KR20220062366A

KR20220062366A - 치환된 방향족 융합 고리 유도체, 및 이를 포함하는 조성물, 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220062366A
Application number: KR1020227011953A
Authority: KR
Inventors: 이한 왕; 칭펑 싱; 이신 아이; 환인 리
Original assignee: 센젠 타겟알엑스, 아이엔씨.
Priority date: 2019-09-26
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-05-16
Also published as: US20220380375A1; CN114621233A; EP4043465A4; BR112022005674A2; CA3151355A1; JP7353682B2; CA3151355C; AU2020355359B2; CN112552302B; WO2021057877A1; AU2020355359A1; EP4043465A1; CN112552302A; JP2022550070A

Abstract

본 발명에서 치환된 방향족 융합 고리 유도체, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 이의 용도가 제공된다. 상기 치환된 방향족 융합 고리 유도체는 화학식 (I)로 나타난 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 다양한 단백질 티로신 키나아제-매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
[화학식 (I)]

Description

치환된 방향족 융합 고리 유도체, 및 이를 포함하는 조성물, 및 이의 용도

본 개시 내용은 의약품 (medicine)의 기술 분야에 속하며, 특히 단백질 티로신 키나아제에 대한 억제 효과를 갖는 치환된 방향족 융합 고리 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

단백질 키나아제(PK; Protein kinase)는 세포 단백질 중 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신의 인산화를 촉매 작용하는 효소이다. 이러한 기질 단백질(substrate protein)의 번역 후 변형(Post-translational modifications)은, 세포 성장, 대사 작용, 종양 미세 환경 (tumor microenvironment) (예를 들면, VEGFR), 분화 및 아폽토시스(apoptosis)의 제어와 같은, 다양한 생물학적 과정에서 핵심적인 역할을 하는 분자 스위치(molecular switch)로 작용한다. 비정상적인, 과도한, 또는 부적절한 약동학적 활성은, 악성 증식성 질병 (malignant proliferative disease), 예를 들면 갑상선 수질암(medullary thyroid carcinoma; MTC) 및 기타 인간 악성 종양의 기능적 돌연변이(functional mutation), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML)의 FLT3 내 ITD (내부 종열 중복 (internal tandem duplication))-돌연변이, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor; GIST) 내 c-Kit 돌연변이, 및 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia; CML) 내 BCR-ABL 재배열로부터 얻은 RET을 포함한, 여러 질병 및 질환(condition)에서 관찰되어 왔다. 또한, 티로신 키나아제 (예를 들면, TrkA, TrkB, TrkC 및 RET)의 활성화 및/또는 과발현은 암을 유발한다. 많은 티로신 키나아제는 서로 상동(homologous)이다: 하나의 티로신 키나아제의 억제는 또한 다른 티로신 키나아제의 특정한 억제 활성을 생성할 수 있다. 암 치료의 몇 가지 타겟 및 관련된 문제가 아래에 간략하게 설명되어 있다.

RET

RET (형질 주입 중 재배열됨; Rearranged during transfection)는 수용체 티로신 키나아제 단백질의 패밀리에 속하고, 세포 성장 및 분화를 신호 전달하는 세포 표면 분자이다. RET 유전자 돌연변이 또는 RET 유전자 융합은 특정 암에 대한 추진 요인(driving factor)으로 확인되어 왔다. 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)에서 RET 유전자 융합의 발생률은 약 2%이고, 유두 갑상선암(papillary thyroid cancer; PTC)에서 RET 유전자 융합의 발생률은 10% ~ 20%이다. 가장 흔한 융합 파트너는 KIF5B, TRIM33, CCDC6 및 NCOA4를 포함한다. 갑상선 수질암(MTC)에서 RET 유전자 돌연변이의 발생률은 약 60%이고, 가장 흔한 돌연변이 부위는 M918T이다. RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804 (V804M, V804L, V804E), 아미노산 위치 805 (E805K), 및 아미노산 위치 806 (Y806C, Y806E)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

TRK

Trk (트로포미오신-관련 키나아제)는 뉴로트로핀(neurotrophin; NT)이라고 불리는 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화되는 고 친화성 수용체 티로신 키나아제이다. Trk 수용체 패밀리는 세 가지 구성원, 즉 TrkA, TrkB 및 TrkC의 구성원을 갖는다. 뉴로트로핀은, (1) TrkA를 활성화할 수 있는 신경 성장 인자 (nerve growth factor; NGF), (2) TrkB를 활성화할 수 있는 NT4/5 및 뇌-유래 신경 영양 인자(brain-derived neurotrophic factor; BDNF), 및 (3) TrkC를 활성화할 수 있는 NT3를 포함한다. Trk는 신경 조직에서 널리 발현되며, 신경 세포의 유지, 신호 전달 및 생존에 관여한다. Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이는, 신경모세포종(neuroblastoma), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 다발성 골수종(multiple myeloma), 성상세포종(astrocytoma) 및 수모세포종(medulloblastoma), 신경교종(glioma), 흑색종(melanoma), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 거대 세포종 신경내분비 종양 (large cell neuroendocrine tumor) 및 대장암 (colorectal cancer)을 포함한, 많은 암과 관련이 있다. 또한, Trk/뉴로트로핀 경로의 억제제는 통증 및 염증성 질병의 치료를 위한 다양한 전임상 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타나왔다.

FLT3

FLT3 (FMS-유사 티로신 키나아제 3)은 클래스 III 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 키나아제 단백질에 속한다. FLT3는 정상 조혈 세포(hematopoietic cell)의 생산을 조절하는 역할을 하고 백혈병 배아 세포(embryonic cell)에서 과발현되는 수용체 티로신 키나아제이다. FLT3 유전자의 돌연변이는 AML 사례 중 30%로 특징 지어진다. FLT3에서 내부 종열 중복(ITD) 돌연변이 (AML 사례 중 약 23%를 차지함)는 특히 나쁜 (poor) 예후와 관련이 있다. FLT3 및 이의 돌연변이를 억제하는 것이 유리하다.

c-Kit

c-KIT(CD117로도 알려짐)는 레트로바이러스의(retroviral) 원종양유전자 (proto-oncogene) c-kit에 의해 암호화된 티로신 키나아제 활성을 갖는 일종의 막관통 수용체 단백질(transmembrane receptor protein)이다. c-KIT 키나아제는 세포외 도메인(extracellular domain), 막관통 도메인(transmembrane domain) 및 세포내 도메인(intracellular domain)으로 구성된다. c-KIT의 리간드는 줄기세포인자(stem cell factor, SCF)이며, 이는 c-KIT의 세포외 도메인에 결합하여 수용체 이량체화를 유도하고 다운스트림 신호 전달 경로(downstream signal transduction pathway)를 활성화한다. c-KIT의 돌연변이는 막 인접 영역(juxtamembrane region)의 도메인을 암호화하는 DNA (엑손 11)에서 일반적으로 발생한다. 이들은 낮은 빈도로 엑손 7, 8, 9, 13, 14, 17, 및 18에서도 발생한다. 돌연변이는 c-KIT의 기능을, SCF에 의한 활성화와 무관하게 만들어, 높은 세포 분열 속도와 가능한 게놈 불안정성을 초래한다. c-KIT의 돌연변이는 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis; SM), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST), 급성 골수성 (골수구성) 백혈병(AML), 흑색종 및 정상피종(seminoma)을 포함한, 여러 질병 및 질환의 발병기전에 관여해 왔다. 따라서, c-KIT를 억제하는 치료제, 특히 돌연변이체 c-KIT를 억제하는 약물의 개발의 필요성이 존재한다.

PDGFR

PDGFR (혈소판 유래 성장 인자 수용체)은 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 패밀리의 구성원인 세포 표면 티로신 키나아제 수용체이다. PDGF 소단위 PDGFα 및 PDGFβ는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 발달 및 암을 비롯한 다양한 질병의 조절에 중요한 인자이다. PDGFRα의 D842V 돌연변이는, 일반적으로 위에서, 위장관 기질 종양(GIST)의 다양한 아이소폼(isoform)으로 발견되어 왔다. D842V 돌연변이는 티로신 키나아제 억제제에 대한 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

VEGFR

VEGFR (혈관 내피 성장 인자; vascular endothelial growth factor)은 혈관 신생(angiogenesis) 및 혈관 형성(vasculogenesis)에 관여하는 중요한 신호 전달 단백질이다. 이름에서 암시하듯이, VEGFR의 활성은 주로 혈관 내피 세포로 제한되지만 VEGFR은 제한된 수의 다른 세포 유형에도 영향을 미친다. 시험관 내에서, VEGFR이 내피 세포의 세포분화(mitogenesis) 및 이동(migration)을 자극시킴을 확인하였다. VEGFR은 또한 미세혈관 투과성을 촉진하며, 때로는 혈관 투과성 인자라고도 한다. VEGFR 키나아제는 신장암, 교모세포종 및 간암과 같은 고혈관성 악성 종양(highly vascularized malignant tumor)과 같은 고형 종양에 대한 타겟으로 사용되어 왔다.

본 개시 내용은 신규한 방향족 융합 고리(aromatic fused ring) 유도체, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 이의 용도를 제공한다. 상기 방향족 융합 고리 유도체는 일부 야생형 (wild-type) 및 돌연변이체 (mutant) RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, TrkA, TrkB, TrkC, FLT3, FLT3-ITD, c-Kit, PDGFR, 및 VEGFR 키나아제들에 대해 더 우수한 억제 활성 및 선택성을 갖고, 더 우수한 약력학적 (pharmacodynamic) 및/또는 약동학적 (pharmacokinetic) 특성을 갖는다. 상기 방향족 융합 고리 유도체는 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료할 수 있다.

관련하여, 다음의 기술적인 해결수단이 본 개시 내용에서 사용된다:

일 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer), 프로드럭 (prodrug), 결정형 (crystal form), 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 (hydrate) 또는 용매화물 (solvate)과 관련된다:

[화학식 (I)]

상기 화학식 (I)에서,

- 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 (5-membered) 헤테로아릴 기이고;

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -OC_3-7 사이클로알킬, 및 -O-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -OC_3-7 사이클로알킬, 및 -O-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

R₂의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, -OH, halogen, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 또는 -OC(O)NR_bR_c이고;

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

- L₁은 결합 (bond), O, S, NR_L1, 및 C(R_L1)₂로부터 선택되고,

- L₂은 결합, O, S, NR_L2, 및 C(R_L2)₂로부터 선택되고,

R_L1 및 R_L2의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

- Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄은 각각 독립적으로 CR_Y 및 N으로부터 선택되고;

이때 R_Y는 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 및 -OC(O)NR_bR_c로부터 선택되고;

- 고리 B 및 고리 C는 방향족 융합 고리를 형성하고;

R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;

Z₁은 CR_Z1 및 N로부터 선택되고;

Z₂은 CR_Z2 및 N로부터 선택되고;

Z₃ 및 Z₄은 각각 독립적으로 N 원자 및 C 원자로부터 선택되고;

Z₅은 N 원자 및 C 원자로부터 선택되며, 이는 R_Z5로 치환되거나 치환되지 않고;

Z₆은 N 원자 및 C 원자로부터 선택되며, 이는 R_Z6로 치환되거나 치환되지 않고;

이때 R_Z1, R_Z2, R_Z5 및 R_Z6은 각각 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 및 -OC(O)NR_bR_c으로부터 선택되고;

- R_a, R_b 및 R_c의 각각은 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되거나, 또는 R_b 및 R_c은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 형성하고, 이때 상기 기는 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, -R_d, -C(O)R_d, -C(O)OR_d, -C(O)NR_eR_f, -NR_eR_f, -NR_dC(O)R_e, -NR_dC(O)OR_e, -NR_dC(O)NR_eR_f, -OR_d, -OC(O)R_d, -OC(O)OR_d, 및 -OC(O)NR_eR_f로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 또는 인접한 원자들 상에 있는 2개의 R 기들은, C_3-7 사이클로알킬 기, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, C_6-10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 함께 형성할 수 있고, 이때 R의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될(deuterated) 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않고;

R_d, R_e 및 R_f의 각각은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고, 또는 R_e 및 R_f은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 형성하고, 이때 R_d, R_e 및 R_f의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않는다.

또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 치료학적 유효량으로 제공된다. 특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 예방적 유효량 (prophylactically effective amount)으로 제공된다.

또 다른 측면에서, 본 개시 내용은, 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 개시 내용은, 대상체 내, 단백질 키나아제의 의해 매개되는 질병과 같은 질병의 치료방법을 제공하며, 상기 치료방법은, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 개시 내용은, 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병과 같은 질병의 치료를 위한, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 양태에서, 상기 질병은 야생형 또는 돌연변이체 RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR, 또는 VEGFR 키나아제들 중 적어도 하나에 의해 매개된다. 특정 양태에서, 상기 돌연변이체 RET, KIF5B-RET, 및 CCDC6-RET은 V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W, 및 G810R로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 Trk 키나아제는 Trk A, TrkB, 및 TrkC로부터 선택되고; 특정 양태에서, 상기 돌연변이체 TrkA는 G595R이다. 특정 양태에서, 상기 돌연변이체 FLT3 및 FLT3-ITD은 F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N, 및 Y842S로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 돌연변이체 c-Kit는 D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A, 및 D816G 로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 돌연변이체 PDGFR는 D842V이다.

본 개시 내용의 다른 목적 및 이점은 다음의 구체적인 양태, 실시예 및 청구항으로부터 당업자에게 분명해질 것이다.

정의들

화학적 정의들

특정 작용기의 정의 및 화학 용어가 아래에서 더 자세히 설명된다.

값의 범위가 나열되면, 해당 범위 내의 각각의 값과 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.

"C_1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 (linear) 또는 분지형의(branched), 포화 탄화수소 기를 가리키고, 본 명세서에서 "저급 알킬(lower alkyl)"로도 지칭된다. 일부 양태에서, C_1-4 알킬이 대안이다. 알킬의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), n-프로필 (C₃), 이소-프로필 (C₃), n-부틸 (C₄), t-부틸 (C₄), sec -부틸 (C₄), 이소-부틸 (C₄), n-펜틸 (C₅), 3-펜틸 (C₅), 펜틸 (C₅), 네오-펜틸 (C₅), 3-메틸-2-부틸 (C₅), t-펜틸 (C₅) 및 n-헥실 (C₆). 알킬 기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각각의 알킬 기는 독립적으로, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

"C_2-6 알케닐"은 2-6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 선형 또는 분지형의, 탄화수소 기를 가리킨다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예를 들면, 2-부테닐 내에) 또는 말단 (예를 들면, 1-부테닐 내에)일 수 있다. 일부 양태에서, C_2-4 알케닐이 대안이다. 알케닐의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 비닐 (C₂), 1-프로페닐 (C₃), 2-프로페닐 (C₃), 1-부테닐 (C₄), 2-부테닐 (C₄), 부타디에닐 (C₄), 펜테닐 (C₅), 펜타디에닐 (C₅), 헥세닐 (C₆), 등. 알케닐 기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각 알케닐 기는 독립적으로, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

"C_2-6 알키닐"은 2-6개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합)를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 가리킨다. 일부 양태에서, C_2-4 알키닐이 대안이다. 일부 양태에서, 알키닐은 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예를 들면, 2-부티닐 내에) 또는 말단 (예를 들면, 1-부티닐 내에)일 수 있다. 알키닐의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 에티닐 (C₂), 1-프로피닐 (C₃), 2-프로피닐 (C₃), 1-부티닐 (C₄), 2-부티닐 (C₄), 펜티닐 (C₅), 헥시닐 (C₆) 등. 알키닐 기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각 알키닐 기는 독립적으로, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

"C_1-6 알콕실"은 -OR 기를 가리키며, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 양태에서, C_1-4 알콕실이 대안이다. 구체적으로, 알콕실은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 및 1,2-디메틸부톡시.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 가리킨다. 일부 양태에서, 할로 기는 F, Cl 또는 Br이다. 일부 양태에서, 할로 기는 F 또는 Cl이다. 일부 양태에서, 할로 기는 F이다.

따라서, "C_1-6 할로알킬" 및 "C_1-6 할로알콕실"은 하나 이상의 할로기로 치환된 상기 "C_1-6 알킬" 및 "C_1-6 알콕실"을 가리킨다. 일부 양태에서, C_1-4 할로알킬이 대안이며, C_1-2 할로알킬이 또한 대안이다. 일부 양태에서, C_1-4 할로알콕실이 대안이며, C_1-2 할로알콕실이 또한 대안이다. 할로알킬의 예시는 다음을 포함하지만, 이제 제한되지 않는다: -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CHFCH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₂CF₃, -CCl₃, -CH₂Cl, -CHCl₂, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸 등. 할로알콕실의 예시는 -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃ 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"C_3-10 사이클로알킬"은 3-10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 기를 가리킨다. 일부 양태에서, C_3-7 사이클로알킬이 대안이며, C_3-6 사이클로알킬이 대안이며, C_5-6 사이클로알킬도 대안이다. 사이클로알킬은, 상기 사이클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템도 포함하며, 이때 부착 지점은 사이클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 탄소의 수는, 사이클로알킬 시스템 내 탄소의 개수를 가리키기 위해 이어진다. 사이클로알킬의 예시는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 사이클로프로필 (C₃), 사이클로프로페닐 (C₃), 사이클로부틸 (C₄), 사이클로부테닐 (C₄), 사이클로펜틸 (C₅), 사이클로펜테닐 (C₅), 사이클로헥실 (C₆), 사이클로헥세닐 (C₆), 사이클로헥사디에닐 (C₆), 사이클로헵틸 (C₇), 사이클로헵테닐 (C₇), 사이클로헵타디에닐 (C₇), 사이클로헵타트리에닐 (C₇), 사이클로옥틸 (C₈), 사이클로옥테닐 (C₈), 바이사이클로[2.2.1]헵틸 (C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥틸 (C₈), 사이클로노닐 (C₉), 사이클로노네닐 (C₉), 사이클로데실 (C₁₀), 사이클로데세닐 (C₁₀), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C₉), 데카하이드로나프틸 (C₁₀), 스피로[4.5]데실 (C₁₀), 등. 사이클로알킬 기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각 사이클로알킬 기는 독립적으로, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

"3- 내지 10-원 헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 가리키며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착점은, 원자가(valency)가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 일부 양태에서, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이 대안이며, 이는 고리 탄소 원자 및 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 비-방향족 고리 시스템이다. 일부 양태에서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 대안이며, 이는 고리 탄소 원자 및 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 비-방향족 고리 시스템이다. 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 또한 대안이며, 이는 고리 탄소 원자 및 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 비-방향족 고리 시스템이다. "헤테로사이클릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이 하나 이상의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템도 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클릴 고리이고, 이러한 경우 고리 구성원의 수는 헤테로사이클릴 고리 시스템 내 고리 구성원의 수를 가리키기 위해 이어진다. 헤테로사이클릴 기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각 헤테로사이클릴 기는 독립적으로, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 아지르디닐(azirdinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 티오레닐(thiorenyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl) 및 티에타닐(thietanyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 디하이드로퓨라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 디하이드로티오페닐(dihydrothiophenyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl) 및 피롤릴-2,5-디온(pyrrolyl-2,5-dione)을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이, 디옥솔라닐(dioxolanyl), 옥사설퓨라닐(oxasulfuranyl), 디설퓨라닐(disulfuranyl), 및 옥사졸리딘-2-온(oxazolidin-2-one)을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl) 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 피페리디닐(piperidinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl) 및 티아닐(thianyl)을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl), 디옥사닐(dioxanyl)을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티에파닐(thiepanyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴 기는 제한 없이 아조카닐(azocanyl), 옥세카닐(oxecanyl) 및 티오카닐(thiocanyl)을 포함한다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴 기 (본 명세서에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴이라고도 함)은, 제한 없이, 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 디하이드로벤조퓨라닐(dihydrobenzofuranyl), 디하이드로벤조티에닐(dihydrobenzothienyl), 벤즈옥사졸리노닐(benzoxazolinonyl) 등을 포함한다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴 기 (본 명세서에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴이라고도 함)는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl) 등을 포함한다.

"C_6-14 아릴"은 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들면, 사이클릭 배열 내에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다. 일부 양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 (C₆ 아릴"; 예를 들면, 페닐). 일부 양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₀ 아릴"; 예를 들면, 나프틸(naphthyl), 예를 들면 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₄ 아릴"; 예를 들면, 안트라실(anthracyl)). 일부 양태에서, C_6-10 아릴이 대안이며, C₆ 아릴도 대안이다. "아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리 시스템도 포함하며, 여기서 부착 지점이 아릴 고리 상에 있으며, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템 내 탄소 원자의 개수를 가리키기 위해 이어진다. 아릴 기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각 아릴기는 독립적으로, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템 (예를 들면, 사이클릭 배열 내에서 공유되는 6개 또는 10 개의 파이 전자를 가짐)을 가리키며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은, 원자가가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리 시스템도 포함하고, 이때 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있으며, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 헤테로아릴 고리 시스템 내 탄소 원자의 수를 가리키기 위해 이어진다. 일부 양태에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 대안이며, 이는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템이다. 헤테로아릴기가 "치환된"으로 변형되었는지 여부에 관계없이, 각 헤테로아릴 기는 독립적으로 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 적절한 치환기는 다음과 같이 정의된다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 제한 없이 피롤릴(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl) 및 티오페닐(thiophenyl)을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl) 및 이소티아졸릴(isothiazolyl)을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 제한 없이 트리아졸릴(triazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl) 및 티아디아졸릴(thiadiazolyl)을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 테트라졸릴(tetrazolyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 피리디닐(pyridinyl)을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl) 및 피라지닐(pyrazinyl)을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 각각 트리아지닐(triazinyl) 및 테트라지닐(tetrazinyl)을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 제한 없이 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl) 및 티에피닐(thiepinyl)을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는 제한 없이 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 이소벤조티오페닐(isobenzothiophenyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조이소퓨라닐(benzoisofuranyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤즈옥사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 벤즈이소티아졸릴 (benzisothiazolyl), 벤즈티아디아졸릴 (benzthiadiazolyl), 인돌리지닐 (indolizinyl) 및 퓨리닐(purinyl)을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함한다.

탄소 원자 상 예시적인 치환기들은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 할로 (halo), -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되거나;

또는 탄소 원자 상 두 개의 게미날(geminal) 수소는 기 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb 또는 =NOR^cc로 대체될 수 있고;

각각의 R^aa는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^aa 기들이 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각 R^bb는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^bb 기들이 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각 R^cc은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^cc 기들이 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 독립적으로 치환되고;

각 R^dd은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, , -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 게미날 R^dd 치환기들은 결합하여 =O 또는 =S를 형성하고;

각 R^ee은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되고;

각 R^ff은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^ff 기들이 결합되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 독립적으로 치환되고;

각 R^gg은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6알킬, -ON(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6알킬)(C_1-6알킬), -N(OH)(C_1-6알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6알킬, -SS(C_1-6알킬), -C(=O)(C_1-6알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6알킬), -OC(=O)(C_1-6알킬), -OCO₂(C_1-6알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)(C_1-6알킬), -N(C_1-6알킬)C(=O)(C_1-6알킬), -NHCO₂(C_1-6알킬), -NHC(=O)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6알킬), -OC(=NH)(C_1-6알킬), -OC(=NH)OC_1-6알킬, -C(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6알킬), -SO₂N(C_1-6알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6알킬, -SO₂OC_1-6알킬, -OSO₂C_1-6알킬, -SOC_1-6알킬, -Si(C_1-6알킬)₃, -OSi(C_1-6알킬)₃, -C(=S)N(C_1-6알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6알킬), -C(=S)SC_1-6알킬, -SC(=S)SC_1-6알킬, -P(=O)₂(C_1-6알킬), -P(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6알킬)₂, C_1-6알킬, C_1-6 할로알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₇카보사이클릴, C₆-C₁₀아릴, C₃-C₇헤테로사이클릴, 또는 C₅-C₁₀헤테로아릴이거나; 또는 2개의 게미날 R^gg 치환기들이 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고, 여기서 X^-는 반대 이온(counter ion)이다.

질소 원자 상의 예시적인 치환기는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 또는 소 원자에 연결된 두 개의 R^cc 기들이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R_cc 및 R^dd는 앞서 정의한 것과 같다.

"중수소화된(Deuterated)", "중수소화(deuteration)" 또는 "D"는 화합물 또는 기 중의 하나 이상의 수소가 중수소로 대체됨을 의미한다; 중수소화는 일치환, 이치환, 다치환 또는 완전히 치환될 수 있다. 용어 "하나 이상의 중수소로 치환된"은 "1회 이상 중수소화됨"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

"비-중수소화된 화합물"은 중수소 원자의 함량이 중수소 동위원소의 천연 함량 (0.015%)보다 높지 않은 화합물을 가리킨다.

중수소화된 위치에서 중수소 동위원소의 함량은 적어도 중수소 동위원소의 천연 함량(0.015%)보다 크고, 대안적으로는 30% 초과, 또 대안적으로는 50% 초과, 또 대안적으로는 75% 초과, 또 대안적으로는 95% 초과, 또는 대안적으로 99% 초과이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 정통한 의학적 판단(sound medical judgment)의 범위 내에서, 과도한(undue) 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 상응하는 염을 가리킨다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에서 약제학적으로 허용가능한 염을 자세히 설명하고 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산 부가염의 예시는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 염, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 염이다. 이온 교환과 같은 당업계의 통상적인 방법을 사용하여 형성된 염도 포함된다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 다음을 포함한다: 아디프산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파트산염(aspartate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 바이설페이트(bisulfate), 붕산염(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 사이클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루콘산염(digluconate), 도데실술페이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염 (fumarate), 글루코헵토네이트 (glucoheptonate), 글리세로포스포네이트 (glycerophosphate), 글루콘산염 (gluconate), 헤미설페이트 (hemisulfate), 헵타노에이트 (heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토비오네이트(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모에이트 (pamoate), 펙티네이트 (pectinate), 과황산염 (persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타타르산염(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레레이트(valerate) 염 등. 적절한 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 반대이온, 예를 들면 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온, 사차 암모늄 및 무독성 암모늄을 포함한다.

투여가 고려되는 "대상체(subject)"는 인간 (즉, 모든 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아(pediatric) 대상체 (예를 들면, 유아(infant), 어린이(child), 청소년(adolescent)) 또는 성인 대상체(예를 들면, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 인간이 아닌 동물, 예를 들어 영장류 (예를 들면, 사이노몰구스 원숭이(cynomolgus monkeys), 붉은털 원숭이(rhesus monkeys)), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이 아닌 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환가능적으로 사용된다.

"질병(Disease)", "질환(disorder)" 및 "질환(condition)"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 대상체가 특정 질병, 질환 또는 질환(condition)을 앓고 있는 동안 발생하는 작용으로, 질병, 질환 또는 질환(condition)의 중증도를 감소시키거나, 질병, 질환 또는 질환(condition)의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용 ("치료적 치료(therapeutic treatment)")을 고려하고, 또한 대상체가 특정 질병, 질환 또는 질환(condition)으로 고통받기 시작하기 전에 발생하는 작용("예방적 치료(prophylactic treatment)")을 고려한다.

"조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 개시 내용의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 화합물은, 별개의 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께, 다른 치료제와 투여될 수 있다.

도 1은 Ba/F3 KIF5B-RET 세포주의 종양 모델 내 마우스에서 각 그룹의 종양 부피 성장의 곡선이다.
도 2는 Ba/F3 KIF5B-RET 세포주의 종양 모델에서 치료 시간에 따른 마우스의 각 그룹의 체중 변화의 곡선이다.
도 3은 Ba/F3 KIF5B-RET 세포주의 종양 모델에서 치료 시간에 따른 마우스의 각 그룹의 무게 퍼센트 변화의 곡선이다.
도 4는 Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포주의 종양 모델에서 마우스의 각 그룹의 종양 부피 성장의 곡선이다.
도 5는 Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포주의 종양 모델에서 치료 시간에 따른 마우스의 각 그룹의 체중 변화의 곡선이다.
도 6은 Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포주의 종양 모델에서 치료 시간에 따른 마우스의 각 그룹의 무게 퍼센트 변화의 곡선이다.

화합물

본 명세서에서 사용된 것과 같이, "본 개시 내용의 화합물"은 화학식 (I)의 다음의 화합물 (각 화합물의 하위 세트 (subset) 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 가리킨다.

일 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

상기 화학식 (I)에서,

- 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기이고;

R₂의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 또는 -OC(O)NR_bR_c이고;

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

- L₁은 결합 (bond), O, S, NR_L1, 및 C(R_L1)₂로부터 선택되고,

- L₂은 결합, O, S, NR_L2, 및 C(R_L2)₂로부터 선택되고,

- 고리 B 및 고리 C는 방향족 융합 고리를 형성하고;

Z₁은 CR_Z1 및 N로부터 선택되고;

Z₂은 CR_Z2 및 N로부터 선택되고;

이때 R_Z1, R_Z2, R_Z5 및 R_Z6은 각각 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂-R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 및 -OC(O)NR_bR_c으로부터 선택되고;

각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, -R_d, -C(O)R_d, -C(O)OR_d, -C(O)NR_eR_f, -NR_eR_f, -NR_dC(O)R_e, -NR_dC(O)OR_e, -NR_dC(O)NR_eR_f, -OR_d, -OC(O)R_d, -OC(O)OR_d, 및 -OC(O)NR_eR_f로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 또는 인접한 원자들 상에 있는 2개의 R 기들은, C_3-7 사이클로알킬 기, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, C_6-10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 함께 형성하고, 이때 R의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될(deuterated) 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않고;

고리 A

특정 양태에서, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이다; 또다른 특정 양태에서, 고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된다; 또다른 특정 양태에서, 고리 A는 이미다졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된다; 또다른 특정 양태에서, 고리 A는 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된다;

특정 양태에서, 고리 A는

,

및

로부터 선택된다; 또다른 특정 양태에서, 고리 A는

,

및

로부터 선택된다; 또다른 특정 양태에서, 고리 A는

이다.

R₁

특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -OC_3-7 사이클로알킬, 및 -O-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -OC_3-7 사이클로알킬, 및 -O-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다.

또다른 특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다.

또다른 특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다.

또다른 특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, 및 C_1-4 할로알킬로부터 선택되고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다.

또다른 특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 메틸 및 할로메틸로부터 선택된다.

또다른 특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, 메틸, -CD₃, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

또다른 특정 양태에서, R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이다.

R₂

특정 양태에서, R₂의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 또는 -OC(O)NR_bR_c이다.

또다른 특정 양태에서, R₂의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다.

또다른 특정 양태에서, R₂의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, F, 메틸, 또는 -CD₃이다.

또다른 특정 양태에서, R₂의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않는다.

m

특정 양태에서, m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서, m은 0 및 1로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서, m은 0이고; 또다른 특정 양태에서, m은 1이고; 또다른 특정 양태에서, m은 2이다.

L₁ 및 L₂

특정 양태에서, L₁은 결합이고; 또다른 특정 양태에서, L₁은 O이고; 또다른 특정 양태에서, L₁은 S이고; 또다른 특정 양태에서, L₁은 NR_L1이고; 또다른 특정 양태에서, L₁은 C(R_L1)₂이다.

특정 양태에서, L₂은 결합이고; 또다른 특정 양태에서, L₂은 O이고; 또다른 특정 양태에서, L₂은 S이고; 또다른 특정 양태에서, L₂은 NR_L2이고; 또다른 특정 양태에서, L₂은 C(R_L2)₂이다.

또다른 특정 양태에서, L₁은 결합, O, S, NH, 및 CH₂로부터 선택되고 L₂은 결합, O, S, NH, 및 CH₂로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서, L₁은 O, S, NH, 및 CH₂로부터 선택되고, L₂은 결합, O, S, 및 NH로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서, L₁은 NH 및 CH₂로부터 선택되고, L₂은 NH이다.

Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄

특정 양태에서, Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄은 각각 독립적으로 CR_Y 및 N으로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서, Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄은 CR_Y이고; 또다른 특정 양태에서, Y₁, Y₂, 및 Y₃은 CR_Y이고, Y₄은 N이고; 또다른 특정 양태에서, Y₂ 및 Y₃은 CR_Y이고, Y₁ 및 Y₄은 N이다.

특정 양태에서,

은

,

, 및

로부터 선택된다.

R_Y

특정 양태에서, R_Y는 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 및 -OC(O)NR_bR_c로부터 선택된다.

또다른 특정 양태에서, R_Y는 C_1-6 알킬 기, C_1-6 할로알킬 기, C_3-7 사이클로알킬 기, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, C_6-10 아릴 기 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 상기 기는 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다; 또다른 특정 양태에서, R_Y는 C_1-6 알킬 기, C_1-6 할로알킬 기, C_3-7 사이클로알킬 기, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클 기로부터 선택되고, 상기 기는 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다; 또다른 특정 양태에서, R_Y는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피롤리디닐, 및 피페리디닐 기로부터 선택되고, 상기 기는 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는다; 또다른 특정 양태에서, R_Y의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않는다.

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, 및 Z₆

특정 양태에서, Z₁은 N이고; 또다른 특정 양태에서, Z₁은 CR_Z1이고; 또다른 특정 양태에서, Z₁은 CH이다.

특정 양태에서, Z₂은 N이고; 또다른 특정 양태에서, Z₂은 CR_Z2이고; 또다른 특정 양태에서, Z₂은 CH이다.

특정 양태에서, Z₃은 N 원자이고; 또다른 특정 양태에서, Z₃은 C 원자이다.

특정 양태에서, Z₄은 N 원자이고; 또다른 특정 양태에서, Z₄은 C 원자이다.

특정 양태에서, Z₅은 N 원자이고, 이는 R_Z5로 치환되거나 치환되지 않는다; 또다른 특정 양태에서, Z₅은 C 원자이고, 이는 R_Z5로 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 양태에서, Z₆은 N 원자이고, 이는 R_Z6로 치환되거나 치환되지 않는다; 또다른 특정 양태에서, Z₆은 C 원자이고, 이는 R_Z6로 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 양태에서, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이다; 또다른 특정 양태에서, R_Z6은 C_1-6 알킬이다; 또다른 특정 양태에서, R_Z6은 이소프로필이다.

또다른 특정 양태에서,

은

이고; 또다른 특정 양태에서,

은

,

,

및

로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서,

은

및

로부터 선택된다.

또다른 특정 양태에서,

은

이고; 또다른 특정 양태에서,

은

및

로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서,

은

,

,

,

,

,

,

및

로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서,

은

,

,

및

로부터 선택되고; 또다른 특정 양태에서,

은

및

로부터 선택된다.

R_n1 및 R_n2

특정 양태에서, R_n1 및 R_n2 각각 독립적으로 H이고; 또다른 특정 양태에서, R_n1 및 R_n2 각각 독립적으로 D이고; 또다른 특정 양태에서, R_n1 및 R_n2 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이고; 또다른 특정 양태에서, R_n1 및 R_n2 각각 독립적으로 C_1-6 할로알킬이고; 또다른 특정 양태에서, R_n1 및 R_n2 각각 독립적으로 C_2-6 알케닐이고; 또다른 특정 양태에서, R_n1 및 R_n2 각각 독립적으로 C_2-6 알키닐이다.

임의의 상기 특정 양태에서의 임의의 기술적 해결방안 또는 이들의 조합은, 다른 특정 양태에서의 임의의 기술적 해결방안 또는 이들의 조합과 결합될 수 있다. 예를 들면, 고리 A의 임의의 기술적 해결방안 또는 이들의 조합은 R₁, R₂, m, L₁, L₂, Y₁ 내지 Y₄, R_n1, R_n2, 및 Z₁ 내지 Z₆의 임의의 기술적 해결방안 또는 이들의 조합과 결합될 수 있다. 본 개시 내용은 이러한 기술적 해결방안들의 조합 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 공간적 제약으로 인해 하나 하나 나열되지 않는다.

더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (II)]

상기 화학식 (II)에서

고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이고;

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 대안적으로 R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 대안적으로 R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 대안적으로 R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;

R₂는 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Y₄은 CH, CD 또는 N이고;

Z₂은 N 또는 CR_Z2이되, 이때 R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;

각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다.

또다른 양태에서, Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (II-1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (II-1)]

상기 화학식 (II-1)에서,

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;

R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Y₄은 CH, CD 또는 N이고;

Z₂은 N 또는 CR_Z2이고, R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (II-2)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (II-2)]

상기 화학식 (II-2)에서

R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Y₄은 CH, CD 또는 N이고;

Z₂은 N, CH 또는 CD이고;

Z³은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, NH, CH 또는 CD이고;

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (II-3)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (II-3)]

상기 화학식 (II-3)에서

R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Y₄은 CH, CD 또는 N이고;

Z₂은 N, CH 또는 CD이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, CH 또는 CD이고;

Z₆은 N 또는 C이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (II-4-1) 또는 화학식 (II-4-2)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (II-4-1)]

[화학식 (II-4-2)]

상기 화학식에서,

R_Y은 H 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Y₄은 CH 또는 N이고;

Z₂은 CH 또는 N이고;

Z₅은 CH 또는 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (III)]

상기 화학식 (III)에서,

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이고; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

Z₂은 N 또는 CR_Z2이고, R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

Z₃은 N 또는 C이고;

각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;

Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (III-1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (III-1)]

상기 화학식 (III-1)에서,

Z₂은 N 또는 CH이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, NH, 또는 CH이고;

Z₆은 N 또는 C이고;

Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 질소 원자이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (IV)]

화학식 (IV)에서

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이고; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

Y₄은 CH, CD 또는 N이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이고;

Z₅ 및 Z₆ 모두 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자일 때, Y₄는 N이다.

또다른 양태에서, Z₅ 및 Z₆ 중 하나만 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IV-1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (IV-1)]

상기 화학식 (IV-1)에서,

Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IV-2)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (IV-2)]

상기 화학식 (IV-2)에서,

Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;

Z₂은 N 또는 CH이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, NH, 또는 CH이고;

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (IV-3)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (IV-3)]

상기 화학식 (IV-3)에서,

Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;

Z₂은 N 또는 CH이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

Z₅은 N, NH, 또는 CH이고;

Z₃은 N 또는 C이고;

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (V)]

상기 화학식 (V)에서,

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나;

또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

Y₄은 N 또는 CR_Y이고,

R_Y은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Y은 H 또는 할로겐이거나; 또는 플루오린이고;

R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;

Z₅은 N 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;

또다른 양태에서, Z₅는 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (V-1) 또는 (V-1')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (V-1)]

[화학식 (V-1')]

상기 화학식에서,

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

Y₄은 N 또는 CR_Y이고,

R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (V-2) 또는 (V-2')인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (V-2)]

[화학식 (V-2')]

상기 화학식에서,

L₁은 NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;

R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Z₅은 N, CD, 또는 CH이고;

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (V-3) 또는 (V-3')의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (V-3)]

[화학식 (V-3')]

상기 화학식에서,

L₁은 NH 또는 CH₂이고;

Y₄은 N 또는 CH이고;

R_Y은 H 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Z₅은 N 또는 CH이다.

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (VI)]

상기 화학식 (VI)에서,

m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (VI-1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (VI-1)]

상기 화학식 (VI-1)에서,

L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (VI-2)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (VI-2)]

상기 화학식 (VI-2)에서,

R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;

L₁은 NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;

Z₅은 N, CD, 또는 CH이고;

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 화학식 (VI-3)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 (VI-3)]

상기 화학식 (VI-3)에서,

L₁은 NH 또는 CH₂이고;

R_Y은 H 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;

Z₅은 N 또는 CH이다.

또다른 양태에서, Z₅은 N이다.

또다른 더 구체적인 양태에서, 본 개시 내용은 하기의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:

본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(예를 들면, 시스- 및 트랜스-이성질체)의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한, 입체 이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄(chiral) 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography; HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당업자에게 알려진 방법에 의해 혼합불로부터 분리될 수 있다; 또는 대체 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.

"호변이성질체"는 한 화합물 내 하나의 작용기가 이의 구조를 다른 작용기로 변경한 이성질체를 가리키며, 여기서 상기 화합물과 상기 이성질체는 서로 빠르게 변환되어, 동적 평형 상태에 있게 된다; 이 두 이성질체를 호변이성질체라고 한다.

당업자는, 유기 화합물이, 이들이 그 안에서 반응하거나 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와, 착체를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 착체는 "용매화물"로 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 착체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 개시 내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.

용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해(solvolysis) 반응에 의해 용매와 결합되는(associated) 화합물 또는 그의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본 명세서에 설명되는 화합물은, 예를 들면 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하고 화학량론적(stoichiometric) 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때, 분리가 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상(solution-phase) 및 분리 가능한 용매화물을 모두포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올산염 및 메탄올산염을 포함한다.

용어 "수화물"은 물과 결합된 화합물을 가리킨다. 일반적으로, 화합물의 수화물 내에 포함된 물 분자의 수는 수화물 내에 포함된 화합물 분자의 수에 일정한 비율로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들면, 일반식 R·x H₂O로 표현될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고 x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 다음을 포함하여 하나 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다: 예를 들어, 일수화물 (x는 1), 저급 수화물 (x는 0보다 크고 1보다 작은 수, 예를 들어 반수화물(hemihydrates) (R·0.5 H₂O)) 및 폴리수화물(polyhydrates) (x는 1보다 큰 수, 예를 들면 이수화물 (R·2 H₂O) 및 육수화물 (R·6 H₂O)).

본 명세서에 개시된 화합물은 비정질 또는 결정질 형태(결정 형태 또는 다형체)일 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 개시 내용은 그의 범위 내에서 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 비정질 또는 결정질 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 특정 결정 패킹 배열에서 화합물 (또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 가진다. 상이한 결정질 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 기타 요인은 하나의 결정 형태가 우세하게 만들 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 다양한 조건 하에서 결정화하여 제조할 수 있다.

본 개시 내용은 또한 화학식 (I)에 기재된 것과 대등하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적인 원자의 것과 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시 내용의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물, 이의 프로드럭 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용가능한 염은 모두 본 개시 내용의 범위 내에 있다. 방사성 동위원소 (예를 들??, ³H 및 ¹⁴C)를 포함하는 것과 같이, 본 명세서에 개시된 특정 동위원소-표지된 화합물은 조직에서 약물 및/또는 기질의 분포를 측정하기 위해 사용될 수 있다. ³H인 삼중수소와 ¹⁴C 동위원소인 탄소-14는 준비와 검출이 쉽기 때문에 대안적이다. 또한, ²H인 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면, 생체 내 반감기 연장 또는 투여 요구량 감소와 같은, 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에는 대안이 될 수 있다. 본 개시 내용의 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물 및 이의 프로드럭은, 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조 실시예에 개시된 절차에서 비-동위원소-표지된 시약을 대체하여, 일반적으로 제조할 수 있다.

또한, 프로드럭도 본 개시내용의 맥락 내에 포함된다. 본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 생체 내에서, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해, 의학적 효과를 갖는 활성 형태로 변환되는 화합물을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 D. Fleisher, S. Ramon 및 H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130에서 설명되며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함된다.

프로드럭은, 프로드럭이 환자에게 투여될 때, 생체 내에서 모 화합물을 방출하는, 본 명세서에 개시된 임의의 공유 결합된 화합물이다. 프로드럭은, 변형이 일상적인 조작(manipulation)에 의해 절단되거나 생체 내에서 분해되어 모 화합물을 생성할 수 있는 방식으로 작용기를 변형함으로써, 전형적으로 제조된다. 프로드럭은, 예를 들면, 하이드록시, 아미노 또는 설프히드릴(sulfhydryl) 기가, 환자에게 투여될 때 절단되어 하이드록시, 아미노 또는 설프히드릴 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다. 따라서, 프로드럭의 대표적인 예시는 화학식 (I)의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설프히드릴 작용기의 아세테이트/아세트아미드, 포르메이트/포름아미드 및 벤조에이트/벤즈아미드 유도체를 포함한다 (그렇지만 이에 제한되지 않는다). 또한, 카복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르와 같은 에스테르 등이 사용될 수 있다. 에스테르 자체는 그 자체로 활성일 수 있고/거나 인체의 생체 내 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 생체내 가수분해성 에스테르 기는 인체에서 쉽게 분해되어 모산(parent acid) 또는 이의 염을 방출할 수 있는 기를 포함한다.

약제학적 조성물, 제형, 및 키트

또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 본 명세서에 개시된 화합물 ("활성 성분"으로도 지칭됨) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 예방적 유효량(prophylactically effective amount)의 활성 성분을 포함한다.

본 개시 내용에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 함께 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체(carrier), 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 가리킨다. 본 개시 내용의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 이온 교환제(ion exchangers), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), 혈청 단백질 (serum proteins)(예를 들면, 인간 혈청 알부민), 완충 물질 (예를 들면, 인산염), 글리신, 소르빈산(sorbic acid), 소르빈산칼륨(potassium sorbate), 전해질 (예를 들면, 프로타민황산염 (protamine sulfate)), 염, 물 또는 포화 식물 지방산(saturated plant fatty acids)의 부분 글리세라이드(partial glycerides)의 혼합물, 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산수소칼륨(potassium hydrogen phosphate), 염화나트륨, 아연염, 실리카겔(silica gel), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (sodium carboxymethyl cellulose), 폴리아크릴레이트 (polyacrylate), 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 폴리머(polyethylene-polyoxypropylene block polymers), 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(lanolin).

본 개시 내용은 또한 키트(예를 들면, 약제학적 팩(pharmaceutical pack))를 포함한다. 제공된 키트는 본 명세서에 개시된 화합물, 기타 치료제, 및 본 명세서에 개시된 화합물 또는 기타 치료제를 함유하는 제1 및 제2 용기 (예를 들면, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 분산성 패키지(dispersible packages) 또는 기타 재료)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제공된 키트는 또한 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 다른 치료제를 희석 또는 현탁시키기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제3 용기를 임의로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제1 용기에 제공된 본 명세서에 개시된 화합물 및 제2 용기에 제공된 다른 치료제는 병용되어 단위 투여 형태를 형성한다.

본 개시 내용에서 제공하는 약제학적 조성물은, 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 경구 투여, 질 투여, 임플란트에 의한 투여, 또는 다른 수단의 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 사용되는 비경구 투여는 피하 투여(subcutaneous administration), 피내 투여(intradermal administration), 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여(intra-articular administration), 동맥내 투여(intraarterial administration), 활액내 투여(intrasynovial administration), 흉골내 투여(intrasternal administration), 뇌실내 투여(intracerebroventricular administration), 병변내 투여(intralesional administration), 및 두개내 주사(intracranial injection) 또는 주입 기술(infusion techniques)을 포함한다.

일반적으로, 본 명세서에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은, 치료될 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 일반적으로 결정될 것이다.

본 명세서에 개시된 질환을 예방하기 위해 사용될 때, 본 명세서에 제공된 화합물은, 상기 기재된 투여량 (dosage) 수준에서, 일반적으로 의사의 조언 및 감독하에, 질환이 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여될 것이다. 특정 질환이 발병할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 상기 질환의 가족력이 있는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 상기 질환의 발병에 특히 걸리기 쉬운(susceptible to) 것으로 확인된 대상체를 포함한다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 또한 만성적으로(chronically) 투여될 수 있다("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸쳐, 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 가리키며, 또는 예를 들어, 대상체의 남은 생애 동안 무기한으로 투여가 계속될 수 있다. 특정 양태에서, 만성 투여는, 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 치료 윈도우(therapeutic window) 내에서, 혈액 중에 일정한 수준의 화합물을 제공하도록 의도된다.

본 개시 내용의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어 혈중 화합물의 농도를 효과적인 수준으로 신속하게 상승시키기 위해, 볼러스(bolus)로 제공될 수 있다. 볼러스 투여량의 배치(placement)는 활성 성분의 원하는 전신 수준에 의존한다, 예를 들어 근육내 또는 피하의 볼러스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하는 반면, 정맥에 직접 전달되는 볼러스 (예를 들면, IV 점적주입 (IV drip)을 통해)는 혈중 활성 성분의 농도를 효과적인 수준으로 빠르게 높이는 훨씬 빠른 전달이 가능하다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은, 대상체의 신체에서 활성 성분의 정상 상태(steady-state) 농도의 유지를 제공하기 위해, 예를 들어 IV 점적주입에 의해, 연속적인 주입으로 투여될 수 있다. 또한, 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 처음에 볼러스 투여로 투여되고, 이어서 연속 주입될 수 있다.

경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 일반적으로 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단일의 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전 충전진(prefilled), 사전 측정된(premeasured) 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제(pill), 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 미량(minor) 성분(약 0.1 내지 약 50중량% 또는 대안적으로 약 1 내지 약 40중량%)이고 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 원하는 투여 형태를 형성하는 데에 도움이 되는 가공용 보조제(processing aids)이다.

경구 투여의 경우, 하루에 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 일반적으로 3회 경구 투여가 대표적인 요법(regimen)이다. 이러한 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 본 명세서에 제공된 화합물을 제공하고, 대안적 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.

경피 투여량은 주사 투여량을 사용하여 달성되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 일반적으로 선택되며, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량% 범위의 양, 대안적으로 약 0.1 내지 약 20 중량% 범위의 양, 대안적으로 약 0.1 내지 약 10 중량% 범위의 양, 또 대안적으로 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양이다.

주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120 시간, 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 10 mg/kg/시간의 범위이다. 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 사전 로딩 볼러스가 또한 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40-80 kg 인간 환자의 경우 약 2g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.

경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 디스펜싱 제제(dispensing agent), 착색제, 향미제 등을 갖는 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기 성분 중 임의의 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 트라거캔스 검(gum tragacanth) 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 젖당과 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제(glidant); 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제와 같은 향미제.

주사가능한 조성물은 주사가능한 멸균 식염수(sterile saline) 또는 인산염 완충 식염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사가능한 부형제를 전형적으로 기초로 한다. 이전과 같이, 이러한 조성물의 활성 화합물은 전형적으로 미량 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이고 나머지는 주사 가능한 부형제 등이다.

경피 조성물은 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 주로 제형화된다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀의(paraffinic) 또는 수-혼화성(water-miscible) 연고 베이스와 주로 결합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들면 수중유(oil-in-water) 크림 베이스와 함께, 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당업계에 잘 알려져 있고, 활성 성분 또는 제형의 피부 침투의 안정성을 향상시키기 위해 추가 성분을 일반적으로 포함한다. 이러한 모든 알려진 경피 제형 및 성분은 본 명세서에 제공된 범위 내에 포함된다.

본 명세서에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소(reservoir) 또는 다공성 막 유형 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.

경구 투여가능한, 주사가능한 또는 국소 투여가능한 조성물에 대한 상기 기재된 성분은 단지 대표적인 것이다. 다른 재료뿐 아니라 가공 기술 등은 Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania에 제시되며, 이는 본 명세서에서 참고로 포함된다.

본 명세서에 개시된 화합물은 또한 서방형 형태로부터 또는 서방형 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질에 대한 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 찾을 수 있다.

본 개시 내용은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 제형에 관한 것이다. 한 양태에서, 제형은 물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제형은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 가장 일반적인 사이클로덱스트린은 각각 6, 7 및 8 α-l,4-연결된 글루코스 단위로 구성된 α-, β- 및 γ- 사이클로덱스트린이며, 이는 연결된 당 모이어티 (sugar moiety) 상에 하나 이상의 치환기를 임의로 포함하고, 이는 메틸화, 하이드록시알킬화, 아실화 및 설포알킬에테르 치환을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 사이클로덱스트린은 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린, 예를 들어 코르티솔로도 알려진 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이다. 예를 들어, U.S. 5,376,645를 참조한다. 특정 양태에서, 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린 (예를 들면, 물 중 10-50%)을 포함한다.

적응증 (Indication)

RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR, 및 VEGFR 키나아제들 (야생형 및/또는 돌연변이체 RET, Trk, FLT3, c-Kit, PDGFR, 및 VEGFR 키나아제들 중 하나 이상을 포함) 중 하나 이상에 의해 조절되는(modulated) 또는 그렇지 않으면 이의 영향을 받는(affected), 질병 또는 질환, 또는 이들의 하나 이상의 증상 또는 원인(cause)의 치료, 예방 또는 완화 (ameliorating)의 방법이 본 명세서에서 제공된다.

본 개시 내용은 대상체의 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "야생형"은 유기체에서 발견되는 가장 흔한 유전자 또는 대립유전자(allele)를 가리킨다. 일부 특정 양태에서, "야생형"은 돌연변이를 갖지 않는 유전자 또는 대립유전자를 가리킨다.

본 명세서에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하고 일부 상황에서 전이되는 세포의 비정상적인 성장을 가리킨다. 암의 유형은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 고형 종양(solid tumor), 예를 들어 방광 종양(bladder tumor), 장 종양(intestine tumor), 뇌종양(brain tumor), 유방 종양(breast tumor), 자궁내막 종양(endometrial tumor), 심장 종양(heart tumor), 신장 종양(kidney tumor), 폐 종양(lung tumor), 림프 조직 종양 (lymphoid tissue tumor) (림프종; lymphoma), 난소 종양(ovary tumor), 췌장 종양(pancreas tumor), 또는 기타 내분비기관(endocrine organ) (갑상선) 종양, 전립선 종양(prostate tumor), 피부 종양 (skin tumor) (흑색종; melanoma) 또는 혈액 종양 (hematological tumor) (예를 들면, 백혈병) 등.

RET

특정 양태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 RET 키나아제의 억제제이고, 야생형 RET 및 RET 키나아제 도메인 돌연변이체들 중 하나 이상에 의해 조절되는 또는 그렇지 않으면 이에 영향을 받는 질병 또는 질환, 또는 이의 증상 또는 원인 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병 또는 질환은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 증식성 질환 (proliferative conditions) (예를 들면, 혈액암을 포함하는 암 및 고형 종양) 및 키나아제의 다양한 활동(이합체화 (dimerization), 리간드 결합 및 인산전이효소 활동을 포함)을 조절함으로써 또는 키나아제의 발현을 조절함으로써 치료, 예장 또는 조절될 수 있는 위장 장애 (gastrointestinal diseases; IBS).

본 명세서에서 사용되는 용어 "RET 키나아제 도메인 돌연변이체 (RET kinase domain mutant)"는 RET 키나아제 도메인의 하나 이상의 돌연변이체를 가리키며, 또는 대안적으로, 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 RET (단백질 자체가 RET 키나아제 도메인 돌연변이체가 됨)를 가리킨다. RET 키나아제 도메인 내 돌연변이는 삽입, 삭제 또는 점 돌연변이일 수 있다. 특정 양태에서, RET 키나아제 도메인의 돌연변이는 RET 키나아제 도메인 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 특정 양태에서, RET 키나아제 도메인의 돌연변이는 RET 키나아제 도메인 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 특정 양태에서, RET 키나아제 도메인 내 점 돌연변이는 S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R₁14H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A₅10V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, I602V, R600Q, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A₆40G, A₆41S, A₆41T, V648I, S649L, A₆64D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A₇50P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G, 및 M1064T로부터 선택된다. 또다른 특정 양태에서, RET 키나아제 도메인 내 점 돌연변이는 V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, 및 C634W로부터 선택된다. 또다른 특정 양태에서, RET 키나아제 도메인 돌연변이는 RET 유전자 융합을 더 포함한다. 또다른 특정 양태에서, RET 유전자 융합은 BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA₄-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR₁OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR₁A, RET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA₅, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR₁/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA₁468-RET, PPKAR₁A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA₁217-RET, 및 MPRIP-RET로부터 선택된다; 또다른 특정 양태에서, RET 유전자 융합은 KIF5B-RET 및 CCDC6-RET로부터 선택된다; 또다른 특정 양태에서, KIF5B-RET 및 CCDC6-RET 키나아제 도메인 내 점 돌연변이는 V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W, 및 G810R로부터 선택된다.

TRK

특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 Trk 키나아제의 억제제이고, 야생형 Trk 및 Trk 키나아제 도메인 돌연변이체들 중 하나 이상에 의해 조절되는 또는 그렇지 않으면 이에 영향을 받는 질병 또는 질환, 또는 이의 증상 또는 원인 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병 또는 질환은 증식성 질환 (예를 들면, 혈액암 및 고형 종양을 포함한 암), 통증, 염증, 및 키나아제의 다양한 활성(이합체화, 리간드 결합, 및 인산전이효소 활동을 포함)을 조절하여, 또는 키나아제의 발현을 조절하여, 치료, 예방 또는 제어될 수 있는 특정 감염성 질병이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 특정 양태에서, 암은 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 유두갑상선암(papillary thyroid cancer), 교모세포종 다형체(glioblastoma multiforme), 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia), 대장암(colorectal cancer), 거대세포신경내분비암(large cell neuroendocrine cancer), 전립선암(prostate cancer), 결장암(colon cancer), 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia), 육종(sarcoma), 소아신경교종(pediatric glioma), 간내 담관암(intrahepatic cholangiocarcinoma), 모발세포 성상세포종(hairy cell astrocytoma), 저등급 신경교종(low grade glioma), 폐 선암(lung adenocarcinoma), 침샘암(salivary gland cancer), 분비성 유방암(secretory breast cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 신장종(nephroma) 및 유방암(breast cancer)로부터 선택될 수 있다.

특정 양태에서, Trk 키나아제는 TrkA, TrkB 및 TrkC로부터 선택된다.

Trk 억제제-내성 암세포(Trk inhibitor-resistant cancer cells)에서 NTRK1 유전자, NTRK2 유전자, 및 NTRK3 유전자의 점 돌연변이가 발견되었다. NTRK1/2/3 유전자 내 점 돌연변이는 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된, TrkA/B/C 단백질(야생형 TrkA/B/C 단백질을 포함)을 생성할 수 있다.

본 개시 내용의 화합물은 Trk 단백질의 발현을 유도하는 NTRK 유전자의 적어도 하나의 점 돌연변이에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 개시 내용의 화합물은 Trk 단백질의 발현을 유도하는 NTRK 유전자의 적어도 하나의 점 돌연변이에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

또다른 특정 양태에서, Trk 단백질의 발현을 초래하는 NTRK 유전자 내의 적어도 하나의 점 돌연변이 (이는 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이를 포함함)는 다음으로부터 선택될 수 있다: (i) NTRK1 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이 (517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667, 및 676을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이체 TrkA 단백질의 발현을 초래함), 및/또는 (ii) NTRK2 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이 (545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693, 및 702을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이체 TrkB 단백질의 발현을 초래함), 및/또는 (iii) NTRK3 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이 (545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696, 및 705을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이체 TrkC 단백질의 발현을 초래함). 또다른 특정 양태에서, TrkA 단백질은 G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C, 및 Y676S의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 또다른 특정 양태에서, TrkB 단백질은 G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S, 및 G713S의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 또다른 특정 양태에서, TrkC 단백질은 G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V, 및 G696A의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

FLT3

특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 FLT3 키나아제의 억제제이고, 야생형 FLT3, FLT3-ITD, 및 FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체들 중 하나 이상에 의해 조절되는 또는 그렇지 않으면 이에 영향을 받는 질병 또는 질환, 또는 이의 증상 또는 원인 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병 또는 질환은 키나아제의 다양한 활성(이합체화, 리간드 결합, 및 인산전이효소 활동을 포함)을 조절하여, 또는 키나아제의 발현을 조절하여, 치료, 예방 또는 제어될 수 있는 혈액암 (급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL) 및 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS) 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 상기 방법은 치료학적 또는 예방적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물을 이러한 치료, 예방 또는 제어를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체"는 FLT3 키나아제 도메인의 하나 이상의 돌연변이를 가리키거나, 또는 대안적으로, 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 FLT3(단백질 자체가 "FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체"가 됨)를 가리킨다. FLT3 키나아제 도메인의 돌연변이는 삽입, 결실 또는 점 돌연변이들일 수 있습니다. 특정 양태에서, FLT3 키나아제 도메인의 돌연변이는 FLT3 키나아제 도메인 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. FLT3 키나아제 도메인의 돌연변이는 FLT3 키나아제 도메인 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 또다른 특정 양태에서, FLT3 키나아제 도메인 내 점 돌연변이는 위치 E608, N676, F691, C828, D835, D839, N841, Y842, 또는 M855에 있다. 또다른 특정 양태에서, FLT3 키나아제 도메인 내 점 돌연변이는 E608K, N676D, N676I, N676S, F691I, F691L, C828S, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, D839G, D839H, N841C, Y842C, Y842H, Y842N, Y842S, 및 M855T로부터 선택된다. 또다른 특정 양태에서, "FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체"는 위치 F691, D835, 또는 Y842에서의 점 돌연변이를 가리키거나, 또는 이들 위치에서 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3을 가리킨다. 또다른 특정 양태에서, "FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체"는 F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842H, Y842N, 및 Y842S로부터 선택되는 하나 이상의 점 돌연변이를 가리키거나, 또는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는 FLT3를 가라킨다. 또다른 특정 양태에서, FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체는 하나 이상의 추가의 FLT3-ITD 돌연변이체를 추가로 포함한다. 또다른 특정 양태에서, FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체는 하나 이상의 추가의 FLT3-ITD 돌연변이체를 추가로 포함한다. 그러나, FLT3 키나아제 도메인 돌연변이체가 하나 초과의 점 돌연변이를 포함하는 경우, 추가적인 점 돌연변이 또는 돌연변이들은 동일한 FLT3 수용체 상에 나타날 수 있거나, 추가의 점 돌연변이 또는 돌연변이들은 별도의 대립유전자들 상에 또는 백혈병의 상이한 순수 계통(lineage)들 상에 나타날 수 있으며; 이 경우 돌연변이는 다클론성(polyclonal)이다.

FLT3의 용어 "막 인접 영역(juxtamembrane region)" 또는 "막 인접 도메인(juxtamembrane domain)"은 막관통 나선(transmembrane helix)을 티로신 키나아제 도메인에 연결하는 FLT3의 영역을 가리킨다.

또다른 특정 양태에서, "야생형 FLT3"은 FLT3 키나아제 도메인 돌연변이 및 FLT3-ITD 돌연변이 이외의 대립유전자 변이체 및 돌연변이를 포함하는 FTL3 유전자 또는 대립유전자를 지칭한다.

c-KIT

특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 c-Kit 키나아제의 억제제이며, 비정상적인 c-KIT 활성과 관련된 증상의 치료에 사용될 수 있다. c-KIT의 활성화 돌연변이는 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 흑색종, 정상피종(seminoma), 두개내 생식 세포 종양(intracranial germ cell tumor) 및 종격동 B 세포 림프종 (mediastinal B-cell lymphoma)을 포함한 다양한 적응증에 존재한다.

또다른 특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 엑손(exon) 17에서 하나 이상의 c-Kit 돌연변이 (예를 들면, D816V, D816Y, D816F, D816K, D816A, D816G, D820A, D820E, D820G, N822K, N822H, Y823D, 및 A829P))를 치료하는 데 사용될 수 있으며, 돌연변이에 대한 활성을 갖는 반면, 야생형 c-Kit에 대한 훨씬 더 낮은 활성을 갖는다.

본 개시 내용의 치료 방법에서, "유효량"은 치료 이익을 필요로 하는 개체에서 요구되는 치료 이익을 생성하기에 충분한 양 또는 투여량을 가리키는 것으로 의도된다. 본 개시 내용의 화합물의 유효량 또는 용량은 통상적인 방법 (예를 들면, 모델링, 용량 증량(dose escalation) 또는 임상 시험) 및 통상적인 요인 (예를 들면, 약물 전달을 위한 방식(mode) 또는 방법(way), 제제의 약동학, 감염의 과정 및 중증도, 개인의 건강상태와 체중, 의사의 판단)에 의해 결정될 수 있다. 예시적인 용량은 1일 약 0.1mg 내지 1g, 또는 1일 약 1mg 내지 50mg, 또는 1일 약 50mg 내지 250mg, 또는 1일 약 250mg 내지 1g의 범위이다. 총 용량은 단일 용량 단위 또는 개별 용량 단위 (예를 들면, BID, TID 또는 QID)일 수 있다.

환자의 질병이 개선된 후, 예방 또는 유지 요법(prophylactic or maintenance therapy)을 위해 투여량이 조정될 수 있다. 예를 들면, 투여량 또는 투여 빈도 또는 이들 모두는 증상에 따른 원하는 치료 또는 예방 효과를 유지하는 양으로 감소될 수 있다. 물론 증상이 적절한 정도로 감소되면 치료가 중단될 수 있다. 그러나 환자는 증상이 재발하는 어떠한 경우에 장기간의 간헐적 치료(intermittent treatment)가 필요할 수 있다. 환자는 또한 장기간의 느린 치료가 필요할 수 있다.

약물 조합 (Drug combination)

본 개시 내용의 화합물은 본 명세서에 기재된 질병 및 질환을 치료하기 위한 제약 조성물 또는 방법에서 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용될 수 있다. 다른 추가 활성 성분은 의도된 질병 타겟에 대한 치료제의 불리한 효과를 완화하는 다른 치료제 또는 의약품을 포함한다. 조합은 본 개시 내용의 화합물의 요구되는 투여량을 감소시키거나, 하나 이상의 부정적인 영향을 감소시키거나, 다른 질병 증상을 개선하거나, 또는 효능을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 개시 내용의 화합물과 별개의 약제학적 조성물로 제형화될 수 있거나, 본 개시 내용의 화합물과 함께 단일 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 개시 내용의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.

조합 제제(combination agents)는 질병과 관련된 또 다른 타겟에 대해 효과적인 것을 포함하여, 본 명세서에 기술된 질병 및 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 관찰된 추가 활성 성분을 포함한다. 예를 들면, 본 개시 내용의 조성물 및 제형, 및 치료 방법은, 타겟 질병 또는 관련 증상 또는 질환을 치료하거나 완화하는데 사용될 수 있는 다른 활성 제제와 같은 다른 약물 또는 의약품을 추가로 포함할 수 있다. 암 적응증의 경우, 다른 이러한 제제는 키나아제 억제제, 예를 들어 EGFR 억제제 (예를 들면, 엘로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib)); Raf 억제제 (예를 들면, 베무라페닙(vemurafenib)), VEGFR 억제제(예: 수니티닙(sunitinib)); 표준 화학요법제(standard chemotherapeutic agents), 예를 들면 알킬화제, 대사길항제(antimetabolites), 항종양 항생제(antitumor antibiotics), 국소이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitors), 백금 약물, 유사분열 억제제(mitotic inhibitor), 항체, 호르몬 요법 또는 코르티코스테로이드(corticosteroids)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증 적응증의 경우, 적합한 조합 제제는 NSAID와 같은 항염증제를 포함한다. 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 하나 이상의 활성 제제를 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 유효량의 하나 이상의 활성 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

실시예

본 개시 내용은 구체적인 실시예와 함께 추가로 아래에서 설명될 것이다. 이러한 실시예는 오직 본 개시 내용을 설명하기 위해 사용되고 본 개시 내용의 범위를 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 아래의 실시예에서 특정한 조건 없는 실험방법은 제조업자가 권유한 조건 또는 통상적인 조건을 주로 따른다. 다른 언급이 없는 한, 부(part) 및 퍼센트는 중량부 및 중량 퍼센트이다.

주로, 제조 과정에서, 각 반응은 실온에서부터 환류 온도 (예를 들면 0 ℃ 내지 100 ℃, 또는 대안적으로 0 ℃ 내지 80 ℃)까지의 온도에서 비활성 용매 중에서 수행된다. 반응 시간은 보통 0.1 내지 60 시간, 또는 대안적으로 0.5 내지 24 시간이다.

본 명세서에서 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다:

Pd(dppf)Cl₂: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II) ([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))

B₂pin₂: 비스(피나콜라토) 디보론 (bis(pinacolato)diboron)

NBS: N-브로모숙신이미드 (N-bromosuccinimide)

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine)

HATU: 2-(7-옥시도-벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트 (2-(7-oxido-benzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate)

TEA: 트리에틸아민 (triethylamine)

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민 (N,N-diisopropylethylamine)

Na₂CO₃: 탄산나트륨

K₂CO₃: 탄산칼륨

MeOH: 메탄올

EtOH: 에탄올

DCM: 디클로로메탄

THF: 테트라하이드로퓨란

ACN: 아세토나이트릴

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아마이드

EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)바오디이미드

HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)

중간체 A-1: 3-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)의 제조

A-1

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine) (4.6 g, 17.6 mmol) 및 탄산칼륨 (4.86 g, 35.2 mmol)을 50 mL의 DMF 중에 용해시키고, 2-아이오도프로판 (2-iodopropane) (3.3 g, 19.4 mmol)을 얼음 욕(ice bath) 하에서 천천히 적가했다. 첨가의 완류 후, 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 150 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (100 mL*3). 유기상을 50 mL의 포화 브라인 (saturated brine)으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 60%의 수율로 3.2 g의 옅은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:304[M⁺+1].

중간체 A-2: 5-아이오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조

A-2

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine) (4.6 g, 17.6 mmol) 및 탄산칼륨 (4.86 g, 35.2 mmol)을 50 mL의 DMF 중에 용해시키고, 2-아이오도프로판 (3.3 g, 19.4 mmol)을 얼음 욕 하에서 천천히 적가했다. 첨가의 완류 후, 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 150 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (100 mL*3). 유기상을 50 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 52%의 수율로 2.8 g의 옅은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:303[M⁺+1].

중간체 A-3: 1-브로모-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (1-bromo-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine)의 제조

A-3

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

단계 1. (3-클로로피라진-2-일)메틸아민 ((3-chloropyrazin-2-yl)methylamine)의 합성

2-시아노-3-클로로피라진 (2-cyano-3-chloropyrazine) (1.5 g, 10.8 mmol) 및 라니-Ni (Raney-Ni) (물 중 50% 슬러리, 0.5 g)을 질소 기체 하에서 15 mL의 빙초산에 첨가했고, 분위기 (atmosphere)를 수소 기체로 3번 교체했다. 반응물을 하룻밤동안 3 atm의 수소 분위기 하에서 50 ℃에서 교반했다. 반응의 완료 후, 반응물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 53%의 수율로 0.82 g의 밝은 노란색 오일을 얻었다.

ESI-MS:144[M⁺+1].

단계 2. 화합물 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)이소부티르아미드 (N-((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)isobutyramide)의 합성

(3-클로로피라진-2-일)메틸아민 ((3-chloropyrazin-2-yl)methylamine) (0.82g, 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine) (0.86 g, 8.5 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이소부티릴 클로라이드 (isobutyryl chloride) (0.72 g, 6.8 mmol)를 얼음 욕 하에서 천천히 적가했다. 첨가의 완료 후, 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 하룻밤동안 실온에서 교반했다. TLC 모니터링 (monitoring)에 의할 때 반응이 완료되었다. 반응 용액을 각각 1N 염산, 5% NaHCO₃ 용액, 및 포화 브라인으로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 58%의 수율로 0.7 g의 밝은 노란색 오일을 얻었다.

ESI-MS:214[M⁺+1].

단계 3. 화합물 8-클로로-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진 (8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine)의 합성

N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)이소부티르아마이드 (N-((3-chloropyrazin-2-yl)methyl)isobutyramide) (0.7 g, 3.3 mmol)를 15 mL의 무수 아세트나이트릴 중에 용해시키고, 염화 포스포릴 (phosphorus oxychloride) (2.1 g, 14 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 얼음 물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (10 mL*3). 유기상을 포화 중탄산나트륨 및 포화 브라인으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 80%의 수율로 0.51 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:196[M⁺+1].

단계 4. 화합물 1-브로모-8-클로로-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진 (1-bromo-8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine)의 합성

8-클로로-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진 (8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine) (0.51 g, 2.6 mmol)을 10 mL의 DMF 중에 용해시키고, NBS (0.51 g, 2.9 mmol을 얼음 욕 하에서 배치들에 첨가했다. 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온되게 두었고, 하룻밤동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 20 mL의 물을 반응 용액에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(10 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 72%의 수율로 0.51 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:276[M⁺+2].

단계 5. 화합물 1-브로모-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (1-bromo-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine) (중간체 A-3)의 합성

50 mL 밀봉된 튜브에 1-브로모-8-클로로-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진 (1-bromo-8-chloro-3-isopropylimidazo[1,5-a]pyrazine) (0.51 g, 1.8 mmol) 및 10 mL의 농축 암모니아를 첨가했다. 혼합물을 오일 욕 하에서 120 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액이 실온으로 냉각되게 두었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 87%의 수율로 0.4 g의 백색 분말의 고체를 얻었다.

ESI-MS:257[M⁺+2].

중간체 A-4: 5-브로모-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(5-bromo-7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)의 제조

A-4

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

단계 1. 화합물 7-(프로프-1-엔-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7-(prop-1-en-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)의 합성

4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4-amino-7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine) (0.94 g, 4.4 mmol), 이소프로페닐보로닉 액시드 피나콜 에스테르 (isopropenylboronic acid pinacol ester) (0.89 g, 5.3 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (165 mg, 0.22 mmol) 및 Na₂CO₃ (1.4 g, 13.2 mmol)을 20 mL의 DME 및 5 mL의 물에 첨가하고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액이 실온으로 냉각되게 두었고, 40 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(30 mL*3). 유기상을 20 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70%의 수율로 0.54 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:175[M⁺+1].

단계 2. 화합물 7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)의 합성

7-(프로프-1-엔-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7-(prop-1-en-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine) (0.54 g, 3.1 mmol)을 20 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 100 mg의 10% 팔라듐/탄소를 첨가했다. 분위기를 수소 기체로 3번 교체하고, 반응물을 하룻밤동안 실온에서 1 atm의 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응의 완료 후, 팔라듐/탄소를 여과시켜 제거했다(filter off). 여과액을 농축키시고 건조시켜 90%의 수율로 0.49 g의 백색 고체를 얻었다.

ESI-MS: 177[M⁺+1].

단계 3. 화합물 5-브로모-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5-bromo-7-isopropylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine) (중간체 A-4)의 합성

7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.49 g, 2.8 mmol)을 10 mL의 DMF 중에 용해시키고, NBS (0.55 g, 3.1 mmol)을 얼음 욕 하에서 배치들에 첨가했다. 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온되게 두었고, 하룻밤동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 20 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(10 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70%의 수율로 0.5 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:257[M⁺+2].

중간체 A-5: 5-아이오도-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민의 제조

A-5

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

단계 1 화합물 2,5-옥소피롤리딘-1-일 이소부티레이트의 합성

이소부티르산 (Isobutyric acid) (2.67 g, 30.4 mmol), 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione) (4.26 g, 37 mmol) 및 트리에틸아민 (6.14 g, 60.8 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, EDCI (8.68 g, 45.3 mmol)을 얼음 욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 DCM으로 희석하고 (150 mL), 물로 세척했다 (200 mLx3). 유기상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 건조상태가 되도록 (to dryness) 농축시켜 81.8%의 수율로 4.6 g의 옅은 노란색 오일을 얻었다. ESI-MS:186.1[M⁺+1].

단계 2 화합물 N-((3-아미노-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸)이소부티르아마이드의 합성

2,5-옥소피롤리딘-1-일 이소부티레이트 (1.8 g, 10.0 mmol) 및 3-아미노-6-(아미노메틸)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 (2.0 g, 10.0 mmol)을 아세토나이트릴 (30 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.0 g, 30 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 2 시간 동안 반응시켰다. 많은 양의 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 두었고 물로 희석하고 (150 mL), 10 분간 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고, 물로 세척했다 (30 mL). 여과 케이크 (filter cake)를 베이킹 (baking)을 이용해 건조시켜 80.6%의 수율로 1.7 g의 오프-화이트 (off-white) 고체를 얻었다.

ESI-MS:212.1[M⁺+1].

단계 3 화합물 2-아미노-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 합성

N-((3-아미노-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸)이소부티르아마이드 (1.7 g, 8.1 mmol)를 아세토나이트릴(30 mL)에 첨가하고, 염화포스포릴 (2.45 g, 16.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 천천히 적가했다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 온도를 유지하면서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각되게 두었고, 물을 첨가해 퀀칭시켰다 (quenching) (20 mL). 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(60 mL*3). 유기상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 38.6%의 수율로 0.6 g의 오프-화이트 고체를 얻었다.

ESI-MS:194.1[M⁺+1].

단계 4 화합물 2-아미노-5-아이오도-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 합성

2-아미노-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.6 g, 3.1 mmol)을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, NIS (0.70 g, 3.1 mmol)을 얼음 욕 하에서 배치들 내에 첨가했다. 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온되게 두었고, 하룻밤동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(50 mL*3). 유기상을 포화 브라인으로 세척하고 (150 mLx3), 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 62.5%의 수율로 0.62 g의 밝은-노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:320.0[M⁺+2].

단계 5 화합물 5-아이오도-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 합성

2-아미노-5-아이오도-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.62 g, 1.94 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (8 mL) 및 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 터트-부틸 나이트라이트 (tert-butyl nitrite) (1.0 g, 9.7 mmol)을 질소 분위기 하에서 천천히 적가했다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물로 희석하고 (50 mL), 에틸 아세테이트로 추출했다(30 mL*3). 유기상을 포화 브라인으로 세척하고 (50 mLx2), 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 77.8%의 수율로 0.46 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:305[M⁺+1].

단계 6 화합물 5-아이오도-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민의 합성

질소 분위기 하에서, 염화 포스포릴 (0.67 g, 4.5 mmol)을, 얼음-물 욕 내에 냉각된 피리딘 (6 mL) 중 1,2,4-트리아졸 (0.93 g, 13.5 mmol)의 용액에 천천히 적가했고, 백색 고체를 형성했다. 반응물을 20 분 동안 실온에서 교반했다. 5-아이오도-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.45 g, 1.5 mmol)을 피리딘 (3 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 염화 포스포릴의 상기 혼합 용액에 천천히 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음-물 혼합물 (150 g) 중의 암모니아 수 (40 mL)에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고(60 mLx3), 유기상들을 합했다. 합해진 유기상을 포화 브라인으로 세척하고 (30mL), 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70.2%의 수율로 0.32 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:304.1[M⁺+2].

중간체 B-1: 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide)의 제조

B-1

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

4-(카복시메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르 (4-(carboxymethyl)phenylboronic acid pinacol ester) (3.85 g, 14.7 mmol), 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-아민 (2.85 g, 14.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 29.4 mmol)을 50 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, HATU (8.4 g, 22 mmol)을 얼음 욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 30 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70%의 수율로 4.5 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:439[M⁺+1].

중간체 B-2: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)우레아의 제조

B-2

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 (0.79 g, 3.6 mmol)을 15 mL의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 비스(트리클로로메틸) 카보네이트 (bis(trichloromethyl) carbonate) (0.38 g, 1.3 mmol)를 천천히 첨가했다. 혼합물을 가열해 환류시키고 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 잔여물을 20 mL의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, DMAP (49 mg, 0.4 mmol), 트리에틸아민 (0.73 g, 7.2 mmol), 및 이어서 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-아민 (0.7 g, 3.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤동안 환류 하에서 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 40 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(30 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 76%의 수율로 1.2 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:440[M⁺+1].

중간체 B-3: 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드의 제조

B-3

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

단계 1: 화합물 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)아세트산의 합성

2-(6-브로모피리딘-3-일)아세트산 (4.23 g, 19.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (bis(pinacolato)diboron) (5.97 g, 23.5 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (0.44 g, 0.6 mmol), 및 탄산칼륨 (5.88 g, 60 mmol)을 80 mL의 디옥산(dioxane)에 첨가하고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 150 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(100 mL*3). 유기상을 50 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 75%의 수율로 3.87 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:264[M⁺+1].

단계 2: 화합물 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (중간체 B-3)의 합성

2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)아세트산 (3.87 g, 14.7 mmol), 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-아민 (2.85 g, 14.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 29.4 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, HATU (8.4 g, 22 mmol)을 얼음 욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 55%의 수율로 3.55 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:440[M⁺+1].

중간체 B-4: 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-5-일)아세트아마이드의 제조

B-4

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

4-(카복시메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르 (4-(carboxymethyl)phenylboronic acid pinacol ester) (3.85 g, 14.7 mmol), 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-5-아민 (2.85 g, 14.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 29.4 mmol)을 50 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, HATU (8.4 g, 22 mmol)을 얼음 욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 30 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70%의 수율로 4.5 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:439[M⁺+1].

중간체 B-5: 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-5-일)아세트아마이드의 제조

B-5

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)아세트산 (3.87 g, 14.7 mmol), 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-5-아민 (2.85 g, 14.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 29.4 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰고, HATU (8.4 g, 22 mmol)을 얼음 욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 20 mL의 디클로메탄으로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 55%의 수율로 3.55 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:440[M⁺+1].

실시예 1. 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-1)의 제조

T-1

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-1 (96 mg, 0.32 mmol), 중간체 B-1 (166 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (102 mg, 0.96 mmol)을 12 mL의 DME 및 4 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 65%의 수율로 100 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:488[M⁺+1]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 2. 1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)우레아 (화합물 T-2)의 제조

T-2

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-1 (106 mg, 0.35 mmol), 중간체 B-2 (184 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (110 mg, 1.05 mmol)을 12 mL의 DME 및 4 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 64%의 수율로 110 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:489[M⁺+1]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.75 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 3. 2-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-3)의 제조

T-3

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-2 (94 mg, 0.31 mmol), 중간체 B-1 (162 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (131 mg, 1.24 mmol)을 12 mL의 DME 및 4 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 60%의 수율로 90 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:487[M⁺+1]. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.97 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 4. 2-(4-(8-아미노-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-4)의 제조

T-4

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-3 (80 mg, 0.31 mmol), 중간체 B-1 (162 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (131 mg, 1.24 mmol)을 12 mL의 DME 및 4 mL의 물에 첨가하고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 62%의 수율로 93 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:487[M⁺+1]. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.41 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 5. 2-(4-(4-아미노-7-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-5)의 제조

T-5

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-4 (76 mg, 0.3 mmol), 중간체 B-1 (158 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (127 mg, 1.2 mmol)을 10 mL의 DME 및 2 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 61%의 수율로 89 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:487[M⁺+1]. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 6. 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-6)의 제조

T-6

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

단계 1. 화합물 에틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트의 합성

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (2.7 g, 10.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.15 g, 12.4 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (0.23 g, 0.3 mmol), 및 아세트산칼륨 (3.04 g, 31 mmol)을 50 mL의 디옥산에 첨가하고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(50 mL*3). 유기상을 40 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70%의 수율로 2.21 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:309[M⁺+1].

단계 2. 화합물 에틸 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세테이트의 합성

중간체 A-1 (2.21 g, 7.3 mmol), 에틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (2.71 g, 8.8 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (0.27 g, 0.36 mmol), 및 Na₂CO₃ (2.32 g, 21.9 mmol)을 30 mL의 DME 및 6 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 55%의 수율로 1.43 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:358[M⁺+1].

단계 3. 화합물 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산의 합성

에틸 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세테이트 (1.43g, 4.0mmol)를 20 mL의 에탄올 및 10 mL의 물 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (0.4 g, 10 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고 1N 염산을 이용해 pH를 3 내지 4로 조절했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(30 mL*3). 유기상을 20 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 90%의 수율로 1.2 g의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:330[M⁺+1].

단계 5. 화합물 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-6)의 합성

2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (112 mg, 0.34 mmol), (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-아민 (66 mg, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (70 mg, 0.68 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, HATU (194 mg, 0.51 mmol)를 얼음 욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 70%의 수율로 120 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:506[M⁺+1]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 - 7.35 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 7. 2-(6-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-7)의 제조

T-7

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-1 (121 mg, 0.4 mmol), 중간체 B-3 (210 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (127 mg, 1.2 mmol)을 10 mL의 DME 및 2 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 56%의 수율로 110 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:489[M⁺+1]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 8. 2-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-5-일)아세트아마이드 (화합물 T-8)의 제조

T-8

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-1 (96 mg, 0.32 mmol), 중간체 B-4 (166 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (102 mg, 0.96 mmol)을 12 mL의 DME 및 4 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 65%의 수율로 100 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:488[M⁺+1]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 9. 2-(6-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-3-일)-N-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-5-일)아세트아마이드 (화합물 T-9)의 제조

T-9

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-1 (121 mg, 0.4 mmol), 중간체 B-5 (210 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (127 mg, 1.2 mmol)을 10 mL의 DME 및 2 mL의 물에 첨가했고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 56%의 수율로 110 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:489[M⁺+1]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.14 - 4.92 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 10. 2-(4-(4-아미노-7-이소프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-N-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일)이속사졸-3-일)아세트아마이드 (화합물 T-10)의 제조

T-10

합성을 위해 다음의 방법이 사용되었다:

중간체 A-5 (96 mg, 0.32 mmol), 중간체 B-1 (166 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol), 및 Na₂CO₃ (102 mg, 0.96 mmol)을 DME (12 mL) 및 물 (4 mL)에 첨가하고, 분위기를 질소 기체로 3번 교체했다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(20 mL*3). 유기상을 10 mL의 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 51.2%의 수율로 80 mg의 밝은 노란색 고체를 얻었다.

ESI-MS:488.1[M⁺+1]. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D₆)δ(ppm):11.38(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 3.75(s, 2H), 3.51(t, J=6.8 Hz, 1H), 1.53(s, 6H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 6H).

생물학적 활성 분석 (Biological Activity Assay)

생물학적 실시예 1: 키나아제의 억제

시약 및 물질:

Ret wt (Carna, Cat. No. 08-159-10ug), RET (V804M), 액티브 (Active) (Signalchem, Cat. No. R02-12GG), HTRF KinEASE-TK 키트 (Cisbio, Cat. No. 62TK0PEC), CEP-32496(MCE, Cat. No. HY-15200), ATP (Sigma, Cat. No. A7699), DMSO (Sigma, Cat. No. D8418-1L), DTT (Sigma, Cat. No. D0632), MgCl₂(Sigma, Cat. No. M1028), 384-웰 플레이트 (384-well plate) (Labcyte, Cat. No. P-05525-BC).

구체적인 분석 절차:

화합물의 제형: 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시켜 10 mL 스탁 용액을 얻었고, 이어서 이를 연속적으로 (serially) DMSO 중에 3배 희석하여 10개의 농도를 얻었다. 첨가 시에, 화합물을 완충액으로 10배 추가로 희석했다.

Ret wt 및 RET V804M 키나아제 검출: 5 x 키나아제 완충액 A에서, Ret wt 또는 RET V804M 키나아제를 사전 희석으로 준비된 상이한 농도의 화합물과 10분간 혼합했다. 각 농도는 2번 (in duplicate) 시험되었다. 대응하는 기질 및 ATP를 첨가하고, 반응을 20 분간 실온에서 수행했다 (음성 대조군 및 양성 대조군은 다음과 같이 제공되었다: 음송 대조군은 빈 (blank) 대조군이었고, 양성 대조군은 CEP-32496 (아게라페닙; Agerafenib)이었다). 반응의 완료 후, 검출 시약 (HTRF KinEASE-TK 키트 내 시약)을 첨가했다. 실온에서 30분간 배양 후, 본 개시 내용의 화합물의 다양한 농도의 존재 하에서 효소 활성을 Envision 마이클로플레이트 리더기 (Envision microplate reader)로 측정하고, 효소 활성에 대한 상이한 농도의 화합물의 억제 활성을 계산했다. 효소 활성에 대한 상이한 농도의 화합물의 억제 활성을 Graphpad 5.0 소프트웨어로 피팅했고 (fitting), IC₅₀ 값을 계산했다.

본 명세서에 개시된 화합물을 위에서 키나아제의 억제의 분석에서 시험하였고, Ret wt 및 RET V804M에 대하여 유력한 (potent) 활성을 갖는 것으로 발견되었다. 대표적인 실시예 화합물의 결과를 아래 표 1에 요약했다.

실시예 화합물	Ret wt IC₅₀ (nM)	RET V804M IC₅₀ (nM)
T-1	A	A
T-2	A	C
T-3	A	C
T-4	A	C
T-6	A	B
T-7	C	C

여기서 A는 IC₅₀ ≤ 0.5 nM을 나타내고, B는 0.5 nM < IC₅₀ ≤ 1 nM을 나타내고, C는 1 nM < IC₅₀ ≤ 10 nM을 나타내고, D는 10 nM < IC₅₀ ≤ 50 nM을 나타내고, E는 IC₅₀ > 50 nM을 나타냄.

생물학적 실시예 2: 세포독성 분석

Ba/F₃ 어버이세대 (parental generation), Ba/F₃ KIF5B-RET, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804M, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804L, Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R, Ba/F₃ FLT3-ITD, Ba/F₃ FLT3-ITD^D835Y, Ba/F₃ FLT3-ITD^F691L 세포의 활성에 대한 실시예 화합물의 억제 효과를 측정했다.

물질 및 시약: 소태아혈청 FBS (GIBCO, Cat# 10099141), CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega, Cat#G7572), 96-웰 블랙-벽 투명 편평-바닥 플레이트 (96-well black-wall clear flat-bottom plate) (Corning®, Cat# 3603).

분석 절차:

세포의 배양 및 씨딩 (seeding):

1. 대수 성장기(logarithmic growth phase)의 세포를 수확하고 혈소판 카운터 (platelet counter)로 카운팅했다. 세포 생존율이 90% 이상이었음을 보장하는 트리판 블루 배제법 (trypan blue exclusion method)으로 세포 생존율을 측정하였다.

2. 세포 농도를 약 3000 세포/웰로 조절했고; 90 μL의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가했다.

3. 96-웰 플레이트 내 세포를 37 ℃, 5% CO₂, 및 95% 습도의 조건 하에서 하룻밤동안 배양했다.

화합물의 희석 및 첨가:

1. 일련의 화합물 용액을 10 μM의 농도부터 시작하여 9 개 농도를 초래하도록, 3.16 배 연속 희석으로 제형화했다. 10 μL의 화합물 용액을 세포가 씨딩된 96-웰 플레이트의 각 웰 내에 첨가하였고, 각 화합물 농도에 대해 3번 수행되었다;

2. 화합물이 첨가된 96-웰 플레이트 내 세포를 추가로 37 ℃, 5% CO₂, 및 95% 습도의 조건 하에서 72 시간 동안 배양했고, 이어서 CTG 분석을 수행했다.

마지막의 플레이트 리딩:

1. CTG 시약을 해동시키고(thaw), 세포 플레이트를 30분 동안 실온에서 평형을 유지시켰다 (equilibrate);

2. 동일한 부피의 (10μL)의 CTG 용액을 각 웰에 첨가했다;

3. 세포 플레이트를 오비탈 쉐이커 (orbital shaker) 상에서 5분간 흔들어서 세포를 용해시켰다 (lyse);

4. 세포 플레이트를 20 분간 실온에 위치시켜 발광 신호를 안정화시켰다;

5. 발광 값을 읽었다.

데이터의 가공

데이터를 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석하고, 비선형 S-곡선 회귀 (nonlinear S-curve regression)로 피팅하여 투여량-응답 곡선을 얻었으며, 이로부터 IC₅₀ 값을 계산했다.

세포 생존률 (%) = (시험되는 약물의 발광 값 - 배양 매질 대조군의 발광 값) / (세포 대조군의 발광 값 - 배양 매질 대조군의 발광 값) Х 100%.

본 명세서에 개시된 화합물을 상기와 같은 세포독성 분석에서 시험했다. 본 명세서에 개시된 화합물은 Ba/F₃ KIF5B-RET, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804M, Ba/F₃ KIF5B-RET^V804L, Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R, Ba/F₃ FLT3-ITD, and Ba/F₃ FLT3-ITD^D835Y세포주에 대한 유력한 활성 및 선택성을 갖는 것으로 발견되었다. 대표적인 실시예 화합물의 결과가 표 2 및 3에서 요약되며, AD80의 구조는 다음과 같다:

.

	Ba/F3 어버이세대	Ba/F3 KIF5B-RET		Ba/F3 KIF5B-RET^V804M		Ba/F3 KIF5B-RET^V804L		Ba/F3 KIF5B-RET^G810R
	Ba/F3 어버이세대	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성
AD80	811.94	2.19	370.7	10.79	75.2	9.05	89.7	7.88	103.0
T-1	1620.39	0.15	10802.6	5.65	286.8	3.71	436.8	2.64	613.8
T-2	337.83	0.16	2111.4	2.64	128.0	5.39	62.68	2.98	113.4
T-3	724.44	0.58	1249.0	3.21	225.7	3.63	199.6	3.84	188.7
T-4	701.10	1.56	449.4	9.53	73.6	31.6	22.2	25.5	27.5
T-5	4783	2.88	1660.8	12.9	370.8	19.7	242.8	13.6	351.7
T-6	2095.49	0.31	6759.6	9.90	211.7	5.8	361.3	2.92	717.6
T-7	328.06	4.61	71.2	3.42	95.9	55.7	5.9	6.92	47.4
T-8	3677	1.03	3569.9	3.60	1021.4	1.53	2403.3	2.39	1538.5
T-9	4118	10.9	377.8	29.9	137.7	49.3	83.5	47.7	86.3
T-10	2242	3.68	609.2	11.7	191.6	18.4	121.8	2.78	806.5

	Ba/F3 어버이세대	Ba/F3 FLT3-ITD		Ba/F3 FLT3-ITD^D835Y		Ba/F3 FLT3-ITD^F691L
	Ba/F3 어버이세대	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성	IC₅₀ (nM)	어버이세대에 대한 선택성
AD80	811.94	0.67	1211.9	30.09	21.82	11.8	68.8
T-1	1620.39	0.31	5227.1	14.42	137.97	7.7	210.4
T-2	337.83	0.41	824.0	6.05	35.48	2.93	115.3
T-3	724.44	0.10	7244.4	2.92	218.67	0.97	746.8
T-4	701.10	0.10	7011.0	23.05	32.03	16.6	42.2
T-5	4783	1.89	2530.7	35.8	133.6	11.4	419.6
T-6	2095.49	0.40	5238.7	9.60	193.58	6.26	334.7
T-7	328.06	0.10	3280.6	5.57	32.63	3.22	101.9
T-8	3677	0.25	14708	7.34	500.9	6.28	585.5
T-9	4118	5.49	750.1	46.9	87.8	28.1	146.5
T-10	2242	0.32	7006.3	46.4	48.3	39.1	57.3

생물학적 실시예 3: 랫트(rat) 내에서 약동학 분석

6마리의 수컷 스프레이그-다울리 (Sprague-Dawley) 랫트 (7-8주됨, 약 200 g의 무게 나감)를 각 그룹에 3마리의 랫트를 갖도록 2 그룹으로 나눴다. 화합물의 단일 투여량 (1 mg/kg 정맥 주사로, 10 mg/kg 경구로)을 이들의 약동학을 비교하기 위해 정맥 주사로 또는 경구로 투여했다.

표준 먹이 및 물(standard feed and water)을 랫트에 공급했다. 분석 전 16시간으로 금식을 시작했다. 5% DMSO, 10% Solutol (폴리에틸렌 글리콜-15 하이드록시스테아레이트) 및 85% 정상 염수 중에 약물을 용해시켰다. 혈액을 안와 (orbit)로부터 수집했다. 혈액 수집의 시점은 투여 후 0.083 시간, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 및 24 시간이었다.

디에틸 에테르를 흡입한 후 랫트를 간단히 안락사시켰고, 300 μM의 혈액 샘플을 안와로부터 수집하여 30 μL의 1% 헤파린 소듐 용액을 함유하는 시험 튜브에 넣었다. 사용 전, 시험 튜브를 60 ℃에서 하룻밤동안 건조시켰다. 혈액 샘플을 최후 시점에서 수집한 후, 랫트를 디에틸 에테르로 안락시키셨고, 이어서 희생시켰다.

혈액 샘플을 즉시 수집하였고, 시험 튜브를 부드럽게 적어도 5번 뒤집어서(invert) 충분한 혼합을 보장했고, 이어서 얼음 상에 놓았다. 혈액 샘플을 8 분간 4 ℃에서 6000 rpm에서 원심분리하여 적혈구 세포로부터 혈장을 분리했다. 100 μL의 혈액 (약 50 μL의 혈장이 생성될 수 있음)을 피펫으로 마이크로 K2EDTA 튜브에 빨아들였고 (aspirate), 화합물의 이름 및 시점을 표시했다. 혈장을 분석 전에 - 20 ℃에서 저장했다. 혈장 중 본 개시 내용의 화합물의 농도를 LC-MS/MS로 측정했다. 약동학 매개변수를 상이한 시점에서 각 동물의 혈액 약물 농도에 기초하여 계산했다.

분석은, 본 개시 내용의 화합물이 동물에서 더 우수한 약동학적 특성을 갖고, 따라서 더 우수한 약력학 및 치료적 효과를 갖는다는 것을 보여준다.

생물학적 실시예 4: 암컷 NPSG 마우스의 Ba/F ₃ KIF5B-RET 및 Ba/F ₃ KIF5B-RET ^G810R 이형이식 (allograft) 모델에서의 효능

2개의 B-세포 림프종 세포주 Ba/F₃ KIF5B-RET 및 Ba/F₃ KIF5B-RET^G810R의 암컷 NPSG 마우스 이형이식 모델에서의 본 개시 내용의 화합물의 효능이 증명되었다.

분석 동물: 암컷 NPSG 마우스, 6-8 주 됨 (종양 세포 접종 시기의 마우스의 나이), 18-20 g의 무게가 나감, 60마리의 마우스, Shanghai Jihui Laboratory Animal Care Co.,Ltd.로부터 구매함.

분석 동물을 위한 사육방(breeding room)의 환경 조건: 분석 동물을 모두 개별적으로 환기되는 케이지에(individually wentilate cagesdul; IVC) 두었다. 사육방은 20 내지 26 ℃의 온도, 30 내지 70%의 습도, 및 12시간/12시간 낮 및 밤이었다. 방사선(radiation)에 의해 멸균된 건조 펠릿(pellet) 먹이를 연속적으로 공급하였고 제한 없이 자유롭게 접근가능하게 하였다. 수돗물 (산화에 의해 멸균함)을 마시는 것을 드링킹 보틀(drinking bottle)로부터 연속적으로 공급하고 제한 없이 자유롭게 접근가능하게 하였다. 옥수수대 침대에서 사육시켰으며, 이를 일주일에 한번 교체시켰다. 각 박스 내에 4-5 마리의 동물이 있었다. 동물의 투여 시작 시점, 마우스 숫자, 그룹 번호, 항목 번호, 치료 방법, 수용 시간, 균주, 성별, 숫자를 케이지 카드 상에 표시하였다. 분석 동물을 귀 태그(ear tag)로 표시했다.

AAALAC 가이드라인, 2011 버전 (International guidelines as reported in the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, National Research Council 2011)에 따라 이번 분석에서 동물 핸들링 및 먹이 공급을 수행하였다.

분석 방법: 1) Ba/F3 KIF5B-RET 및 Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포를 각각 시험관 내에서 소생시키고 배양했으며, 각 종류의 3Х10⁷ 세포를 얻었다. 2) 6-8주 된 60 마리의 암컷 NPSG 마우스를 1 주 동안 순응적으로 (adaptively) 사육하고 이어서 무게를 쟀다. 3) 접종 조건은 표 4에 나와있다. 4) 접종 후, 종양 부피 및 체중을 일주일에 한번 측정했다. 평균 종양 부피가 약 75-110 mm³에 도달할 때, 각 종류의 Ba/F₃ 세포를, 각 그룹에 3으로, 종양 부피 및 체중에 따라 7그룹으로 무작위로 나눴다. 그룹핑(grouping) 후 즉시 투여를 시작했다. 투여 시작 날짜를 데이 0으로 간주했다. 투여 및 그룹핑에 대한 정보는 표 5 및 6에 나타난다. 5) 투여 시작 후, 마우스의 체중 및 종양 부피를 일주일에 2번 측정했다. 6) 마지막 투여 후, 분석이 종료되었다.

표 4. 접종 정보(Inoculation information)

동물 균주	동물의 숫자	접종된 세포의 종류	접종 위치	접종된 세포의 개수	접종된 세포 현탁액의 부피 (mL)	필요한 세포의 전체 수
NPSG	30	Ba/F3 KIF5B-RET	오른쪽 어깨에서의 피하	1Х10⁶	0.1mL	3Х10⁷
NPSG	30	Ba/F3 KIF5B-RET^G810R	오른쪽 어깨에서의 피하	1Х10⁶	0.1mL	3Х10⁷

표 5. Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 그룹핑 및 투여 정보

그룹	동물의 숫자	투여 그룹	투여 용량 (mg/kg)	투여 방법	투여량 (uL/g)	투여 사이클
1	3	비히클 대조군	-	p.o.	10	QDХ14
2	3	양성 대조군 AD80	10	p.o.	10	QDХ14
3	3	T-1	10	p.o.	10	QDХ14
4	3	T-2	10	p.o.	10	QDХ14
5	3	T-3	10	p.o.	10	QDХ14
6	3	T-6	10	p.o.	10	QDХ14
7	3	T-8	10	p.o.	10	QDХ14

표 6. Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포의 그룹핑 및 투여 정보

그룹	동물의 숫자	투여 그룹	투여 용량 (mg/kg)	투여 방법	투여량 (uL/g)	투여 사이클
1	3	비히클 대조군	-	p.o.	10	QDХ13
2	3	양성 대조군 AD80	25	p.o.	10	QDХ13
3	3	T-1	25	p.o.	10	QDХ13
4	3	T-2	25	p.o.	10	QDХ13
5	3	T-3	25	p.o.	10	QDХ13
6	3	T-6	25	p.o.	10	QDХ13
7	3	T-8	25	p.o.	10	QDХ13

분석 관찰 및 데이터 수집: 종양 접종 후, 동물의 이환율 (morbidity) 및 죽음을 매 작업일마다 관찰했다. 매일의 관찰은, 실험실 동물에 대한 약물의 효과 및 종양 성장을 포함했다, 예를 들면, 활동도의 변화, 먹이 및 마시는 것의 변화, 체중 감소, 모발 및 눈의 외관 변화, 죽음 및 다른 임상적 증상. 종양 부피의 계산식은 다음과 같다: 종양 부피 (mm³) = 1/2 Х (a Х b²) (여기서 a는 장 직경(long diameter)이고, b는 단 직경 (short diameter)이다)

상대적인 종양 억제율 TGI (%): TGI% = (1-T/C) Х100%. T/C %는 상대적인 종양 증식률이다, 즉 특정 시점에서 대조군 및 치료군 간의 상대적인 종양 부피의 퍼센트 값이다. T 및 C는 각각 특정 시점에서의 치료군 및 대조군의 상대적인 종양 부피 (RTV는 즉 이 시점에서의 종양 부피와 데이 0에서의 종양 부피의 차이임)이다.

통계적 분석: 쌍별 비교(pairwise comparison)를 위해, T-Test 분석 방법이 사용되었고, 3개 이상의 그룹의 비교를 위해, One-Way ANOVA 방법이 사용되었다. 잠재적인 시너지 효과의 비교를 위해, Two-way ANOVA이 사용되었다. SPSS 24.0가 모든 데이터에서 사용되었다. 0.05 미만의 p 값은 현저한 차이인 것으로 간주되었다.

분석 결과:

1. Ba/F3 KIF5B-RET 세포주 종양 모델에서의 항종양 효과 분석의 결과 및 논의

비히클 대조군에서의 마우스는 투여의 데이 14에서의 1447 mm³의 평균 종양 부피를 가졌다.

양성 대조군 AD80 그룹 (10 mg/kg)에서의 마우스는 투여의 데이 14에서 821.7 mm³의 평균 종양 부피를 가졌고, 상대적인 종양 억제율 TGI (%)는 46.4%였다. 양성 대조군 AD80 군과 비교하면, 시험 약물 그룹에서의 효능은 현저히 증가되었다. 시험 약물 T-1, T-2, T-3, T-6 및 T-8의 그룹에서의 마우스는 투여의 데이 14에서 각각 233 mm³, 588.7 mm³, 153.7 mm³, 108.7 mm³및 163.7 mm³의 평균 종양 부피를 가졌고, 상대적인 종양 억제율 TGI (%)는 각각 90.3%, 63.9%, 96.3%, 99.7% 및 95.4%였다. 시험 약물 그룹에서의 효능이 양성 대조군 AD80 그룹과 비교하면 현저히 증가되었던 것을 알 수 있다.

각 치료군 및 대조군에서의 종양 성장은 표 7 및 도 1에서 나타난다.

표 7. Ba/F3 KIF5B-RET 세포주 종양 모델에서 각 그룹에서의 약물 효능 분석의 표

분석 그룹	투여의 데이 0	투여의 데이 14
분석 그룹	종양 부피( ±S)	종양 부피( ±S)	TGI (%)
그룹 1 비히클 대조군	100±8.39	1447±242	--
그룹 2 양성 대조군 AD80 (10 mg/kg)	100.3±4.33	821.7±54.5	46.4%
그룹 3 시험 약물 T-1 (10 mg/kg)	102.7±6.06	233±65.74	90.3%
그룹 4 시험 약물 T-2 (10 mg/kg)	102±5.51	588.7±25.3	63.9%
그룹 5 시험 약물 T-3 (10 mg/kg)	104±10.44	153.7±13.22	96.3%
그룹 6 시험 약물 T-6 (10 mg/kg)	104±3.61	108.7±31.33	99.7%
그룹 7 시험 약물 T-8 (10 mg/kg)	101.3±4.33	163.7±19.74	95.4%

2. Ba/F3 KIF5B-RET 세포주 종양 모델에서의 안전성 분석의 결과 및 논의

시험 약물 T-1, T-2, T-3, T-6 및 T-8의 그룹 및 양성 대조군 AD80의 그룹을 포함하는 치료군 중 어느 것도 현저한 체중 감소, 약물 금단현상(drug withdrawal), 또는 현저한 약물 독성을 보이지 않았다. 치료군은 치료 동안 잘 견뎌냈다(tolerate).

투여 후 치료군 및 대조군에서의 마우스의 체중 변화가 표 8, 도 2 및 도 3에서 나타난다.

표 8. Ba/F3 KIF5B-RET 세포주 종양 모델에서 각 그룹에서의 마우스의 체중 변화

* 한 마우스는 죽었다.

3. Ba/F3 KIF5B-RET ^G810R 세포주 종양 모델에서의 항종양 효과 분석의 결과 및 논의

비히클 대조군에서의 마우스는 투여의 데이 13에서 457 mm³의 평균 종양 부피를 가졌다. 양성 대조군 AD80 그룹(25 mg/kg)에서의 마우스는 투여의 데이 13에서 185.7 mm³의 평균 종양 부피를 가졌고, 상대적인 종양 억제율 TGI (%)는 75.2%였다. 시험 약물 T-1, T-2, T-3, T-6 및 T-8의 그룹에서의 마우스는 투여의 데이 13에서 각각 63.7mm³, 150.7 mm³, 132.7 mm³, 89.7 mm³ 및 90.7 mm³의 평균 종양 부피를 가졌고, 상대적인 종양 억제율 TGI (%)는 각각 109.4%, 84.6%, 91.6%, 100.9% 및 101.6%였다. 시험 약물 그룹에서의 효능이 양성 대조군 AD80 그룹과 비교하면 현저히 증가되었던 것을 알 수 있다.

각 치료군 및 대조군에서의 종양 성장은 표 9 및 도 4에서 나타난다

표 9. Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포주 종양 모델에서 각 그룹의 약물 효능 분석의 표

분석 그룹	투여의 데이 0	투여의 데이 13
분석 그룹	종양 부피 ( ±S)	종양 부피 ( ±S)	TGI (%)
그룹 1 비히클 대조군	90.3±6.89	457±91.13	--
그룹 2 양성 대조군 AD80 (25 mg/kg)	94.7±5.24	185.7±33.65	75.2%
그룹 3 시험 약물 T-1 (25 mg/kg)	98±3.61	63.7±16.19	109.4%#
그룹 4 시험 약물 T-2 (25 mg/kg)	94.3±3.84	150.7±4.33	84.6%
그룹 5 시험 약물 T-3 (25 mg/kg)	102±7.77	132.7±11.78	91.6%
그룹 시험 약물 T-6 (25 mg/kg)	93±8.33	89.7±4.48	100.9%#
그룹 7 시험 약물 T-8 (25 mg/kg)	96.7±6.74	90.7±8.41	101.6%#

# 100% 초과인 TGI는 종양 부피의 감소임이 분명하다.

4. Ba/F3 KIF5B-RET ^G810R 세포주 종양 모델에서 안전성 분석의 결과 및 논의

시험 약물 T-1, T-2, T-3, T-6 및 T-8의 그룹 및 양성 대조군 AD80의 그룹을 포함한 치료군의 어느 것도 현저한 체중 감소, 약물 금단현상, 또는 현저한 약물 독성을 나타내지 않았다. 치료군은 치료 동안 잘 견뎌냈다.

투여 후 치료군 및 대조군에서의 마우스의 체중 변화를 표 10, 도 5, 및 도 6에 나타냈다.

표 10. Ba/F3 KIF5B-RET^G810R 세포주 종양 모델에서 각 그룹의 마우스의 체중 변화

분석 그룹	분석의 시작/종료에서의 동물의 숫자	평균 체중 g ( ±S)		체중 변화율 (%)
분석 그룹	분석의 시작/종료에서의 동물의 숫자	투여의 데이 0	투여의 데이 13	투여의 데이 13
그룹 1 비히클 대조군	3/3	20.4±1.21	22.5±0.89	10.43%
그룹 2 양성 대조군 AD80 (25 mg/kg)	3/3	19.9±0.44	20.7±1.53	4.14%
그룹 3 시험 약물 T-1 (25 mg/kg)	3/3	20.3±1.32	21.3±1.19	4.90%
그룹 4 시험 약물 T-2 (25 mg/kg)	3/3	19.6±0.47	21.7±0.74	11.05%
그룹 5 시험 약물 T-3 (25 mg/kg)	3/3	19.9±1.18	23.1±1.49	16.01%
그룹 6 시험 약물 T-6 (25 mg/kg)	3/3	19.4±0.66	22.4±0.46	15.75%
그룹 7 시험 약물 T-8 (25 mg/kg)	3/3	19.6±0.32	22.5±0.73	14.40%

상기 내용은 구체적인 대안적인 양태와 함께 본 개시 내용의 추가적인 자세한 설명이며, 본 개시 내용의 구체적인 양태가 이러한 설명들로 제한되는 것으로 추정될 수 없다. 본 개시 내용이 속하는 분야의 통상의 기술자에게, 본 개시 내용의 개념으로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 공제(deduction) 또는 교체가 이뤄질 수 있고, 이는 본 개시 내용의 범위 내에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 (tautomer), 입체이성질체 (stereoisomer), 프로드럭 (prodrug), 결정형 (crystal form), 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 (hydrate) 또는 용매화물 (solvate):
[화학식 (I)]

(상기 화학식 (I)에서,
고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 (5-membered) 헤테로아릴 기이고;
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이되, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -OC_3-7 사이클로알킬, 및 -O-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -OC_3-7 사이클로알킬, 및 -O-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
R₂의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 또는 -OC(O)NR_bR_c이고;
m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;
L₁은 결합 (bond), O, S, NR_L1, 및 C(R_L1)₂로부터 선택되고,
L₂은 결합, O, S, NR_L2, 및 C(R_L2)₂로부터 선택되고,
R_L1 및 R_L2의 각각의 경우는 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Y₁, Y₂, Y₃ 및 Y₄은 각각 독립적으로 CR_Y 및 N으로부터 선택되고;
이때 R_Y는 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 및 -OC(O)NR_bR_c로부터 선택되고;
고리 B 및 고리 C는 방향족 융합 고리 (aromatic fused ring)를 형성하고;
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
Z₁은 CR_Z1 및 N로부터 선택되고;
Z₂은 CR_Z2 및 N로부터 선택되고;
Z₃ 및 Z₄은 각각 독립적으로 N 원자 및 C 원자로부터 선택되고;
Z₅은 N 원자 및 C 원자로부터 선택되며, 이는 R_Z5로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₆은 N 원자 및 C 원자로부터 선택되며, 이는 R_Z6로 치환되거나 치환되지 않고;
이때 R_Z1, R_Z2, R_Z5 및 R_Z6은 각각 독립적으로 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂, -R_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -C(O)NR_bR_c, -NR_bR_c, -NR_aC(O)R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aC(O)NR_bR_c, -OR_a, -OC(O)R_a, -OC(O)OR_a, 및 -OC(O)NR_bR_c으로부터 선택되고;
R_a, R_b 및 R_c의 각각은 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되거나, 또는 R_b 및 R_c은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 형성하고, 이때 상기 기는 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, -R_d, -C(O)R_d, -C(O)OR_d, -C(O)NR_eR_f, -NR_eR_f, -NR_dC(O)R_e, -NR_dC(O)OR_e, -NR_dC(O)NR_eR_f, -OR_d, -OC(O)R_d, -OC(O)OR_d, 및 -OC(O)NR_eR_f로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 또는 인접한 원자들 상에 있는 2개의 R 기들은, C_3-7 사이클로알킬 기, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, C_6-10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 함께 형성하고, 이때 R의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될(deuterated) 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않고;
R_d, R_e 및 R_f의 각각은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고, 또는 R_e 및 R_f은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 형성하고, 이때 R_d, R_e 및 R_f의 정의 중 각각의 기는 완전히 중수소화될 때까지 하나 이상의 D로 치환되거나 치환되지 않는다).
제1항에 있어서,
고리 A는 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 퓨릴(furyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl) 및 이소티아졸릴(isothiazolyl)로부터 선택되거나;
또는,
고리 A는
,
,
,
,
및
로부터 선택되거나;
또는
고리 A는
,
및
로부터 선택되거나;
또는
고리 A는
인 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, 이때 R_a1, R_a2 및 R_a3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 이때 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R_a1은 CF₃이고;
또는,
R₁은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이는 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않는 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
L₁은 결합, O, S, NH 및 CH₂로부터 선택되고, L₂은 결합, O, S, NH 및 CH₂로부터 선택되거나;
또는,
L₁은 O, S, NH 및 CH₂로부터 선택되고, L₂은 결합, O, S 및 NH로부터 선택되거나;
또는,
L₁은 NH 및 CH₂로부터 선택되고, L₂은 NH인 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Y₁, Y₂, 및 Y₃은 각각 독립적으로 CR_Y이고, Y₄는 CR_Y 및 N로부터 선택되거나;
또는,
Y₁ 및 Y₃은 CH이고; Y₂는 CR_Y이고; Y는 CR_Y 및 N로부터 선택된 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Z₁은 CR_Z1이되, 이때 R_Z1은 H, D, -OH, 할로겐, -CN, -NO₂ 및 -R_a로부터 선택되고;
Z₄은 C 원자인 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이거나, 또는 R_Z6은 C_1-6 알킬이거나, 또는 R_Z6은 이소프로필인 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H 및 D로부터 선택된 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
화학식 (II)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (II)]

(상기 화학식 (II)에서
고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이고;
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는 R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂는 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Y₄은 CH, CD 또는 N이고;
Z₂은 N 또는 CR_Z2이되, 이때 R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
또는, Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이다).
제9항에 있어서,
화학식 (II-1)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (II-1)]

(상기 화학식 (II-1)에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Y₄은 CH, CD 또는 N이고;
Z₂은 N 또는 CR_Z2이고, R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되거나;
또는, Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이다).
제9항에 있어서,
화학식 (II-2)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (II-2)]

(상기 화학식 (II-2)에서
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Y₄은 CH, CD 또는 N이고;
Z₂은 N, CH 또는 CD이고;
Z³은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NH, CH 또는 CD이고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되거나;
또는, Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이다).
제9항에 있어서,
화학식 (II-3)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (II-3)]

(상기 화학식 (II-3)에서
R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Y₄은 CH, CD 또는 N이고;
Z₂은 N, CH 또는 CD이고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, CH 또는 CD이고;
Z₆은 N 또는 C이거나;
또는, Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이다).
제9항에 있어서,
화학식 (II-4-1) 또는 화학식 (II-4-2)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (II-4-1)]

[화학식 (II-4-2)]

(상기 화학식에서,
R_Y은 H 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Y₄은 CH 또는 N이고;
Z₂은 CH 또는 N이고;
Z₅은 CH 또는 N이다).
제1항에 있어서,
화학식 (III)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (III)]

(상기 화학식 (III)에서,
고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이고;
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이고; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
Z₂은 N 또는 CR_Z2이고, R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자이다).
제14항에 있어서,
화학식 (III-1)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (III-1)]

(상기 화학식 (III-1)에서,
Z₂은 N 또는 CH이고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NH, 또는 CH이고;
Z₆은 N 또는 C이고;
Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 질소 원자이다).
제1항에 있어서,
화학식 (IV)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (IV)]

(화학식 (IV)에서
고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이고;
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는 R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이고; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
Y₄은 CH, CD 또는 N이고;
Z₂은 N 또는 CR_Z2이고, R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이고;
Z₅ 및 Z₆ 모두 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자일 때, Y₄는 N이다).
제16항에 있어서,
화학식 (IV-1)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (IV-1)]

(상기 화학식 (IV-1)에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;
Z₂은 N 또는 CR_Z2이고, R_Z2은 H, D, 할로겐, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NR_Z5, 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이고;
Z₅ 및 Z₆ 모두 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자일 때, Y₄는 N이다).
제16항에 있어서,
화학식 (IV-2)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (IV-2)]

(상기 화학식 (IV-2)에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;
Z₂은 N 또는 CH이고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NH, 또는 CH이고;
Z₆은 NR_Z6 또는 CR_Z6이고, R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이고;
Z₅ 및 Z₆ 모두 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자일 때, Y₄는 N이다).
제16항에 있어서,
화학식 (IV-3)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (IV-3)]

(상기 화학식 (IV-3)에서,
Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;
Z₂은 N 또는 CH이고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅은 N, NH, 또는 CH이고;
Z₃은 N 또는 C이고;
Z₅ 및 Z₆ 중 최대 하나는 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자이고;
Z₅ 및 Z₆ 모두 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자일 때, Y₄는 N이다).
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
Z₅ 및 Z₆ 중 오직 하나만 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자인 것인,
화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
화학식 (V)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (V)]

(상기 화학식 (V)에서,
고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이고;
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
Y₄은 N 또는 CR_Y이고,
R_Y은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Y은 H 또는 할로겐이거나; 또는 R_Y은 플루오린이고;
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
Z₅은 N 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다).
제21항에 있어서,
화학식 (V-1) 또는 (V-1')의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (V-1)]

[화학식 (V-1')]

(상기 화학식에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂는 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
Y₄은 N 또는 CR_Y이고,
R_Y은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Y은 H 또는 할로겐이거나; 또는 R_Y은 플루오린이고;
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
Z₅은 N 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다).
제21항에 있어서,
화학식 (V-2) 또는 (V-2')의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (V-2)]

[화학식 (V-2')]

(상기 화학식에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
L₁은 NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
Y₄은 CH, CD, 또는 N이고;
R_Y은 H, D, 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
Z₅은 N, CD, 또는 CH이고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다).
제21항에 있어서,
화학식 (V-3) 또는 (V-3')의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (V-3)]

[화학식 (V-3')]

(상기 화학식에서,
L₁은 NH 또는 CH₂이고;
Y₄은 N 또는 CH이고;
R_Y은 H 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Z₅은 N 또는 CH이다).
제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
Z₅은 N인 것인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
화학식 (VI)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (VI)]

(상기 화학식 (VI)에서,
고리 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이고;
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
m은 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
R_Y은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Y은 H 또는 할로겐이거나; 또는 R_Y은 플루오린이고;
R_n1 및 R_n2은 각각 독립적으로 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택되고;
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
Z₅은 N 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다).
제26항에 있어서,
화학식 (VI-1)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (VI-1)]

(상기 화학식 (VI-1)에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
R₂은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
L₁은 O, S, NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
R_Y은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Y은 H 또는 할로겐이거나; 또는 R_Y은 플루오린이고;
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
Z₅은 N 또는 CR_Z5이고, R_Z5은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다).
제26항에 있어서,
화학식 (VI-2)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (VI-2)]

(상기 화학식 (VI-2)에서,
R₁은 -C(R_a1)(R_a2)(R_a3)이고, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3은 독립적으로 메틸 또는 할 할로메틸이거나; 또는, R_a1, R_a2 및 R_a3 중 적어도 하나는 할로알킬이고;
L₁은 NH, ND, CHD, CD₂, 또는 CH₂이고;
R_Y은 H, D, 할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Y은 H 또는 할로겐이거나; 또는 R_Y은 플루오린이고;
R_Z6은 C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이고, 이때 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 하나 이상의 R로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는, R_Z6은 C_1-4 알킬, 또는 C_1-4 할로알킬이고;
Z₅은 N, CD, 또는 CH이고;
각 R은 독립적으로 H, D, -OH, -NH₂, 할로겐, -CN, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다).
제26항에 있어서,
화학식 (VI-3)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
[화학식 (VI-3)]

(상기 화학식 (VI-3)에서,
L₁은 NH 또는 CH₂이고;
R_Y은 H 또는 할로겐이거나, 또는 플루오린이고;
Z₅은 N 또는 CH이다).
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
Z₅은 N인 것인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제(들)을 함유하는 약제학적 조성물.
질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제(medicament)의 제조에서의, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 프로드럭, 결정형, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 제32항에 기재된 약제학적 조성물;의 용도.
제33항에 있어서, 상기 질병은 단백질 키나아제 (protein kinase)에 의해 매개되는 (mediated) 질병, 예를 들면 야생형 (wild-type) 및 돌연변이체 (mutant) RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, Trk, FLT3, FLT3-ITD, c-Kit, PDGFR 및 VEGFR 키나아제들로부터 선택된 하나 이상의 키나아제에 의해 매개되는 질병인 것인, 용도.
제34항에 있어서, 상기 돌연변이체 RET, KIF5B-RET 및 CCDC6-RET 키나아제들은 V804L, V804M, V804E, M918T, E805K, Y806C, Y806E, C634Y, C634W 및 G810R로부터 선택된 것인, 용도.
제34항에 있어서, 상기 돌연변이체 Trk 키나아제는 G595R인 것인, 용도.
제34항에 있어서, 상기 돌연변이체 FLT3 및 FLT3-ITD 키나아제들은 F691L, D835Y, D835V, D835H, D835F, D835E, Y842C, Y842D, Y842H, Y842N 및 Y842S로부터 선택된 것인, 용도.
제33항에 있어서, 상기 질병은 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 유두갑상선암(papillary thyroid cancer), 교모세포종 다형체(glioblastoma multiforme), 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia), 대장암(colorectal cancer), 거대세포신경내분비암(large cell neuroendocrine cancer), 전립선암(prostate cancer), 결장암(colon cancer), 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphoblastic leukaemia), 육종(sarcoma), 소아신경교종(pediatric glioma), 간내 담도 암종 (intrahepatic bile duct carcinoma), 모양세포성 성상세포종(Pilocytic astrocytoma), 저등급 신경교종(low grade glioma), 폐 선암(lung adenocarcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 분비성 유방암(secretory breast cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 신장암 (kidney cancer), 유방암(breast cancer), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 흑색종 (melanoma), 정상피종 (seminoma), 두개내 생식 세포 종양 (intracranial germ cell tumor), 및 종격동 B-세포 림프종 (mediastinal B-cell lymphoma)으로부터 선택된 것인, 용도.