KR20230175222A - Nek7 억제제 - Google Patents

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KR20230175222A
KR20230175222A KR1020237037931A KR20237037931A KR20230175222A KR 20230175222 A KR20230175222 A KR 20230175222A KR 1020237037931 A KR1020237037931 A KR 1020237037931A KR 20237037931 A KR20237037931 A KR 20237037931A KR 20230175222 A KR20230175222 A KR 20230175222A
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KR
South Korea
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compound
mmol
methyl
pyrimidin
trifluoromethyl
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KR1020237037931A
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데이비드 제임스 베어스
존 사이 케옹 3세 카우웨
알렉시스 헨리 아벨 몰라드
Original Assignee
할리아 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

NEK7 억제제로서의 활성을 갖는 화합물이 제공된다. 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이고:

상기 화학식에서,
A, X, Y, Z, R1, R2, R3, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조와 관련된 방법 및 용도, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 NLRP3 인플람마솜의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다.

Description

NEK7 억제제
본 개시내용의 구현예는 일반적으로 화합물 및 이의 제조 방법 및 예를 들면, 염증(inflammation)의 치료를 위한 치료제 또는 예방제로서의 용도에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
인플람마솜(inflammasome)은 이의 활성화가 선천성 면역성(immunity) 및 염증에 중추적인 역할을 하는 다중-단백질 복합체(multi-protein complex)이다. 지금까지, 4개의 인플람마솜이 기술되어 왔다: NLRP1, NLRC4, NLRP3, 및 AIM2. NLRP3 인플람마솜은 NLRP3, ASC, 및 카스파제-1으로 구성되어 있다. 이의 활성화는 수개의 자가면역 질환(autoimmune disease), 심근 경색(myocardial infarction), 대사 증후군(metabolic syndrome), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease), 및 대식구 활성화 증후군(macrophage activation syndrome)의 동물 질환 모델에서 염증을 매개하는 사이토킨인, IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진하는 카스파제-1의 활성화를 야기한다.
NEK7은 NLRP3-결합 단백질로서 작용하여 이의 올리고머화 및 활성화를 조절하는 NIMA-관련된 키나제(NIMA-related kinase; NEK)의 계열의 구성원이다. NEK7은 유사분열 도입(mitotic entry), 세포 주기 진행, 세포 분열, 및 유사분열 진행에 필수적인 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 다양한 조직, 예를 들면, 뇌, 심장, 폐, 간, 및 비장에서 발현된다. NEK7의 과발현은 비정상 세포의 생산을 유도하며, 이러한 비정상 세포는 종양(tumor), 예를 들면, 망막모세포종(retinoblastoma), 담낭암(gallbladder cancer) 및 두부 및 경부의 암종(carcinoma of the head 및 neck)과 밀접한 관련성을 갖는다.
다수의 억제제가 염증 반응을 없애지 않으면서, IL-1β 또는 IL-18와 관련된(involving), 효과기 신호전달 경로(effector signaling pathway)를 파괴하기 위해 널리 사용되어 왔다. NLRP3-NEK7 상호작용을 차단하는 NLRP3 인플람마솜 활성화의 억제제는 수개의 사람 질환, 예를 들면, 제2형 당뇨병(type 2 diabete; T2D), 죽상경화증(atherosclerosis), 통풍(gout), 및 신경변성 질환(neurodegenerative disease)에서 치료학적 또는 예방학적 활성을 가질 수 있다. 그러나, NLRP-3-NEK7 상호작용의 정확한 메카니즘은 잘 이해되어 있지 않다.
따라서, NEK7을 직접 표적화하여 수개의 병리학적 질환, 예를 들면, 통풍, 죽상경화증, 제2형 당뇨병, 대사 증후군(metabolic syndrome), 황반 변성(macular degeneration), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 및 염증성 창자 질환에서 NLRP3 인플람마솜에 의해 조절된 염증 반응에 영향을 미칠 억제제를 개발할 필요성이 존재한다. 본 개시내용의 구현예는 이러한 필요성을 충족시키며 추가로 관련된 장점을 제공한다.
간단한 요약
요약하면, 본 개시내용의 구현예는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체(stereoisomer), 및 전구약물(prodrug)을 포함하는, 화합물을 제공하며, 이는 NLRP3 인플람마솜의 활성을 조절할 수 있다.
일 구현예는 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 제공하고, 여기서 A, X, Y, Z, R1, R2, R3, 및 n 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 염증의 치료를 위한 이의 사용 방법이 또한 제공된다.
상세한 설명
다음의 설명에서, 특정의 구체적인 세부사항이 본 개시내용의 다양한 구현에의 완전한 이해를 제공하기 위하여 제시된다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 개시내용이 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방된, 포괄적인 의미, 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는(including, but not limited to)"으로 간주되어야 한다.
본 설명에서, 어떠한 농도 범위, 퍼센트 범위, 비 범위, 또는 정수 범위도 인용된 범위 내의 어떠한 정수의 값 및 달리 나타내지 않는 경우, 적절하게는, 이의 분수(예를 드면, 정수의 1/10 및 1/100)도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약" 및 "대략"은 달리 나타내지 않는 한, 나타낸 범위, 값, 또는 구조의 ± 20%, ± 10%, ± 5%, 또는 ± 1%를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 하나("a" 및 "an")는 열거된 구성성분 중 "하나 이상"을 지칭한다. 대안(예컨대, "또는")의 사용은 대안의 어느 하나, 둘 다, 또는 이의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서 전체에서 "일 구현예" 또는 "구현예"에 대한 참고는 구현예와 관련하여 기술된 특수한 특징, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에서 다양한 위치에서 어구 "일 구현예에서" 또는 "구현예에서"의 출현은 필수적으로 동일한 구현예를 지칭하는 모두가 아니다. 더욱이, 특수한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 분야에서 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형 하나("a", "an") 및 그것("the")은 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수 참고를 포함한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
"티올"은 -SH 치환체를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환체를 지칭한다.
"알킬"은 예를 들면, 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값, 예를 들면, C4-C6 알킬 등을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어진 포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄(branching)에 관한 것이나, 임의의 치환체에 속하는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자(C2-C12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알케닐), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값을 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼, 예컨대, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄에 관한 것이나, 임의의 치환체에 속하는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알케닐 그룹은 임의 치환된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자(C2-C12 알키닐), 2 내지 9개의 탄소 원자(C2-C9 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알키닐), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값을 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로파르길, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄에 관한 것이마, 임의의 치환체에 속하는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알키닐 그룹은 임의 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알콕시), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알콕시), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알콕시 그룹은 임의 치환된다.
"아미닐"은 화학식 -NRaRb의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 H 또는 C1-C6 알킬이다. Ra 및 Rb 둘 다가 H인 경우, "아미닐" 그룹은 상기 정의된 바와 같은 "아미노" 그룹과 동일하다. 아미닐 그룹의 C1-C6 알킬 부위는 달리 기술하지 않는 한, 임의 치환된다.
"방향족 환"은 동일한 탄소의 세트를 지닌 다른 연결 배열에 비해 증가된 안정성을 나타내는 공명 결합의 환을 지닌 사이클릭 평면 분자(cyclic planar molecule) 또는 분자의 부위(즉, 라디칼)를 지칭한다. 일반적으로, 방향족 환은 공유 결합된 공-평면 원자(covalently bound co-planar atom)의 세트를 함유하고 짝수이지만 4의 배수가 아닌(즉, 4n + 2 π-전자, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 등이다) π-전자의 수(예를 들면, 교호하는 이중 및 단일 결합)를 포함한다. 방향족 환은 페닐, 나프테닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미도닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, "방향족 환"은 임의 치환된 모든 라디칼을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 18개의 탄소 원자, 예를 들면, 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴) 및 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 환을 포함하는 카보사이클릭 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 구현예의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 이는 융합되거나 또는 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 아릴 그룹은 임의 치환된다.
"카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 환 시스템을 지칭하고, 여기서 환 원자 각각은 탄소이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 환 탄소 원자(C3-C15 사이클로알킬), 3 내지 10개의 환 탄소 원자(C3-C10 사이클로알킬), 또는 3 내지 8개의 환 탄소 원자(C3-C8 사이클로알킬), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값, 예를 들면, 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 사이클로알킬)를 갖는, 융합되거나, 또는 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있고, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어진 비-방향족의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"융합된(fused)"은 다른 환 구조에 융합된 본원에 기술된 임의의 환 구조를 지칭한다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"할로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"하이드록실알킬" 또는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬 라디칼은 알킬 탄소 원자를 통해 주요 탄소에서 결합된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 하이드록시알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 10개의 탄소 원자(예컨대, 2 내지 10개) 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 환 헤테로원자를 갖는, 3- 내지 18-원, 예를 들면, 3- 내지 10-원 또는 3- 내지 8-원의, 비-방향족 환 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되고 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이며, 이는 융합된, 스피로사이클릭 및/또는 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소, 탄소 및 황 원자는 임의 산화되고, 질소 원자는 임의 사급화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 알킬렌 링커에 의해 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴카보닐"은 화학식 -C(C=O)Ra의 라디칼 그룹을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴카보닐 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -ORa의 라디칼 그룹을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴옥시 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 화학식 -RaRb의 라디칼 그룹을 지칭하고, 여기서 Ra는 알케닐렌이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴알케닐 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 환 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5- 내지 18-원, 예를 들면, 5- 내지 6-원의 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 이는 융합되거나 또는 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 산소 또는 황 원자는 임의 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의 사급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸ㄹㄹ, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 쿠녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로아릴 그룹은 임의 치환된다.
접미사 "-엔"은 분자의 나머지에 단일 또는 이중 결합을 통해 부착되고 아디칼 그룹에 단일 또는 이중 결합을 통해 부착된, 특수한 구조적 특징(예컨대, C6-C10 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴)을 지칭한다. 다시 말해서, 접미어 "-엔"은 이것이 부착된 모이어티(moiety)의 구조적 특징을 갖는 링커를 지칭한다. 분자의 나머지 및 라디칼 그룹에 대한 "-엔" 그룹의 부착 점은 그룹의 하나의 원자 또는 그룹 내 임의의 2개의 원자(탄소 또는 헤테로원자)를 통할 수 있다. 예를 들면, 비치환된 페닐렌 그룹(즉, 대표적인 C6-C10 아릴렌)은 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다:
또는 .
일부 구현예에서, C6-C10 아릴렌(예컨대, 페닐렌), C3-C10 사이클로알킬렌(예컨대, 사이클로헥실렌), 3 내지 10원의 헤테로사이클릴렌(예컨대, 피페리디닐렌), 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌(예컨대, 피리디닐렌)은 2가이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 상기 그룹 중 어느 것(예컨대, 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클렌, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬)을 의미하고 여기서 적어도 하나의 수소 원자(예컨대, 1, 2, 3 또는 모든 수소 원자)는 비수소 치환체에 대한 결합에 의해 대체된다. 비-수소 치환체의 예는 아미노, 카복실, 시아노, 하이드록실, 할로, 니트로, 옥소, 티올, 티옥소, 알킬, 알케닐, 알킬카보닐, 알콕시, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬 치환체를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 이들 각각은 또한 상기 치한체 중 하나 이상으로 임의 치환될 수 있다.
일부 구체적인 구현예에서, 임의의 치환체는 할로, 하이드록실, 시아노, 아미닐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 할로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, C1-C6 알콕시 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 하기 정의된 바와 같이, 질환 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 의도된 적용을 시행하기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 치료 적용(생체 내(in vivo)), 또는 치료되는 대상체(subject) 및 질환 상태, 예컨대, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 수 있고, 이는 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 용어는 또한 표적 세포에서 특수한 반응, 예컨대, 혈소판 부착 및/또는 세포 이주의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특수한 화합물, 이어지는 투여 요법, 이것이 다른 화합물과 함께 투여되는지의 여부, 투여 시간, 이것이 투여된 조직, 및 이것이 수행된 물리적 전달 시스템에 따라 변할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 장애 또는 의학적 상태와 관련하여 유리하거나 목적한 결과, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 치료학적 효과 및/또는 예방학적 효과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료학적 이점은 치료되는 직면한 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 직면한 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 대상체가 여전히 직면한 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고, 증진이 대상체에서 관찰되도록 함으로써 달성된다. 예방학적 효과는 질환 또는 상태의 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상의 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 진행의 늦춤(slowing), 중단(halting), 또는 역전(reversing), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 특정의 구현예에서, 예방학적 이점을 위해, 조성물은, 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있다고 해도, 특수한 질환으로 진행할 위험이 있는 대상체, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "공-투여(co-administration)", "와 함께 투여된", 및 이의 문법적 등가물은 동물, 예를 들면, 사람에게 2개 이상의 제제를 투여함으로써, 제제 및/또는 이의 대사산물이 동시에 대상체 내에 존재하도록 함을 포함한다. 공-투여는 별개의 조성물로 동시 투여, 별개의 조성물로 상이한 시간에 투여, 또는 제제 둘 다가 존재하는 조성물로 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 생리학적으로 내성이거나, 또는 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한, 유리 염기의 생물학적 효능을 보유하는 염을 지칭한다. 일반적으로, 문헌: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, 및 Use, Stahl 및 Wermuth, Eds., Wiley-VCH 및 VHCA, Zurich, 2002을 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응없이, 약리학적으로 효과적이고 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 무기 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 힙푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등을 사용하여 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 내성이거나, 또는 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한, 유리 산의 생물학적 효능을 보유하는 염을 지칭한다. 일반적으로, 문헌: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002를 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응없이, 약리학적으로 효과적이고 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그세슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 4급 암모늄 염, 예를 들면, 4급 아민 알킬 할라이드 염(예컨대, 메틸 브로마이드)를 포함한다.
용어 "길항제(antagonist)" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되고, 이는 단백질, 예를 들면, NLRP3 인플람마솜 또는 NEK7의 활성 또는 발현의 억제 또는 NLRP3 인플람마솜-NEK7의 연합과 상관없이, 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역활의 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예컨대, 이에 결합)하지만, 이의 표적 단백질이 구성원인 신호 형질도입 경로(signal transduction pathway)의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 구체적으로 이러한 정의에 포함된다. 길항제에 의해 억제된 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발달, 성장, 또는 확산과 관련된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "효능제(agonist)"는 표적 단백질의 활성 또는 발현의 억제에 의한 것과 상관없이, 표적 단백질의 생물학적 기능을 개사하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩타이드의 생물학적 역활의 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 효능제가 표적과 특이적으로 상호작용(예컨대, 이에 결합)하지만, 표적 폴리펩타이드가 구성원인 이의 신호 형질도입 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 개시하거나 향상시키는 화합물이 또한 이러한 정의에 구체적으로 포함된다.
"신호 형질도입"은 세포 내로 및 세포 내에서 자극 또는 억제 신호가 전송되어 세포내 반응을 유발하는 공정이다.
용어 "선택적인 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과 직접적인 또는 간접적인 상호작용을 통해, 오프-표적(off-target) 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 생물학적 활성 제의 능력을 지칭한다.
"대상체"는 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 사람을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 사람 치료제 및 수의학 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
"포유동물"은 사람 및 가축(domestic animal), 예를 들면, 실험 동물 및 애완 동물(예컨대, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축, 예를 들면, 야생동물을 포함한다.
"전구약물(prodrug)"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 나타냄을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용되는 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 양태에서, 전구약물은 대상체에게 투여되는 경우 불활성이지만, 생체 내에서 예를 들면, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 흔히 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성(tissue compatibility) 또는 지연된 방출을 제공한다(참고: 예컨대, Bundgard, H., Design of Prodrus (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). 전구약물의 논의는 문헌: Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되어 있고, 이들 둘 다는 본원에 참고로 전체가 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합적으로 결합된 담체(carrier)를 포함함을 의미하고, 이는 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체 내에서 활성 화합물을 방출한다. 본원에 기술된 바와 같은, 활성 화합물의 전구약물은 통상의 조작으로 또는 생체 내에서, 변형이 제거되는 방식으로 활성 화합물 속에 존재하는 작용 그룹을 모 활성 화합물로 변형시킴으로써 통상적으로 제조된다. 전구약물은, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우, 절단되어 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 그룹 각각을 형성하는 임의의 그룹에 하이드록시, 아미노 또는 티올 그룹이 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 속의 하이드록시 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용 그룹의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "생체 내"는 대상체의 체 내에서 일어나는 현상(event)을 지칭한다.
본원에 개시된 구현예는 또한 이의 염, 입체이성체, 호변이성체(tautomer), 다형체(polymorph), 용매화물, 수화물, 및 전구약물을 포함하는 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 화합물 모두를 포함함을 의미한다.
특정의 구현예는 또한 개시된 화합물의 생체 내 물질대사 생성물을 포함함을 의미한다. 이러한 생성물은 예를 들면, 주로 효소 과정으로 인한, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 구현예는 본 개시내용의 화합물을 포유동물에게 이의 물질대사 생성물을 수득하기에 충분한 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는 공정에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 본 개시내용의 방사선표지된 화합물을 검출가능한 용량으로, 동물, 예를 들면, 래트(rat), 마우스, 기니아 피그(guinea pig), 원숭이, 또는 사람에게 투여하는 단계, 및 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리하는 단계에 의해 전형적으로 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 단리, 및 유효 치료제로의 제형에 충분히 견디는 화합물을 나타냄을 의미한다.
흔히 재결정화는 본원에 개시된 화합물의 용매화물을 생산한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 용매의 하나 이상의 분자의 응집체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고, 여기서 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 수화물, 예를 들면, 일수화물(monohydrate), 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실제 용매화물이지만, 다른 경우에, 본 개시내용의 화합물은 부정성 물(adventitious water)을 보유하거나 또는 물과 일부 부정성 용매의 혼합물이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 상황의 사건이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생한 예 및 이것이 발생하지 않은 예를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 화합물을 포유동물, 예컨대, 사람으로 전달하기 위한 당해 분야에서 일반적으로 허용된 매질의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제(excipient)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한없이, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 향상제, 계면활성제, 습윤제, 분산제(dispersing agent), 현탁제(suspending agent), 등장성 제제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하고, 이는 상호교환불가능하다. 본 개시내용은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하며 이의 분자가 서로서로 겹칠수 없는 거울 상인 2개의 입체이성체를 지칭하는, "거울상이성체"를 포함한다.
본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 기하학적 비대칭의 하나 이상의 중심을 함유할 수 있으므로 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로서 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의된 다른 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 따라서, 구현예는 모든 이러한 가능한 이성체 뿐만 아니라 이의 라세미 및 임의로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분획 결정화를 사용하여 분해할 수 있다. 개개의 거울상이성체의 제조/단리를 위한 편리한 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 특정의 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중힙을 함유하는 경우, 및 달리 정의되지 않는 경우, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 구현예는 개시내용의 화합물의 모든 방식의 회전이성체(rotamer) 및 구조적으로 제한된 에스테르를 포함한다. 단일 결합에 대한 장애된 회전으로 인하여 발생하는 입체이성체인, 회전장애이성체(atropisomer)가 또한 포함되며, 여기서 입체 변형 또는 다른 기여인자로 인한 에너지 차이는 개개 이형태체(conformer)의 단리를 허용하기에 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 생성한다. 예로서, 본 개시내용의 특정의 화합물은 회전장애이성체의 혼합물로서 존재할 수 있거나 정제되거나 하나의 회전장애이성체의 존재로 농축될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 하나의 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동(proton shift)을 지칭한다. 따라서, 구현예는 개시된 화합물의 호변이성체를 포함한다.
본원에 사용된 화학적 명명 프로토콜(chemical naming protocol) 및 이의 구조 도해(structure diagram)는 ACD/명칭 버젼 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw 전문가 버젼(Professional Version) 17.0.0.206 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)을 사용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형된 형태이다. 본원에서 사용된 복잡한 화학적 명칭의 경우, 치환체 그룹은 전형적으로 이것이 첨부된 그룹의 앞에 명명된다. 예를 들면, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환체를 지닌 에틸 골격을 포함한다. 하기 기술된 것을 제외하고는, 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 추정되는, 일부 탄소 원자 상에서의 모든 결합을 제외한, 모든 결합은 화학 구조 도해에서 확인된다.
화합물
본 개시내용은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 전구약물을 포함하는 화합물을 제공하고, 이는 NLRP3 인플람마솜의 활성을 조절할 수 있다.
본 개시내용의 구현예는 하기 화학식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물을 제공한다:
상기 화학식에서:
A는 C6-C10 아릴렌, C3-C10 사이클로알킬렌, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴렌, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고;
R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알케닐, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴카보닐, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴옥시, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고;
R3은, 각각의 발생(occurrence)시, 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
다른 구현예는 하기의 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물을 제공한다:
상기 화학식에서:
A는 C6-C10 아릴렌, C3-C10 사이클로알킬렌, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴렌, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 N 또는 CH이고;
Z는 N 또는 CH이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 카복시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고;
R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알케닐, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴카보닐, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴옥시, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이거나, 또는
R2는 R2가 부착된 탄소에 인접한 탄소에 부착된 R3의 발생과 결합하여 C3-C8 사이클로알킬을 형성하고;
R3는, 각각의 발생시, 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, A는 C6-C10 아릴렌이다. 일부 구체적인 구현예에서, A는 페닐렌이다. 특정의 구현예에서, A는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이다. 특정의 구체적인 구현예에서, A는 피리디닐렌이다. 일부 구현예에서, A는 C3-C10 사이클로알킬렌 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴렌이다. 보다 구체적인 구현예에서, A는 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 특정의 구체적인 구현예에서, A는 하나 이상의 할로 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서 A는 비치환된다.
특정의 구현예에서, X는 CR4이다. 보다 구체적인 구현예에서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정의 구체적인 구현예에서, X는 N이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R1은 메틸 또는 이소-프로필이다. 특정의 구현예에서, R1은 C1-C6 하이드록실알킬이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, R1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
특정의 구현예에서, R1은 C1-C6 카복시알킬이다. 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 구현예에서, R1은 C3-C10 사이클로알킬이다. 보다 구체적인 구현예에서, R1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 특정의 구현예에서, R1은 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이다. 특정의 구현예에서, R1은 옥세타닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. 특정의 구현예에서, R1은 옥세타닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 또는 피페리디닐이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알키닐이다. 특정의 구현예에서, R1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, R1은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -S(O)2CH3, -S(O)2사이클로프로필, 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하나 이상의 C1-C6 알킬 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, R1은 비치환된다.
특정의 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, R1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구체적인 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이다:
.
일부 구체적인 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이다:
.
일부 구현예에서, Y는 N이다. 다른 구현예에서, Y는 CH이다.
특정의 구체적인 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이다:
.
특정의 구체적인 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이다:
.
일부 구현예에서, R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이다. 일부 구체적인 구현예에서, R2는 모르폴리노이다. 다른 구체적인 구현예에서, R2는 피페라지닐이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알킬이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴카보닐이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조를 갖는다:
.
일부 구현예에서, R2는 5 내지 6원의 헤테로아릴이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조를 갖는다:
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일부 구현예에서, R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴옥시이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조를 갖는다:
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일부 구현예에서, R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다:
일부 보다 구체적인 구현예에서, R2는 하기 구조를 갖는다:
.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 특정의 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, R3은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정의 구체적인 구현예에서, R3은 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체적인 구현예에서, n은 1 또는 2이고 R3은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R3은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, n은 1이고 R3은 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이고:
상기 화학식 (Ic)에서,
R3a는 할로 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고;
n1은 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, R3a는 플루오로 또는 피페라지닐이다. 보다 구체적인 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic1)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물이다:
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특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 NLRP3 인플람마솜의 조절인자(modulator)이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 환자 또는 생물학적 샘플에서 NLRP3 인플람마솜의 조절인자이다.
구체적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 NEK7의 억제제이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 환자 또는 생물학적 샘플 내 NEK7의 억제제이다.
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 1에 제시된 화학식 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물을 갖는다. 표 1에서의 화합물은 실시예 또는 당해 분야에 공지된 방법에 기술된 바와 같이 제조되고 질량 분광법 및/또는 1H NMR로 분석된다.
[표 1]
본 명세서에서, 나타낸 화학식의 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에서만 허용가능하다는 것이 이해된다.
추가의 구현예에서, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 개시내용의 다양한 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산을 처리함으로써 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이의 유리 산 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
약제학적 조성물
다른 구현예는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 앞서의 화합물 중 어느 하나(또는 그 이상) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사용으로 제형화된다. 여전히 추가의 구현에에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 추가의 치료제(예컨대, 항암제)를 포함한다. 이러한 치료제의 비-제한적 예는 본원의 하기에 기술되어 있다.
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 단지 에로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사 뿐만 아니라, 척추강내, 직접적인 심실내, 복강내, 림프내, 및 비강내 주사를 포함한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 예를 들면, 흔히 데포트 제제(depot preparation) 또는 지연된 방출 제형으로서, 기관 내에 직접적인 화합물의 주사를 통해, 전신계 방식보다는 국소로 투여된다. 구체적인 구현에에서, 장기 작용하는 제형은 이식(implantation)(예를 들면, 피하 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더욱이, 다른 구현예에서, 화합물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면, 코팅된 리포좀으로 및 기관-특이적인 항체로 전달된다. 이러한 구현예에서, 리포좀은 기관에 대해 표적화되어 이에 의해 선택적으로 흡수된다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 속방형 제형(rapid release formulation)의 형태로, 연장된 방출 제형(extended release formulation)의 형태로, 또는 중간 방출 제형(intermediate release formulation)의 형태로 제공된다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 국소적으로 투여된다.
본 개시내용의 구현예에 따른 치료 방법에서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓거나 또는 가진 것으로 진단된 대상체에게 투여된다. 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 추정 연구 또는 임상 시험과 같은 방법, 예컨대, 투여 방식 도는 경로 또는 약물 전달, 제제의 약동학, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 과정, 대상체의 이전 또는 진행중인 치료요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 주치의의 판단에 의해 추청될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물은 예를 들면, 성인 사람의 치료시, 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이고, 일부 구현예에서, 1일 당 10 내지 5000 mg, 100 내지 5000 mg, 1000 mg 내지 4000 mg, 및 1일 당 1000 내지 3000 mg이 사용되는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 대상체, 치료되는 대상체의 체중, 및 주치의의 선호도 및 실험에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 제제를 신속하게 도입시키기 위해, 주사, 예컨대, 정맥내 주사에 의할 것이다. 그러나, 적절한 경우, 다른 경로가 사용된다. 본 개시내용의 화합물의 단일 경로가 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 1일 당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 이상이다. 다른 구현예에서, 투여는 약 1개월 당 1회, 격주당 1회, 주당 1회, 또는 격일 당 1회이다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 제제(예컨대, 항암제)는 1일 당 약 1회 내지 1일 당 약 6회 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 제제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 여전히 다른 구현예에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 이상 동안 지속된다. 일부 경우에, 지속적인 투여가 필요한 경우 달성되어 유지된다.
본 개시내용의 화합물의 투여는 필수적인 한 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 예컨대, 만성 효과의 치료를 위해, 진행중인 것을 기준으로 만성적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 개개의 투여량 형태로 투여된다. 화합물 약동학에서 대상체간 가변성으로 인하여, 투여 요법의 개별화는 최적의 치료요법을 위해 필수적임이 당해 분야에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약제학적 조성물로 제형화된다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 개시된 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기술된 약제학적 조성물을 제형화하는데 적합한 바와 같은 어떠한 약제학적으로 허용되는 기술, 담체, 및 부형제도 사용된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들), 및 담체(들)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정의 구현예에서, 기술된 화합물은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물이 조합 치료요법에서와 같이, 다른 활성 성분과 혼합된 약제학적 조성물로서 투여된다. 하기 조합 치료요법 단락 및 본 개시내용 전체에서 제시된 활성제의 모든 조합이 본원에 포함된다. 구체적인 구현에에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 NLRP3 인플람마솜의 조절인자이다.
구체적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 환자 또는 생물학적 샘플에 투여된 경우 NEK7을 억제한다.
본원에 사용된 바와 같은 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 다른 화학적 구성성분, 예를 들면, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량은 치료될 질환, 장애 또는 의학적 상태를 가진 포유동물에게 약제학적 조성물로 투여된다. 구체적인 구현예에서, 포유동물은 사람이다. 특정의 구현예에서, 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련된 건강, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 변한다. 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 구성성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 구성성분으로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 수용액 속에서 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 수용액은 단지 예로서, 생리학적으로 혼용성인 완충제, 예를 들면, 행크스 용액(Hank's solution), 링거 액(Ringer's solution), 또는 생리학적 염수 완충제로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 경-점막 제형용으로 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 경-점막 제형은 투과시킬 장벽에 적절한 침투제(penetrant)를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물이 다른 비경구 주사용으로 제형화되는 경우, 적절한 제형은 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 이러한 용액은 생리학적으로 혼용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에 기술된 화합물은 활성 화합물을 예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제형화된다. 다양한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 단지 예로서, 정제, 산제, 환제(pill), 당의정제(dragee), 캡슐제, 액체, 젤제, 시럽제, 엘릭서르제(elixir), 슬러리제(slurry), 현탁제 등을 포함하는 경구 투여량 형태로 제형화된다.
특정의 구현예에서, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임으로 수득되는 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제를 가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정제 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 다른 것, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 구체적인 구현예에서, 붕해제가 임의로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서, 교차-결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알기네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 투여량 형태, 예를 들어, 당의정 정제 및 정제는 하나 이상의 적합한 코팅과 함께 제공된다. 구체적인 구현예에서, 농축된 당 용액이 투여량 형태를 코팅하기 위해 사용된다. 당 용액은, 임의로 추가의 구성성분, 예를 들면, 단지 예로서, 검 아라빅, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료가 또한 확인 목적을 위해 코팅에 임의로 첨가된다. 또한, 염료 및/또는 안료를 임의로 활용하여 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나의 치료학적 유효량은 다른 경구 투여량 형으로 제형화된다. 경구 투여량 형태는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐제(push-fit capsule) 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 및 소르비톨로 제조된 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 푸시-핏 캡슐제는 활성 성분을 하나 이상의 충전제와의 혼합물로서 함유한다. 충전제는 단지 예로서, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 연질 캡슐제는 적합한 액체 속에 용해 또는 현탁되는 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 단지 에로서, 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제가 임의로 첨가된다.
여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 비경구 주사용, 예를 들면, 볼루스 주사(bolus injection) 또는 연속 주입(continuous infusion)에 적합한 제형으로 제형화된다. 방부제가 임의로, 주사 제형에 첨가된다. 여전히 다른 구현에에서, 약제학적 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 속의 멸균 현탁제, 액제, 또는 유제로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제형화된다. 비경구 주사 제형은 임의로 조제제(formulatory agent), 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 구체적인 구현에에서, 비경구 투여용의 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 구현에에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 현탁제는 적절하게는 오일 주사 현탁제로서 제조된다. 본원에 기술된 약제학적 조성물 속에서 사용하기 위한 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 단지 예로서, 지방 오일, 예를 들면, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 도는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 특정의 구체적인 구현예에서, 수성의 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁제는 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고 농축된 용액의 제조가 가능하도록 하는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열질이 없는 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태이다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본원에 기술된, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태이거나, 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물은 N-산화물, 결정성 형태(또한 다형체로서 공지됨), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화되지 않는 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태를 포함한다. 본원에 나타낸 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 고려된다. 또한, 약제학적 조성물은 임의로 다른 의약적 또는 약제학적 제제, 담체, 보조제(adjuvant), 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 및/또는 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 화합물을 하나이상의 불활성의, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화함으로써 고체, 반-고체 또는 액체를 형성시키는 단계를 포함한다. 고체 조성물은 산제, 정제, 분산가능한 입제, 캡슐제, 사셰(cachet), 및 좌제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 액제, 화합물을 포함하는 유제, 또는 리포좀, 미셀을 함유하는 액제, 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 반-고체 조성물은 젤제, 현탁제 및 크림제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 형태는 액체 액제 또는 현탁제, 사용 전에 액체 속의 액제 또는 현탁제용으로, 또는 유제로서 적합한 고체 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 임의로 소량의 무독성의, 보조 물질, 예를 들면, 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 액체 형태를 위하며 여기서 제제는 액제, 현탁제 또는 둘 다 속에 존재한다. 전형적으로 조성물이 현탁제로서 투여되는 경우, 제제의 제1 부위는 액제 속에 존재하고 제제의 제2 부위는 입자화된 형태로 액체 매트릭스 속의 현탁제 속에 존재한다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정의 구현예에서, 수성 현탁제는 하나 이상의 중합체를 현탁제로서 함유한다. 중합체는 수용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로스성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수용성 중합체, 예를 들면, 교차-결합된 카복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기술된 특정의 약제학적 조성물은 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타트릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체(mucoadhesive polymer)를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 임의로, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용해도를 보조하는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 제제의 미셀 용액(micellar solution) 또는 제제의 실제 용액의 형성을 야기하는 제제를 포함한다. 특정의 허용되는 비이온성 계멸환성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80이 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르일 수 있는 가용화제로서 유용하다.
더욱이, 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들면, 산, 예를 들면, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들면, 시트레이트/덱스트로서, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위에서 조성물의 pH를 유지하는데 요구되는 양으로 포함된다.
조성물은 또한 임의로 조성물의 삼투압을 허용가능한 범위로 가져오는데 요구되는 양의 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 것을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약제학적 조성물은 임의로 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 방부제를 포함한다. 적합한 방부제는 수은-함유 물질, 예를 들면, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
조성물은 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 목적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에세트 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
조성물은 필요한 경우 하나 이상의 항산화제를 포함함으로써 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다. 적합한 항산화제는 단지 예로서, 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
특정의 구현예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재-밀폐불가능한 용기(single-dose non-re-closable container) 속에 패키지된다. 대안적으로, 다중 용량의 재-밀봉가능한 용기(multiple-dose re-closable container)가 사용되며, 이러한 경우, 조성물 속에 방부제를 포함시키는 것이 전형적이다.
대안적인 구현예에서, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포좀 및 유제는 본원에서 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정의 구현예에서, 유기 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리돈이 또한 사용된다. 추가의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 지속된 방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달된다. 다양한 지속된 방출 물질이 본원에 유용하다. 일부 구현예에서, 지속된 방출 캡슐제는 화합물을 수주 내지 100일 이하에 걸쳐서 방출한다. 치료 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라서, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용된다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들면, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40 %, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물을 패키징(packaging)하는데 사용하기 위한 패키징 물질은 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서 발견된 것이다. 약제학적 패키징 물질의 예는 블리스터 팩(blister pack), 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알(vial), 용기, 주사기, 병(bottle), 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 용기(들)은 임의로 본원에 개시된 바와 같은 다른 제제와의 조성물 속에 또는 이와 함께, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 용기(들)은 임의로 멸균 접근 포트(sterile access port)를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하 주사 침으로 천공가능한 스토퍼(stopper)를 갖는 정맥내 액제 백 또는 바이알이다). 이러한 키트는 임의로 화합물과 확인하는 설명 또는 표지 또는 본원에 기술된 방법에서 이의 용도와 관련된 설명서를 포함한다.
예를 들면, 키트(kit)는 전형적으로 하나 이상의 추가의 용기를 포함하고, 각각은 본원에 기술된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다양한 물질(예를 들면, 시약, 임의로, 농축된 형태, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 지닌다. 이러한 물질의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 충전제, 침, 주사기; 성분을 나열하는 담체, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 표지 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서가 들어있는 패키지 삽입물(package insert)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 설명서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다. 표지는 임의로 용기 상에 또는 이와 함께 존재한다. 예를 들면, 표지는 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 특성이 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나 또는 에칭(etching)되는 경우 용기 상에 존재하고, 표지가 용기를 또한 유지하는 그릇(receptacle) 또는 담체 내에 존재하는 경우 이는 예컨대, 패키지 삽입물로서, 용기와 연합된다. 또한, 표지를 사용하여 성분이 특정의 치료학적 적용에 사용되어야 하는지를 나타낸다. 또한, 표지는 본원에 기술된 방법에서와 같이, 성분의 사용을 위한 지시사항을 나타낸다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유하는 팩(pack) 또는 분배기 장치(dispenser device) 속에 존재한다. 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 함유한다. 또는, 팩 또는 분배기 장치에는 투여를 위한 설명서가 동반된다. 또는, 팩 또는 분배기는 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 함께 연합된 통지서와 함께 동반되며, 이러한 통지서는 사람 또는 수의학 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지서는 예를 들면, 약물 처방을 위해 미국 식품 의약국(U.S. Food 및 Drug Administration)에 의해 승인된 표지(laveling), 또는 승인된 생성물 삽입물이다. 일부 구현예에서, 혼용성의 약제학적 담체 속에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 제조되어 적절한 용기 속에 두어지고, 나타낸 상태의 치료를 위해 표지된다.
방법
본 개시내용의 구현예는 숙주 종에서 NEK7의 억제를 통해 NLRP3 인플람마솜의 매개인자로서 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 IL-1β 및 IL-18과 같은 효과기 신호전달 분자에 의해 매개된 상태의 치료에 유용하다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들면, 영장류 종, 특시 사람; 설치류, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 햄스터; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 사람 질환의 치료용 모델을 제공하는 실험 연구에 특히 흥미로운 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 NLRP3 인플람마솜 활성화 메카니즘의 억제제로서 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 숙주 종에서 이러한 활성화로부터의 상태의 치료에 유용하다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 NLRP3(단백질)-NEK7(단백질) 상호작용의 억제제로서 유용하다. 따라서, 화합물은 숙주 종에서 NLRP3-NEK7의 연합으로부터 야기되는 상태의 치료에 유용하다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 IL-1β, IL-18, 및 카스파제-1으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 효과기에 의해 매개된 사람 상태를 치료하는데 유용하다.
본 개시내용의 구현예는 또한 NLRP3 인플람마솜 활성에 의해 유발되고/되거나, 매개되고/되거나 조절된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 개시내용의 구현예는 NLRP3 인플람마솜 활성에 의해 유발되고/되거나, 매개되고/되거나, 조절된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료 및/또는 모니터링을 위한 의약의 생산을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용은 NLRP3-매개된 장애의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 의약(medicament)의 생산을 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써 NLRP3 인플람마솜에 의해 매개된 염증 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료될수 있는 질환은 제II형 당뇨병, 죽상경화증, 알츠하이머 질환, 노화(aging), 지방 간(fatty liver), 대사 증후군(metabolic syndrome), 천식(asthma), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 감염에 의해 유발된 급성 및 만성 조직 손상(acute and chronic tissue damage caused by infection), 통풍, 관절염(arthritis), 장염(enteritis), 간염(hepatitis), 복막염(peritonitis), 규폐증(silicosis), UV-유도된 피부 일광화상(UV-induced skin sunburn), 접촉 과민증(contact hypersensitivity), 패혈증(sepsis), 암(cancer), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 및 이의 조합으로부터 선택된다.
특정의 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 자가면역(auto-immune), 염증 장애(inflammatory disorder), 심혈관 장애(cardiovascular disease), 신경변성 장애(neurodegenerative disorder), 세균 및 바이러스 감염(bacterial and viral infection), 알레르기(allergy), 천식(asthma), 췌장염(pancreatitis), 다중-기관 부전(multi-organ failure), 신장 질환(kidney disease), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암, 이식(transplantation), 정자 운동능(sperm motility), 적혈구 결핍증(erythrocyte deficiency), 이식 거부(graft rejection), 폐 손상(lung injury), 호흡기 질환(respiratory disease), 허혈 상태(ischemic condition), 암, 및 이의 조합으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료 방법에 유용하다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로 치료가능한 NEK7과 관련된 장애는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 루푸스 신염(lupus nephritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 골다공증(osteoporosis), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 제I형 당뇨병(type I diabetes), 제II형 당뇨병, 염증성 창자 질한(inflammatory bowel disease)(크론 질환(Crohn's Disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 고면역글로불린혈증(hyperimmunoglobulinemia) D 및 주기성 발열 증후군(periodic fever syndrome), 크리오피린 관련 주기성 증후군(cryopyrin associated periodic syndrome), 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome), 전신성 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis), 성인 발병 스틸 질환(adult's onset Still's disease), 통풍, 가성통풍(pseudogout), SAPHO 증후군(SAPHO syndrome), 캐슬만 질환(Castleman's disease), 패혈증, 뇌졸중, 죽상경화증, 복강 질환(celiac disease), DIRA(IL-1 수용체 길항제의 결핍증(Deficiency of IL-l Receptor Antagonist)), 알츠하이머 질한(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 암, 및 이의 조합을 포함한다.
또한 화학식 (I)의 화합물이 소염제 또는 치료제와 함께 투여되는 치료 방법이 본원에 포함된다. 소염제는 NSAIDs, 비-특이적인 및 COX-2 특이적인 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF) 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나트록센 나트륨 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피로시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 설파살라진, 톨메틴 나트륨, 하이드록시클로로퀸, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적인 억제제, 예를 들면, 셀레콕십, 발데콕십, 루미라콕십 및/또는 에토리콕십을 포함하한다.
일부 구현예에서, 소염제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소염제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들면, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 구현예에서 소염제는 금 화합물, 예를 들면, 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
본 개시내용은 또한 소염제가 물질대사 억제제, 예를 들면, 디하이드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예를 들면, 레플루노미드인 구현예를 포함한다.
치료제는 또한 통증 및 염증에 대한 제제, 예를 들면, 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-하이드록시트립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적인 가수분해의 생성물의 생체형질전환(biotransformation)에 의해 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 진통-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 제제, 유도성 사이클로옥시게나제의 선택적인 억제제, 유도성 사이클로옥시게나제-2의 선택적인 억제제, 아우타코이드, 파라크린 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 포함된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질-유도된 아우타코이드, 에이코사노이드, β-아드레너직 효능제(adrenergic agonist), 이프라트로피움, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 효능제(opioid receptor agonist), 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker), 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 구현예는 적어도 하나의 소염성 화합물이 항-모노클로날 항체(예를 들면, 에쿨리주맙 또는 팍셀리주맙), 항-TNF 알파 모노클로날 항체인, TNF 길항제, 예를 들면, 엔타네르셉트, 또는 인플릭시맙인 조합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물과 함께 사용된 치료제는 또한 NLRP3 인플람마솜의 활성화를 억제하는 소 분자 화합물, 예를 들면, MCC950, 설포라판, 이이솔리퀴리티게닌, β-하이드록시부티레이트, 플루페남산, 메페남산, 3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌(MNS), 및 파르테놀리드를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 여전히 다른 구현예는 적어도 하나의 활성제가 면역억제성 화합물(immunosuppressant compound), 예를 들면, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 및 마이코페놀레이트 모페틸로부터 선택된 면역억제성 화합물인 조합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 개시된 화합물은 다른 공지된 치료제, 예를 들면, 항암제와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항암제"는 암을 치료하는 목적을 위해 암을 지닌 환자에게 투여된 임의의 제제에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 항암제는 하기 범주에 속한다:
알킬화제: 예를 들면, 알트레타민, 벤다무스틴, 부설판, 카르무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 임프로설판, 토실레이트, 로무스틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오설판, 메클로레타민, 카르보쿠온; 아파지쿠온, 포테무스틴, 글루포스파미드, 팔리포스파미드, 피포브로만, 트로포스파미드, 우라무스틴, TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물: 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 엡타플라틴, 미리플라틴 하이드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴; 로바플라틴; 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제(altering agent): 예를 들면, 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈; 암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무스틴;
토포이소머라제 억제제; 예를 들면, 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산, 테니포시드, 토포테칸; 아모나피드, 벨로테칸, 엘립니늄 아세테이트, 보렐록신;
미소관 개질제(microtubule modifier): 예를 들면, 카바지탁셀, 도세탁셀, 에리불린, 익사베필론, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌; 포스브레타불린, 테세탁셀;
항대사산물: 예를 들면, 아스파라기나제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카펙시타빈, 클라드리빈, 사이타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘, 엘라사이타라빈, 랄티트렉세드, 사팍시타빈, 테가푸르, 트리메트렉세이트;
항암 항생제: 예를 들면, 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 밀테포신, 미토마이신 C, 로미뎁신, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴, 조루비신, 다우노루비신, 플리카마이신; 아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
호르몬/길항제: 예를 들면, 아바렐릭스, 아비라테론, 비칼루타미드, 부세렐린, 칼루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루오코르톨론 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 프레드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 알파, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜, 다나졸, 데슬로렐린, 에피티오스탄올, 오르테로넬, 엔잘루타미드;
아로마타제 억제제: 예를 들면, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 테스톨락톤; 포르메스탄;
소 분자 키나제 억제제: 예를 들면, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 보수티닙, 게피티닙, 악시티닙; 아파티닙, 알리세르팁, 다브라페입, 다코미티닙, 디나시클립, 도비티닙, 엔자스타우린, 인테다닙, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마시티닙, 미도스타우린, 모테사닙, 네라티닙, 오란티닙, 페리포신, 포나티닙, 라도티닙, 리고세르팁, 티피파밉, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 브리바닙 알라니네이트, 세디라닙.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 함께 투여된 의약은 흡입으로 유용하게 전달된 임의의 적합한 약물, 예를 들면, 진통제, 예컨대, 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예컨대, 딜티아젬; 항알레르기제, 예컨대, 크로모글리케이트, 케토피펜 또는 네도크로밀; 항-감염제, 예컨대, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드; 테트라사이클린 또는 렌타미딘; 항히스타민제, 예컨대, 메타필렌; 소염제, 예컨대, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토이드 또는 플루티카손; 진해제(antitussive), 예컨대, 노스카핀; 기관지확장제, 예컨대, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 아르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예컨대, 아미로리드; 콜린억제제(anticholinergic), 예컨대, 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예컨대, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료학적 단백질 및 펩타이드, 예컨대, 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적절한 경우, 의약이 염의 형태(예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스테르로서(예컨대, 저급 알킬 에스테르로서) 또는 용매화물로서(예컨대, 수화물) 사용되어 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화시키는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본원에 개시된 제제 또는 다른 적합한 제제는 치료되는 상태에 따라서 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 본 개시내용의 화합물은 상술된 바와 같은 다른 제제와 함께 공-투여될 것이다. 조합 치료요법에서 사용된 경우, 본원에 기술된 화합물은 제2 제제와 동시에 또는 별도로 투여된다. 이러한 조합된 투여는 동일한 투여량 형내로 2개의 제제의 동시 투여, 별개의 투여량 형태로 동시 투여, 및 별도 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기술된 화합물 및 상술된 임의의 제제는 동일한 투여량 형태 속에 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 및 상술된 임의의 제제는 동시 투여될 수 있고, 여기서 제제 둘 다는 별개의 제형 속에 존재한다. 다른 대안에서, 본 개시내용의 화합물은 상술된 임의의 제제 다음에 바로 투여될 수 있거나, 또는 이의 역일 수 있다. 별개의 투여 프로토콜의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 상술한 임의의 제제는 수분 간역으로, 또는 수기간 간역으로, 또는 수일 간격으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 단독-치료요법(mono-therapy)으로서 투여된다.
신호 형질도입 또는 기계론적 경로의 확인을 위해 및 다양한 신호 형질도입 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 다양한 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들면, 세포 배양 모델 및 유전자이식 동물을 개발하였다. 신호 형질도입 캐스케이드(signal transduction cascade)에서 특정 단계를 측정하기 위해서, 상호작용 화합물을 사용하여 신호를 조절할 수 있다. 본 개시뇽의 구현예의 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본원에 언급된 임상 질환에서 NEK7-의존성 신호 형질도입 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 구현예의 방법은 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료에 대한 특수한 세포의 민감성(susceptibility)은 조사 또는 임상 적용의 과정에 상관없이, 특히 시험관 내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물을 다양한 농도에서 화합물과 활성제가 NEK7 활성을 억제하도록 하기에 충분한 기간 동안, 일반적으로 약 1시간 내지 1주 동안 조합시킨다. 시험관 내 처리는 생검 샘플 또는 세포주로부터의 배양된 세포를 사용하여 수행할 수 있다.
일부 구현예에서, NEK7을 억제하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 IC50은 NEK 키나제의 활성의 50%를 억제하는데 요구된 화합물의 농도에 의해 측정되었다. 화학식 (I)의 화합물은 실시예에서 추가로 상세히 기술된 바와 같이 약 5 mM 미만, 바람직하게는 약 1 mM 미만 및 심지어 보다 바람직하게는 약 0.100 mM 미만의 IC50의 효능 값으로 억제하였다.
하기 제공된 실시예 및 제제는 본 개시내용의 화합물 및 이러한 화합물을 제조 및 시험하는 방법을 추가로 나열하고 예시한다. 본 개시내용의 영역이 어떠한 방식으로도 다음의 실시예 및 제조의 영역에 의해 제한되지 않음은 이해되어야 한다. 다음의 실시예에서, 및 명세서 및 청구범위 전체에서, 단일의 입체중심을 지닌 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 입체중심을 지닌 이러한 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일의 거울상이성체/부분입체이성체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 생산하는 방법은 하기 제공된다. 일반적으로, 출발 구성성분은 공급원, 예를 들면, Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA, 등으로부터 수득할 수 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공급원에 따라 합성할 수 있거나(참고: 예를 들면, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) 또는 본원에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 화학식 (I)의 화합물또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물의 예시적인 제조 방법을 나타내고:
상기 화학식에서, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, 및 n 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 공정에서 중간체 화합물의 작용 그룹은 적합한 보호 그룹으로 보호할 필요가 있을 수 있음이 또한 당해 분야의 숙련가에게 인식될 것이다. 이러한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노, 머캅토, 및 카복실산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하이드록시에 대한 적합한 보호 그룹은 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호 그룹은 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 등을 포함한다. 머캅토에 대한 적합한 보호 그룹은 -C(O)-R"(여기서 R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 대한 적합한 보호 그룹은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 본원에 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 임의로 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호 그룹의 용도는 문헌: Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley에 상세히 기술되어 있다. 당해 분야의 숙련가가 인식할 수 있는 바와 같이, 보호 그룹은 또한 중합체 수지, 예를 들면, 왕 수지(Wang resin), 링크 수지(Rink resin) 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 이러한 보호된 유도체가 자체의 약리학적 활성을 지니지 않을 수 있지만, 이들이 포유동물에게 투여된 후 체 내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 개시내용의 화합물을 형성할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에 의해 또한 인식될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기술될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 전구약물은 본 개시내용의 구현예의 영역 내에 포함된다.
실시예
다음의 실시예가 예시적인 목적을 위해 제공된다.
일반적인 과정
모든 양성자 NMR 실험을 400 MHz에서 BBFO 프로브가 장착된 Bruker NEO 분광광도기에 기록하였다. 중수소화된 용매는 참고 신호(0.00 ppm에 설정됨)로서 사용된 0.05% v/v 미만의 테트라메틸실란을 함유하였다. 중수소화된 용매가 테트라메틸실란을 함유하지 않은 경우, 잔류하는 중수소화되지 않은 용매 피크를 발표된 가이드라인(J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515)에 따라, 참고 신호로서 사용하였다. 화학적 이동은 백만당 부(parts per million)(ppm, δ 단위)로 나타내었다. 커플링 상수는 헤르츠(hertz; Hz)이다. 분할 패턴은 겉보기 다중성(apparent multiplicity)를 설명하며 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), qt(오중선) 또는 brs(광범위한 신호)로서 지정된다.
LC/MS 분석은 Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II 상에서 G6125 MS 검출기를 사용하여 수행하였다.
극초단파 반응은 표준 프로토콜을 사용하여 Anton Paar GmbH에 의해 Monowave 300을 사용하여 수행되었다.
NEK7 효소 검정
카세인 기질(소젖으로부터, α, β 및 κ 카제인으로부터의 수화되고 부분 탈포스포릴화된 혼합물, Sigma Aldrich로부터 입수, 카탈로그 번호 C4765, 증류수 속에 1 mg/mL의 최종 농도로 희석시킴) 및 전체 길이의 재조합 사람 NEK7(Sf9 곤충 세포 내에서 바쿨로바이러스에 의해 SignalChem으로부터 수득된 N-말단 GST 태그(tag)를 사용하여 발현시킴, 카탈로그 번호 N09-10G, 0.1 μg/μL)을 검정 완충제(20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO)와 혼합하였다. 목적한 화합물(10 μM 내지 0.5 nM로 DMSO 속에서 일련의 3배 희석물) 또는 비히클(1% DMSO)을 키나제 반응 혼합물 내로 Acoustic technology(Echo550; 나노리터 범위)를 사용하여 분배하였다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 키나제 반응을 [33P]-ATP(특이 활성 10 μCi/μl)을 첨가하여 개시하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포스포셀룰로스 P81 페이터의 스트립 상에 스폿팅(spotting)함으로써 반응을 정지시켰다. 세척 후, P81 페이퍼의 방사활성을 측정하고 키나제 활성 데이타를 비히클 반응과 비교하여 시험 샘플 속에 잔존하는 키나제 활성의 퍼센트로서 나타내었다. IC50 값 및 커브 핏(curve fit)을 Prism(GraphPad Software)을 사용하여 수득하였다.
IL-1β 방출 검정
대략 150만개의 THP-1 세포를 6-웰 TC 플레이트의 각각의 웰에 플레이팅하고 40 nM PMA와 함께 RPMI(10% FBS, 1% Penstrep) 속에서 24시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 배지를 제거하고 세포를 RPMI(10% FBS, 1% Penstrep) 속에서 24시간 동안 항온처리 한 후 배지를 제거하고 세포를 2시간 동안 RPMI(5% FBS) 중 다양한 농도의 목적한 화합물(전형적으로 RPMI + 5% FBS 속에서 일련의 3배 희석물, 1 μM 내지 0.5 nM의 범위의 농도)로 예비-처리하였다. 배지를 다시 제거하고 세포를 250 ng/mL의 LPS 및 RMPI(5% FBS) 중 목적한 화합물(상기와 같은 농도)과 함께 2시간 동안 항온처리하였다. 배지를 마지막 시기에 제거하고 세포를 20 μM의 니게리신 및 목적한 화합물(상술한 바와 같은 농도)과 함께 Opti-MEM 속에서 30분 동안 항온처리하였다. 이후에, 세포 배지를 수집하고 절단된 IL-1β의 양을 JESS 장치(Protein Simple) 및 표준 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 절단된 Il-1β 항체를 Cell Signaling(카탈로그 번호 83186S)로부터 입수하고 항체 희석액 2 속에서 1:20 희석으로 사용하였다. 단백질 단순(Protein Simple) 1x 항-토끼 HRP 제2 항체를 단백질 단순 루미놀(Protein Simple luminol) 및 퍼옥사이드와 함께 화학발광성 검출을 위해 사용하였다. 1차 항체 항온처리 시간은 30분에서 60분으로 증가시켰다.
약어
℃(섭씨 도); 1H NMR(양성자 핵 자기 공명); ACN(아세토니트릴); AIBN(아조비스이소부티로니트릴); 비파이(2,2'-비피리딘); (Boc)2O(디-3급-부틸디카보네이트); Cu(OAC)2(아세트산구리(II)); DCE(디클로로에탄); DCM(디클로로메탄); DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO-d6(중수소화된 디메틸설폭시드); eq.(당량); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램); h(시간); HPLC(고 성능 액체 크롬토그래피); LC-MS(액체 크로마토그래피 질량 분광법); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); min(분); mL(밀리리터); mmol(미리몰); MsCl(메탄설포닐 클로라이드); NBS(N-브로모석신이미드); NIS(N-요오도석신이미드); Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)); Pd(PPh3)4(팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)); PdCl2(dppf)([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드); STAB(나트륨 트리아세톡시보로하이드리드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); THF(테트라하이드로푸란); TLC(박층 크로마토그래피); XPhos(2-시사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐).
합성 중간체의 제조
중간체 A1
1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Cu(OAc)2(0.348 g, 1.916 mmol), 비파이(bipy)(0.299 g, 1.916 mmol), 및 NaHCO3(0.322 g, 3.830 mmol)를 디클로로에탄(10 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500 g, 1.916 mmol) 및 사이클로프로필보론산(0.329 g, 3.830 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 산소 대기 하에 12시간 동안 산소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®의 패드(즉, 규조토)를 통해 여과하고 이를 이후 DCM(2 × 20 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 물(20 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬(mesh), 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 36% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 2H). LCMS: 301.8 [M+H].
중간체 A2
3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Cs2CO3(12.38 g, 38.31 mmol) 및 2-요오도프로판(3.60 g, 21.16 mmol)을 DMF(25 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.00 g, 19.15 mmol)의 교반용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC에 의해 나타남), 파쇄된 얼음(50 g)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고, 물(2 × 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(3.25 g, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (s, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: 303.8 [M+H].
중간체 A3
3-요오도-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 2-요오도프로판을 3-요오도옥세탄으로 대체하는, 중간체 A2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 5.89-5.93 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 4H). LCMS: 318.0 [M+H].
중간체 A4
1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
NaH2PO4(0.044 g, 0.372 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 및 물(1 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100 g, 0.380 mmol), 2,2-디메틸옥시란(0.055 g, 0.760 mmol), 및 K2CO3 (0.050 g, 0.372 mmol)의 혼합물에 가하고 수득되는 용액을 극초단파 조사에 150℃에서 1시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 용매를 감압하게 제거하여 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.064 g, 51% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09 (s, 6H). LCMS: 334.0 [M+H].
중간체 A5
7-사이클로프로필-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 4-클로로-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
NaHCO3(10.94 g, 130.0 mmol), 비파이(10.17 g, 65.1 mmol), 및 Cu(OAc)2 (11.83 g, 65.1 mmol)를 DCE(150 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10.00 g, 65.1 mmol) 및 사이클로프로필보론산(11.19 g, 130.0 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 이를 이후 DCM(2 × 100 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 GRACE(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 6% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(7.30 g, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 1.08-1.10 (m, 4H). LCMS: 194.0 [M+H].
단계 2: 4-클로로-7-사이클로프로필-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
NIS(8.25 g, 36.7 mmol)를 DMF(50 mL) 중 4-클로로-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(7.10 g, 36.7 mmol의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 빙냉수(600 mL)에 붓고 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물(2 × 250 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다(8.30 g, 70 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 1.05-1.10 (m, 1H). LCMS: 319.9 [M+H].
단계 3: 7-사이클로프로필-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
1,4-디옥산(25 mL) 중 4-클로로-7-사이클로프로필-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(8.3 g, 26 mmol) 및 암모니아(수 중 25%, 25 mL)의 혼합물을 티니클레이브(tinyclave) 내레 로딩(loading)하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 수득되는 침전물을 여과하고, 석유 에테르(2 × 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(6.0 g, 76% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.59 (bs, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 0.97-0.99 (m, 4H). LCMS: 300.9 [M+H].
중간체 A6
5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
NIS(7.33 g, 32.6 mmol)를 DMF(20 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.00 g, 32.6 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 파쇄된 얼름(200 g)에 붓고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물(2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(8.52 g, 92% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). LCMS: 280.0 [M+H].
단계 2: 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
THF(5 mL) 중 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.500 g, 1.789 mmol)의 용액을 THF(15 mL) 중 NaH(광 오일 중 60%, 0.143 g, 3.580 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 요오도메탄(0.134 mL, 2.147 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켜, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.38 g, 71% 수율). LCMS: 294.0 [M+H].
단계 3: 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
1,4-디옥산(4 mL) 중 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.40 g, 1.363 mmol) 및 암모니아(물 중 25%, 4 mL)의 혼합물을 극초단파 조사에 150℃에서 1시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, DCM 중 10% MeOH로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.12 g, 32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.59 (bs, 2H), 3.67 (s, 3H). LCMS: 275.0 [M+H].
중간체 A7
7-사이클로부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
브로모사이클로부탄(0.580 g, 4.29 mmol) 및 K2CO3(0.742 g, 5.37 mmol)를 DMF(5 mL) 중 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.000 g, 3.58 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(25 g)에 붓고. 수득되는 침전물을 여과하고, 물(20 mL)로 세척하고, 건조시켜 조 물질을 수득하고 이를 이소렐라(Isolera)(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 29% 수율). LCMS: 333.9 [M+H].
단계 2: 7-사이클로부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
1,4-디옥산(4.5 mL) 중 4-클로로-7-사이클로부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.35 g, 1.049 mmol) 및 암모니아(물 중 25%, 4.5 mL)의 혼합물을 극초단파 조사에 150℃에서 1시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(0.30 g, 83 % 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.61 (bs, 2H), 5.09-5.16 (m, 1H), 2.50-2.50 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H). LCMS: 315.0 [M+H].
중간체 A8
1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물을 PCR 공보 제WO 2021/226547 A2호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A9
5-요오도-7-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2014/184069 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A10
5-요오도-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2017/220477 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A11
1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
단계 1: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
KOH(1.32 g, 23.0 mmol) 및 요오드(1.62 g, 12.8 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.00 g, 6.4 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®의 패드(즉, 규조토) 위에서 여과하였다. 수득되는 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 역-상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.633 g, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.12 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H). LCMS: 279.9 [M+H].
단계 2: 4-클로로-1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
표제 화합물을 중간체 A1에 대해 기술된 유사한 방법을 통해, 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.630 g, 2.20 mmol) 및 사이클로프로필보론산 (0.329 g, 3.83 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.430 g, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.14-1.17 (m, 4H). LCMS: 319.7 [M+H].
단계 3: 1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
nBuOH(10 mL) 중 4-클로로-1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.880 g, 2.75 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(1.245 mL, 8.26 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 이소렐라(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 40% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 검(1.0 g, 80 % 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.45-6.47 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 4H). LCMS: 451.0 [M+H].
중간체 A12
2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2011/119663 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 A13
3-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
K2CO3(0.397 g, 2.870 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.319 g, 2.299 mmol)을 DMF(6 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500 g, 1.916 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 용액을 80℃에서 12시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(25 g)에 붓고 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(0.500 g, 조물질)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS: 319.8 [M+H].
중간체 A14
5-요오도-7-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2014/184069 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 A15
5-요오도-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Cs2CO3(3.76 g, 11.54 mmol) 및 3급-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트(PCT 공보 제WO 2018/050771 A1호에 보고된 바와 같이 합성함, 4.10 g, 11.54 mmol)를 DMF(15 mL) 중 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.50 g, 5.77 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 빙-냉수(100 mL)에 가하고 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켜, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 70% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.2 g, 47% 수율). LCMS: 444.1 [M+H].
단계 2: 5-요오도-7-(피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
1,4-디옥산(4 M, 6 mL) 중 HCl을 DCM(15 mL) 중 3급-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.20 g, 2.71 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.697g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 344.1 [M+H].
단계 3: 5-요오도-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
TEA(0.205 mL, 1.457 mmol) 및 MsCl(0.057 mL, 0.728 mmol)을 DCM(5 mL) 중 5-요오도-7-(피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.250 g, 0.728 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고 염수(2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, DCM 중 10% MeOH로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.28 g, 91% 수율). LCMS: 422.0 [M+H].
중간체 A16
7-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 3에 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.300 g, 0.874 mmol) 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드(0.123 g, 0.874 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 검으로서 수득하였다(0.101 g, 46% 수율). LCMS: 448.0 [M+H].
중간체 A17
5-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)펜탄-1-올
Cs2CO3(0.187 g, 0.383 mmol) 및 5-브로모펜탄-1-올(0.064 g, 0.383 mmol)을 DMF(2 mL) 중 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.100 g, 0.383 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 빙-냉수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 검으로서 수득하고(0.130 g, 조 물질) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 348.0 [M+H].
중간체 A18
5-요오도-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 7-(아제티딘-3-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
TFA(2.5 mL)를 DCM(5 mL) 중 3급-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카복실레이트(PCT 공보 제WO 2017/215485 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.520 g, 1.252 mmol)에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC에 의해 나타난 바와 같음), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(0.4 g, 조 물질) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 316.0 [M+H].
단계 2: 5-요오도-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
파라포름알데하이드(0.149 g, 4.950 mmol) 및 아세트산(4.95 mg, 0.083 mmol)을 MeOH(5 mL) 중 7-(아제티딘-3-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.520 g, 1.650 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, NaBH3CN(0.518 g, 8.25 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 다른 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(0.30 g, 조물질) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 330.0 [M+H].
중간체 A19
5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2017/220477 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 A20
3급-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로파노에이트
Cs2CO3(2.506 g, 7.69 mmol) 및 3급-부틸 3-브로모프로파노에이트(0.804 g, 3.85 mmol)를 DMF(5 mL) 중 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.000 g, 3.85 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(25 g)에 붓고 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 여액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 40% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.34 g, 23% 수율). LCMS: 389.0 [M+H].
중간체 A21
3급-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타노에이트
표제 화합물을 중간체 A20에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.000 g, 3.85 mmol) 및 3급-부틸 4-브로모부타노에이트(0.858 g, 3.85 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 갈색 고체로서 수득하였다(1.28 g, 83% 수율). LCMS: 403.1 [M+H].
중간체 A22
5-요오도-7-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3급-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 1에 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.00 g, 7.66 mmol) 및 3급-부틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(PCT 공보 제WO 2019/238067 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 2.62 g, 7.66 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체로서 수득하였다(2.0 g, 61% 수율). LCMS: 431.0 [M+H].
단계 2: 5-요오도-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 2.324 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하고(0.70 g, 조물질) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 331.0 [M+H].
단계 3: 5-요오도-7-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
표제 화합물을 중간체 A18의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.0 g, 3.03 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 0.1% HCOOH로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.33 g, 32% 수율). LCMS: 345.1 [M+H].
중간체 A23
3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2016/112846 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 A24
3-요오도-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 문헌: J. Med. Chem. 2016, 59(21), 9788-9805에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 A25
3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.000 g, 3.83 mmol) 및 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(1.085 g, 3.83 mmol)로부터 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(1.31 g, 82% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 5.51-5.76 (m, 1H), 4.20-4.35 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: 417.0 [M+H].
중간체 A26
3-요오도-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2002/076986 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다..
중간체 A27
3-요오도-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
K2CO3(1.059 g, 7.66 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인(톨루엔 중 80%, 0.38 mL, 3.83 mmol)을 DMF(5 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.000 g, 3.83 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 빙-냉수(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 70% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.846 g, 74% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 6.77 (bs, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.39 (s, 1H). LCMS: 300.0 [M+H].
중간체 A28
1-(부트-3-인-1-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 A27에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 4-브로모부트-1-인(0.123 g, 0.9589 mmol) 및 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.25 g, 0.958 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.230 g, 77% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 6.70 (bs, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.80 (m, 3H). LCMS: 314.0 [M+H].
중간체 A29
2-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에탄-1-올
표제 화합물을 PCT 공보 제WO 2021/226547 A2호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다..
중간체 B1
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1,4-디옥산(25 mL) 및 물(2.5 mL) 중 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.500 g, 1.66 mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.433 g, 1.82 mmol), 및 K2CO3(0.688 g, 4.98 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징시켰다. 이후에, Pd(PPh3)4(0.092 g, 0.08 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(2 × 10 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, DCM 중 2% MeOH로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.46 g, 98% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 5.47 (bs, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 1.18-1.19 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 2H). LCMS: 285.0 [M+H].
중간체 B2
3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 1-이소프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A2, 1.887 g, 6.23 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(1.560 g, 9.34 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 고체로서 수득하였다(1.242 g, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38-8.40 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 5.07-5.14 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: 299.1 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
철 분말(2.320 g, 41.60 mmol) 및 NH4Cl(2.220 g, 41.60 mmol)을 에탄올(50 mL) 및 물(20 mL) 중 1-이소프로필-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.242 g, 4.16 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(2 × 25 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100 mL) 속에 용해하고, 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고(1.042 g, 정량적 수율) 이를 추가의 정제없이 이후에 취하였다.
중간체 B3
3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 3-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A3, 0.800 g, 2.522 mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(0.632 g, 3.78 mmol)으로부터 출발하여, 황색 고체로서 수득하였다(0.596 g, 76% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41-8.43 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 6.05-6.08 (m, 1H), 4.97-5.12 (m, 4H). LCMS: 311.0 [M-H].
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 3-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.596 g, 1.91 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체로서 수득하고(0.42 g, 정량적 수율) 이를 추가의 정제없이 이후 취하였다. LCMS: 283.0 [M+H].
중간체 B4
1-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물을 중간체 B1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(A4, 0.110 g, 0.330 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.094 g, 0.396 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체로서 수득하였다(0.077 g, 66% 수율). LCMS: 317.1 [M+H].
중간체 B5
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,4-디옥산(130 mL), EtOH (60 mL), 및 물(74.2 mL) 중 7-사이클로프로필-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A5, 10.5 g, 35.0 mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(9.12 g, 38.5 mmol), 및 K2CO3(9.67 g, 70.0 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징시켰다. 이후에, PdCl2(dppf)(1.280 g, 1.749 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 패드 엘라이트(pad elite)를 통해 여과하고 이를 이후에 EtOAc(2 × 100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 GRACE(실리카 겔 230-400 메쉬, DCM 중 3% MeOH로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(5.7 g, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.04 (bs, 2H), 5.22 (bs, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 1.02-1.04 (m, 4H). LCMS: 284.1 [M+H].
중간체 B6
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A6, 0.120 g, 0.438 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.114 g, 0.482 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체로서 수득하였다(0.09 g, 65% 수율). LCMS: 258.1 [M+H].
중간체 B7
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 7-사이클로부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A7, 0.410 g, 1.305 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.309 g, 1.305 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.18 g, 37% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.21 (bs, 2H), 5.14-5.26 (m, 3H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H). LCMS: 298.0 [M+H].
중간체 B8
디-3급-부틸 (3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)이미노디카보네이트
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A9, 0.210 g, 0.612 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.145 g, 0.612 mmol)으로부터 출발하여 제조하여 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제한 후 갈색 검으로서 수득하였다(0.048 g, 24% 수율). LCMS: 327.3 [M+H].
중간체 B9
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A10, 0.210 g, 0.388 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.095 g, 0.427 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제한 후 갈색 검(0.08 g, 59% 수율) 으로서 수득하였다. LCMS: 341.2 [M+H].
중간체 B10
3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
단계 1: 디-3급-부틸 (1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)이미노디카보네이트의 합성
DMAP(0.073 g, 0.598 mmol) 및 (Boc)2O(1.631 g, 7.47 mmol)를 THF(10 mL) 중 1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.900 g, 2.99 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 80% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.40 g, 27% 수율). LCMS: 501.8 [M+H].
단계 2: 디-3급-부틸 (3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)이미노디카보네이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 디-3급-부틸 (1-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)이미노디카보네이트 (0.200 g, 0.399 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.097 g, 0.439 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 검으로서 수득하였다(0.09 g, 48% 수율). LCMS: 468.2 [M+H].
중간체 B11
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(A11, 0.370 g, 0.748 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.177 g, 0.748 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.15 g, 48% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 5.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (bs, 2H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 7H), 1.08-1.09 (m, 4H). LCMS: 434.2 [M+H].
중간체 B12
3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(A11, 0.300 g, 0.666 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.147 g, 0.666 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 갈색 검으로서 수득하였다(0.11 g, 30% 수율). LCMS: 416.9 [M+H].
중간체 B13
5-(4-아미노-3-클로로페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 7-사이클로프로필-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A1, 0.250 g, 0.833 mmol) 및 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.211 g, 0.833 mmol)으로부터 출발하여, 황색 고체로서 수득하였다(0.03 g, 12% 수율). LCMS: 300.1 [M+H].
중간체 B14
2-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄-1-올(A12, 0.420 g, 1.377 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.327 g, 1.379 mmol)으로부터 출발하여 제조함으로써, 갈색 고체로서 수득하였다(0.39 g, 92% 수율). LCMS: 289.1 [M+H].
중간체 B15
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A13, 0.620 g, 1.943 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.461 g, 1.943 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체(0.42 g)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 302.9 [M+H].
중간체 B16
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 A14, 0.500 g, 1.572 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.372 g, 1.569 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체(0.236 g, 50% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 302.2 [M+H].
중간체 B17
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A15, 0.500 g, 0.843 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.220 g, 0.927 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 5.9% 수율). LCMS: 405.2 [M+H].
중간체 B18
5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 7-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A16, 0.103 g, 0.231 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.060 g, 0.254 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.052 g, 52% 수율). LCMS: 431.1 [M+H].
중간체 B19
5-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)펜탄-1-올
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)펜탄-1-올(A17, 0.194 g, 0.559 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.070 g, 0.559 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 검으로서 수득하였다(0.052 g, 38% 수율). LCMS: 331.1 [M+H].
중간체 B20
3급-부틸 4-(4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타노에이트
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타노에이트(A21, 1.280 g, 3.18 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.754 g, 3.18 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.40 g, 33% 수율). LCMS: 386.2 [M+H].
중간체 B21
3급-부틸 3-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(A23, 1.800 g, 4.05 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.961 g, 4.05 mmol)으로부터 출발하여, 황색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 58% 수율). LCMS: 428.2 [M+H].
중간체 B22
3급-부틸 3-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(A25, 0.650 g, 1.562 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.370 g, 1.562 mmol)으로부터 출발하여, 황색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.30-4.36 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: 400.2 [M+H].
중간체 B23
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A27, 0.846 g, 2.83 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.671 g, 2.83 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.136 g, 17% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.37 (s, 1H). LCMS: 283.0 [M+H].
중간체 B24
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(부트-3-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(부트-3-yn-1-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A28, 1.000 g, 3.19 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.757 g, 3.18 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.276 g, 29% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75-2.82 (m, 3H). LCMS: 297.2 [M+H].
중간체 B25
2-(4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에탄-1-올
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에탄-1-올(A29, 0.50 g, 1.644 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.39 g, 1.644 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 고체로서 수득하였다(0.30 g, 63% 수율). LCMS: 288.1 [M+H].
카바메이트 중간체 C
카바메이트 중간체 C의 합성을 위한 일반적인 과정
피리딘(1.2 eq.) 및 페닐 클로로포르메이트(1.5 eq.)를 THF(10 vol) 중 아민(1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC로 나타낸 바와 같음):
(i) 침전된 고체를 여과하고, THF로 세척하고, 건조시켜 목적한 카바메이트 OR를 수득하고,
(ii) 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 10 내지 20%의 EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 목적한 카바메이트를 수득하였다.
다음의 카바메이트를 상기 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다:
카바메이트 중간체 C의 합성에 사용된 모든 아민은 다음을 제외하고는 상업적으로 이용가능하다:
3-메틸-4-모르폴리노아닐린(C4에 대한 전구체)을 4-(2-메틸-4-니트로페닐)모르폴린으로부터 문헌: J. Med. Chem. 2017, 60(12), 5099-5119에 보고된 바와 같이 합성하였다.
3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(C9에 대한 전구체)을 (4-아미노-2-클로로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄으로부터 PCT 공보 제WO 2020/135507 A1호에 보고된 바와 같이 합성하였다.
모든 아민 중간체 D는 다음을 제외하고는 상업적으로 이용가능하다:
중간체 D3을 PCT 공보 제WO 2018/215668 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D4를 PCT 공보 제WO 2020/206583 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D5를 PCR 공보 제WO 2016/029776 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D7을 PCT 공보 제WO 2017/222285 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D8을 문헌: J. Med. Chem. 2012, 55(22), 10033-10046에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D9를 PCT 공보 제WO 2020/135507 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D10을 PCT 공보 제WO 2014/012360 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D11을 PCT 공보 제WO 2008/046802 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D12를 PCT 공보 제WO 2019/200120 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D13을 PCT 공보 제WO 2021/067569 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D14, D15, 및 D46를 PCT 공보 제WO 2018/102751 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D18, D24, D35, D47, 및 D52를 PCT 공보 제WO 2022/008383 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D20을 문헌: J. Med. Chem. 2017, 60(12), 5099-5119에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D21을 PCT 공보 제WO 2006/066174 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D25를 PCT 공보 제WO 2008/046802 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D26을 제CN 113717156 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D30 및 D31을 PCT 공보 제WO 2021/226547 A2호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D32, D38, 및 D41을 PCT 공보 제WO 2019/200120 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D33 및 D60을 PCT 공보 제WO 2014/072220 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D34, D49, 및 D56을 PCT 공보 제WO 2018/215668 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D39를 문헌: J. Med. Chem. 2012, 55(22), 10033-10046에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D43을 PCT 공보 제WO 2013/170774 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D48을 PCT 공보 제WO 2019/196812 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D51 및 D58을 PCT 공보 제WO 2013/152198 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D53을 PCT 공보 제WO 2017/222285 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D54를 PCT 공보 제WO 2021/164742 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D59를 PCT 공보 제WO 2014/019338 A1호에 보고된 바와 바와 같이 제조하였다.
중간체 D16을 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D16
4-((6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-(4-((6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드의 합성
Cs2CO3(0.548 g, 1.682 mmol) 및 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드(0.250 g, 1.682 mmol)를 ACN(5 mL) 중 N-(4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(문헌: Org Process Res Dev 2008, 12(6), 1146-1155에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.589 g, 1.682 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 및 수득되는 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.7 g, 조물질)을 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 382.1 [M+H].
단계 2: 4-((6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
K2CO3(0.178 g, 1.285 mmol)를 MeOH(2 mL) 및 물(2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-((6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(0.700 g, 1.836 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(물 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(0.075 g, 14% 수율). LCMS: 286.2 [M+H].
중간체 D17을 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D17
4-((7-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 3급-부틸 4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트의 합성
표제 화합물을 중간체 D16의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(PCT 공보 제WO 2014/206343 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.228 g, 0.804 mmol) 및 3급-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.804 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 5% EtOAc로 용출시킴)로 정제한 후 백색 고체(0.091 g, 26% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 416.2 [M+H].
단계 2: 4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄의 합성
1,4-디옥산(4M, 1.5 mL, 0.335 mmol) 중 HCl을 DCM(6 mL) 중 3급-부틸 4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄e-7-카복실레이트(0.139 g, 0.335 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(0.10 g, 38 % 수율). LCMS: 316.1 [M+H].
단계 3 7-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄의 합성
포름알데하이드(물 중 37%, 0.070 g, 0.856 mmol), 아세트산(0.031 g, 0.514 mmol), 및 STAB(0.145 g, 0.685 mmol)를 THF(8 mL) 중 4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄(0.108 g, 0.343 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC에 의해 나타난 바와 같음), 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(10%, 5 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(2 ×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 검(0.076 g, 조물질)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 330.1[M+H].
단계 4: 4-((7-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
철 분말(0.129 g, 2.308 mmol) 및 NH4Cl(0.123 g, 2.308 mmol)을 에탄올(5 mL) 및 물(1.25 mL) 중 7-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄(0.076 g, 0.231 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(UPLC에 의해 나타난 바와 같음), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 이를 이후 DCM(5 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜, 조 물질을 수득하고, 이를 DCM(10 mL) 속에 넣고, 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.055 g, 조물질)을 담갈색 검으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 300.1 [M+H].
중간체 D19를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D19
4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: (4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 합성
NaBH4(0.0518 g, 1.369 mmol)를 THF( 8 mL) 중 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.250 g, 1.141 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(6 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.259 g, 조물질)을 수득하고 이를 추가의 정제 또는 특성화없이 사용하였다.
단계 2: 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤질 메탄설포네이트의 합성
TEA(0.173 g, 1.709 mmol) 및 MsCl(0.144 g, 1.254 mmol)을 DCM(7 mL) 중 (4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(0.252 g, 1.140 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고 염수(2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.276 g, 조물질)을 수득하고 이를 추가의 정제 또는 특성화없이 사용하였다.
단계 3 1-메틸-4-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 합성
K2CO3(0.255 g, 1.845 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.092 g, 0.922 mmol)을 ACN(6 mL) 중 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤질 메탄설포네이트(0.276 g, 0.922 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 이를 이후에 ACN(2 × 2 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.251 g, 74% 수율)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 304.4 [M+H].
단계 4: 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
Pd/C(10%, 0.025 g)를 MeOH(8 mL) 중 1-메틸-4-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(0.251 g, 0.828 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 현탁액을 25℃에서 H2 대기(방광 압)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 패드 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과한 다음 MeOH(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.209 g, 67% 수율)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 274.1 [M+H].
중간체 D22를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D22
3-메틸-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린
단계 1: 2-메틸-4-니트로벤질 메탄설포네이트의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, (2-메틸-4-니트로페닐)메탄올(PCT 공보 제WO 2015/117147 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.240 g, 1.436 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 추가의 정제 및 특성화없이 사용하였다(0.250 g, 71% 수율).
단계 2: 1-메틸-4-(2-메틸-4-니트로벤질)피페라진의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-메틸-4-니트로벤질 메탄설포네이트(0.250 g, 1.019 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.102 g, 1.019 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 추가의 정제없이 사용하였다(0.254 g, 74% 수율). LCMS: 250.3 [M+H].
단계 3 3-메틸-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-메틸-4-(2-메틸-4-니트로벤질)피페라진(0.240 g, 0.963 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 추가의 정제없이 사용하였다(0.169 g, 80% 수율). LCMS: 220.2 [M+H].
중간체 D23을 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D23
4-((4-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 1-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 합성
Cs2CO3(0.688 g, 2.112 mmol) 및 1-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸) 피페라진(PCR 공보 제WO 2012/017251 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.519 g, 1.408 mmol)을 THF(6 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(PCT 공보 제WO 2014/206343 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.400 g, 1.408 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 및 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.560 g, 69% 수율). LCMS: 572.2 [M+H].
단계 2: 4-((4-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(0.560 g, 0.980 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.530 g, 정량적 수율)으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 542.3 [M+H].
중간체 D27을 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D27
5-아미노-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴
단계 1: 2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로벤조니트릴의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-(브로모메틸)-5-니트로벤조니트릴(0.100 g, 0.415 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.042 g, 0.415 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 황색 검(0.077 g, 71% 수율)으로 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 261.1 [M+H].
단계 2: 5-아미노-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴의 합성
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로벤조니트릴(0.077 g, 0.296 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.068 g, 85% 수율)으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 231.2 [M+H].
중간체 D36
2-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(3-플루오로-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진(PCT 공보 제WO 2009/002916 A2호에 보고된 바와 같이 제조됨, 0.125 g, 0.494 mmol)으로부터 출발하여, 갈색 검으로서 수득하였다(0.065 g, 59% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 224.3 [M+H].
중간체 D37
2-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(중간체 D17의 단계 1, 0.120 g, 0.289 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체(0.080 g, 72% 수율)로서 수득하하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 386.2 [M+H].
중간체 D40를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D40
4-((2,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 2,4-디메틸-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.250 g, 0.880 mmol) 및 1,3-디메틸피페라진(0.101 g, 0.880 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 황색 검(0.270 g, 정량적 수율)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 318.1 [M+H].
단계 2: 4-((2,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2,4-디메틸-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질) 피페라진(0.287 g, 0.904 mmol)으로부터 출발하여, 황색 검(0.074 g, 26% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 288.2 [M+H].
중간체 D42를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D42
3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 1-플루오로-2-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
DMF(8 mL) 중 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(2.57 mL, 20.07 mmol), 요오드화구리(I)(0.38 g, 2.007 mmol), 및 1-플루오로-3-요오도-2-메틸-5-니트로벤젠(PCT 공보 제WO 2019/044946 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.940 g, 3.34 mmol)의 혼합물을 N2로 15분 동안 퍼징(purging)한 다음 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(GCMS에 의해 나타낸 바와 같음), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과한 다음 이를 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체(0.461 g, 62% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46-8.48 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); GCMS: 223 [M].
단계 2: 2-(브로모메틸)-1-플루오로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
AIBN(0.068 g, 0.413 mmol) 및 NBS(0.368 g, 2.066 mmol)를 DCE(25 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(0.461 g, 2.066 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(0.20 g, 32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60-8.63 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.77 (s, 2H).
단계 3: 1-(2-플루오로-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-4-메틸피페라진의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 2-(브로모메틸)-1-플루오로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.200 g, 0.662 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.066 g, 0.662 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 황색 검으로서 수득하였다(0.145 g, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47-8.51 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.19-2.34 (m, 4H), 2.13 (s, 3H). LCMS: 322.1 [M+H].
단계 4: 3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(2-플루오로-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-4-메틸피페라진(0.143 g, 0.445 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 검으로서 수득하였다(0.074 g, 26% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 292.3 [M+H].
중간체 D44를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D44
4-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 3급-부틸 4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄e-7-카복실레이트의 합성
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(0.200 g, 0.942 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 무색 검(0.139 g, 조물질)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 227.1 [M+H].
단계 2: 4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드의 합성
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄e-7-카복실레이트(0.139 g, 0.614 mmol)로부터 출발하여 1,4-디옥산을 용매(3 mL)로서 사용하여 제조하고, 회백색 고체(0.080 g, 조물질)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 127.3 [M+H].
단계 3: 4-메틸-7-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5] 옥탄의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.150 g, 0.528 mmol) 및 4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄(0.066 g, 0.528 mmol)으로부터 제조하여, 황색 검으로서 수득하였다(0.045 g, 26% 수율). LCMS: 330.2 [M+H].
단계 4: 4-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 4-메틸-7-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄(0.045 g, 0.137 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.033 g, 81% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 300.2 [M+H].
중간체 D45를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D45
3급-부틸 (1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
단계 1: 3급-부틸 메틸(1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.199 g, 0.700 mmol) 및 3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트(0.150 g, 0.700 mmol)로부터 출발하여, 황색 검(0.284 g, 97% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 418.2 [M+H].
단계 2: 3급-부틸 (1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 메틸(1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질) 피페리딘-4-일)카바메이트(0.285 g, 0.683 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체(0.260 g, 정량적)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 388.2 [M+H].
중간체 D50을 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D50
1-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)에탄-1-온
단계 1: 1-(4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
TEA(0.425 ml, 3.050 mmol) 및 아세트산무수물(0.125 ml, 1.321 mmol)을 DCM(4 mL) 중 4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘(PCT 공보 제WO 2018/222917 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.295 g, 1.016 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 빙수(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230-400, 석유 에테르 중 80% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(0.232 g, 70% 수율). LCMS: 333.2 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
표제 화합물을 중간체 B2의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.230 g, 0.692 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400, DCM 중 5% MeOH로 용출시킴)로 정제하여 담갈색 검(0.131 g, 63% 수율)으로서 수득하였다. LCMS: 303.1 [M+H].
중간체 D57a 및 D57b를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D57a 및 D57b
4-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 3급-부틸 3-플루오로-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Cs2CO3(0.896 g, 2.750 mmol)를 DMF(6 mL) 중 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.250 g, 1.196 mmol) 및 3급-부틸 3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.288 g, 1.315 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 빙수(60 mL)에 붓고 EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 무색 검으로서 수득하였다(제1의 용출 피크: 0.123 g, 30% 수율; 제2의 용출 피크: 0.159 g, 39% 수율). LCMS: 부붕입체이성체 둘 다에 대해 309.1 [M+H-Boc].
단계 2: 3-플루오로-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘의 합성
표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 중간체 A15의 단계 2에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 3-플루오로-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(제1의 부분입체이성체: 0.123 g, 0.301 mmol; 제2의 부분입체이성체: 0.159 g, 0.389 mmol)로부터 출발하여 용매로서 1,4-디옥산(3 또는 5 mL)을 사용함으로써 제조하여 회백색 고체(제1의 부분입체이성체: 0.119 g; 제2의 부분입체이성체: 0.125 g; 조 하이드로클로라이드 염)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 부분입체이성체 둘 다에 대해 309.1 [M+H].
단계 3: 3-플루오로-1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘의 합성
표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 중간체 D17의 의 단계 3에 대해 기술된 유사한 방법을 통해, 3-플루오로-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘(제1의 부분입체이성체: 0.196 g, 0.636 mmol; 제2의 부분입체이성체: 0.093 g, 0.302 mmol)로부터 출발하여 제조하여, 무색 검 (제1의 부분입체이성체: 0.189 g; 제2의 부분입체이성체: 0.055 g; 조물질)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 제1의 부분입체이성체 323.2 [M+H]; 제2의 부분입체이성체 323.1 [M+H].
단계 2: 4-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3-플루오로-1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페녹시) 피페리딘(제1의 부분입체이성체: 0.220 g, 0.683 mmol; 제2의 부분입체이성체: 0.055 g, 0.683 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 검(제1의 부분입체이성체: 0.085 g, 42% 수율; 제2의 부분입체이성체: 0.045 g, 90% 수율)으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 제1의 부분입체이성체 293.1 [M+H]; 제2의 부분입체이성체 293.2 [M+H].
중간체 D61
1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-올
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-올(0.254 g, 0.835 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 검(0.173 g, 75% 수율)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 275.2 [M+H].
중간체 D62를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D62
4-((4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질) 피페라진의 합성
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(PCT 공보 제WO 2014/072220 A1호에 보고된 바와 같이 합성함, 0.408 g, 1.411 mmol) 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드(0.198 g, 1.411 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.275 g, 49% 수율). LCMS: 394.0 [M+H].
단계 2: 4-((4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸) 아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(0.272 g, 0.691 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 담갈색 검(0.225 g, 90% 수율)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 364.2 [M+H].
중간체 D63을 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D63
4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 1-(메틸설포닐)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.250 g, 0.880 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페라진(0.145 g, 0.880 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체로서 수득하였다(0.060 g, 19% 수율). LCMS: 368.1 [M+H].
단계 2: 4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(메틸설포닐)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(0.050 g, 0.136 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 검(0.037 g, 81% 수율)으로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 338.2 [M+H].
중간체 D64를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D64
4-((4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
단계 1: 1-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질) 피페라진의 합성
표제 화합물을 중간체 D23의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.250 g, 0.880 mmol) 및 1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진 디하이드로클로라이드(0.233 g, 0.880 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담황색 검으로서 수득하였다(0.175 g, 50% 수율). LCMS: 396.1 [M+H].
단계 2: 4-((4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
표제 화합물을 중간체 D19의 단계 4에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(0.173 g, 0.438 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 담갈색 검(0.135 g, 84% 수율)으로서 수득하 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 366.2 [M+H].
중간체 D65를 다음의 합성 반응식에 따라 제조하였다:
중간체 D65
2-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-설폰산
단계 1: 2-(4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-설폰산의 합성
나트륨 2-브로모에탄-1-설포네이트(0.292 g, 1.383 mmol) 및 Cs2CO3(0.676 g, 2.074 mmol)를 물(5 mL) 중 1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(PCT 공보 제WO 2014/072220 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.200 g, 0.691 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 제조 HPLC(물 및 ACN 중 0.1% HCOOH로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.045 g, 16% 수율). LCMS: 398.2 [M+H].
단계 2: 2-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-설폰산의 합성
아연 분말(0.074 g, 1.132 mmol) 및 NH4Cl(0.061 g, 1.132 mmol)을 MeOH(6 mL) 중 2-(4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-설폰산(0.045 g, 0.113 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 및 수득되는 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(물 및 ACN 중 10mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 검으로서 수득하였다(0.03 g, 71 % 수율). LCMS: 368.1 [M+H].
실시예의 제조
실시예 1 내지 115의 합성을 위한 일반적인 우레아 형성 과정
방법 A - DMAP(0.05 eq.) 및 DIPEA(1.5 eq.)를 THF(10 vol.) 중 카바메이트 중간체 C(1.0 eq.) 및 아민 중간체 D(1.0 eq.)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 역상 제조 HPLC로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.
방법 B - TEA(2.0 eq.)를 THF(5 mL) 중 카바메이트 중간체 C(1.0 eq.) 및 아민 중간체 D(1.0 eq.)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 역상 제조 HPLC로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 1
1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B2, 0.100 g, 0.372 mmol) 및 페닐 (3-메틸-4-모르폴리노페닐)카바메이트(C4, 0.116 g, 0.372 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.023 g, 13% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.84 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.56-7.64 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 3.73-3.74 (m, 4H), 2.79-2.80 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 487.2 [M+H].
실시예 2
1-(4-(4-아미노-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정에 따라(방법 B), 3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B3, 0.090 g, 0.318 mmol) 및 페닐 (3-메틸-4-모르폴리노페닐)카바메이트(C4, 0.099 g, 0.318 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.015 g, 10% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.62-7.68 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72-3.74 (m, 4H), 2.78-2.80 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). LCMS: 501.2 [M+H].
실시예 3
1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B2, 0.080 g, 0.298 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.117 g, 0.298 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.038 g, 22% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 6H), 5.03-5.08 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.34-2.39 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: 568.2[M+H].
실시예 4
1-(4-(4-아미노-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 B)에 따라, 3-(4-아미노페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B3, 0.080 g, 0.22 mmol) 및 페닐 (3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C3, 0.062 g, 0.22 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.54 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.66-7.73 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.00-6.04 (m, 1H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS: 549.9[M+H].
실시예 5
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(B1, 0.100 g, 0.352 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.208 g, 0.528 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.019 g, 8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.41 (s, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H), 7.96-7.96 (m, 1H), 7.68-7.91 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.48 (bs, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H). LCMS: 584.2 [M+H].
실시예 6
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진e-1-카보닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C5, 0.090 g, 0.223 mmol) 및 (4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온(D2, 0.064 g, 0.223 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.008 g, 6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33-8.37 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H). LCMS: 598.4 [M+H].
실시예 7
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C5, 0.098 g, 0.213 mmol) 및 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D1, 0.067 g, 0.235 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.037 g, 28% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.39 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 7.95-7.95 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 4H), 2.52 (bs, 2H), 1.35-1.39 (m, 5H), 1.20-1.24 (m, 2H). LCMS: 598.2 [M+H].
실시예 8
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C5, 0.140 g, 0.305 mmol) 및 3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)아닐린(D10, 0.064 g, 0.305 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.018 g, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.32-8.36 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.61-2.63 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H). LCMS: 521.2 [M+H].
실시예 9
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 1-(4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(B4, 0.100 g, 0.316 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.187 g, 0.474 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37-8.40 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.99-3.24 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (bs, 2H), 1.32 (s, 6H). LCMS: 615.8 [M+H].
실시예 10
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(B5, 0.100 g, 0.353 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.139 g, 0.353 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.039 g, 20% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.15-1.25 (m, 4H). LCMS: 583.3 [M+H].
실시예 11
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(B5, 0.100 g, 0.353 mmol) 및 페닐 (4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C7, 0.201 g, 0.529 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.027 g, 13% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.34 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 3.62-3.77 (m, 3H), 3.19-3.24 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 1.17-1.21 (m, 4H). LCMS: 569.3 [M+H].
실시예 12
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C8, 0.060 g, 0.159 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.048 g, 0.175 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 8% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (bs, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11-8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.16 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.41 (bs, 8H), 2.20 (s, 3H). LCMS: 556.8 [M+H].
실시예 13
1-(4-(4-아미노-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(B7, 0.135 g, 0.454 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.179 g, 0.454 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.043 g, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.53 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 4H), 1.85-1.90 (m, 2H). LCMS: 597.2 [M+H].
실시예 14
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진e-1-카보닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.100 g, 0.248 mmol) 및 (4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온(D2, 0.078 g, 0.273 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.46 (s, 8H), 2.98 (s, 3H), 1.18-1.22 (m, 4H). LCMS: 597.3 [M+H].
실시예 15
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.168 g, 0.418 mmol) 및 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D1, 0.120 g, 0.418 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 4H), 2.49 (bs, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.22 (m, 4H). LCMS: 597.3 [M+H].
실시예 16
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.160 g, 0.397 mmol) 및 4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D7, 0.080 g, 0.278 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.15-8.21 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 7H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.13-1.17 (m, 2H), 1.07-1.10 (m, 2H). LCMS: 596.9 [M+H].
실시예 17
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.077 g, 0.191 mmol) 및 4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D3, 0.071 g, 0.273 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.012 g, 7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.65 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.67-3.72 (m, 5H), 3.20 (bs, 4H), 1.09-1.11 (m, 4H). LCMS: 570.3 [M+H].
실시예 18
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.100 g, 0.193 mmol) 및 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(D4, 0.061 g, 0.213 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.040 g, 34% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73-7.73 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 4.15-4.16 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.40-3.41 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 7H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 4H). LCMS: 597.3 [M+H].
실시예 19
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-(((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D8, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.016 g, 13% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.17-8.20 (m, 2H), 7.91 (bs, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.21 (bs, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.52-3.53 (m, 3H), 3.03 (bs, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.41 (bs, 2H), 1.09-1.17 (m, 4H). LCMS: 609.3 [M+H].
실시예 20
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D9, 0.042 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.20 (s, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 4H), 2.80-2.87 (m, 7H), 1.06-1.18 (m, 4H). LCMS: 533.3 [M+H].
실시예 21
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.140 g, 0.347 mmol) 및 3-플루오로-4-(모르폴리노메틸)아닐린(D10, 0.073 g, 0.347 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.035 g, 17% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.21 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 1H), 2.90 (bs, 4H), 1.07-1.19 (m, 4H). LCMS: 520.2 [M+H].
실시예 22
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D11, 0.051 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.040 g, 33% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.30-8.34 (m, 2H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.78-2.79 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 3H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.12-1.14 (m, 2H), 0.80-0.83 (m, 2H). LCMS: 582.3 [M+H].
실시예 23
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.160 g, 0.397 mmol) 및 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D5, 0.096 g, 0.397 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.20-8.22 (m, 2H), 8.15-8.15 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07-1.17 (m, 4H). LCMS: 551.1 [M+H].
실시예 24
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(B5, 0.060 g, 0.212 mmol) 및 페닐 (3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트(C9, 0.084 g, 0.233 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 검으로서 수득하였다(0.010 g, 8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.40-2.89 (m, 8H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 549.3 [M+H].
실시예 25
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.150 g, 0.372 mmol) 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D12, 0.102 g, 0.372 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.100 g, 44% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H), 4.96 (bs, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 2.93 (bs, 3H), 1.90-2.48 (m, 4H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 584.3 [M+H].
실시예 26
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)아닐린(D10, 0.039 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 9.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.20-8.24 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.50-3.52 (m, 3H), 2.48-2.50 (m, 4H), 1.14-1.16 (m, 2H), 1.08-1.09 (m, 2H). LCMS: 520.2 [M+H].
실시예 27
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((3-메틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.054 g, 0.134 mmol) 및 4-((3-메틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D14, 0.040 g, 0.134 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.008 g, 10% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 3.66-3.81 (m, 3H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.17-1.35 (m, 6H). LCMS: 609.5 [M+H].
실시예 28
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.085 g, 0.211 mmol) 및 4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D15, 0.061 g, 0.211 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 4H), 2.49-2.60 (m, 7H), 1.34-1.35 (m, 3H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H). LCMS: 597.3 [M+H].
실시예 29
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.106 g, 0.263 mmol) 및 4-((6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D16, 0.075 g, 0.263 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 1.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.35 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.43 (bs, 4H), 3.61-3.64 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H). LCMS: 595.4 [M+H].
실시예 30
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((7-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((7-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D17, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.006 g, 5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.34 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 5H), 1.16-1.21 (m, 4H), 0.77-0.93 (m, 4H). LCMS: 609.6 [M+H].
실시예 31
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.080 g, 0.198 mmol) 및 4-((5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D18, 0.059 g, 0.198 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.007 g, 5.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.15-8.21 (m, 2H), 7.91 (bs, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 5H), 1.93-2.12 (m, 3H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.08-1.17 (m, 4H). LCMS: 609.3 [M+H].
실시예 32
1-(5-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-브로모피리딘-2-아민(0.044 g, 0.254 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.100 g, 0.254 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.035 g, 28 % 수율). LCMS: 472.1 [M+H].
단계 2: 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(6-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.033 g, 0.070 mmol) 및 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(제IN 2016/11024887 A호에 보고된 바와 같이 제조됨, 0.035 g, 0.070 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제한 후 갈색 검으로서 수득하였다(0.025 g, 46% 수율). LCMS: 766.8 [M+H].
단계 3: 1-(5-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
TFA(0.125 mL)를 DCM(2 mL) 중 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(6-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도) 피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.025 g, 0.033 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.003 g, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.47 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.70 (bs, 4H), 3.59 (bs, 3H), 2.78 (bs, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.10-1.17 (m, 4H). LCMS: 566.3 [M+H].
실시예 33
1-(4-(4-아미노-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B10의 단계 1에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-2-올(A8, 0.400 g, 1.204 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.400 g, 61% 수율). LCMS: 533.1 [M+H].
단계 2: 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트의 합성
TEA(0.348 mL, 2.479 mmol) 및 XPhos(0.030 g, 0.062 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 중 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.330 g, 0.620 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.357 mL, 2.479 mmol)이 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이후에, Pd2(dba)3(0.057 g, 0.062 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타남), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)를 통해 여과하고 이를 DCM(2 ×20 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230-400 메쉬, 석유 에테르 중 75% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 검으로서 수득하였다(0.100 g, 30% 수율). LCMS: 533.2 [M+H].
단계 3: 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (0.092 g, 0.188 mmol) 및 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.100 g, 0.188 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제한 후 갈색 검으로서 수득하였다(0.030 g, 20% 수율). LCMS: 815.3 [M+H].
단계 4: 1-(4-(4-아미노-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 실시예 32의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.030 g, 0.037 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.007 g, 31% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (bs, 2H), 3.02-3.04 (m, 2H), 2.77 (bs, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 2H), 1.11 (s, 6H). LCMS: 615.3 [M+H].
실시예 34
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(D19, 0.051 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.004 g, 3.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.49-7.55 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 4H), 2.24 (bs, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (bs, 2H), 0.31-0.33 (m, 2H), 0.01-0.03 (m, 2H). LCMS: 583.3 [M+H].
실시예 35
1-(4-(4-아미노-7-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (B8, 0.048 g, 0.147 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.057 g, 0.145 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.003 g, 3.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 5.59-5.62 (m, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.50-3.77 (m, 7H), 3.06-3.13 (m, 7H), 2.92-2.93 (m, 5H), 2.54 (bs, 2H). LCMS: 626.3 [M+H].
실시예 36
1-(4-(4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (B9, 0.080 g, 0.235 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.092 g, 0.235 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.015 g, 10% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 8.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 5.08-5.14 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.37-3.38 (m, 10H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 2H). LCMS: 640.4 [M+H].
실시예 37
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C5, 0.090 g, 0.223 mmol) 및 2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)아닐린(D10, 0.047 g, 0.223 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 7.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36-8.42 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H). LCMS: 521.2 [M+H].
실시예 38
1-(5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(1-사이클로프로필-3-(6-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 디-3급-부틸 (3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)이미노디카보네이트(B10, 0.200 g, 0.428 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.185 g, 0.471 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.028 g, 8.5% 수율). LCMS: 767.3 [M+H].
단계 2: 1-(5-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 실시예 32의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(1-사이클로프로필-3-(6-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.028 g, 0.037 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.019 g, 92% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (bs, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H). LCMS: 566.9 [M+H].
실시예 39
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 1-(4-(1-사이클로프로필-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B11, 0.150 g, 0.346 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.136 g, 0.346 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.030 g, 12% 수율). LCMS: 733.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
트리에틸실란(0.012 g, 0.102 mmol) 및 TFA(0.004 g, 0.034 mmol)를 DCM(2 mL) 중 1-(4-(1-사이클로프로필-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(0.025 g, 0.034 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 50 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (bs, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-8.03 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 2H), 1.19-1.20 (m, 4H). LCMS: 583.3 [M+H].
실시예 40
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.150 g, 0.293 mmol) 및 4-((7-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D20, 0.056 g, 0.293 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.090 g, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 5H), 2.79-2.81 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.03-1.06 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H). LCMS: 502.3 [M+H].
실시예 41
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 4-브로모-2-클로로아닐린(0.100 g, 0.484 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.191 g, 0.484 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.030 g, 12% 수율). LCMS: 505.1 [M+H].
단계 2: 디-3급-부틸 (5-(3-클로로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이미노디카보네이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(0.030 g, 0.060 mmol) 및 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(제IN 2016/11024887 A호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.030 g, 0.060 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(H2O 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제 후 갈색 검으로서 수득하였다(0.020 g, 42% 수율). LCMS: 799.3 [M+H].
단계 3: 1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 실시예 32의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(5-(3-클로로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.020 g, 0.025 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.42 mg, 2.8% 수율). LCMS: 599.2 [M+H].
실시예 42
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-메톡시-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.106 g, 0.262 mmol) 및 3-메톡시-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D21, 0.062 g, 0.262 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.037 g, 26% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.49-3.51 (m, 1H), 2.74 (bs, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.07-1.09 (m, 2H), 0.69-0.70 (m, 2H). LCMS: 545.3 [M+H].
실시예 43
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.100 g, 0.248 mmol) 및 3-메틸-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D22, 0.054 g, 0.248 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담황색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 15% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.56-3.72 (m, 3H), 2.94-2.98 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H). LCMS: 529.5 [M+H].
실시예 44
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(D23, 0.101 g, 0.186 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.050 g, 31% 수율). LCMS: 852.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
TBAF(THF 중 1M, 0.053 mL, 0.037 mmol)를 THF(5 mL) 중 1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(0.045 g, 0.053 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC(물 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 32% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.89-3.91 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 3H), 3.58 (bs, 2H), 3.10-3.29 (m, 4H), 3.03 (bs, 2H), 2.57-2.60 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 4H). LCMS: 613.2 [M+H].
실시예 45
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(D24, 0.059 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.043 g, 37% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 3.37-3.38 (m, 2H), 2.61-3.03 (m, 8H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 627.3 [M+H].
실시예 46
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 39에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B12, 0.110 g, 0.264 mmol) 및 페닐 (4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C2, 0.108 g, 0.264 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 2개의 단계에 덜쳐 1.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74-7.75 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.71 (m, 3H), 2.51-2.57 (m, 8H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 4H), 1.13-1.17 (m, 3H). LCMS: 580.2 [M+H].
실시예 47
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일리덴)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.040 g, 0.099 mmol) 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일idene)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D25, 0.027 g, 0.099 mmol)으로부터 출발하여 제조하고 , 백색 고체로서 수득하였다(0.006 g, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 5H), 2.41-2.44 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H). LCMS: 580.3 [M+H].
실시예 48
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-메톡시-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 2-메톡시-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D26, 0.044 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.024 g, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 1.11-1.14 (m, 2H), 0.82-0.84 (m, 2H). LCMS: 545.3 [M+H].
실시예 49
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-시아노-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 5-아미노-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴(D27, 0.043 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.004 g, 4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.37 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (bs, 2H), 1.11-1.16 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H). LCMS: 540.3 [M+H].
실시예 50
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로페닐)카바메이트(C10, 0.100 g, 0.238 mmol) 및 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D1, 0.068 g, 0.238 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.026 g, 18% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.13 (bs, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H), 1.73 (bs, 8H), 0.97-1.08 (m, 7H). LCMS: 613.3 [M+H].
실시예 51
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 39에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(B11, 0.100 g, 0.231 mmol) 및 페닐 (3-메틸-4-모르폴리노페닐)카바메이트(C4, 0.072 g, 0.231 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 2개의 단계에 걸쳐 4.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33-8.38 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 5H), 2.91-2.93 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.27-1.32 (m, 4H). LCMS: 502.2 [M+H].
실시예 52
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D28, 0.038 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 10% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.36 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 7H), 1.11-1.16 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H). LCMS: 515.3 [M+H].
실시예 53
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D29, 0.041 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 20% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.37 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.15-3.33 (m, 6H), 2.97 (bs, 4H), 1.31-1.37 (m, 3H), 1.11-1.16 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H). LCMS: 529.3 [M+H].
실시예 54
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.077 g, 0.192 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D30, 0.070 g, 0.274 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.031 g, 20% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.13-7.37 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.49-3.50 (m, 1H), 2.88 (bs, 4H), 2.59 (bs, 7H), 1.08-1.11 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H). LCMS: 565.5 [M+H].
실시예 55
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D31, 0.050 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 4.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.36 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.12-7.40 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.49-3.64 (m, 3H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.02 (bs, 4H), 2.49 (bs, 2H), 1.34-1.40 (m, 3H), 1.11-1.16 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H). LCMS: 579.2 [M+H].
실시예 56
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(D32, 0.034 g, 0.124 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.008 g, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.44-8.45 (m, 1H), 8.29-8.35 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.40-5.60 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.18 (bs, 1H), 1.98 (bs, 1H), 1.10-1.13 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H). LCMS: 585.2 [M+H].
실시예 57
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D33, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.017 g, 15% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.14-8.19 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 2.75 (bs, 4H), 2.52 (bs, 4H), 1.75-1.99 (m, 1H), 1.05-1.18 (m, 4H), 0.47-0.56 (m, 4H). LCMS: 609.2 [M+H].
실시예 58
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D34, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.006 g, 5.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 3H), 3.48-3.55 (m, 3H), 3.11-3.18 (m, 4H), 2.53 (bs, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 611.3 [M+H].
실시예 59
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D35, 0.053 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 1.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.89-4.02 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.94 (bs, 5H), 1.19-1.19 (m, 4H). LCMS: 595.2 [M+H].
실시예 60
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 2-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D36, 0.041 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 9.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.12 (bs, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.51 (bs, 4H), 1.18-1.22 (m, 4H). LCMS: 533.3 [M+H].
실시예 61
1-(4-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레아
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레이도)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄e-7-카복실레이트(D37, 0.072 g, 0.186 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 15% 수율). LCMS: 695.2 [M+H].
단계 2: 1-(4-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 4-(4-(3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레이도)-2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(0.022 g, 0.032 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.09 g, 48% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 4H), 3.04-3.07 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 2H). LCMS: 595.3 [M+H].
실시예 62
1-(4-((4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레아
단계 1: 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(PCT 공보 제WO 2017/117393 A1호에 보고된 바와 같이 합성됨, 0.163 g, 0.524 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.143 g, 0.524 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.260 g, 정량적 수율). LCMS: 490.1 [M+H].
단계 2: 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(5-플루오로-6-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(0.280 g, 0.560 mmol) 및 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(제IN 2016/11024887 A호에 보고된 바와 같이 제조됨, 0.274 g, 0.560 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 10 mM NH4OAc로 용출시킴)로 정제한 후 갈색 고체로서 수득하였다(0.100 g, 23% 수율). LCMS: 784.3 [M+H].
단계 3: 1-(5-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 중간체 A15의 단계 2에 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 (3급-부톡시카보닐)(7-사이클로프로필-5-(5-플루오로-6-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.100 g, 0.128 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC (물 및 ACN 중 0.1% TFA로 용출시킴)로 정제한 후 백색 고체로서 수득하였다(0.063 g, 84% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.75 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 3H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.90-2.93 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 2H), 1.11-1.12 (m, 4H). LCMS: 584.2 [M+H].
실시예 63
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.100 g, 0.248 mmol) 및 6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(D38, 0.068 g, 0.248 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 3.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 4H), 2.90 (bs, 7H), 1.18-1.31 (m, 4H). LCMS: 584.4 [M+H].
실시예 64
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(D39, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.004 g, 3.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.15-8.21 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.07-1.17 (m, 4H). LCMS: 611.3 [M+H].
실시예 65
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((2,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((2,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D40, 0.053 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.014 g, 13% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.15-3.16 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 5H), 2.74-0.00 (m, 2H), 2.49 (bs, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17-1.22 (m, 4H). LCMS: 597.3 [M+H].
실시예 66
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 44에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트 (C6, 0.060 g, 0.149 mmol) 및 4-((4-(2-((3급-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)아닐린(D41, 0.078 g, 0.149 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(0.004 g, 4.4% 수율 over 2 steps) 제조 HPLC (중 0.1% TFA로 용출시킴 in water 및 ACN). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13-7.40 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.50-3.75 (m, 4H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.00 (bs, 4H), 2.52 (bs, 4H), 1.15-1.25 (m, 4H). LCMS: 595.3 [M+H].
실시예 67
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트 (C6, 0.100 g, 0.248 mmol) 및 3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(D42, 0.072 g, 0.248 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 1.3% 수율). LCMS: 601.3 [M+H].
실시예 68
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트 (C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(D43, 0.046 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 검으로서 수득하였다(0.010 g, 9.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 3.55-3.62 (m, 3H), 2.95-2.97 (m, 4H), 2.78 (bs, 4H), 2.20 (bs, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.07-1.09 (m, 4H), 0.94-0.96 (m, 2H), 0.60-0.61 (m, 2H). LCMS: 555.3 [M+H].
실시예 69
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트 (C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D44, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 검으로서 수득하였다(0.004 g, 3.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 7H), 1.18-1.31 (m, 6H), 0.80-0.93 (m, 2H). LCMS: 609.3 [M+H].
실시예 70
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 61에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3급-부틸 (1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(D45, 0.072 g, 0.186 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(HCl 염, 0.013 g, 2개 단계에 걸쳐 7.2% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.48 (bs, 2H), 3.50-3.74 (m, 4H), 3.02 (bs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.36 (bs, 2H), 2.08 (bs, 2H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 597.3 [M+H].
실시예 71
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 61에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3급-부틸 (1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)카바메이트(D46, 0.069 g, 0.186 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(HCl 염, 0.015 g, 2개 단계에 걸쳐 14% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.47 (bs, 2H), 3.50-3.74 (m, 4H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 583.3 [M+H].
실시예 72
1-(4-(4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C11, 0.280 g, 0.686 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.187 g, 0.686 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.104 g, 26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.34-2.37 (m, 2H). LCMS: 588.3 [M+H].
실시예 73
1-(4-(4-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C12, 0.200 g, 0.473 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.129 g, 0.473 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 담갈색 고체로서 수득하였다(0.040 g, 14% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.38 (bs, 8H), 2.17 (s, 3H). LCMS: 602.4 [M+H].
실시예 74
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.035 g, 0.087 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메톡시)아닐린(D47, 0.025 g, 0.087 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 검으로서 수득하였다(0.005 g, 9.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 3.69-3.72 (m, 3H), 3.45 (bs, 2H), 3.06 (bs, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.52 (bs, 2H), 1.17-1.22 (m, 4H). LCMS: 599.7 [M+H].
실시예 75
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 61에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 3급-부틸 4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트(D48, 0.067 g, 0.186 mmol)로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(HCl 염, 0.009 g, 2개 단계에 걸쳐 8.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.24-7.39 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 3H), 3.13 (bs, 4H), 2.68 (bs, 4H), 1.10-1.13 (m, 4H). LCMS: 569.2 [M+H].
실시예 76
1-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-온(D49, 0.056 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.013 g, 11 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.18-8.23 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 6.20 (bs, 2H), 3.58 (bs, 3H), 3.44 (bs, 4H), 2.33-2.34 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.02-1.06 (m, 4H). LCMS: 611.4 [M+H].
실시예 77
1-(4-(4-아미노-7-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-(2-메톡시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C13, 0.290 g, 0.688 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.188 g, 0.688 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(0.08 g, 19% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (bs, 2H). LCMS: 601.5 [M+H].
실시예 78
1-(4-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.08 g, 0.198 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-온(D50, 0.06 g, 0.198 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.04 g, 33% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 4.82-4.84 (m, 1H), 3.58-3.80 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (bs, 4H), 1.18-1.22 (m, 4H). LCMS: 612.2 [M+H].
실시예 79
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.060 g, 0.149 mmol) 및 4-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D51, 0.047 g, 0.149 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 백색 고체로서 수득하였다(0.058 g, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70-4.78 (m, 5H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 2.12 (bs, 3H), 1.83 (bs, 1H), 1.06-1.11 (m, 4H). LCMS: 626.2 [M+H].
실시예 80
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D52, 0.057 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하, 회백색 고체로서 수득하였다(0.026 g, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.38 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.15 (bs, 2H), 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55-3.60 (m, 3H), 2.66-2.67 (m, 2H), 2.40 (bs, 2H), 2.08 (bs, 6H), 1.02-1.06 (m, 4H). LCMS: 615.3 [M+H].
실시예 81
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D53, 0.036 g, 0.124 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.006 g, 8.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.16-8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.07-1.16 (m, 4H). LCMS: 604.3 [M+H].
실시예 82
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D54, 0.059 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.023 g, 20% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.88 (bs, 1H), 10.05 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.13 (bs, 2H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54-3.60 (m, 3H), 2.42 (bs, 4H), 2.28-2.34 (m, 4H), 1.02-1.07 (m, 4H). LCMS: 625.3 [M+H].
실시예 83
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C5, 0.100 g, 0.247 mmol) 및 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(D55, 0.068 g, 0.247 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 3.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.29-8.36 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.77 (bs, 4H), 2.64 (bs, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.18-1.21 (m, 2H). LCMS: 584.3 [M+H].
실시예 84
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D56, 0.054 g, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.026 g, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 4.66-4.93 (m, 1H), 3.45-3.71 (m, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.10 (m, 4H). LCMS: 598.4 [M+H].
실시예 85 및 86
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라 수득하였다.
실시예 85를 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.070 g, 0.174 mmol) 및 4-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D57a, 0.051 g, 0.174 mmol)의 1개의 부분입체이성체를 사용하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 9.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.14-8.20 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H), 4.60-4.84 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.97 (bs, 1H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.50 (bs, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.13-2.15 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.06-1.18 (m, 4H). LCMS: 602.3 [M+H].
실시예 86을 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D57b, 0.054 g, 0.186 mmol)의 다른 부분입체이성체를 사용하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.007 g, 6% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.14-8.19 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 4H), 6.13 (bs, 2H), 4.56-4.71 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.04-2.33 (m, 7H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.02-1.04 (m, 4H). LCMS: 602.3 [M+H].
실시예 87 및 88
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물의 2개의 부분입체이성체를 우레아 형성을 위한 일반 과정(방법 A)에 따라 수득하였다.
실시예 87을 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 4-((3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D58a, 0.041 g, 0.124 mmol)의 하나의 부분입체이성체를 사용하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 6.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.14-8.20 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H), 4.60-4.88 (m, 6H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.42-2.76 (m, 4H), 1.92-2.18 (m, 2H), 1.06-1.18 (m, 4H). LCMS: 644.3 [M+H].
실시예 88을 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D58b, 0.062 g, 0.186 mmol)의 다른 부분입체이성체를 사용하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.006 g, 5.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H), 6.15 (bs, 2H), 4.41-4.56 (m, 7H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.33-2.34 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.02-1.07 (m, 4H). LCMS: 644.3 [M+H].
실시예 89
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.100 g, 0.248 mmol) 및 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(D55, 0.068 g, 0.248 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.025 g, 17% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.15-8.20 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.81 (bs, 4H), 2.64-2.68 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.08-1.16 (m, 4H). LCMS: 583.3 [M+H].
실시예 90
1-(4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(3,3-디플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C5, 0.065 g, 0.161 mmol) 및 3,3-디플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민(D59, 0.043 g, 0.161 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.010 g, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.29-8.35 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 3.78-3.84 (m, 1H), 2.63-2.83 (m, 9H), 2.52-2.58 (m, 5H), 1.18-1.33 (m, 4H). LCMS: 578.3 [M+H].
실시예 91
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-(피페리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.083 g, 0.205 mmol) 및 4-(피페리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D60, 0.061 g, 0.205 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.018 g, 15% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.16-8.20 (m, 2H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.68 (bs, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 2.54 (bs, 4H), 1.53-1.69 (m, 6H), 1.09-1.18 (m, 4H). LCMS: 568.2 [M+H].
실시예 92
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.085 g, 0.211 mmol) 및 1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-올(D61, 0.058 g, 0.211 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.015 g, 12% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.16-8.20 (m, 2H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.69-3.71 (m, 3H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 4H). LCMS: 584.2 [M+H].
실시예 93
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.10 g, 0.248 mmol) 및 4-((4-(사이클로프로필설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D62, 0.09 g, 0.248 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.016 g, 9.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.92-8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 9H), 1.03-1.16 (m, 8H). LCMS: 673.3 [M+H].
실시예 94
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.065 g, 0.161 mmol) 및 4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D63, 0.054 g, 0.161 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 1.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.50-3.51 (m, 4H), 3.28-3.35 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 647.1 [M+H].
실시예 95
1-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.075 g, 0.186 mmol) 및 4-((4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D64, 0.068 mg, 0.186 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 10H), 3.09 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 4H). LCMS: 675.5 [M+H].
실시예 96
2-(4-(4-(3-(4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)우레이도)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-설폰산
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C6, 0.050 g, 0.124 mmol) 및 2-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)에탄-1-설폰산(D65, 0.046 g, 0.124 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.003 g, 3.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.37 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 3.70-3.91 (m, 3H), 3.51-3.69 (m, 4H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.08 (bs, 4H), 2.60 (bs, 2H), 1.18-1.23 (m, 4H). LCMS: 677.1 [M+H].
실시예 97
1-(4-(4-아미노-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C14, 0.02 g, 0.038 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.01 g, 0.038 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.003 g, 33% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.17-8.21 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 4.79-4.82 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.77 (bs, 4H), 2.61 (bs, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 4H). LCMS: 704.3 [M+H].
실시예 98
1-(4-(4-아미노-7-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C15, 0.06 g, 0.109 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.03 g, 0.109 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.011 g, 14% 수율. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (s, 1H), 8.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.56-2.60 (m, 4H), 2.17-2.32 (m, 4H), 1.08-1.12 (m, 4H). LCMS: 730.3 [M+H].
실시예 99
1-(4-(4-아미노-1-(5-하이드록시펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-7-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C16, 0.042 g, 0.093 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.025 g, 0.093 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.003 g, 5.2% 수율). LCMS: 630.5 [M+H].
실시예 100
1-(4-(4-아미노-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
단계 1: 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.300 g, 1.265 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.498 g, 1.265 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.120 g, 18% 수율). LCMS: 537.3 [M+H].
단계 2: 1-(4-(4-아미노-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-(1-메틸아제티딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A18, 0.035 g, 0.106 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(0.057 g, 0.106 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.014 g, 22% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.10-7.37 (m, 2H), 6.97 (bs, 2H), 5.60-5.72 (m, 1H), 4.49-4.82 (m, 4H), 3.65 (bs, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). LCMS: 612.3 [M+H].
실시예 101
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 100에 기술된 유사한 과정을 통해, 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(A19, 0.035 g, 0.116 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 100의 단계 1, 0.062 g, 0.116 mmol)로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.005 g, 7.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.17-8.21 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 5.01-5.06 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.58 (bs, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: 585.3 [M+H].
실시예 102
3-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판산
단계 1: 3급-부틸 3-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로파노에이트의 합성
표제 화합물을 중간체 B5에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로파노에이트(A20, 0.045 g, 0.116 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 100의 단계 1, 0.062 g, 0.116 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다(0.020 g, 26% 수율). LCMS: 671.3 [M+H].
단계 2: 3-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판산의 합성
표제 화합물을 실시예 32의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 3급-부틸 3-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로파노에이트(0.020 g, 0.030 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 11% 수율). LCMS: 615.4 [M+H].
실시예 103
4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부탄산
표제 화합물을 실시예 102에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 3급-부틸 4-(4-아미노-5-(3-플루오로-4-((페녹시카보닐)아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)부타노에이트(C17, 0.050 g, 0.099 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.027 g, 0.099 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.009 g, 2개 단계에 걸쳐 14% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 4H), 2.02-2.04 (m, 2H). LCMS: 629.3 [M+H].
실시예 104
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 100에 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A22, 0.030 g, 0.087 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 100의 단계 1, 0.051 g, 0.096 mmol)로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.002 g, 3.6% 수율). LCMS: 627.2 [M+H].
실시예 105
1-(4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 61에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 3급-부틸 3-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-((페녹시카보닐)아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(C18, 0.434 g, 0.793 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.217 g, 0.793 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 10 mM NaHCO3로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.012 g, 2개 단계에 걸쳐 30% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.54 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.25-8.35 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.94-3.14 (m, 4H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 4H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 1H). LCMS: 627.2 [M+H].
실시예 106
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 105, 0.10 g, 0.160 mmol)로부터 출발하여 제조하여, 회백색 고체로서 수득하였다(0.037 g, 36% 수율) 제조 HPLC (물 및 ACN 중 10 mM NaHCO3로 용출시킴). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 6.94 (bs, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.97 (m, 4H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H). LCMS: 641.3 [M+H].
실시예 107
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 100에 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A24, 0.12 g, 0.335 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 100의 단계 1, 0.18 g, 0.335 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.04 g, 19% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.00 (bs, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.90-2.93 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 8H), 2.21-2.24 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H). LCMS: 641.2 [M+H].
실시예 108
1-(4-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 61에 기술된 유사한 과정을 통해, 단계 1에서 3급-부틸 3-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-((phenoxy카보닐)아미노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(C19, 0.400 g, 0.770 mmol) 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D12, 0.211 g, 0.770 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ACN 중 10 mM NaHCO3로 용출시킴)로 정제 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.013 g, 2개 단계에 걸쳐 20% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.51 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.44-4.57 (m, 4H), 3.02 (bs, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.09 (bs, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H). LCMS: 600.2 [M+H].
실시예 109
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 중간체 D17의 단계 3에 대해 기술된 유사한 과정을 통해, 1-(4-(4-아미노-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 108, 0.075 g, 0.125 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 제조 HPLC(물 및 ANC 중 10 mM NaHCO3로 용출시킴)로 정제한 후 회백색 고체로서 수득하였다(0.003 g, 3.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56-5.64 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.03-4.07 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 2.82 (bs, 2H), 2.62-2.68 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.94-2.10 (m, 4H). LCMS: 614.3 [M+H].
실시예 110
1-(4-(4-아미노-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 실시예 100에 기술된 유사한 과정을 통해, 3-요오도-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(A26, 0.130 g, 0.394 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(실시예 100의 단계 1, 0.211 g, 0.394 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.02 g, 8.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.44 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.10 (bs, 2H), 5.38 (bs, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.55-3.58 (m, 4H), 2.38 (bs, 8H), 2.17 (bs, 6H). LCMS: 613.3 [M+H].
실시예 111
1-(4-(4-아미노-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C20, 0.061 g, 0.152 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.041 g, 0.152 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.023 g, 34% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (bs, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.44 (s, 3H). LCMS: 582.1 [M+H].
실시예 112
1-(4-(4-아미노-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C20, 0.061 g, 0.152 mmol) 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D12, 0.042 g, 0.152 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.024 g, 27% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.31-8.36 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (bs, 2H), 2.50 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 4H). LCMS: 583.2 [M+H].
실시예 113
1-(4-(4-아미노-1-(부트-3-yn-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-(부트-3-yn-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C21, 0.07 g, 0.180 mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D6, 0.049 g, 0.180 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.025 g, 23% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.02 (bs, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.78-2.82 (m, 3H), 2.33-2.38 (m, 8H), 2.18 (s, 3H). LCMS: 596.2 [M+H].
실시예 114
1-(4-(4-아미노-1-(부트-3-yn-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 페닐 (4-(4-아미노-1-(부트-3-yn-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐)카바메이트(C21, 0.076 g, 0.183 mmol) 및 4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(D56, 0.053 g, 0.183 mmol)으로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.023 g, 21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.02 (bs, 2H), 4.45-4.56 (m, 3H), 2.78-2.82 (m, 3H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: 611.2 [M+H].
실시예 115
1-(4-(4-아미노-7-(2-하이드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
표제 화합물을 우레아 형성을 위한 일반적인 과정(방법 A)에 따라, 2-(4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에탄-1-올 (B25, 0.109 g, 0.379 mmol) 및 페닐 (4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트(C1, 0.149 g, 0.379 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다(0.007 mg, 3.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.14-8.18 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (bs, 4H), 2.64 (bs, 4H), 2.58 (s, 3H); LCMS: 587.3 [M+H].
생물학적 실시예 1
NEK7 효소 검정
카세인 기질(소 젖(bovine milk)으로부터, α, β 및 κ 카세인의 수화된 및 부분 탈포스포릴화된 혼합물, Sigma Aldrich로부터 입수, 카탈로그 번호 C4765, 물 속에서 1 mg/mL의 최종 농도로 희석시킴, 검정 농도 20 μM) 및 전체 길이의 재조합 사람 Nek7(N-말단 GST 태그를 사용하여 Sf9 곤충 세포 내 바쿨로바이러스에 의해 발현됨, SignalChem로부터 입수, 카탈로그 번호 N09-10G, 0.1 μg/μL, 검정 농도 70 nM)을 검정 완충액(20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM NB3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO) 속에서 혼합하였다. 목적한 단백질(DMSO 중, 10 μM 내지 0.5 nM로 일련 3배 희석시킴) 또는 대조군(1% DMSO)를 키나제 반응 혼합물 내로 Acoustic 기술(Echo550; 나노리터 범위)에 의해 분배하였다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 키나제 반응을 [32P]-ATP(특이적인 활성 10 μCi/μl)를 가하여 개시하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포스포셀룰로스 P81 페이터의 스트립 상에 스폿팅(spotting)함으로써 중지시켰다. 세척 후, P81 페이퍼의 방사활성을 측정하고 키나제 활성 데이타를 비히클(디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 시험 샘플 내 잔존하는 키나제 활성의 퍼센트로 나타내었다. IC50 값 및 곡선 핏(curve fit)을 Prism(GraphPad 소프트웨어)를 사용하여 수득하였다.
생물학적 실시예 2
IL-1β 방출 검정
대략 150만개의 THP-1 세포를 6-웰 TC 플레이트의 각각의 웰에 플레이팅하고 RPMI(10% FBS, 1% Penstrep) 중 40 nM PMA와 함께 24시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 배지를 제거하고 세포를 RPMI(10% FBS, 1% Penstrep) 속에서 24시간 동안 휴지시키고 이후에 배지를 제거하고 세포를 2시간 동안 RPMI(5% FBS) 중 다양한 농도의 목적한 화합물(전형적으로 RPMI + 5% FBS 중에 일련 3배 희석, 1 μM 내지 0.5 nM 범위의 농도)로 예비-처리하였다. 배지를 다시 제거하고 세포를 250 ng/mL LPS 및 목적 화합물(상기 농도)와 함께 RMPI(5% FBS) 속에서 2시간 동안 항온처리하였다. 배지를 마지막 시기에 제거하고 세포를 20 μM의 니게리신 및 목적 화합물(상기와 같은 농도)과 함께 Opti-MEM 속에서 30분 동안 항온처리하였다. 이후에, 세포 배지를 수집하고 절단된 IL-1β의 양을 JESS 장치(Protein Simple) 및 표준 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 절단된 Il-1β 항체를 Cell Signaling(카탈로그 번호 83186S)로부터 수득하고 항체 희석물 2 속에서 1:20 희석에서 사용하였다. Protein Simple 1× 항-토끼 HRP 제2 항체를 Protein Simple 루미놀(luminol) 및 퍼옥사이드와 함께 화학발광성 검출을 위해 사용하였다. 제1 항체 항온처리 시간을 30분에서 60분으로 증가시켰다.
생물학적 실시예 3
대표적인 화합물의 생화학적 검정
대표적인 화합물을 NEK7 및 IL-1β 방출에 대한 억제 활성에 대해 상술한 과정에 따라 시험하였다. 결과는 하기 표제 제공된다.
[표 2]
Nek 7의 경우 표 2에서 IC50 활성:
*는 2,000 nM 초과의 값을 나타낸다
**는 500 up 내지 2,000 nM의 값을 나타낸다.
***는 100 up 내지 500 nM의 값을 나타낸다.
****는 100 nM 미만의 값을 나타낸다.
-는 값이 측정되지 않았음을 나타낸다.
IL-1β의 경우, 표 2에서 방출 IC50 활성:
*는 1,000 nM 초과의 값을 나타낸다.
**는 250 내지 1,000 nM의 값을 나타낸다.
***는 50 nM 내지 250 nM의 값을 나타낸다.
****는 50 nM 미만의 값을 나타낸다.
-는 값이 측정되지 않았음을 나타낸다.
상술한 다양한 구현예를 조합하여 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 2021년 5월 5일자로 출원된 가특허원 일련 번호 제63/170,708호 및 2021년 5월 6일자로 출원된 가특허원 제63/185,282호를 포함하는, 본 명세서에 지칭되고/되거나 출원 데이타 쉬이트에 나열된, 미국 특허원 공제, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 구현예의 양태는 필요한 경우 다양한 특허, 특허원 및 공보의 개념을 사용하여 변형시킴으로써 여전히 추가의 구현예를 제공할 수 있다.
이러한 및 다른 변화가 상술한 설명의 측면에서 구현예에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음의 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 고려되지 않아야 하지만, 이러한 청구범위가 권리를 가진 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 고려될 수 있다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물(prodrug):

    상기 화학식에서,
    A는 C6-C10 아릴렌, C3-C10 사이클로알킬렌, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴렌, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴렌이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 카복시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고;
    R2는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알케닐, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴카보닐, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴옥시, 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이거나, 또는
    R2는 R2가 부착된 탄소에 인접한 탄소에 부착된 R3의 발생(occurrence)과 결합하여 C3-C8 사이클로알킬을 형성하고;
    R3는, 각각의 발생시, 독립적으로 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 C6-C10 아릴렌인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐렌인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 5 내지 6원의 헤테로아릴렌인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, A가 피리디닐렌인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 C3-C10 사이클로알킬렌 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴렌인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하나 이상의 할로 치환체로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR4인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 이소-프로필인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 하이드록실알킬인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 카복시알킬인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알콕시알킬인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 하기 구조를 갖는, 화합물:
    .
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-C10 사이클로알킬인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R1이 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3 내지 10원의 헤테로사이클릴인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 옥세타닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 또는 피페리디닐인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알키닐인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1이 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -S(O)2CH3, -S(O)2사이클로프로필, 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 C1-C6 알킬 치환체로 치환되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환되는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
    .
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물:
    .
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ib)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물:
    .
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3 내지 10원의 헤테로사이클릴인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R2가 모르폴리노인, 화합물.
  38. 제36항에 있어서, R2가 피페라지닐인, 화합물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물:
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3 내지 10원의 헤테로사이클릴알킬인, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R2가 하기 구조 중 하나를 갖는, 화합물:

  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3 내지 10원의 헤테로사이클릴카보닐인, 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R2가 하기 구조를 갖는, 화합물:
    .
  44. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5 내지 6원의 헤테로아릴인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R2가 하기 구조를 갖는, 화합물:
    .
  46. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3 내지 10원의 헤테로사이클릴옥시인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R2가 하기 구조를 갖는, 화합물:
    .
  48. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기 구조를 갖는, 화합물:
    .
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R3이 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ic)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물:

    상기 화학식 (Ic)에서,
    R3a는 할로 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고;
    n1은 1, 2, 또는 3이다.
  54. 제53항에 있어서, R3a가 플루오로 또는 피페라진인, 화합물.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ic1)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물:
    .
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH인, 화합물.
  58. 표 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 NLRP3 인플람마솜(inflammasome)의 조절인자(modulator)인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 NEK7의 억제제인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier), 희석제, 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하여, NLRP3-매개된 장애(NLRP3-mediated disorder)를 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 장애가 자가면역(auto-immune), 염증 장애(inflammatory disorder), 심혈관 장애(cardiovascular disease), 신경변성 장애(neurodegenerative disorder), 세균 및 바이러스 감염(bacterial and viral infection), 알레르기(allergy), 천식(asthma), 췌장염(pancreatitis), 다중-기관 부전(multi-organ failure), 신장 질환(kidney disease), 혈소판 응집(platelet aggregation), 암(cancer), 이식(transplantation), 정자 운동능(sperm motility), 적혈구 결핍증(erythrocyte deficiency), 이식 거부(graft rejection), 폐 손상(lung injury), 호흡기 질환(respiratory disease), 허혈 상태(ischemic condition), 및 이의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 장애가 제II형 당뇨병(type II diabetes), 죽상경화증(atherosclerosis), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 노화(aging), 지방 간(fatty liver), 대사 증후군(metabolic syndrome), 천식(asthma), 건선(psoriasis), 비만(obesity), 감염에 의해 유발된 급성 및 만성 조직 손상(acute and chronic tissue damage caused by infection), 통풍(gout), 관절염(arthritis), 황반 변성(macular degeneration), 장염(enteritis), 간염(hepatitis), 복막염(peritonitis), 규폐증(silicosis), UV-유도된 피부 일광화상(UV-induced skin sunburn), 접촉 과민증(contact hypersensitivity), 패혈증(sepsis), 암(cancer), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 및 이의 조합으로부터 선택되는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
MX2007007227A (es) 2004-12-17 2007-08-21 Lilly Co Eli Derivados de tiazolopiridinona como antagonistas del receptor mch.
AU2007312310A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Novartis Ag Phenylacetamides useful as protein kinase inhibitors
WO2009002916A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Smithkline Beecham Corporation Processes for preparing benzimidazole thiophenes
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US9321763B2 (en) 2012-04-04 2016-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
WO2013170770A1 (zh) 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
CA2872110C (en) 2012-07-18 2019-08-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
US8859553B2 (en) 2012-07-30 2014-10-14 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
EP2917214B1 (en) 2012-11-07 2019-08-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
ES2646019T3 (es) 2013-05-14 2017-12-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
DK3013798T3 (en) 2013-06-28 2018-10-15 Beigene Ltd Condensed tricyclic urea compounds such as RAF kinase and / or RAF kinase dimer inhibitors
MX2016010095A (es) 2014-02-03 2017-02-15 Quadriga Biosciences Inc Beta-aminoacidos beta-sustituidos y sus analogos como agentes quimioterapeuticos.
WO2016029776A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
CN105837575B (zh) 2015-01-13 2019-01-15 四川大学 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
US10464922B2 (en) 2015-12-30 2019-11-05 Nqp 1598, Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN107513068A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
JP6570776B2 (ja) 2016-06-20 2019-09-04 テグ−キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物
FI3472165T3 (fi) 2016-06-21 2023-12-11 Nerviano Medical Sciences Srl N-(substituoidun fenyyli-)sulfoniamidin johdannaiset kinaasi-inhibiittoreina
EP3296297A1 (en) 2016-09-15 2018-03-21 Centre National De La Recherche Scientifique Benzimidazol derivatives for treating filovirus infection
CA3044259A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
JP2021506735A (ja) 2017-05-26 2021-02-22 イクノス サイエンシズ エスエー 新規ｍａｐ４ｋ１阻害剤
WO2018222917A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
JP7248578B2 (ja) 2017-08-31 2023-03-29 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの新規製造方法
IL277408B1 (en) * 2018-04-05 2024-04-01 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as IRAK type II inhibitors and their use
US20220117982A1 (en) 2018-04-09 2022-04-21 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
US20210139484A1 (en) 2018-04-11 2021-05-13 Gossamer Bio Services, Inc. Dihydroisoquinoline-2(1h)-carboxamide and related compounds and their use in treating medical conditions
TW202016109A (zh) 2018-06-13 2020-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為hpk1抑制劑的吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪及其用途
WO2020135507A1 (zh) 2018-12-26 2020-07-02 杭州百新生物医药科技有限公司 一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN111646995B (zh) * 2019-03-04 2023-03-21 四川大学 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途
WO2020206583A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
JP7353682B2 (ja) * 2019-09-26 2023-10-02 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用
AU2020357865A1 (en) 2019-10-01 2022-04-28 Goldfinch Bio, Inc. Substituted 1, 6-naphthyridine inhibitors of CDK5
JP7461605B2 (ja) 2020-02-20 2024-04-04 広州白雲山医薬集団股▲フン▼有限公司白雲山制薬総廠 キノリン系化合物
WO2021226547A2 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Halia Therapeutics, Inc. Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
CN113717156B (zh) 2020-05-25 2023-05-09 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
GB202010464D0 (en) 2020-07-08 2020-08-19 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases

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