, 8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.68 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 1.10-1.49 (m, 8H). LCMS: 486.2 [M+H].
실시예 48
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메틸페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00165
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B27, 0.110 g, 0.392 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트 (C6, 0.135 g, 0.432 mmol)로부터 출발하여 제조하고 담갈색 고체(0.051 g, 26% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.41 (s, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.21-1.48 (m, 8H). LCMS: 499.1 [M+H].
실시예 49
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00166
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (B28, 0.130 g, 0.278 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.095 g, 0.306 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.010 g, 7% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35-8.39 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.74-5.78 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.40-1.49 (m, 4H). LCMS: 532.2 [M+H].
실시예 50
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00167
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B29, 0.050 g, 0.165 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.0516 g, 0.165 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.002 g, 3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.60 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 4H), 1.02-1.20 (m, 4H). LCMS: 521.3 [M+H].
실시예 51
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00168
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, (2-아미노-5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄올(B30, 0.120 g, 0.405 mmol)) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.126 g, 0.405 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.025 g, 12% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.14 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06-8.08 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 1.24-1.48 (m, 8H). LCMS: 515.2 [M+H].
실시예 52
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00169
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.120 g, 0.422 mmol) 및 페닐 (3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)카바메이트(C20, 0.126 g, 0.464 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.029 mg, 14% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.30-8.37 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.17-1.37 (m, 4H). LCMS: 462.2 [M+H].
실시예 53
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(하이드록시메틸)이속사졸-5-일)우레아
단계 1: 1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00170
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.100 g, 0.352 mmol) 및 페닐 (3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이속사졸-5-일)카바메이트(C21, 0.135 g, 0.387 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.020 g, 8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.30-8.36 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS: 539.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(하이드록시메틸)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00171
TBAF(THF 중 1 M, 0.037 ml, 0.037 mmol)를 THF(3 ml) 중 1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(((3급-부틸디메틸실릴)oxy)메틸)이속사졸-5-일)우레아(0.020 g, 0.037 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(ELSD 방법, 물과 CAN의 혼합물 중 1%의 TFA로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.005 g, 31% 수율, TFA 염)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = δ 10.46 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.27-8.35 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 1.10-1.23 (m, 4H). LCMS: 425.2 [M+H].
실시예 54
1-(5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
단계 1: 1-(5-(1-사이클로프로필-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00172
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B31, 0.050 g, 0.120 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.037 g, 0.120 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 검(0.012 g, 15% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 635.2 [M+H].
단계 2: 1-(5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00173
트리에틸실란(0.1 mL, 0.626 mmol) 및 TFA(0.1 mL, 1.298 mmol)를 DCM(2 mL) 중 1-(5-(1-사이클로프로필-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아(0.012 g, 0.019 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 회백색 고체(0.001 g, 10% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 0.90-1.50 (m, 8H). LCMS: 485.4 [M+H].
실시예 55
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00174
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 2-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)네찬-1-올(B32, 0.11 g, 0.382 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.10 g, 0.320 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.002 g, 1% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.66 (bs, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 6.94 (bs, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H). LCMS: 507.2 [M+H].
실시예 56
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00175
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 2-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올(B32, 0.100 g, 0.347 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.108 g, 0.347 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.004 g, 3% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36-8.41 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49-1.59 (m, 4H). LCMS: 507.2 [M+H].
실시예 57
1-(4-(4-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00176
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)으로부터, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B33, 0.125 g, 0.413 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.129 g, 0.413 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.020 g, 9% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.61 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.25-8.29 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 6.96 (bs, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.38-1.47 (m, 4H). LCMS: 521.2 [M+H].
실시예 58
1-(4-(4-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00177
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B33, 0.125 g, 0.413 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.129 g, 0.413 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.015 g, 7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.07 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.51-1.52 (m, 4H). LCMS: 521.2 [M+H].
실시예 59
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메틸페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00178
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-메틸페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B27, 0.100 g, 0.357 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.123 g, 0.392 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.026 g, 15% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.40 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.49-1.59 (m, 4H), 1.21-1.38 (m, 4H). LCMS: 499.5 [M+H].
실시예 60
1-(4-(4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
단계 1: 1-(4-(4-아미노-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아의 합성
Figure pct00179
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B26, 0.090 g, 0.223 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.076 g, 0.245 mmol)로부터 출발하여 제조하고 갈색 검(70 mg)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 623.4 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아의 합성
Figure pct00180
삼염화붕소(DCM 중 1 M, 0.899 mL, 0.899 mmol)를 무수 DCM(5 mL) 중 1-(4-(4-아미노-1-(3-(벤질옥시)사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아(0.070 g, 0.112 mmol)의 용액에 -60℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 및 LCMS로 나타냄), 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 수성 암모니아(수 중 25%)로 중화시키고, DCM(2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(물 및 ACN의 혼합물 중 1% TFA로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체(0.009 g, 15% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36-8.40 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 4H). LCMS: 533.7 [M+H].
실시예 61
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
단계 1: 1-(4-(1-사이클로프로필-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아의 합성
Figure pct00181
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B34, 0.220 g, 0.508 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.158 g, 0.508 mmol)로부터 출발하여 제조하고 갈색 검(0.093 g, 28% 수율)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 652.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아의 합성
Figure pct00182
트리에틸실란(0.1 mL) 및 TFA(0.1 mL)를 DCM(2 mL) 중 1-(4-(1-사이클로프로필-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아(0.093 g, 0.143 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(물 및 ACN 혼합물 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체(0.050 g, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.10 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 7.89 (bs, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 1.51-1.56 (m, 4H), 1.19-1.20 (m, 4H). LCMS: 502.5 [M+H].
실시예 62
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2,5-디플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00183
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B29, 0.100 g, 0.331 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.103 g, 0.331 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.002 g, 1% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.24-8.29 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 4H). LCMS: 521.2 [M+H].
실시예 63
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00184
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, (2-아미노-5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)메탄올(B30, 0.086 g, 0.290 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.091 g, 0.290 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.004 g, 3% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.39 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.08 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 4H), 1.20-1.23 (m, 4H). LCMS: 515.2 [M+H].
실시예 64
1-(5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00185
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B35, 0.085 g, 0.318 mmol) 및 1 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.099 g, 0.318 mmol)로부터 출발하여 제조하고 회백색 고체(0.003 g, 2% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.03 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 4H), 1.12-1.24 (m, 4H). LCMS: 486.1 [M+H].
실시예 65
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3급-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00186
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.100 g, 0.352 mmol) 및 페닐 (3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)카바메이트(C22, 0.096 g, 0.350 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.013 g, 8% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.39 (s, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.35-1.39 (m, 11H), 1.21-1.23 (m, 2H). LCMS: 465.2 [M+H].
실시예 66
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00187
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 1-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(B19, 0.100 g, 0.316 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.099 g, 0.316 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.033 g, 19% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.63 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 6.96 (bs, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H), 1.15 (s, 6H). LCMS: 535.3 [M+H].
실시예 67
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00188
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 1-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(B19, 0.100 g, 0.316 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.099 g, 0.316 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.022 g, 13% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.08 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.17 (s, 6H). LCMS: 535.3 [M+H].
실시예 68
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00189
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B28, 0.130 g, 0.278 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.095 g, 0.306 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.006 mg, 4% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD δ = 8.26-8.41 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.71-5.74 (m, 1H), 4.29-4.90 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.52-1.59 (m, 4H). LCMS: 532.3 [M+H].
실시예 69
1-(4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
단계 1: 1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00190
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B36, 0.06 g, 0.160 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.05 g, 0.160 mmol)로부터 출발하여 제조하고 담갈색 고체(80 mg)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 593.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아의 합성
Figure pct00191
디옥산(4 M, 1 mL, 0.135 mmol) 중 HCl(g)을 DCM(5 mL) 중 1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아(0.08 g, 0.135 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.003 g, 5% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.30-8.34 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 1.37-1.46 (m, 4H). LCMS: 463.3 [M+H].
실시예 70
1-(4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
단계 1: 1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아의 합성
Figure pct00192
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B36, 0.06 g, 0.160 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.05 g, 0.160 mmol)로부터 출발하여 제조하고 담갈색 고체(80 mg)를 수득하여 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 593.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아의 합성
Figure pct00193
디옥산(4 M, 1 mL, 0.135 mmol) 중 HCl(g)을 DCM(5 mL) 중 1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아(0.08 g, 0.135 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC로 나타냄), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(CNA 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체(0.007 g, 11% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.61 (bs, 1H), 10.04 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 1.51-1.58 (m, 4H). LCMS: 463.3 [M+H].
실시예 71
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)우레아
Figure pct00194
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B37, 0.100 g, 0.179 mmol) 및 페닐 (3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-5-일)카바메이트(C6, 0.061 g, 0.197 mmol)로부터 출발하여 제조하고 백색 고체(0.008 g, 8% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.34-8.38 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 4H). LCMS: 560.2 [M+H].
실시예 72
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아
Figure pct00195
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B37, 0.100 g, 0.179 mmol) 및 페닐 (5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)카바메이트(C7, 0.061 g, 0.197 mmol)로부터 출발하여 제조하고 갈색 고체(0.004 g, 4% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36-8.40 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.35-2.38 (m, 2H), 1.39-1.59 (m, 4H). LCMS: 560.3 [M+H].
생물학적 실시예 1
화합물의 생화학적 검정
대표적인 화합물을 상술한 과정에 따라 NEK7 및 IL-1β 방출에 대한 억제 활성에 대해 시험하였다. 결과는 다음의 표에 제공한다.
[표 2]
Figure pct00196
Figure pct00197
표 2에서 NEK7 IC50 활성의 경우
* 501 nM 보다 큰 IC50
** 301 내지 500 nM의 IC50 범위
*** 151 내지 300 nM의 IC50 범위
**** 150 nM 미만의 IC50 범위
표 2에서 IL-1β IC50 활성의 경우:
+ 501 nM보다 큰 의 IC50 범위
++ 201 내지 500 nM의 IC50 범위
+++ 51 내지 200 nM의 IC50 범위
++++ 50 nM 미만의 IC50 범위
-는 값이 측정되지 않았음을 나타낸다.
상술된 다양한 구현예를 조합하여 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 지칭되고/되거나 출원 데이타 쉬이트에서 나열된 미국 특허, 미국 특허 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 2020년 6월 8일자로 출원된 미국 가특허원 일련 번호 제63/036,244호, 2021년 4월 5일자로 출원된 미국 가특허원 일련 번호 제63/170,776호, 및 2021년 5월 6일자로 출원된 미국 가특허원 일련 번호 제63/185,257호는 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다. 구현예의 양태를 변형시켜 필수적인 경우 다양한 특허, 특허원 및 공보의 개념을 사용함으로써 여전히 추가의 구현예를 제공할 수 있다.
이러한 및 다른 변화는 상술한 설명의 측면에서 구현예에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음의 청구범위에서, 사용된 용어는 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적인 구현예에 대한 청구범위를 한정하는 것으로 고려되지 않을 수 있지만, 이러한 청구범위가 획득한 등가물의 전체 영역과 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 고려될 수 있다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00198

    상기식에서:
    A는 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3-10원의 헤테로사이클릴 또는 5-6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 CHOH 또는 NH이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    R3은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 및 1, 3, 4-티아디아졸릴헤테로아릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 알킬사이클로알킬, C3-C8 할로알킬사이클로알킬, C3-C8 아미닐알킬사이클로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴사이클로알킬, 3 내지 8원의 할로헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 할로헤테로사이클릴알킬, C3-C8 할로사이클로알킬 및 C3-C8 할로사이클로알킬알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 및 이의 조합으로 임의 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    R5는, 각각의 발생시, 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 분지된(branched) C3-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 분지된 C4-C6 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 또는 C3-C8 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 알릴이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 디옥시도테트라하이드로티오페닐이고, 이들 각각은 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시 및 3- 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 피리디닐인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 비치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하이드록실, 메틸, 메톡시, 및 플루오로 중 하나 이상으로 치환되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00199
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴 또는 1, 2, 4-트리아졸릴이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 이속사졸릴인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 티아졸릴인, 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 이소티아졸릴인, 화합물.
  16. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,2,4-티아디아졸릴인, 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,3,4-티아디아졸릴인, 화합물.
  18. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴인, 화합물.
  19. 제12항에 있어서, R3이 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 C3-C8 할로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체, 또는 이의 조합으로 임의 치환된 1,2,4-트리아졸릴인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 시아노, C1-C6 아미닐, C1-C6 하이드록실알킬, 3 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 C3-C8 할로사이클로알킬, 또는 이의 조합으로 치환되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00200
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CHOH인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 5-6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 R6로임의 치환되는, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, A가 페닐인, 화합물.
  29. 제27항에 있어서, A가 포화되거나 불포화된 사이클로헥실인, 화합물.
  30. 제27항에 있어서, A가 피리디닐인, 화합물.
  31. 제27항에 있어서, A가 피리미디닐인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환되는, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하나 이상의 R5로 치환되는, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R5가 할로인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 할로가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R5가 시아노인, 화합물.
  37. 제33항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, C1-C6 알킬이 메틸인, 화합물.
  39. 제33항에 있어서, R5가 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, C1-C6 할로알킬이 디플루오로메틸인, 화합물.
  41. 제33항에 있어서, R5가 C1-C6 하이드록실알킬인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, C1-C6 하이드록실알킬이 -CH2OH인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00201
  44. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물(prodrug):
    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 NLRP3 염증소체(inflammasome)의 조절인자(modulator)인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 NEK7의 억제제인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제47항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, NLRP3-매개된 장애(NLRP3-mediated disorder)를 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 장애가 자가-면역(auto-immune), 염증성 장애(inflammatory disorder), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 신경변성 장애(neurodegenerative disorder), 세균 및 바이러스 감염(bacterial and viral infection), 알레르기(allergy), 천식(asthma), 췌장염(pancreatitis), 다중 기관 부전(multi-organ failure), 신장 질환(kidney disease), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 이식(transplantation), 정자 활력(sperm motility), 적혈구 결핍증(erythrocyte deficiency), 이식 거부(graft rejection), 폐 손상(lung injury), 호흡기 질환(respiratory disease) 및 허혈성 상태(ischemic condition)로부터 선택되는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 장애가 제II형 당뇨병, 죽상경화증(atherosclerosis), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 노화(aging), 지방 간(fatty liver), 대사 증후군(metabolic syndrome), 천식(asthma), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 감염에 의해 유발된 급성 및 만성 조직 손상(acute and chronic tissue damage caused by infection), 통풍(gout), 관절염(arthritis), 황반 변성(macular degeneration), 장염(enteritis), 간염(hepatitis), 복막염(peritonitis), 규폐증(silicosis), UV-유도된 피부 화상(induced skin sunburn), 접촉과민증(contact hypersensitivity), 패혈증(sepsis), 암(cancer), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 및 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome)으로부터 선택되는, 방법.

KR1020237000263A 2020-06-08 2021-06-08 Nek7 키나제의 억제제 KR20230035311A (ko)

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