JP7353682B2 - 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
RET(Rearranged during transfection、トランスフェクション再編成)は、受容体チロシンキナーゼタンパク質ファミリーに属し、細胞の成長と分化のシグナルを伝達する細胞表面分子である。RET遺伝子変異またはRET遺伝子融合は、一部の癌の促進因子として特定される。非小細胞肺癌におけるRET遺伝子融合の発生率は約2%であり、乳頭状甲状腺癌(Papillary Thyroid Cancers,PTCs)における発生率は10%~20%である。最も一般的な融合パートナーには、KIF5B、TRIM33、CCDC6およびNCOA4が含まれる。甲状腺髄様癌(Medullary Thyroid Cancers,MTC)におけるRET遺伝子変異の発生率は約60%であり、最も一般的な変異部位はM918Tである。RET阻害剤耐性変異には、アミノ酸位置804(V804M、V804L、V804E)、アミノ酸位置805(E805K)、およびアミノ酸位置806(Y806C、Y806E)が含まれるが、これらに限定されない。
Trk(Tropomyosin-related kinase、トロポミオシン関連キナーゼ)は、ニューロトロフィン(NT)と呼ばれる可溶性成長因子のグループによって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Trk受容体ファミリーには、TrkA、TrkBおよびTrkCの3つのメンバーがある。ニューロトロフィンには、(1)TrkAを活性化することができる神経成長因子(NGF)、(2)TrkBを活性化することができる脳由来神経栄養因子(BDNF)とNT4/5、および(3)TrkCを活性化することができるNT3がある。Trkは神経組織で広く発現しており、且つ神経細胞の維持、シグナル伝達、生存に関与している。また、Trkの過剰発現、活性化、増幅および/または突然変異は、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺癌、膵臓癌、大細胞神経内分泌腫瘍および結腸直腸癌を含む多くの癌に関連している。さらに、Trk/ニューロトロフィン経路の阻害剤は、痛みや炎症性疾患の治療のための多くの前臨床動物モデルにおいて有効であることが示されている。
FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3、MS様チロシンキナーゼ3)は、III型受容体チロシンキナーゼファミリーのキナーゼタンパク質に属する。FLT3は、正常な造血細胞の産生を調節する役割を果たし、且つ白血病の胚細胞で過剰発現する受容体型チロシンキナーゼである。FLT3遺伝子の変異は、AML症例の30%を特徴としている。FLT3の内部タンデム重複(ITD)変異(AML症例の約23%を占める)は、特に予後不良と関連している。FLT3およびその変異を阻害することが有利である。
c-KIT(CD117とも呼ばれる)は、レトロウイルスの癌原遺伝子c-kitによってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型受容体タンパク質である。c-KITキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインからなる。c-KITのリガンドは幹細胞因子(stem cell factor、SCF)であり、c-KITの細胞外ドメインに結合して受容体の二量体化を誘導し、下流のシグナル伝達経路を活性化する。通常、c-KITの変異は、膜近傍領域のドメインをコードするDNA(エクソン11)で発生する。また、それらはより低い頻度でエクソン7、8、9、13、14、17および18で発生する。c-KITの機能は、変異により、SCFによる活性化とは無関係になり、細胞分裂速度が高くなり、ゲノムが不安定になる可能性がある。c-KITの変異は、全身性肥満細胞症(Systemic Mastocytosis、SM)、消化管間質腫瘍(Gastrointestinal Stromal Tumors、GIST)、急性骨髄性白血病(Acute Myeloid (Myelocytic) Leukemia、AML)、黒色腫、およびセミノーマなど複数の疾患や病状の病因に関与している。したがって、c-KITを阻害する治療薬、特に変異型c-KITを阻害する医薬品の開発は必要である。
PDGFR(Platelet Derived Growth Factor Receptor、血小板由来成長因子受容体)は、血小板由来成長因子(PDGF)ファミリーのメンバーの細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。PDGFサブユニットであるPDGFαおよびPDGFβは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、および癌を含む多くの疾患の調節における重要な因子である。PDGFRα D842V変異は、消化管間質腫瘍(GIST)の異なるアイソフォーム(一般的に胃)で発見されている。また、D842V変異は、チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性に関連することが知られている。
VEGFR(Vascular endothelial growth factor、血管内皮増殖因子)は、血管新生および脈管形成に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。その名の通り、VEGFRは限られた数の他のタイプの細胞にも影響を及ぼすが、VEGFRの活性は主に血管内皮細胞に限られている。インビトロでは、VEGFRが内皮細胞の有糸分裂の発生および細胞の遊走を刺激することが確認されている。また、VEGFRは、微小血管の透過性も促進し、血管透過性因子と呼ばれることもある。VEGFRキナーゼは、例えば、腎臓癌、神経膠芽腫および肝臓癌などの高度に血管新生された悪性腫瘍などの固形腫瘍の標的として使用されている。
・環Aは、N、OまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシル、C1-6ハロアルコキシル、-OC3-7シクロアルキル、または-O-3~7員ヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、前記のC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシル、C1-6ハロアルコキシル、-OC3-7シクロアルキル、および-O-3~7員ヘテロシクリルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
R2が存在する場合は、独立して、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcであり;
mは0、1、2または3から選択され;
・L1は、結合、O、S、NRL1またはC(RL1)2からなる群から選択され、
・L2は、結合、O、S、NRL2またはC(RL2)2からなる群から選択され、
ここで、RL1およびRL2が存在する場合は、独立して、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
・Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ独立して、CRYまたはNからなる群から選択され;
ここで、RYは、独立して、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcからなる群から選択され;
・環Bおよび環Cは芳香族縮合環を形成し;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
Z1はCRZ1またはNから選択され;
Z2はCRZ2またはNから選択され;
Z3およびZ4は、それぞれ独立してN原子またはC原子から選択され;
Z5は、RZ5で置換されていてもよい、N原子またはC原子から選択され;
Z6は、RZ6で置換されていてもよい、N原子またはC原子から選択され;
ここで、RZ1、RZ2、RZ5およびRZ6は、それぞれ独立して、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcからなる群から選択され;
各Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され、或いはRb、Rcは、それらが結合しているN原子と共に、3~7員ヘテロシクリル、または5~10員ヘテロアリールを形成し;ここで、前記の基が1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、-Rd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Re、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NReRf、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORdまたは-OC(O)NReRfからなる群から選択され、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した2つのRが共に、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールを形成し;ここで、Rの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のDで置換されていてもよく;
各Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され、或いはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、3~7員ヘテロシクリル、または5~10員ヘテロアリールを形成し;ここで、Rd、ReおよびRfの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のDで置換されていてもよい。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式(I)で表される化合物(各式のサブセットを含む)、或いはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を指す。
・環Aは、N、OまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシル、C1-6ハロアルコキシル、-OC3-7シクロアルキル、または-O-3~7員ヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、前記のC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシル、C1-6ハロアルコキシル、-OC3-7シクロアルキル、および-O-3~7員ヘテロシクリルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
R2が存在する場合は、独立して、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcであり;
mは0、1、2または3から選択され;
・L1は、結合、O、S、NRL1またはC(RL1)2からなる群から選択され、
・L2は、結合、O、S、NRL2またはC(RL2)2からなる群から選択され、
ここで、RL1およびRL2が存在する場合は、独立して、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
・Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ独立して、CRYまたはNからなる群から選択され;
ここで、RYは、独立して、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcからなる群から選択され;
・環Bおよび環Cは芳香族縮合環を形成し;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
Z1はCRZ1またはNから選択され;
Z2はCRZ2またはNから選択され;
Z3およびZ4は、それぞれ独立してN原子またはC原子から選択され;
Z5は、RZ5で置換されていてもよい、N原子またはC原子から選択され;
Z6は、RZ6で置換されていてもよい、N原子またはC原子から選択され;
ここで、RZ1、RZ2、RZ5およびRZ6は、それぞれ独立して、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcからなる群から選択され;
・各Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され、或いはRb、Rcは、それらが結合しているN原子と共に、3~7員ヘテロシクリル、または5~10員ヘテロアリールを形成し;ここで、前記の基が1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、-Rd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Re、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NReRf、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORdまたは-OC(O)NReRfからなる群から選択され、或いは同じ原子または隣接する原子に結合した2つのRが共に、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~10員ヘテロアリールを形成し;ここで、Rの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のDで置換されていてもよく;
各Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され、或いはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、3~7員ヘテロシクリル、または5~10員ヘテロアリールを形成し;ここで、Rd、ReおよびRfの定義における各基が、完全に重水素化されるまで、1つまたは複数のDで置換されていてもよい。
一実施形態において、環Aは、N、OまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択される。別の実施形態において、環Aは、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはイソチアゾリルからなる群から選択される。別の実施形態において、環Aは、イソオキサゾリル、またはイソチアゾリルから選択される。
一実施形態において、R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシル、C1-6ハロアルコキシル、-OC3-7シクロアルキル、または-O-3~7員ヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、前記のC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシル、C1-6ハロアルコキシル、-OC3-7シクロアルキル、および-O-3~7員ヘテロシクリルが1つまたは複数のRで置換されていてもよい。
一実施形態において、R2が存在する場合は、独立してH、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcである。
一実施形態において、mは0、1または2から選択され;別の実施形態において、mは0または1から選択され;別の実施形態において、mは0であり;別の実施形態において、mは1であり;別の実施形態において、mは2である。
一実施形態において、L1は結合であり;別の実施形態において、L1はOであり;別の実施形態において、L1はSであり;別の実施形態において、L1はNRL1であり;別の実施形態において、L1はC(RL1)2である。
一実施形態において、Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ独立して、CRYまたはNからなる群から選択され;別の実施形態において、Y1、Y2、Y3およびY4は、CRYからなる群から選択され;別の実施形態において、Y1、Y2およびY3は、CRYからなる群から選択され、且つY4はNであり;別の実施形態において、Y2およびY3は、CRYからなる群から選択され、且つY1およびY4はNである。
一実施形態において、RYは、H、D、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORaまたは-OC(O)NRbRcからなる群から選択される。
一実施形態において、Z1はNであり;別の実施形態において、Z1は、CRZ1からなる群から選択され;別の実施形態において、Z1はCHである。
一実施形態において、Rn1およびRn2は、それぞれ独立してHであり;別の実施形態において、Rn1およびRn2は、それぞれ独立してDであり;別の実施形態において、Rn1およびRn2は、それぞれ独立してC1-6アルキルであり;別の実施形態において、Rn1およびRn2は、それぞれ独立してC1-6ハロアルキルであり;別の実施形態において、Rn1およびRn2は、それぞれ独立してC2-6アルケニルであり;別の実施形態において、Rn1およびRn2は、それぞれ独立してC2-6アルキニルである。
環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは0、1、2または3から選択され;
L1はO、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
RYはH、Dまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Y4はCH、CDまたはNであり;
Z2はNまたはCRZ2であり、ここで、RZ2はH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z3はNまたはCであり;
Z5はN、NRZ5またはCRZ5であり、ここで、RZ5はH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z6はNRZ6またはCRZ6であり;ここで、RZ6はC1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2はH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
RYは、H、Dまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Y4は、CH、CDまたはNであり;
Z2はNまたはCRZ2であり、ここで、RZ2は、H、D、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z3は、NまたはCであり;
Z5は、N、NRZ5またはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z6はNRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
RYはH、Dまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Y4はCH、CDまたはNであり;
Z2は、N、CHまたはCDであり;
Z3はNまたはCであり;
Z5は、N、NH、CHまたはCDであり;
Z6は、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
RYはH、Dまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Y4はCH、CDまたはNであり;
Z2は、N、CHまたはCDであり;
Z3はNまたはCであり;
Z5は、N、CHまたはCDであり;
Z6は、NまたはCである。
一実施形態において、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の炭素原子である。
RYはHまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Y4はCHまたはNであり;
Z2はCHまたはNであり;
Z5はCHまたはNである。
環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは0、1、2または3から選択され;
L1は、O、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
Z2は、NまたはCRZ2であり、ここで、RZ2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z3はNまたはCであり;
Z5は、N、NRZ5またはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z6は、NRZ6またはCRZ6であり;ここで、RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の窒素原子である。
Z2は、NまたはCHであり;
Z3は、NまたはCであり;
Z5は、N、NH、またはCHであり;
Z6は、NまたはCであり;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、N原子である。
環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは0、1、2または3から選択され;
L1は、O、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4はCH、CDまたはNであり;
Z2は、NまたはCRZ2であり、ここで、RZ2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z3は、NまたはCであり;
Z5は、N、NRZ5またはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z6は、NRZ6またはCRZ6であり;ここで、RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の炭素原子であり;Z5およびZ6がともに置換または非置換の窒素原子である場合、Y4がNである。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Y4は、CH、CDまたはNであり;
Z2は、NまたはCRZ2であり、ここで、RZ2は、H、D、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z3は、NまたはCであり;
Z5は、N、NRZ5またはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z6は、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の炭素原子であり;Z5およびZ6がともに置換または非置換の窒素原子である場合、Y4がNである。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
Y4は、CH、CDまたはNであり;
Z2は、NまたはCHであり;
Z3は、NまたはCであり;
Z5は、N、NH、またはCHであり;
Z6は、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の炭素原子であり;Z5およびZ6がともに置換または非置換の窒素原子である場合、Y4がNである。
Y4は、CH、CDまたはNであり;
Z2は、NまたはCHであり;
Z3は、NまたはCであり;
Z5は、N、NH、またはCHであり;
Z6は、NまたはCであり;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の炭素原子であり;Z5およびZ6がともに置換または非置換の窒素原子である場合、Y4がNである。
環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは0、1、2または3から選択され;
L1は、O、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4は、NまたはCRYであり、
RYは、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはHまたはハロゲンであり;より好ましくはフッ素であり;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Z5は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
L1は、O、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4は、NまたはCRYであり、
RYは、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはHまたはハロゲンであり;より好ましくはフッ素であり;
RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Z5は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
L1は、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4は、N、CD、またはCHであり;
RYは、H、Dまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Z5は、N、CDまたはCHであり;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
L1は、NHまたはCH2であり;
Y4は、NまたはCHであり;
RYは、Hまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Z5は、NまたはCHであり。
環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり;
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは0、1、2または3から選択され;
L1は、O、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
RYは、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはHまたはハロゲンであり;より好ましくはフッ素であり;
Rn1およびRn2は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Z5は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
R2は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
L1は、O、S、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
RYは、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはHまたはハロゲンであり;より好ましくはフッ素であり;
RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Z5は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
R1は-C(Ra1)(Ra2)(Ra3)であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3は、独立してH、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはメチルまたはハロゲン化メチルであり;好ましくは、Ra1、Ra2およびRa3のうちの少なくとも1つはハロアルキルであり;
L1は、NH、ND、CHD、CD2、またはCH2であり;
RYは、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく;好ましくはHまたはハロゲンであり;より好ましくはフッ素であり;
RZ6は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが1つまたは複数のRで置換されていてもよく、好ましくはC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり;
Z5は、N、CD、またはCHであり;
各Rは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-NH2、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択される。
L1は、NHまたはCH2であり;
RYは、Hまたはハロゲンであり、好ましくはフッ素であり;
Z5は、NまたはCHであり。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明は、RET、Trk、FLT3、c-Kit、PDGFR、およびVEGFRキナーゼのうちの1つ以上(野生型および/または変異体RET、Trk、FLT3、c-Kit、PDGFR、およびVEGFRキナーゼのうちの1つまたは複数を含む)によって調節されるか、または他の方式で影響される疾患または障害、またはそれらの1つ以上の症状または病因を治療、予防または改善する方法を提供する。
一実施形態において、本発明の化合物は、RETキナーゼの阻害剤であり、野生型RETおよびRETキナーゼドメイン変異体の1つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの1つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性(二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む)またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる増殖性疾患(例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌)および胃腸疾患(IBS)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明の化合物は、Trkキナーゼの阻害剤であり、野生型TrkおよびTrkキナーゼドメイン変異体の1つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの1つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性(二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む)またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる増殖性疾患(例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌)、疼痛、炎症、および特定の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。増殖状態キナーゼの様々な活性を調節することによって、またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる特定の感染症が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記の癌は、非小細胞肺癌、乳頭状甲状腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、結腸癌、急性骨髄性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管癌、毛細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、線維肉腫、腎腫および乳癌からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、FLT3キナーゼの阻害剤であり、野生型FLT3、FLT3-ITDおよびFLT3キナーゼドメイン変異体の1つ以上によって調節されるか、または影響される疾患または障害、またはそれらの1つ以上の症状または病因を治療、予防または改善するために使用することができる。そのような疾患または障害としては、キナーゼの様々な活性(二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性を含む)またはキナーゼの発現を調節することによって治療、予防または制御することができる血液癌(急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および骨髄異形成症候群(MDS)を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。このような方法は、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物を、治療、予防または制御を必要とする被験者(例えばヒト)に投与することを含む。
一実施形態において、本発明化合物は、c-Kitキナーゼの阻害剤であり、異常なc-KIT活性に関連する病状を治療するために使用することができる。c-KITにおける活性化変異は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔B細胞リンパ腫を含む多くの適応症に存在する。
本明細書に記載の本発明化合物は、医薬組成物または方法において1つまたは複数の他の有効成分と併用して、本明細書に記載の疾患および障害を治療するために用いられる。他の追加の有効成分には、予想される疾患を標的とする治療剤の副作用を軽減する他の治療剤または薬剤が含まれる。この併用は、有効性を高め、他の疾患の症状を改善し、1つまたは複数の副作用を軽減し、または本発明の化合物の必要な投与量を減らすことができる。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物に調製してもよく、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含んでも良い。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前または投与後に投与することができる。
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
Pd(dppf)Cl2:[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
B2pin2:ビス(ピナコラート)ジボロン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
HATU:2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TEA:トリエチルアミン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Na2CO3:炭酸ナトリウム
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン
ACN:アセトニトリル
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
窒素ガス保護下で2-シアノ-3-クロロピラジン(1.5g,10.8mmol)およびRaney-Ni(水の50%スラリー、0.5g)を15mLの氷酢酸に加え、水素ガスで3回置換し、3気圧の水素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応完了後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率53%で淡黄色の油状物0.82gを得た。ESI-MS:144[M++1]。
(3-クロロピラジン-2-イル)メチルアミン(0.82g,5.7mmol)およびトリエチルアミン(0.86g,8.5mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、塩化イソブチリル(0.72g,6.8mmol)をゆっくりと滴下し、添加終了後、氷浴を外し、室温で一晩攪拌し、TLCにより反応の完了を検出した。反応液を1N塩酸、5%NaHCO3溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率58%で淡黄色の油状物0.7gを得た。ESI-MS:214[M++1]。
N-((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)イソブチルアミド(0.7g,3.3mmol)を15mLの無水アセトニトリルに溶解させ、オキシ塩化リン(2.1g,14mmol)を加え、60℃で一晩反応させた。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残留物をゆっくりと氷水に加え、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率80%で淡黄色の固体0.51gを得た。ESI-MS:196[M++1]。
8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(0.51g,2.6mmol)を10mLのDMFに溶解させ、氷浴中、NBS(0.51g,2.9mmol)をバッチで加え、室温まで自然に昇温し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に20mLの水を加え、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率72%で淡黄色の固体0.51gを得た。ESI-MS:276[M++2]。
50mLの封管に、1-ブロモ-8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン(0.51g,1.8mmol)および10mLの濃アンモニア水を添加し、油浴で加熱し、120℃で一晩反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、回転蒸発により溶媒を除去して、収率87%で白色の粉末状固体0.4gを得た。ESI-MS:257[M++2]。
4-アミノ-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(0.94g,4.4mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.89g,5.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg,0.22mmol)およびNa2CO3(1.4g,13.2mmol)を、20mLのDMEと5mLの水に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、90℃に昇温し、一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、40mLの水を添加し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を20mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率70%で淡黄色の固体0.54gを得た。ESI-MS:175[M++1]。
7-(プロプ-1-エン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.54g,3.1mmol)を20mLのエタノールに溶解させ、100mgの10%パラジウム-炭素を添加し、水素ガスで3回置換し、1気圧の水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応完了後、パラジウム-炭素を濾別し、濾液を濃縮し、乾燥させ、収率90%で白色の固体0.49gを得た。ESI-MS: 177[M++1]。
7-イソプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.49g,2.8mmol)を10mLのDMFに溶解させ、氷浴中、NBS(0.55g,3.1mmol)をバッチで加え、室温まで自然に昇温し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に20mLの水を添加し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率70%で淡黄色の固体0.5gを得た。ESI-MS:257[M++2]。
イソ酪酸(2.67g,30.4mmol)、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(4.26g,37mmol)およびトリエチルアミン(6.14g,60.8mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、氷浴でEDCI(8.68g,45.3mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液をDCM(150mL)で希釈し、水で(200mLx3)洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、収率81.8%で淡黄色の油状物4.6gを得た。ESI-MS:186.1[M++1]。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イルイソブチレート(1.8g,10.0mmol)および3-アミノ-6-(アミノメチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(2.0g,10.0mmol)を、アセトニトリル(30mL)に溶解させ、トリエチルアミン(3.0g,30mmol)を添加し、50℃に昇温し、2時間反応させた。大量の白色固体が析出した。室温まで冷却し、水(150mL)で反応液を希釈し、10分間攪拌、濾過し、水(30mL)で洗浄、フィルターケーキを乾燥させ、収率80.6%でオフホワイトの固体1.7gを得た。ESI-MS:212.1[M++1]。
N-((3-アミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル)イソブチルアミド(1.7g,8.1mmol)をアセトニトリル(30mL)に加え、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(2.45g,16.2mmol)をゆっくりと滴下し、80℃に昇温し、この温度で4時間反応させた。室温まで冷却し、水(20mL)で反応をクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を添加し、酢酸エチル(60mL*3)抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率38.6%でオフホワイトの固体0.6gを得た。ESI-MS:194.1[M++1]。
2-アミノ-7-イソプロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.6g,3.1mmol)をDMF(8mL)に溶解させ、氷浴中、NIS(0.70g,3.1mmol)バッチで加え、室温まで自然に昇温し、一晩反応させた。反応完了後、反応液に50mLの水を添加し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(150mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率62.5%で淡黄色の固体0.62gを得た。ESI-MS:320.0[M++2]。
2-アミノ-5-ヨード-7-イソプロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.62g,1.94mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)とDMF(2mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で亜硝酸tert-ブチル(1.0g,9.7mmol)をゆっくりと加え、窒素雰囲気下、室温で4時間反応させた。反応完了後、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率77.8%で淡黄色の固体0.46gを得た。ESI-MS:305[M++1]。
窒素雰囲気下で、オキシ塩化リン(0.67g,4.5mmol)を、氷水浴で冷却した1,2,4-トリアゾール(0.93g,13.5mmol)のピリジン(6mL)溶液にゆっくりと滴下し、白色の固体が生成した。室温で攪拌し、20分間反応させた。5-ヨード-7-イソプロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.45g,1.5mmol)をピリジン(3mL)に溶解させ、上記のオキシ塩化リン混合液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応混合液を室温で攪拌し、2時間反応させた。反応終了後、アンモニア水(40mL)の氷水混合物(150g)に滴下し、0.5時間反応させ、酢酸エチル(60mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、収率70.2%で淡黄色の固体0.32gを得た。ESI-MS:304.1[M++2]。
2-(6-ブロモピリジン-3-イル)酢酸(4.23g,19.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.97g,23.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.44g,0.6mmol)および酢酸カリウム(5.88g,60mmol)を、80mLのジオキサンに加え、窒素ガスで3回置換し、90℃に昇温し、3時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、150mLの水を添加し、酢酸エチル(100mL*3)で抽出し、有機相を50mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率75%で淡黄色の固体3.87gを得た。ESI-MS:264[M++1]。
2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(3.87g,14.7mmol)、5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロプ-2-イル)イソオキサゾール-3-アミン(2.85g,14.7mmol)およびトリエチルアミン(3.0g,29.4mmol)を、20mLのジクロロメタンに溶解させ、氷浴でHATU(8.4g,22mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液を20mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率55%で淡黄色の固体3.55gを得た。ESI-MS:440[M++1]。
2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)酢酸エチル(2.7g,10.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.15g,12.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g,0.3mmol)および酢酸カリウム(3.04g,31mmol)を、50mLのジオキサンに加え、窒素ガスで3回置換し、90℃に昇温し、3時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を40mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率70%で淡黄色の固体2.21gを得た。ESI-MS:309[M++1]。
中間体A-1(2.21g,7.3mmol)、2-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸エチル(2.71g,8.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.27g,0.36mmol)およびNa2CO3(2.32g,21.9mmol)を、30mLのDMEと6mLの水に加え、窒素ガスで3回置換し、90℃に昇温し、一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、50mLの水を添加し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率55%で淡黄色の固体1.43gを得た。ESI-MS:358[M++1]。
2-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)酢酸エチル(1.43g,4.0mmol)を、20mLのエタノールと10mLの水に加え、水酸化ナトリウム(0.4g,10mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。反応液を30mLの水で希釈し、1N塩酸でpH=3-4に調整し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を20mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率90%で淡黄色の固体1.2gを得た。ESI-MS:330[M++1]。
2-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)酢酸(112mg,0.34mmol)、(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロプ-2-イル)イソオキサゾール-3-アミン(66mg,0.34mmol)およびトリエチルアミン(70mg,0.68mmol)を、10mLのジクロロメタンに溶解させ、氷浴でHATU(194mg,0.51mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液を20mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を10mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、収率70%で淡黄色の固体120mgを得た。ESI-MS:506[M++1]. 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 11.47(s,1H),8.25(s,1H),7.63-7.35(m,3H),6.96(s,1H),5.17-4.92(m,1H),3.86(s,2H),1.54(s,6H),1.48(d,J=6.7Hz,6H)。
生物学的実施例1:キナーゼ阻害効果
試薬と材料:
Ret wt(Carna,カタログ番号08-159-10ug)、Active (Signalchem,カタログ番号R02-12GG)、HTRF KinEASE-TKキット(Cisbio,カタログ番号62TK0PEC)、CEP-32496(MCE,カタログ番号HY-15200)、ATP(Sigma,カタログ番号A7699)、MSO(Sigma,カタログ番号D8418-1L)、DTT(Sigma,カタログ番号D0632)、MgCl2(Sigma、カタログ番号M1028)、384ウェルプレート(Labcyte,カタログ番号P-05525-BC)。
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して、10mMのストック溶液を調製した。次に、ストック溶液をDMSOによって3倍で勾配希釈を行い、10回希釈した。化合物を添加した後、バッファーで10倍希釈を行った。
(2)細胞毒性アッセイ
Ba/F3親世代、Ba/F3 KIF5B-RET、Ba/F3 KIF5B-RETV804M、Ba/F3 KIF5B-RETV804L、Ba/F3 KIF5B-RETG810R、Ba/F3 FLT3-ITD、Ba/F3 FLT3-ITDD835Y、Ba/F3 FLT3-ITDF691Lの細胞生存率に対する実施例化合物の阻害効果を試験した。
細胞培養および接種:
1.対数増殖期の細胞を回収し、血小板カウンターを使用してカウントした。トリパンブルー排除法をで細胞生存率を検出し、細胞生存率が90%以上であることを確保した。
2.細胞濃度を約3000細胞/ウェルに調整し、90μLの細胞懸濁液を96ウェルプレートにそれぞれ添加した。
3.96ウェルプレートの細胞を37℃、5%CO2、95%湿度の条件で一晩インキュベートした。
1.最高濃度10μMの一連の薬液を調製し、3.16倍で9個の濃度に希釈し、細胞を接種した96ウェルプレートの各ウェルに10μLの薬液を添加した。実験は、濃度ごとに3回ずつ行った。
2.医薬を添加した96ウェルプレート中の細胞を37℃、5%CO2、95%湿度の条件でさらに72時間インキュベートした後、CTG分析を行った。
1.CTG試薬を解凍し、細胞プレートを室温で30分間平衡化した。
2.等量(10μL)のCTG溶液を各ウェルに加えた。
3.オービタルシェーカーでプレートを5分間振動させ、細胞を溶解した。
4.発光シグナルを安定させるために、セルプレートを室温で20分間置いた。
5.発光値を読み取った。
GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形S曲線回帰でデータをフィットさせて用量-反応曲線を取得し、IC50値を算出した。
6匹のSprague-Dawleyラット(オス、7-8週齢、体重約210g)を2つの群に分け、各群3匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物(経静脈1mg/kg、経口10mg/kg)を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
メスNPSGマウス異体移植モデルにおいて、2つのB細胞リンパ腫細胞株Ba/F3 KIF5B-RETおよびBa/F3 KIF5B-RETG810Rに対して本発明化合物の有効性を検証する。
1.Ba/F3 KIF5B-RET細胞株の腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果の研究の結果および考察
溶媒対照群のマウスは、投与の14日目での平均腫瘍体積が1447mm3であった。陽性対照AD80群(10mg/kg)のマウスは、投与14日目での平均腫瘍体積が821.7mm3であり、相対腫瘍抑制率TGI(%)が46.4%であった。陽性対照AD80群と比較して、試験薬群の有効性は大幅に増加した。試験薬T-1、T-2、T-3、T-6、およびT-8の群のマウスは、投与14日目での平均腫瘍体積がそれぞれ233mm3、588.7mm3、153.7mm3、108.7mm3および163.7mm3であり、相対腫瘍抑制率TGI(%)がそれぞれ90.3%、63.9%、96.3%、99.7%および95.4%であった。試験薬群の有効性は、陽性対照AD80群と比較して大幅に増加したことが分かる。
各治療群および対照群における腫瘍増殖を表7および図1に示す。
試験薬T-1、T-2、T-3、T-6およびT-8の群および陽性対照AD80の群を含む各治療群は、いずれも有意な体重減少または投与中止がなく、明らかな薬物毒性が現れず、治療期間の忍容性が良好であった。
投与後の治療群および対照群のマウスの体重の変化を表8、図2、図3に示す。
溶媒対照群のマウスは、投与13日目での平均腫瘍体積が457mm3であった。陽性対照AD80群(25mg/kg)のマウスは、投与13日目での平均腫瘍体積が185.7mm3であり、相対腫瘍抑制率TGI(%)が75.2%であった。試験薬T-1、T-2、T-3、T-6およびT-8の群のマウスは、投与13日目での平均腫瘍体積が、それぞれ63.7mm3、150.7mm3、132.7mm3、89.7mm3および90.7mm3であり、相対腫瘍抑制率TGI(%)が、それぞれ109.4%、84.6%、91.6%、100.9%および101.6%であった。試験薬群の有効性は、陽性対照AD80群と比較して大幅に増加したことが分かる。
各治療群および対照群における腫瘍増殖を表9および図4に示す。
試験薬T-1、T-2、T-3、T-6およびT-8の群および陽性対照AD80の群を含む各治療群は、いずれも有意な体重減少または投与中止がなく、明らかな薬物毒性が現れず、治療期間の忍容性が良好であった。
投与後の治療群および対照群のマウスの体重の変化を表10、図5、図6に示す。
Claims (23)
- 式(II)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物であって、
環Aは、イソオキサゾリルであり;
R1 は、C 1-6 ハロアルキルであり;
R2 は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは、0または1から選択され;
L1 は、CHD、CD2、またはCH2であり;
RY は、H、D、またはハロゲンであり;
Y4 は、CH、CD、またはNであり;
Z2 は、NまたはCRZ2であり、ここで、RZ2 は、HまたはDであり;
Z3 は、NまたはCであり;
Z5 は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5 は、HまたはDであり;
Z6 は、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6 は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Rn1およびRn2 は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;
各Rは、それぞれ独立して、HまたはDから選択される、
式(II)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 前記の化合物が式(II-2)で表される化合物であり、
R1が、C 1-6 ハロアルキルであり;
RYが、H、D、またはハロゲンであり;
Y4が、CH、CD、またはNであり;
Z2が、N、CH、またはCDであり;
Z3が、NまたはCであり;
Z5が、N、CH、またはCDであり;
Z6が、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6が、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rが、それぞれ独立して、HまたはDから選択される、
請求項1に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 式(III)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物であって、
環Aは、イソオキサゾリルであり;
R1 は、C 1-6 ハロアルキルであり;
R2 は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは、0または1から選択され;
L1 は、CHD、CD2、またはCH2であり;
Z2 は、NまたはCRZ2であり、ここで、RZ2 は、HまたはDであり;
Z3 は、NまたはCであり;
Z5 は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5 は、HまたはDであり;
Z6 は、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6 は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Rn2 およびRn3 は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;
各Rは、それぞれ独立して、HまたはDから選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の窒素原子である、
式(III)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 式(IV)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物であって、
環Aは、イソオキサゾリルであり;
R1 は、C 1-6 ハロアルキルであり;
R2 は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは、0または1から選択され;
L1 は、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4 は、CH、CD、またはNであり;
Z2 は、NまたはCRZ2であり、ここで、RZ2 は、HまたはDであり;
Z3 は、NまたはCであり;
Z5 は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5 は、HまたはDであり;
Z6 は、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6 は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Rn2 およびRn3 は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;
各Rは、それぞれ独立して、HまたはDから選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つは、置換または非置換の炭素原子であり;且つZ5およびZ6がともに置換または非置換の窒素原子である場合、Y4 は、Nである、
式(IV)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 前記の化合物が式(IV-2)で表される化合物であり、
R1が、C 1-6 ハロアルキルであり;
Y4が、CH、CD、またはNであり;
Z2が、NまたはCHであり;
Z3が、NまたはCであり;
Z5が、NまたはCHであり;
Z6が、NRZ6またはCRZ6であり、ここで、RZ6が、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
各Rが、それぞれ独立して、HまたはDから選択され;
ここで、Z5およびZ6のうちの多くても1つが、置換または非置換の炭素原子であり;且つZ5およびZ6がともに置換または非置換の窒素原子である場合、Y4が、Nである、
請求項6に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 式(V)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物であって、
環Aは、イソオキサゾリルであり;
R1 は、C 1-6 ハロアルキルであり;
R2 は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは、0または1から選択され;
L1 は、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4 は、NまたはCRYであり、
RY は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Rn1およびRn2 は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;
RZ6 は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z5 は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5 は、HまたはDであり;
各Rは、それぞれ独立して、HまたはDから選択される、
式(V)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 前記の化合物が式(V-2)または(V-2’)で表される化合物であり、
R1が、C 1-6 ハロアルキルであり;
L1が、CHD、CD2、またはCH2であり;
Y4が、N、CD、またはCHであり;
RYが、H、D、またはハロゲンであり;
RZ6が、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルが、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z5が、N、CD、またはCHであり;
各Rが、それぞれ独立して、HまたはDから選択される、
請求項9に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - Z5が、Nである、
請求項9~11のいずれか1項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 式(VI)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物であって、
環Aは、イソオキサゾリルであり;
R1 は、C 1-6 ハロアルキルであり;
R2 は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
mは、0または1から選択され;
L1 は、CHD、CD2、またはCH2であり;
RY は、H、D、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Rn1およびRn2 は、それぞれ独立して、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルから選択され;
RZ6 は、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり、ここで、前記のC1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルは、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z5 は、NまたはCRZ5であり、ここで、RZ5 は、HまたはDであり;
各Rは、それぞれ独立して、HまたはDから選択される、
式(VI)で表される化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 前記の化合物が式(VI-2)で表される化合物であり、
R 1 が、C 1-6 ハロアルキルであり;
L 1 が、CHD、CD 2 、またはCH 2 であり;
R Y が、H、D、ハロゲン、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、ここで、前記のC 1-6 アルキルおよびC 1-6 ハロアルキルが、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
R Z6 が、C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルであり、ここで、前記のC 1-6 アルキルおよびC 1-6 ハロアルキルが、1つまたは複数のRで置換されていてもよく;
Z 5 が、N、CD、またはCHであり;
各Rが、それぞれ独立して、HまたはDから選択される、
請求項13に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - Z5が、Nである、
請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。 - 疾患を治療および/または予防するための医薬品の調製における、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、若しくは請求項18に記載の医薬組成物の使用であって、
前記の疾患が、RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、Trk、FLT3、FLT3-ITD、c-Kit、PDGFR、またはVEGFRキナーゼの野生型および変異体から選択されるプロテインキナーゼによって媒介される疾患である、
請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、若しくは請求項18に記載の医薬組成物の使用。 - 前記のRET、KIF5B-RET、およびCCDC6-RETキナーゼの変異体が、V804L、V804M、V804E、M918T、E805K、Y806C、Y806E、C634Y、C634W、またはG810Rから選択される、
請求項19に記載の使用。 - 前記のTrkキナーゼの変異体が、G595Rである、
請求項19に記載の使用。 - 前記のFLT3およびFLT3-ITDキナーゼの変異体が、F691L、D835Y、D835V、D835H、D835F、D835E、Y842C、Y842D、Y842H、Y842N、またはY842Sから選択される、
請求項19に記載の使用。 - 前記の疾患が、非小細胞肺癌、乳頭状甲状腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、結腸癌、急性リンパ芽球性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管癌、毛細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺癌、分泌性乳癌、線維肉腫、腎腫、乳癌、骨髄異形成症候群、消化管間質腫瘍、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔B細胞リンパ腫からなる群から選択される、
請求項19に記載の使用。
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