ES2646019T3 - Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa - Google Patents

Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2646019T3
ES2646019T3 ES14721891.1T ES14721891T ES2646019T3 ES 2646019 T3 ES2646019 T3 ES 2646019T3 ES 14721891 T ES14721891 T ES 14721891T ES 2646019 T3 ES2646019 T3 ES 2646019T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cmpd
pyrrolo
pyrimidin
amino
ethynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14721891.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Angiolini
Laura BUFFA
Maria Menichincheri
Ilaria MOTTO
Paolo Polucci
Gabriella Traquandi
Fabio Zuccotto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences SRL filed Critical Nerviano Medical Sciences SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2646019T3 publication Critical patent/ES2646019T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o COR6, donde R6 es metilo; R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, un anillo heterociclilo de 3 a 4 o de 6 a 7 miembros, donde uno o varios átomos de carbono son reemplazados por nitrógeno, azufre u oxígeno, y un anillo heterociclilo de 5 miembros donde uno o varios átomos de carbono son reemplazados por nitrógeno o azufre; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), heterociclilo, arilo o heteroarilo; A es C>=C; R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido o ciano; R5 es un grupo -L-R7, donde R7 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal, cicloalquilo (C3-C8) y arilo; y L es -CON(Y)-, -NHCO-, -SO2N(Y)-, -NHSO2-, -NHCOCH2-, -CH2CONH-, donde Y es hidrógeno o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, Y y R7 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, azufre u oxígeno; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición que si L es -CH2CONH-, entonces R2 es diferente de hidrógeno, y que se excluye un compuesto donde R2 es cicloalquilo (C5).

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
La presente invencion se refiere a ciertos compuestos de 6-amino-7-deazapurina sustituidos, los cuales modulan la actividad de las protema cinasas. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades causadas por una actividad protema cinasa desregulada. La presente invencion tambien proporciona metodos para la preparacion de estos compuestos, las composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y los metodos de tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
RET es un receptor trans-membrana de un solo paso que pertenece a la super-familia de la tirosina cinasa (revisado en Arighi ycol., Cytokine Growth Factor Rev, 2005, 16, 441-67). La porcion extracelular de la protema RET contiene cuatro repeticiones similares a cadherina dependientes de calcio involucradas en la union de ligando y una region yuxtamembrana rica en cistema necesaria para el plegado correcto del dominio extracelular de RET, mientras que la porcion citoplasmatica del receptor incluye dos subdominios tirosina cinasa. RET es el componente de senalizacion de un complejo multi-protema: la union de RET a los ligandos de la familia (GDNF, artemina, neurturina y persephina) del factor neurotrofico (GDNF) derivado de la lmea celular glial a traves de los co-receptores alfa (GFRa1-4) de la familia de receptores GDNF espedfica del ligando induce la formacion de dfmeros de RET activos y la autofosforilacion de los residuos tirosina espedficos en el dominio citoplasmico. Estas tirosinas fosforiladas funcionan como sitios de acoplamiento para protemas efector/adaptador, tales como PLC-y, PI3K, Shc, Grb2, Src, Enigma, STAT3, que a su vez activan vfas de senalizacion descendente, incluyendo Ras/Raf/ERK, PI3K/Akt/mTOR y PLC-y/PKC. Durante la embriogenesis, la senalizacion RET es cntica para el desarrollo del sistema nervioso enterico y para la organogenesis del rinon (Schuchardt y col., Nature, 1994, 367, 380-3). En adultos, RET se expresa en tipos de celulas derivadas de la cresta neural, tales como celulas neuroendocrinas (celulas parafoliculares tiroideas y celulas medulares adrenales), ganglio perifericos, celulas de tracto urogenital y espermatogonia.
Se ha demostrado en diferentes canceres humanos la expresion y/o actividad aberrante de RET.
El rol oncogenico de RET se describio por primera vez en el carcinoma de tiroides papilar (PTC) (Grieco y col., Cell, 1990,60, 557-63), el cual surge de las celulas tiroideas foliculares y es la malignidad tiroidea mas comun. Aproximadamente un 20-30% de las reorganizaciones cromosomicas somaticas de puerto PTC (translocaciones o inversiones) uniendo el promotor y las porciones 5' de genes no relacionados expresados constitutivamente con el dominio tirosina cinasa de RET (revisado en Greco y col., Q.J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), conduciendo por tanto su expresion ectopica a las celulas tiroideas. Hasta la fecha, se han identificado doce socios de fusion diferentes, proporcionando todos ellos un dominio de interaccion protema/protema que induce la dimerizacion de RET independiente del ligando y la actividad cinasa constitutiva. El papel de las reorganizaciones RET-PTC en la patogenesis de PTC se ha confirmado en ratones transgenicos (Santoro y col., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Recientemente, una inversion pericentrica de 10,6 Mb en el cromosoma 10, donde se localiza el gen RET, ha sido identificada en aproximadamente el 2% de los pacientes de adenocarcinoma pulmonar, generando diferentes variantes del gen quimerico KIF5B-RET (Ju y col., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno y col., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi y col., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson y col., 2012, Nature Med.,18, 382-4). Las transcripciones de fusion estan altamente expresadas y todas las protemas quimericas resultantes contienen la porcion N-terminal de la region espiral enrollada de KIF5B, que media la homodimerizacion, y el dominio cinasa RET completo. Ninguno de los pacientes RET positivos alberga otras alteraciones oncogenicas conocidas (tales como EGFR o la mutacion K-Ras, o la translocacion ALK),apoyando la posibilidad de que la fusion KIF5B-RET pueda ser una mutacion conductora del adenocarcinoma pulmonar. El potencial oncogenico de KIF5B-RET ha sido confirmado mediante la transfeccion del gen de fusion en lmeas celulares cultivada: de forma similar a lo que se observa con las protemas de fusion RET-PTC, KIF5B-RET esta constitutivamente fosforilado e induce la transformacion NIH-3T3 y el crecimiento independiente de IL-3 de las celulas BA-F3. Sin embargo, se han identificado otras protemas de fusion de RET en pacientes de adenocarcinoma, tales como la protema CCDC6-RET, la cual se ha observado que juega un papel principal en la proliferacion de la lmea celular LC-2/ad de adenocarcinoma pulmonar humano (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876).
Ademas de las reorganizaciones de la secuencia RET, el aumento de mutaciones puntuales de funcion de los protooncogenes RET tambien son eventos conductores oncogenicos, como muestra el carcinoma medular de tiroides (MTC), el cual surge de celulas productoras de calcitonina parafolicular (revisado en: de Groot y col., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res.,2009, 15, 7119-7122). Alrededor del 25% de los MTC estan asociados a neoplasias endocrinas multiples tipo 2 (MEN2), un grupo de smdromes cancengenos hereditarios que afectan los organos neuroendocrinos causados por mutaciones del punto de activacion de la lmea germinal de Ret. En los subtipos MEN2 (MEN2A, MEN2B y MTC/FMTC familiar) las mutaciones de RET tienen una fuerte correlacion fenotipo-genotipo definiendo diferentes agresividades del MTC y manifestaciones clmicas de la enfermedad. En el smdrome MEN2A las mutaciones involucran uno de los seis residuos cistema (principalmente C634) localizados en la region extracelular rica en cistema, conduciendo a la homodimerizacion independiente del ligando y la activacion constitutiva de RET. Los pacientes desarrollan MTC a edad temprana (inicio a los 5-25 anos) y pueden desarrollar tambien feocromocitoma (50%) e hiperparatiroidismo. MEN2B es causado principalmente por la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mutacion M918T, la cual esta localizada en el dominio cinasa. Esta mutacion activa constitutivamente RET en su estado monomerico y altera el reconocimiento del sustrato por la cinasa. El smdrome MEN2B se caracteriza por una forma de MTC de inicio temprano (< 1 ano) y muy agresivo, feocromocitoma (50% de pacientes) y ganglioneuromas. En FMTC la unica manifestacion de la enfermedad es MTC, produciendose normalmente en edad adulta. Se han detectado muchas mutaciones diferentes, abarcando la totalidad del gen RET. El 75% restante de casos de MTC son esporadicos y aproximadamente el 50% de ellos albergan mutaciones somaticas de RET: la mutacion mas frecuente es M918T que, como en MEN2B, se asocia con el fenotipo mas agresivo. Las mutaciones puntuales somaticas de RET tambien se han descrito en otros tumores como el cancer colorrectal (Wood y col., Science, 2007,318, 1108-13) y carcinoma pulmonar de celulas pequenas (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30).
Se ha encontrado que los componentes de senalizacion de RET se expresan en tumores de mama primarios e interactuan funcionalmente con la via del receptor-a de estrogeno en las lmeas celulares del tumor de mama (Boulay y col., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho y col., Oncogene, 2010, 29, 4648-57), mientras la expresion de RET y la activacion mediante ligandos de la familia de GDNF puede jugar un papel importante en la invasion perineural en diferentes tipos de celulas cancerosas (Ito y col., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil y col., J Natl Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi y col., Cancer, 2002, 94, 167-74).
Muy recientemente se ha informado de la identificacion de reorganizaciones de RET en un subgrupo de (xenoinjerto derivado de paciente) PDX establecido a partir de cancer colorrectal. Aunque queda por definir la frecuencia de dicho evento en pacientes de cancer colorrectal, estos datos sugieren un papel de RET como objetivo en esta indicacion (Gozgit y col., AACR Annual Meeting2014).
Dado el papel importante de RET en el cancer humano, los inhibidores de RET tirosina cinasa pueden ser de alto valor terapeutico.
Nuevos compuestos 7-(2'-sustituido-p-D-ribofuranosil)-4-amino-5-(sustituido-etin-1-il)-pirrolo[2,3-d]pirimidinautiles en el tratamiento de infecciones vmcas, se han dado a conocer en el documento WO2005/044835 a nombre de GeneLabs TechnologiesInc.
Nuevos derivados 9-ciclopentil-7-deaza-purina se han dado a conocer en el documento WO96/40686, a nombre de AbbottLaboratories. Estos compuestos son utiles para la inhibicion de adenosina cinasa.
Diversas 3-sustituidas-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-aminas se han dado a conocer como inhibidores de RET cinasa en el artfculo de J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876, a nombre de AstraZeneca y la Universidadde Gothenburg.
La smtesis y la actividad antitumoral de 7-deaza-2'-desoxiadenosinas 7-sustituidas se ilustra en Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids, 2000, vol. 19 (1-2), p. 237-251.
Varios ejemplos de pirrolopirimidinas y otros compuestos utiles en el tratamiento del cancer como inhibidores de c- Src se discuten en Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2008, vol. 8(3), p. 342-349.
Varias protemas inhibidoras de la tirosina cinasa utiles en el tratamiento contra el cancer se revisan en Expert Opinion on TherapeuticPatents, 1997, vol. 7(6), p. 571-588.
A pesar de estos desarrollos, aun existe la necesidad de agentes eficaces para el tratamiento de enfermedades como el cancer.
Ahora los presentes inventores han descubierto que compuestos de formula (I), descritos abajo, son inhibidores de cinasa y son utiles en la terapia como agentes antitumorales.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto 6-amino-7-deaza-purina sustituido representado por la formula (I)
imagen1
donde:
R1 es hidrogeno, metilo, ciclopropilo o COR6, donde R6 es metilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, un anillo heterociclilo de 3 a 4 o de 6 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno, azufre u ox^geno, y un anillo heterociclilo de 5 miembros donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno o azufre;
R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), heterociclilo, arilo o heteroarilo;
A es C=C;
R4 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido o ciano;
R5 es un grupo -L-R7, donde
R7 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal, cicloalquilo (C3-C8) y arilo; y
Les -CON(Y)-, -NHCO-, -SO2N(Y)-, -NHSO2-, -NHCOCH2-, -CH2CONH-, donde
Yes hidrogeno o, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, Y y R7 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre nitrogeno, azufre u oxfgeno;
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, con la condicion que
si L es -CH2CONH-, entonces R2 es diferente de hidrogeno, y que
se excluye un compuesto donde R2 es cicloalquilo (C5).
La presente invencion proporciona tambien metodos de preparacion de compuestos 6-amino-7-deazapurina sustituidos, representados por la formula (I), preparados mediante un proceso consistente en transformaciones sinteticas estandar.
La presente invencion proporciona tambien un compuesto para el uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con la actividad protema cinasa desregulada, particularmente RET, familia RAF, protemacinasa C en isoformas diferentes, Abl, Aurora A, Aurora B, Aurora C, EphA, EphB, FLT3, KIT, LCK, LYN, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, PAK-4, P38 alpha, TRKA, TRKB, VEGFR, mas particularmente cinasas de la familia RET, lo que comprende la administracion a un mairnfero necesitado del mismo, mas particularmente un humano, de una cantidad eficaz de un compuesto 6-amino-7-deazapurina representado por la formula (I) como se define arriba.
Una realizacion preferidade la presente invencion es para tratar una enfermedad causada por/o asociada con la actividad protema cinasa desregulada seleccionada del grupo consistente en cancer, trastornos proliferativos celulares, infecciones vmicas, trastornos autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Otra realizacion preferidade la presente invencion es para tratar tipos espedficos de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, tngado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesmula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer de tiroides, tal como carcinoma de tiroides papilar y carcinoma de tiroides medular, y sarcoma de Kaposi.
Otra realizacion preferidade la presente invencion es para tratar trastornos de proliferacion celular espedficos, como por ejemplo, la hiperplasia benigna de prostata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferacion de celulas lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirurgica.
Otrarealizacion preferidade la presente invencion es para tratar infecciones vmcas, en particular la prevencion del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es para tratar trastornos inmunes que incluyen pero sin limitarse a: rechazo de trasplante, trastornos cutaneos como psoriasis, alergias, asma y trastornos de mediacion inmune como artritis reumatoide (RA), lupus eritematoso sistemico (SLE), enfermedad de Crohn y esclerosis lateral amiotrofica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Otra realizacion preferida de la presente invencion es para tratar trastornos neurodegenerativos que incluyen pero sin limitarse a: enfermedad de Alzheimer, enfermedad nerviosa degenerativa, encefalitis, derrame, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Multiple, Esclerosis Latera Amiotrofica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Huntington y enfermedad de Pick.
Ademas, la realizacion de la presente invencion proporciona tambien inhibicion de la angiogenesis y la metastasis tumoral, asf como el tratamiento del rechazo en el trasplante de organos y la enfermedad injerto contra huesped.
Asimismo, la realizacion de la presente invencion comprende tambien someter al mairnfero necesitado de los mismos a una terapia de radiacion o regimen quimioterapeutico en combinacion con al menos un agente citostatico o citotoxico.
La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, y al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica de un compuesto de formula (I) que comprende ademas uno o varios agentes quimioterapeuticos - p. ej. citostaticos o citotoxicos -, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de la senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I y/o inhibidores de la topoisomerasa II.
Ademas la invencion proporciona un metodo in vitro para la inhibicion de la actividad de la protema de la familia RET que comprende la puesta en contacto de dicha protema con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se define arriba.
Adicionalmente, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal y como se define arriba, para el uso como un medicamento.
Ademas, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
Si no se especifica lo contrario, al referirse a los compuestos de formula (I) per se, asf como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invencion incluye todos los hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, pro-farmacos, portadores, N-oxidos y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion.
Si no se especifica lo contrario, al referirse a los compuestos de formula (IA) o (IB) per se, asf como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invencion incluye todos los compuestos de formula (I) donde A es respectivamente un triple enlace carbono-carbono (IA) o un doble enlace carbono-carbono (IB).
Un metabolito de un compuesto de formula (I) es cualquier compuesto en el cual se convierte in vivo este mismo compuesto de formula (I), por ejemplo tras la administracion a un marnffero necesitado del mismo. Tfpicamente, sin representar sin embargo un ejemplo limitante, tras la administracion de un compuesto de formula (I), este mismo derivado puede convertirse en una variedad de compuestos, incluyendo por ejemplo derivados mas solubles como derivados hidroxilados, los cuales se excretan mas facilmente. Por lo tanto, dependiendo de la ruta metabolica que tenga lugar, cualquiera de estos derivados hidroxilados se puede considerar un metabolito de los compuestos de formula (I).
Los pro-farmacos son cualquier compuesto unido covalentemente el cual libera in vivo el farmaco precursor activo de acuerdo con la formula (I).
Si un centro estereogenico u otra forma de un centro asimetrico esta presente en un compuesto de la presente invencion, todas las formas de dicho isomero o isomeros, incluyendo enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a cubrirse aqrn. Los compuestos que contienen un centro estereogenico se pueden usar como una mezcla racemica, una mezcla enriquecida enantiomericamente, o la mezcla racemica se puede separar usando tecnicas bien conocidas y se puede usar un enantiomero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isomeros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen las sales con acidos inorganicos u organicos, p. ej. acido mtrico, clorddrico, bromddrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, lactico, oxalico, fumarico, malonico, malico, maleico, tartarico, dtrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, isetionico y salidlico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen tambien las sales con bases inorganicas u organicas, p. ej. metales alcalinos o alcalinoterreos, en particular hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas adclicas o dclicas.
Con el termino “alquilo (C1-C8) lineal o ramificado”, se indica cualquier grupo como, por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Con el termino “alquilo (C1-C3) lineal o ramificado”, se indica cualquier grupo como, por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo.
Con el termino “cicloalquilo (C3-C8)” se indica, a menos que se especifique lo contrario, un anillo monodclico todo de carbono de 3 a 8 miembros, el cual puede contener uno o varios enlaces dobles pero no tiene un sistema electronico □ □completamente conjugado.
Son ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitacion, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno y ciclohexadieno. El anillo cicloalquilo (C3-C8) tambien puede estar opcionalmente fundido o unido a anillos carbodclicos y heterodclicos aromaticos y no-aromaticos.
Con el termino “heterociclilo” se indica un anillo carbodclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno y azufre. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, pirano, tetrahidropirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina y morfolina. El anillo heterociclilo tambien puede estar opcionalmente fundido o unido a anillos carbodclicos y heterodclicos aromaticos y no-aromaticos.
Con el termino “alquenilo (C2-C8)” se indica una cadena de hidrocarburo alifatico (C2-C8) que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y 1- o 2-butenilo.
Con el termino “alquinilo (C2-C8)” se indica una cadena de hidrocarburo alifatico (C2-C8) que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo y 1- o 2-butinilo.
El termino “arilo” se refiere a hidrocarburos mono-, bi- o poli-carbodclicos con sistemas de 1 a 4 anillos, opcionalmente tambien fundidos o unidos entre si mediante enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos carbodclicos es “aromatico”; donde el termino “aromatico” se refiere a un sistema electronico □□completamente conjugado. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos arilo, fenilo, bifenilo, a- o p-naftilo, a- o p- tetrahidronaftalenilo, difenilo y grupos indanilo. El anillo arilo tambien puede estar opcionalmente fundido o unido a anillos carbodclicos y heterodclicos aromaticos y no-aromaticos.
El termino “heteroarilo” se refiere a anillos heterodclicos aromaticos, tfpicamente heterociclos de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O o S; el anillo heteroarilo tambien puede estar opcionalmente fundido o unido a anillos carbodclicos y heterodclicos aromaticos y no-aromaticos. Son ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cinolinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-
dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoxazinilo y 2,3-dihidroquinoxalinilo.
De acuerdo con la presente invencion y a menos que se indique lo contrario, cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R6y R7 anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: halogeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo (C1-C8), alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo (C3-C8), hidroxi, polihidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, heterociclilalquiloxicarbonilamino, ureido, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido tambien por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
Con el termino “halogeno” se indica un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino “alquilo polifluorado” o “alcoxi polifluorado” se indica cualquiera de los grupos alcoxi o alquilo (C1-C8) lineales o ramificados anteriores los cuales estan sustituidos por mas de un atomo de fluor, como por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo y trifluorometoxi.
Con el termino “hidroxialquilo” se indica cualquiera de los alquilo (C1-C8) anteriores que poseen un grupo hidroxilo como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para un experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre es un nombre compuesto, como por ejemplo, “arilamino” se tiene que entender como construido de forma convencional a partir de las partes de las que deriva, p. ej. por un grupo amino el cual esta sustituido adicionalmente por arilo, donde arilo es como se define arriba.
Asimismo, cualquiera de los terminos como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino y cicloalquiloxicarbonilo, incluyen grupos en los que las fracciones alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo son como se define arriba.
Una clase preferida de compuestos de formula (I) son los compuestos donde:
R1 y R3 son hidrogeno,
R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), un anillo heterociclilo de 3 a 4 o de 6 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno, azufre u oxfgeno, y un anillo heterociclilo de 5 miembros donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno o azufre;
R4 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano o metilo,
R5 es un grupo -L-R7, donde:
R7 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo (C3-C8) y arilo, y
L es -CON(Y)-, -NHCO-, -CH2CONH-, -NHCOCH2-, -SO2NH-, -NHSO2-, donde Y es como se define arriba.
Los compuestos espedficos preferidos (cmpd) de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos son los compuestos listados abajo:
N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-benzenosulfonamida (cmpd 3), N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-metanosulfonamida (cmpd 4), N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}ciclopropanosulfonamida (cmpd 5),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzenosulfonamida (cmpd 6), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-metilbenzenosulfonamida (cmpd 7), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-fenilbenzenosulfonamida (cmpd 8), N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}benzamida (cmpd 9), N-{3-[(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}benzamida (cmpd 10), N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (cmpd 11), 2-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]- acetamida (cmpd 12),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}ciclopropanocarboxamida (cmpd 13), N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}acetamida (cmpd 14),
5
10
15
20
25
30
35
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 15), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-fenilbenzamida (cmpd 16), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-metilbenzamida (cmpd 17), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]benzamida (cmpd 18),
3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]- benzamida(cmpd 19),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-terc-butilbenzamida (cmpd 20),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopentilbenzamida (cmpd 21),
{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}(pirrolidin-1-il)metanona (cmpd 22),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-(propan-2-il)benzamida (cmpd 23),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (cmpd 24),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-(trifluorometil)benzamida (cmpd 25),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-fluorobenzamida (cmpd 26),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-fluorobenzamida (cmpd 27),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-chlorobenzamida (cmpd 28),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-chlorobenzamida (cmpd 29),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-metilbenzamida (cmpd 30),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-metilbenzamida (cmpd 31),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-metoxibenzamida (cmpd 32),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-metoxibenzamida (cmpd 33),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-(trifluorometoxi)benzamida (cmpd 34),
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (cmpd 35),
3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 36),
3-{[4-amino-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 37),
3-{[4-amino-7-(2-aminoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 38),
3-({4-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-Nciclopropilbenzamida (cmpd 39),
3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 40),
5-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-2-metilbenzamida (cmpd 41),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (cmpd 42),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 43),
5-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida (cmpd 44),
3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 45),
3-{[4-amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 46),
3-{[4-amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 47),
3-{[4-amino-7-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 48),
3-({7-[2-(acetilamino)etil]-4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 49),
3-{[4-amino-7-(2-amino-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 50),
8
5
10
15
20
25
30
35
3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (cmpd 51),
3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (cmpd 52),
3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 53),
3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 54),
3-{[4-amino-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 55),
3-{[4-amino-7-(2-aminoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 56),
3-({4-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 57),
3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 58),
3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 59),
3-{[4-amino-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 60),
3-{[4-amino-7-(2-aminoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 61),
3-({4-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 62),
N-ciclopropil-3-{[4-(metilamino)-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}benzamida (cmpd 63), 3-{[4-(acetilamino)-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 64),
2- (3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-fenilacetamida (cmpd 65),
3- [(4-amino-7-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 66), 3-({4-amino-7-[2-(formilamino)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 67), 3-{[4-amino-7-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 68), 3-{[4-amino-7-(piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 69), 3-{[4-amino-7-(3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 70), 3-{[4-amino-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 71), 3-{[4-amino-7-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 72), 3-{[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 73), 3-({4-amino-7-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 74), 3-({4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 75), 3-{[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 76),
3- ({4-amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 77),
4- (4-amino-5-{[3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]etinil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidino-1-carboxilato de etilo (cmpd 78),
2-(3-{[4-amino-7-(propan-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-N]etiml}feml)-N-[3-(tnfluorometN)feml]acetamida (cmpd 79),
2- (3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida (cmpd 80),
3- {[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil}-
4- metilbenzamida (cmpd 81),
3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3- (trifluorometil)fenil}benzamida (cmpd 82),
5- {[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida (cmpd 83), 3-{[4-amino-7-(2-metilpropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 84),
5
10
15
20
25
30
35
40
3-{[4-amino-7-(butan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 85), 3-{[4-amino-7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 86), 3-[(4-amino-7-etil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 87), 3-({4-amino-7-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 88), 3-{[4-amino-7-(1-metilpirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 89), 3-{[4-amino-7-(piridin-4-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 90), 3-{[4-amino-7-(piridin-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 91), 3-{[4-amino-7-(3,3,3-trifluoropropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 92), 3-[(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 93), 3-[(4-amino-7-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 94), 3-{[4-amino-7-(ciclobutilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 95), 3-{[4-amino-7-(cidohexilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 96),
3- {[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-(ciclopropilmetil)benzamida (cmpd 97),
4- {[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 98), 3-{[4-amino-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 99), 3-{[4-amino-7-(1-metoxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 100), 3-[(4-amino-7-ciclohexil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 101), 3-[(4-amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 102), 3-[(4-amino-7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 103), 3-{[4-amino-7-(cianometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 104), 3-({4-amino-7-[2-(dimetilamino)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 105), 3-{[4-amino-7-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 106), 3-{[4-amino-7-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 107), 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-4-ciano-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 108), 3-{[4-amino-7-(1-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 109), 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}benzamida (cmpd 110),
3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzenosulfonamida (cmpd 111), y
2-(3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-ciclopropilacetamida (cmpd 113).
La presente invencion proporciona tambien un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define arriba, mediante el uso de las rutas de reaccion y los esquemas sinteticos descritos abajo, empleando las tecnicas disponibles en la tecnica actual y los materiales de partida facilmente disponibles. La preparacion de ciertas realizaciones de la presente invencion se describe en los ejemplos que siguen, pero aquellos con conocimientos habituales de la tecnica reconoceran que las preparaciones descritas se pueden adaptar facilmente para preparar otras realizaciones de la presente invencion. Por ejemplo, la smtesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion se puede llevar a cabo mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo mediante la proteccion apropiada de grupos interferentes, mediante el cambio a otros reactivos apropiados conocidos en la tecnica, o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reaccion. Alternativamente, se reconocera la adaptabilidad de otras reacciones a las que se hace referencia aqrn o son conocidas en la tecnica para la preparacion de otros compuestos de la invencion.
Los compuestos de esta invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida de facil acceso usando los siguientes metodos y procedimientos generales. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos bien
5
10
15
20
25
30
35
conocidos. Se apreciara que donde se dan condiciones de proceso t^picas o preferidas (p. ej. temperatures de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones), tambien se pueden usar otras condiciones de proceso, a menos que se indique de otro modo. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante optimizacion de procedimientos de rutina. Adicionalmente, como resulta evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales, asf como las condiciones apropiadas para la proteccion y desproteccion de grupos funcionales particulares son cien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T.W.Greene y P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, y las referencias citadas aqrn.
Los compuestos de cada formula general se pueden seguir transformando en otros compuestos de la misma formula general de acuerdo con metodos bien conocidos en la bibliografia, como se indica en la seccion experimental.
Un compuesto de formula (I) se puede preparar de acuerdo con los procesos sinteticos generales descritos a continuacion en los Esquemas 1 a 13.
La preparacion general de los compuestos de formula (IA) y (IB) y las sales de los mismos, objeto de la presente invencion, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba, se muestra en el Esquema 1 siguiente.
Esquema 1
imagen2
De acuerdo con el Esquema 1 anterior, un proceso de la presente invencion comprende las etapas siguientes:
Etapa a) reaccion de un derivado de formula (II), donde R1, R2 y R3 son como se define arriba y Hal es yodo o bromo, preferentemente yodo, con un compuesto de formula (III), donde R4 y R5 son como se define arriba, para obtener un compuesto de formula (IA), donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba;
alternativamente:
Etapa a') reaccion de un compuesto de formula (IV) donde R2, R3 y Hal son como se define arriba, con un compuesto de formula (III) como se define arriba, para obtener un compuesto de formula (V) donde R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba; y
Etapa b) reaccion del compuesto resultante de formula (V) con un compuesto de formula (VI), donde R1 es hidrogeno o un alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, para obtener un compuesto de formula (IA), donde R1 es un alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba;
o:
despues:
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa c) reduccion del compuesto resultante de formula (IA), obtenido mediante la etapa a) o las etapas a') y b) o b'), en el correspondiente compuesto de formula (IB), donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de formula (IA) o (IB) en otro compuesto de formula (IA) o (IB), y, si se desea, convirtiendo un compuesto de formula (IA) o (IB) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en el compuesto (IA) o (IB) libre.
De acuerdo con las etapas a) y a') del Esquema 1, la reaccion de un compuesto de formula (II) o (IV) con un compuesto de formula (III) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado, como acetonitrilo, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano o N,N-dimetilformamida en presencia de una base como trietilamina, con yoduro de cobre y con un catalizador de paladio, como dicloruro de (trifenilfosfina)paladio(II), a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa b) del Esquema 1 la reaccion de un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VI) se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida o dimetilsulfoxido a una temperatura en el intervalo entre 60 hasta 150°C durante un tiempo en el intervalo entre 1 y 24 h en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa b') del Esquema 1 la reaccion de un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VII) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano en presencia de un carbonato de cesio o sodio o potasio, en presencia de un catalizador como acetato de paladio en presencia de un ligando como Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) a una temperatura en el intervalo entre 60 hasta 150°C durante un tiempo en el intervalo entre 1 y 24 h en condiciones termicas clasicas a reflujo o en un aparato de microondas a una temperatura en el intervalo entre 50 hasta 100°C.
De acuerdo con la etapa c) del Esquema 1, la conversion de un compuesto de formula (IA) en el correspondiente compuesto de formula (IB) se puede llevar a cabo por reaccion con hidrogeno molecular, en presencia de un catalizador como el catalizador Lindlar, carbonato de paladio o calcio, carbonato de bario, sulfato de bario o en presencia de quinolina en un disolvente apropiado como metanol, etanol, 1,4-dioxano, hexano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o alternativamente por reduccion con 1,4-ciclohexadieno en N,N-dimetilformamida, con hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano o con Red-Al en eter dietilico o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo entre -78°C hasta temperatura ambiente.
Como se indica arriba, los compuestos de formula (IA) o (IB), los cuales se preparan de acuerdo con los procesos objeto de la presente invencion, se puede convertir convenientemente en otros compuestos de formula (IA) o (IB) operando de acuerdo con condiciones sinteticas bien conocidas, siendo los siguientes ejemplos de posibles conversiones:
conv. 1) convirtiendo los compuestos de formula (IA) o (IB) en otros compuestos de formula (IA) o (IB) mediante la eliminacion del grupo protector, como se indica en la seccion experimental (p. ej. Ejemplo 5);
conv. 2) sometiendo los compuestos de formula (IA) o (IB) a aminacion reductiva, como se indica en la seccion experimental (p. ej. Ejemplo 6);
conv. 3) sometiendo los compuestos de formula (IA) o (IB) a alquilacion, como se indica en la seccion experimental (p. ej. Ejemplo 7).
Alternativamente:
la preparacion general de los compuestos de formula (IA) y las sales de los mismos, objeto de la presente invencion, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba, se pueden llevar a cabo como se describe en el Esquema 2 siguiente.
Esquema 2
imagen3
De acuerdo con el Esquema 2anterior, un proceso de la presente invencion comprende la etapa a”):
5
10
15
20
25
30
35
De acuerdo con la etapa a”) del Esquema 2, la reaccion de un compuesto de formula (VIII) con un compuesto de formula (IX) se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado como acetonitrilo, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o N,N-dimetilformamida en presencia de una base como trietilamina, con yoduro de cobre y con un catalizador de paladio, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
Los compuestos de formula (II) son compuestos conocidos los cuales se pueden obtener facilmente de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo como se indica en la seccion experimental.
El Esquema 3 siguiente muestra la preparacion de los compuestos de formula (II), donde Hal es yodo o bromo, R1 es un grupo PG, donde PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado como un grupo dimetilaminoimino, R2 y R3 son hidrogeno, segun la formula (IIA), y de compuestos de la formula (II), donde Hal es yodo o bromo, R1 es un grupo PG, donde PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado como un grupo dimetilaminoimino, R3 es hidrogeno y R2 es como se define arriba excepto hidrogeno, segun la formula (IIB).
Esquema 3
imagen4
En el Esquema 3 anterior, R2 es como se define arriba excepto hidrogeno, Hal es yodo o bromo, X es cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato, hidroxi, acido boronico o ester boronato y PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado para proteger selectivamente el grupo amino, tal como el grupo dimetilaminoimino.
De acuerdo con el Esquema 3, los compuestos de formula (IIA) se pueden preparar por halogenacion de los compuestos de la formula (X), donde PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado para proteger selectivamente los grupos amino, tal como el grupo dimetilaminoimino, segun se representa en la etapa d).
De acuerdo con el mismo Esquema 3, un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (IIB) comprende las etapas siguientes:
Etapa d) halogenacion de los compuestos de formula (X), donde PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado para proteger selectivamente un grupo amino, tal como el grupo dimetilaminoimino, obteniendo asf los compuestos de formula (IIA) donde PG es como se define arriba y Hal es bromo o yodo;
Etapa e) reaccion delos compuestos resultantes de formula (IIA) donde PG y Hal son como se define arriba, con los compuestos de formula (XI), donde R2 es como se define arriba excepto hidrogeno y X es cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato, hidroxi, acido boronico o ester boronato, obteniendo asf los compuestos de formula (IIB) donde R2 es diferente de hidrogeno.
Alternativamente, la etapa de alquilacion e') se puede llevar a cabo en primer lugar en compuestos de formula (X), obteniendo asf los compuestos de formula (XII), donde R2 es como se define arriba excepto hidrogeno y PG son como se define arriba, y la etapa de halogenacion d') se puede llevar a cabo en segundo lugar sobre los compuestos resultantes de formula (XII), obteniendo asf los compuestos anteriores de formula (IIB), donde R2 es diferente de hidrogeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los compuestos donde PG es un grupo protector se pueden preparar a partir de los compuestos donde PG es hidrogeno, de acuerdo con metodos bien conocidos en la bibliograf^a.
De acuerdo con las etapas d) y d') de la presente invencion, los intermedios (X) o (XII) se someten a halogenacion con N-yodosuccinimida para obtener respectivamente los compuestos de formula (IIA) o (IIB), donde Hal es yodo, o con N-bromosuccinimida o piridina hidrobromuro perbromuro para obtener respectivamente los compuestos de formula (IIA) o (IIB), donde Hal es bromo. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente apropiado, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, cloroformo o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 80°C, operando en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas. Alternativamente, la reaccion para obtenerlos compuestos de formula (IIA) o (IIB), donde Hal es yodo, se puede llevar a cabo con yodo molecular, con o sin la presencia de hidrato de potasio en un disolvente apropiado como N,N-dimetilformamida o mezclas agua-metanol, a temperatura ambiente, o con yodo en presencia de acetato de plata o trifluoroacetato en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 70°C. La reaccion se puede llevar a cabo tambien con monocloruro de yodo, con o sin la presencia de carbonato de sodio o potasio, en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano o diclorometano, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo.
De acuerdo con las etapas e) y e') de la presente invencion, la reaccion de los compuestos (X) o (IIA) con los compuestos de formula (XI), donde X es yodo, bromo, cloro, mesilato, tosilato o triflato y R2 es como se define arriba excepto hidrogeno, se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada tal como carbonato de cesio, sodio o potasio o hidruro sodico en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas. Alternativamente, la reaccion de los compuestos (X) o (IIA) con los compuestos de formula (XI), donde X es hidroxilo, puede llevarse a cabo por reaccion de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo y trifenilfosfina, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta 70°C.
En otra ruta alternativa, la reaccion de los compuestos (X) o (IIA) con los compuestos de formula (XI), donde X es acido boronico o ester boronato, se puede llevar a cabo en presencia de acetato de cobre, 2,2'-bipiridilo y carbonato de sodio en N,N-dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo entre 70 hasta 120°C o con oxido de cobre en metanol a reflujo.
Yoduro de alquilo, bromuro, cloruro, mesilato, triflato, hidroxilo y arilo, heteroarilo, derivados heterociclil boronicos empleados como reactivos en las etapas e) y e') mencionadas arriba son compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodos descritos en la bibliograffa.
Otra realizacion de la presente invencion se proporciona en el Esquema 4 siguiente, el cual muestra la preparacion de los compuestos de formula (II), donde R1 es hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), y R2 y R3 son como se define arriba.
Esquema 4
imagen5
En el Esquema 4 anterior, R1, R2 y R3 son como se define arriba, Hal es yodo o bromo. En compuestos (XIII) Z es yodo, bromo, cloro, mesilato, tosilato o triflato y R1 es como se define arriba, excepto hidrogeno. En compuestos (VI) R1 es hidrogeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado o cicloalquilo (C3-C6).
De acuerdo con el Esquema 4, los compuestos de formula (II) se pueden preparar mediante las reacciones siguientes:
Etapa f) alquilacion de los compuestos de formula (IIC), donde R2 y R3 son como se define arriba y Hal es yodo o bromo, con los compuestos de formula (XIII), donde R1 es alquilo (Ci-Ca) o cicloalquilo (C3-C8) y Z es yodo, bromo, cloro, mesilato, tosilato o triflato, obteniendo asf los compuestos de formula (II), donde R1, R2, R3 y Hal son como se define arriba;
alternativamente:
De acuerdo con la etapa f) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base tal 5 como hidruro sodico en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida o en presencia de hidruro sodico o potasico en un disolvente apropiado tal como mezclas agua-etanol a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo.
De acuerdo con la etapa g) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente apropiado tal como 1,4-dioxano a una temperatura en el intervalo entre 70°C hasta reflujo, en condiciones 10 termicas clasicas o en un aparato de microondas.
Otra realizacion de la presente invencion se proporciona en el Esquema 5 presentado, el cual muestra la preparacion de los compuestos de formula (II), donde R1 es hidrogeno o alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8), R2 es como se define arriba, R3 es hidrogeno y Hal es yodo o bromo, segun la formula (IID). El Esquema 5 muestra tambien la preparacion de los compuestos de formula (IV), presentado en el Esquema 4 anterior, partiendo del 15 intermedio comun (XIV).
Esquema 5
imagen6
En el Esquema 5 anterior, R1, R2 y R3 son como se define arriba, Hal es yodo o bromo, PG' es un grupo protector apropiado, tal como un grupo bencenosulfonilo.
20 De acuerdo con el Esquema 5, los compuestos de formula (IID) se pueden preparar mediante las reacciones siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa d): halogenacion de los compuestos resultantes de formula (XV) para obtener los compuestos de formula (XVII), donde R2 es como se define arriba.
Alternativamente:
Etapa e”): reaccion de los compuestos de formula (XVI) con los compuestos de formula (IX) para obtener directamente los compuestos de formula (XVII), como se define arriba.
Despues:
Etapa g): sustitucion nucleofflica de los compuestos de formula (XVII) con los compuestos de formula (VI) para obtener los compuestos de formula (IID), donde R1 y R2 son como se define arriba.
De acuerdo con la Etapa e) y la Etapa e”) de la presente invencion, llevada a cabo en compuestos de formula (XIV) y (XVI), la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada como carbonato de cesio, sodio o potasio en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas. Alternativamente, la reaccion de los compuestos (XIV) o (XVI) con los compuestos de formula (XI), donde X es hidroxilo, se puede llevar a cabo mediante la reaccion de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo y trifenilfosfina, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta 70°C.
En otra ruta alternativa, la reaccion de los compuestos (XIV) o (XVI) con los compuestos de formula (XI), donde X es un acido boronico o ester boronato, se puede llevar a cabo en presencia de acetato de cobre, 2,2'-bipiridilo y carbonato de sodio en N,N-dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo entre 70 hasta 120°C o con oxido de cobre en metanol a reflujo.
Yoduro de alquilo, bromuro, cloruro, mesilato, triflato, hidroxilo y arilo, heteroarilo, derivados heteroaril o heterociclil boronicos empleados como reactivos en la Etapa e) mencionada arriba son compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodos descritos en la bibliograffa.
De acuerdo con la Etapa d) de la presente invencion, los intermedios (XV) se someten a halogenacion con N- yodosuccinimida para obtener los compuestos de formula (XVII) donde Hal es yodo, o con N-bromosuccinimida o piridina hidrobromuro perbromuro para obtener los compuestos de formula (XVII), donde Hal es bromo. La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, cloroformo o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 70°C, operando en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas. Alternativamente, la reaccion para obtener los compuestos de formula (XVII), donde Hal es yodo, se puede llevar a cabo con yodo molecular, con o sin la presencia de hidrato de potasio en un disolvente apropiado como N,N-dimetilformamida o mezclas agua-metanol, a temperatura ambiente, o con yodo en presencia de acetato de plata o trifluoroacetato de plata en un disolvente apropiado tal como N,N- dimetilformamida o diclorometano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 80°C. La reaccion se puede llevar a cabo tambien con monocloruro de yodo, con o sin la presencia de carbonato de sodio o potasio, en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano o diclorometano, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo.
De acuerdo con la Etapa g) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano a una temperatura en el intervalo entre 80°C hasta reflujo, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con el Esquema 5 anterior, un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (IV) comprende las etapas siguientes:
Etapa h): introduccion del grupo protector PG' para obtener los compuestos de formula (XVIII) donde PG' es un grupo protector apropiado, tal como un grupo bencenosulfonilo;
Etapa i): reaccion de los compuestos de formula (XVIII) con los compuestos de formula (XIX) donde R3 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Q es yodo, cloro o bromo, para obtener los compuestos de formula (XX), donde R3 y PG' son como se define arriba;
Etapa j): eliminacion del grupo protector PG' para obtener los compuestos de formula (XXI) donde R3 es como se define arriba;
Etapa d''): halogenacion de los compuestos de formula (XXI) para obtener los compuestos de formula (XXII) donde R3 y PG' son como se define arriba y Hal es yodo o bromo;
5
10
15
20
25
30
35
40
De acuerdo con la Etapa h) del Esquema 5 de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo con un disolvente apropiado tal como cloruro de bencenosulfonilo, en presencia de una base apropiada tal como carbonato de cesio, en un disolvente apropiado tal como N,N'-dimetilformamida, a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa i) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en un reactivo apropiado tal como yoduro o bromuro de alquilo en presencia de una base tal como litio diisopropilamida, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano seco, a una temperatura en el intervalo desde -78°C hasta 0°C.
De acuerdo con la Etapa j) del Esquema 5, el grupo protector PG' se hidroliza en medio basico, por ejemplo con hidrato de sodio en una mezcla tetrahidrofurano/metanol a temperatura ambiente para obtener los compuestos de formula (XXI).
De acuerdo con la etapa d”) del Esquema 5, los intermedio (XXI) se someten a halogenacion con N-yodosuccinimida para obtener los compuestos de formula (XVII) donde Hal es yodo, o con N-bromosuccinimida o piridina hidrobromuro perbromuro para obtener los compuestos de formula (XXII), donde Hal es bromo. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente apropiado, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, cloroformo o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 80°C, operando en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas. Alternativamente, la reaccion para obtener los compuestos de formula (XXII), donde Hal es yodo, se puede llevar a cabo con yodo molecular con o sin la presencia de hidrato de potasio en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o mezclas agua-metanol, a temperatura ambiente, o con yodo en presencia de acetato de plata o trifluoroacetato de plata en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 80°C. La reaccion se puede llevar a cabo tambien con monocloruro de yodo, con o sin la presencia de carbonato de sodio o potasio, en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano o diclorometano, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo.
De acuerdo con la Etapa e) del Esquema 5, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de de una base como carbonato de cesio, sodio o potasio en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 70°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas. Alternativamente, la reaccion de los compuestos de formula (XXII) con los compuestos de formula (XI), donde X es hidroxilo, puede llevarse a cabo por reaccion de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo y trifenilfosfina, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta 70°C.
En otra ruta alternativa, la reaccion de los compuestos de formula (XXII) con los compuestos de formula (XI), donde X es acido boronico o ester boronato, se puede llevar a cabo en presencia de acetato de cobre, 2,2'-bipiridilo y carbonato de sodio en N,N-dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo entre 70 hasta 120°C o con oxido de cobre en metanol a reflujo.
Yoduro de alquilo, bromuro, cloruro, mesilato, triflato, hidroxilo y arilo, heteroarilo, derivados heterociclil boronicos empleados como reactivos en las etapas e) y e') mencionadas arriba son compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodos descritos en la bibliograffa.
Otra realizacion de la presente invencion se presenta en el Esquema 6 siguiente donde se muestra la preparacion de los compuestos de formula (II), donde R1 es alquilcarbonilo, R2, R3 y R6 son como se define arriba y Hal es yodo o bromo, segun la formula (IIE).
Esquema 6
imagen7
En el Esquema 6 anterior, R2, R3 y R6 son como se define arriba y Hal es yodo o bromo.
De acuerdo con el Esquema 6, los compuestos de formula (IIE) se pueden preparar mediante la reaccion siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
De acuerdo con la etapa k) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina, en un disolvente apropiado tal como diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta reflujo.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona la preparacion de los compuestos de formula (II) donde R1 y R2 son como se define arriba, R3 es alquenilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclilo, Hal es yodo o bromo y PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado, tal como grupo dimetilaminoimino, segun la formula (IIF), como se muestra en el Esquema 7 siguiente.
Esquema 7
imagen8
En el Esquema 7 anterior, R2 y R3 son como se define arriba, Hal es yodo o bromo, Q es cloro, bromo, yodo, acido boronico o ester boronato cuando R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, o Q es estannano cuando R3 es alquenilo (C2-C6), o Q es hidrogeno cuando R3 es alquenilo (C2-C8), y PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado, como el grupo dimetilaminoimino.
De acuerdo con el Esquema 7, un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (IIF) comprende las etapas siguientes:
Etapa I): reaccion de un compuesto de formula (XII), donde R2 y PG son como se define arriba, con un compuesto de formula (XIX) donde Q es cloro, bromo, yodo, acido boronico o ester boronato, estannano o un alquenilo (C2-C8) y R3 es alquenilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclilo, proporcionando asf los compuestos de formula (XXIV) donde R2 es como se define arriba, PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado y r3 es alquenilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclilo;
Etapa d): halogenacion del compuesto resultante de formula (XXIV), definido arriba, obteniendose asf un compuesto de formula (IIF), donde R2 es como se define arriba, R3 es alquenilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclilo, PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado, tal como grupo dimetilaminoimino, y Hal es bromo o yodo;
alternativamente:
Etapa d'''): halogenacion de los compuestos de formula (XII) definidos arriba, obteniendose asf un compuesto de formula (XXIII) donde PG y R2 son como se define arriba y Hal es yodo o bromo;
Etapa I'): reaccion de un compuesto de formula (XXIII), donde R2 y PG son como se define arriba y Hal es yodo o bromo, con un compuesto de formula (XIX) donde Q es cloro, bromo, yodo, acido boronico o ester boronato, estannano y R3 es alquenilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclilo, o Q es hidrogeno cuandoR3 es alquenilo (C2- C8), obteniendose asf los compuestos de formula (XXIV) donde R2 es como se define arriba, PG es hidrogeno o un grupo protector apropiado y r3 es alquenilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclilo.
De acuerdo con las etapas l) y l') de la presente invencion, cuando Q es cloro, bromo o yodo, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como acetato de cesio, carbonato potasico, fosfato potasico y con o sin la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
presencia de oxido de plata y en la presencia de un catalizador como o Pd(thd)2 (thd = 2,2,6,6-tetrametil-3,5- heptandiona) o Pd2(isopropil-3-(CO-pirrolidino)-imidazol-2-ilideno)(PPh3), con o sin la presencia de trifenilfosfina en un disolvente apropiado como N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, a una temperature en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 150°C.
Alternativamente, cuando Q es acido boronico o ester boronato, la reaccion se puede llevar a cabo empleando el derivado boronico apropiado de arilo, heteroarilo o heterociclilo en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de potasio, en presencia de un catalizador apropiado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), acetato de paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II), complejo diclorometano dicloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II), con o sin la presencia de cloruro de litio, en un disolvente apropiado como 1,4-dioxano, mezclas agua/1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, tolueno o mezclas agua/etanol/tolueno, a una temperatura en el intervalo entre 70 y 160°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
Alternativamente, cuando Q es estannano, la reaccion se puede llevar a cabo empleando el derivado adecuado de alquenilo (C2-C6) estannano en presencia de cloruro o bromuro de tetrabutil amonio o cloruro de litio, y en la presencia de un catalizador como acetato de paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) o dicloruro de (difenilfosforilferroceno)paladio(II), en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida, etanol, tolueno, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo.
Alternativamente, cuando Q es hidrogeno y R3 es un derivado alquenilo (C2-C8), la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acetato de potasio, cloruro de litio, trietilamina, bromuro o cloruro de tetrabutil amonio, con o sin la presencia de una trifosfina tal como trifenilfosfina o tris(o-tolil)trifenilfosfina, y en presencia de un catalizador como acetato de paladio, en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo.
De acuerdo con la etapa d) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de N- yodosuccinimida o yodo molecular para obtener los compuestos de formula (IIF) donde Hal es yodo o con N- bromosuccinimida o piridina hidrobromuro perbromuro o bromo molecular para obtener los compuestos de formula (IIF) donde Hal es bromo, en un disolvente apropiado tal como 1,4-dioxano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 80°C, operando en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa d''') de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de N- yodosuccinimida para obtener los compuestos de formula (XXIII) donde Hal es yodo o en presencia de N- bromosuccinimida para obtener los compuestos de formula (XXIII) donde Hal es bromo, en un disolvente apropiado tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de formula (III) estan disponibles comercialmente o son compuestos conocidos los cuales se pueden obtener facilmente de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo como se indica en la seccion experimental.
El Esquema 8 indicado muestra la preparacion de los compuestos de formula (III), donde R4 es como se define arriba y R5 es un grupo -L-R7, donde L es -NHCO- y R7 es como se define arriba, segun la formula (IIIA).
Esquema 8
imagen9
En el Esquema 8 anterior, R4 y R7 son como se define arriba y Z es cloro o hidroxi.
De acuerdo con el Esquema 8, los compuestos de formula (IIIA) se pueden preparar mediante la reaccion siguiente:
Etapa m) amidacion de los compuestos de formula (XXV), donde R4 es como se define arriba, con los compuestos deformula (XXVI) donde R7 es como se define arriba y Z es cloro o hidroxi.
De acuerdo con la etapa m) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo empleando un compuestos de formula (XXVI) donde Z es cloro en presencia de una base apropiada como trietilamina, N,N-diisopropilo-N- etilamina, N-metilmorfolina o piridina en un disolvente apropiado como diclorometano, cloroformo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo empleando un compuesto de formula (XXVI) donde Z es hidroxilo, en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N- ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinfosfono hexafluorofosfato (PyBOP), en un disolvente apropiado como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, ester dietnico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), o N,N-dimetilformamida(DMF), a una temperatura en el intervalo entre -10°C hasta reflujo y durante un tiempo apropiado, por ejemplo entre unos 30 minutos hasta 96 horas. Dicha reaccion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina (DMAP), o en presencia de otro agente de acoplamiento tal como N-hidroxibenzotriazol (HOBT), o en presencia de una base apropiada como trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
Alternativamente, esta misma reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un metodo de anhfdrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo, iso-butilo o iso-propilo, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietilico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -30°C hasta temperatura ambiente.
Otra realizacion de la presente invencion se presenta en el Esquema 9 siguiente donde se muestra la preparacion de los compuestos de formula (III), donde R4 es como se define arriba y R5 es la formula general (I) es un grupo -L- R7, donde L es -CON(Y)- e Y y R7 son como se define arriba, segun la formula (IIIB).
Esquema 9
imagen10
En el Esquema 9 anterior, R4, Y y R7 son como se define arriba.
De acuerdo con el Esquema 9, los compuestos de formula (IIIB) se pueden preparar mediante la reaccion siguiente:
Etapa n) reaccion de los compuestos de formula (XXVII), donde R4 es como se define arriba, con los compuestos de formula (XXVIII), donde Y y R7 son como se define arriba, para obtener los compuestos resultantes de formula (IIIB), donde R4, R7 e Y son como se define arriba.
De acuerdo con la etapa n) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, 1,1'- carbonildiimidazol (CDI), benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinfosfono hexafluorofosfato (PyBOP), en un disolvente apropiado como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), o N,N-dimetilformamida (DMF), a una temperatura en el intervalo entre -10°C hasta reflujo y durante un tiempo apropiado, por ejemplo entre unos 30 minutos hasta 96 horas. Dicha reaccion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo 4- dimetilaminopiridina (DMAP), o en presencia de otro agente de acoplamiento tal como N-hidroxibenzotriazol (HOBT), o en presencia de una base apropiada como trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
Alternativamente, esta misma reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un metodo de anhfdrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo, iso-butilo o iso-propilo, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietilico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -30°C hasta temperatura ambiente.
Otra realizacion de la presente invencion se presenta en el Esquema 10 siguiente, donde se muestra la preparacion de los compuestos de formula (III), donde R4 es como se define arriba y R5 es un grupo -L-R7, donde L es - CON(Y)- e Y y R7 son como se define arriba, y n es 0 o 1 segun la formula (IIIC).
Esquema 10
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen11
De acuerdo con el Esquema 10, un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (MIC) comprende las etapas siguientes:
Etapa n) reaccion de los compuestos de formula (IXA), donde R4 es como se define arriba, Hal es yodo o bromo y n es 0 o 1, con los compuestos de formula (XXVIII), donde R7 e Y son como se define arriba, obteniendo asf los compuestos, donde Hal, R4, Y y R7 son como se define arriba y n es 0 o 1. Etapa o) se someten los compuestos resultantes de formula (IXB) al acoplamiento Sonogashira con trimetilsilil acetileno para obtener los compuestos de formula (XXIX), donde R4, R7 e Y son como se define arriba y n es 0 o 1.
Etapa p) eliminacion del grupo protector trimetilsilil del compuesto resultante de formula (XXIX) para obtener los compuestos de formula (IIIC) donde R4, R7 e Y son como se define arriba y n es 0 o 1.
De acuerdo con la etapa n) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, 1,1'- carbonildiimidazol (CDI), benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinfosfono hexafluorofosfato (PyBOP), en un disolvente apropiado como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, eter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), o N,N-dimetilformamida (DMF), a una temperatura en el intervalo entre -10°C hasta reflujo y durante un tiempo apropiado, por ejemplo entre unos 30 minutos hasta 96 horas. Dicha reaccion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo 4- dimetilaminopiridina (DMAP), o en presencia de otro agente de acoplamiento tal como N-hidroxibenzotriazol (HOBT), o en presencia de una base apropiada como trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
Alternativamente, esta misma reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante un metodo de anhfdrido mixto, usando un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo, iso-butilo o iso-propilo, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, eter dietilico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -30°C hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa o) de la presente invencion, la reaccion de los compuestos de formula (IXB) con trimetilsilil acetileno se puede llevar a cabo en presencia de yoduro cuproso, un catalizador de paladio como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), trietilamina, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N- dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa p) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada tal como carbonato potasico o hidrato potasico en metanol o etanol o sus mezclas con agua en presencia de DBU en un disolvente apropiado como acetonitrilo y sus mezclas con agua, a temperatura ambiente. Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente apropiado como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a temperatura ambiente. Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo con trifluorometanosulfonato de plata en un disolvente apropiado como una mezcla acetona/agua/metanol a temperatura ambiente.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona la preparacion de los compuestos de formula (III) donde R4 es como se define arriba y R5 es un grupo -L-R7, donde R7 es como se define arriba y L es -NHSO2-, segun la formula (IIID), como muestra el Esquema 11 siguiente.
5
10
15
20
25
Esquema 11
imagen12
En el Esquema 11 anterior, R4 y R7 son como se define arriba.
De acuerdo con el Esquema 11, los compuestos de formula (MID) se pueden preparar mediante la reaccion siguiente:
Etapa q) reaccion de los compuestos de formula (XXV), donde R4 es como se define arriba, con los compuestos de formula (XXX) donde R7 es como se define arriba, obteniendose asf los compuestos de formula (IIID) donde R4 y R7 son como se define arriba.
De acuerdo con la etapa q) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 2,6-lutidina o piridina en un disolvente apropiado como eter dietilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta reflujo.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona la preparacion de los compuestos de formula (III) donde R4 es como se define arriba y R5 es un grupo -L-R7, donde R7 es como se define arriba y L es -SO2N(Y)-, donde Y es como se define arriba, segun la formula (IIIE), la cual se muestra en el Esquema 12 siguiente.
Esquema 12
imagen13
En el Esquema 12 anterior, R4, Y y R7 son como se define arriba y Hal es yodo o bromo.
De acuerdo con el Esquema 12, un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (IIIE) comprende las etapas siguientes:
Etapa r) reaccion de los compuestos de formula (IXC), donde Hal es yodo o bromo y R4 es como se define arriba, con los compuestos de formula (XXVIII), donde Y y R7 son como se define arriba, obteniendo asf los compuestos de formula (IXD) donde Hal es bromo o yodo y R4, r7 e Y son como se define arriba;
Etapa o) se someten los compuestos resultantes de formula (IXD) al acoplamiento Sonogashira con trimetilsilil acetileno, obteniendose asf los compuestos de formula (XXXI), donde R4, R7 e Y son como se define arriba;
Etapa p) eliminacion del grupo protector trimetilsilil del compuesto resultante de formula (XXXI) para obtener los compuestos de formula (IIIE) donde R4, R7 e Y son como se define arriba.
De acuerdo con la etapa r) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado como eter dietilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, a una temperatura en el intervalo entre 0°C hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa o) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de yoduro cuproso, un catalizador de paladio como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), trietilamina, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
5 De acuerdo con la etapa p) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada tal como carbonato potasico o hidrato potasico en metanol o etanol o sus mezclas con agua o en presencia de DBU en un disolvente apropiado como acetonitrilo y sus mezclas con agua, a temperatura ambiente. Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente apropiado como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a temperatura ambiente. 10 Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo con trifluorometanosulfonato de plata en un disolvente apropiado como una mezcla acetona/agua/metanol a temperatura ambiente.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona la preparacion de los compuestos de formula (VIII) donde R1, R2 y R3 son como se define arriba, como se muestra en el Esquema 13 siguiente.
En el Esquema 13 anterior, R1, R1, R3 y Hal son como se define arriba.
15 Esquema 13
imagen14
De acuerdo con el Esquema 13, un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (VIII) comprende las etapas siguientes:
Etapa o) acoplamiento Sonogashira de los compuestos de formula (II) con trimetilsililacetileno para obtener los 20 compuestos de formula (XXXII), donde R1, R2 y R3 son como se define arriba;
Etapa p): eliminacion del grupo trimetilsililo para obtener los compuestos de formula (VIII), donde R1, R2 y R3 son como se define arriba.
De acuerdo con la etapa o) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de yoduro cuproso, un catalizador de paladio como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), trietilamina, en un disolvente 25 apropiado como tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 100°C, en condiciones termicas clasicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa p) de la presente invencion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base apropiada tal como carbonato potasico o hidrato potasico en metanol o etanol o sus mezclas con agua en presencia de DBU en un disolvente apropiado como acetonitrilo y sus mezclas con agua, a temperatura ambiente. 30 Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente
apropiado como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a temperatura ambiente. Alternativamente la reaccion se puede llevar a cabo con trifluorometanosulfonato de plata en un disolvente apropiado como una mezcla acetona/agua/metanol a temperatura ambiente.
Al preparar los compuestos de formula (I) de acuerdo con cualquier variante del proceso, todas las cuales se 35 encuentran dentro del alcance de la invencion, los grupos funcionales opcionales (dentro de los materiales de
partida, los reactivos o los intermedios de los mismos) que pueden dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, necesitan ser protegidos adecuadamente de acuerdo con tecnicas convencionales. Del mismo modo, la conversion de estos ultimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
40 Los compuestos de cada formula general se pueden seguir transformando en otros compuestos de la misma formula general de acuerdo con metodos bien conocidos en la bibliografia, como se indica en la seccion experimental.
Varios ejemplos de posibles transformaciones pueden ser los siguientes:
1) Transformacion de un compuesto de formula (X) en otro compuesto de formula (X) por introduccion de un grupo protector, como se indica en la Preparacion 4;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2) Transformacion de un compuesto de formula (XII) en otro compuesto de formula (XII) por eliminacion del grupo protector e hidrogenacion del doble enlace, como se indica en la Preparacion 7;
3) Transformacion de un compuesto de formula (IIB) en otro compuesto de formula (IIB) por acetilacion y eliminacion de grupo protector, como se indica en la Preparacion 9.
Los compuestos finales se pueden aislar y purificar usando procedimientos convencionales, por ejemplo cromatograffa y/o cristalizacion y formacion de sal.
Los compuestos de formula (I) como se define arriba se pueden convertir en sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula (I) como se define arriba, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden seguir formulando con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para proporcionar una composicion farmaceutica.
La smtesis de un compuesto de formula (I), de acuerdo con el proceso sintetico descrito arriba, se puede llevar a cabo secuencialmente, de modo que cada intermedio se afsla y purifica mediante tecnicas de purificacion estandar, como por ejemplo, cromatograffa de columna, antes de llevarse a cabo la reaccion siguiente. Alternativamente, dos o mas etapas de la secuencia sintetica se pueden llevar a cabo en un procedimiento denominado “one-pot”, como se conoce en la tecnica, de modo que solo se afsla y purifica el compuesto resultante de dos o mas etapas.
En los casos en que un compuesto de formula (I) contiene uno o varios centros asimetricos,dicho compuesto se puede separar en los isomeros individuales mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Tales procedimientos comprenden tecnicas cromatograficas estandar, incluyendo cromatograffa usando una fase estacionaria quiral, o cristalizacion. Los metodos generales para la separacion de compuestos que contienen uno o varios centros asimetricos se presentan, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York(NY), 1981.
Los materiales de partida del proceso objeto de la presente invencion, incluyendo cualquier posible variante, asf como cualquier reactivo de los mismos, son compuestos conocidos y si no estan disponibles comercialmente per se, se pueden preparar de acuerdo con metodos bien conocidos o como se describe abajo en la parte experimental.
FARMACOLOGIA
Ensayo de proliferacion celular in vitro
Para evaluar la actividad anti-proliferativa de un compuesto de formula (I) se usaron las siguientes lmeas celulares humanas: carcinoma ovarico A2780; carcinoma tiroideo medular TT y MZ-CRC-1, albergando un receptor mutado RET-C634W y RET-M918T respectivamente; adenocarcinoma pulmonar humano LC-2/ad, albergando la protema de fusion CCDC6-RET. Las celulas en crecimiento exponencial se sembraron e incubaron a 37°C en una atmosfera de CO2 humidificada al 5% usando media apropiado suplementado con Suero Fetal Bovino 10%. 24 horas despues del cultivo en placas de las celulas, dosis escalares de los compuestos disueltos en DMSO 0,1% se anadieron al medio y las celulas se expusieron a los farmacos durante otras 72 horas (A2780) o 144 horas (TT, MZ-CRC-1 y LC-2/ad), de acuerdo con su diferente velocidad de proliferacion. Al final del tratamiento, la proliferacion celular se determino mediante un sistema de monitorizacion de ATP intracelular (CellTiterGlo - Promega), siguiendo las instrucciones del fabricante, y usando un instrumento Envision (PerkinElmer) como lector. Los datos obtenidos del compuesto respecto a las celulas tratadas con el vehffculo se compararon usando el software Assay Explorer (Symyx Technologies Inc). Los valores de IC50 se calcularon usando ajuste de curvas por interpolacion sigmoidea.
En la Tabla A siguiente se presenta la actividad anti-proliferativa de compuestos representativos de formula (I) en dos lmeas celulares de carcinoma tiroideo medular expresando las formas mutadas RET (TT y MZ-CRC-1) mencionadas anteriormente y en una lmea celular de adenocarcinoma pulmonar que alberga la forma de fusion RET (LC-2/ad) mencionada anteriormente. Como control, se presenta la actividad anti-proliferativa de los mismos compuestos en una lmea celular (A2780) ajena no dependiente de RET.
Todos estos compuestos muestran una notable actividad en modelos celulares conducidos por RET con respecto a los ajenos.
Tabla A
Cmpd #
A2780 ICm m TT IC5Q (|jM) (144h) LC-2/ad ICso (|jM) (144h) MZ-CRC-11C® (|jM)(144h)
12
0.695 0.012 0.111 0.222
11
0.601 0.249
59
2.141 0.036 0.048 0.040
36
1.728 0.053 0.058 0.166
31
4.453 0.111
26
3.669 0.140 0.490
24
0.137 0.003 0.066 0.024
9
6.905 0.865
15
4.365 0.192
40
1.934 0.022 0.033 0.049
82
0.046 0.001 0.004
37
6.790 0.109 0.115 0.271
93
4.542 0.035 0.241 0.264
52
3.908 0.100 0.107 0.201
53
0.837 0.010 0.009
51
1.591 0.016 0.019
86
1.910 0.025 0.018
85
1.598 0.030 0.024
88
1.519 0.052 0.048
110
5.882 0.227 0.279
46
4.321 0.023 0.020
89
6.690 0.136 0.127
87
1.525 0.019 0.012
95
2.453 0.060 0.032
99
1.795 0.017 0.019
108
6.113 0.023 0.045
68
7.184 0.043 0.021
70
>10 0.213 0.213
92
4.095 0.053 0.052
54
3.292 0.020 0.053 0.068
58
0.539 0.004 0.004
A partir de todo lo anterior, los nuevos compuestos de formula (I) de la invencion parecen ser particularmente ventajosos en la terapia de enfermedades causadas por actividad protema cinasa desregulada, como el cancer.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar bien como agentes individuales o, alternativamente, 5 en combinacion con tratamientos contra el cancer conocidos, como terapia de radiacion o regimen de quimioterapia en combinacion con, por ejemplo, agentes antihormonales como antiestrogenos, antiandrogenos e inhibidores aromatasa, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes que se dirigena microtubulos, agentes basados en platino, agentes alquilantes, agentes daninos para el ADN o agentes intercalantes, antimetabolitos antineoplasicos, otros inhibidores de cinasa, otros agentes anti-angiogenicos, 10 inhibidores de las cinesinas, anticuerpos monoclonales terapeuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de la farnesil transferasa, e inhibidores de la respuesta hipoxica.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invencion dentro del intervalo de dosificacion descrito abajo y emplean el otro agente farmaceuticamente activo dentro del intervalo de dosificacion aprobado.
15 Los compuestos de formula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancengenos conocidos cuando una formulacion combinada es inapropiada.
Los compuestos de formula (I) de la presente invencion, adecuados para la administracion a un mairnfero, p. ej., a humanos, se pueden administrar mediante las rutas usuales y el nivel de dosificacion depende de la edad, el peso, la condicion del paciente y la via de administracion.
20 Por ejemplo, una dosificacion adecuada adoptada para la administracion oral de un compuesto de formula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1 g por dosis, de 1 a 5 veces al dfa. Los
compuestos de la invencion se pueden administrar en una variedad de formas de dosificacion, p. ej., oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, comprimidos grajeados o recubiertos con peKcula, soluciones Ifquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante inyeccion o infusion intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
5 La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion se preparan usualmente siguiendo metodos convencionales y se administran en una forma farmaceuticamente adecuada.
10 Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidon de mafz o almidon de patata; lubricantes, p. ej., sflice, talco, acido estearico, estearato magnesico o calcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arabiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p. ej., almidon, acido algmico, alginatos o glicolato de almidon de mafz; mezclas efervescentes; sustancias colorantes; 15 edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezcla, granulacion, compresion, grajeado, o recubrimiento con pelfcula.
Las dispersiones lfquidas para administracion oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones.
20 Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato sodico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivimlico.
La suspension o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un 25 portador farmaceuticamente aceptable, p. ej., agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocama.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua esteril o preferentemente deben encontrarse en forma de soluciones esteriles, acuosas, isotonicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como portador.
30 Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un detergente ester de acido graso sorbitan polioxietileno o lecitina.
SECCION EXPERIMENTAL
Para referirse a cualquier compuesto espedfico de formula (I) de la invencion, opcionalmente en la forma de una sal 35 farmaceuticamente aceptable, vease la seccion experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos a continuacion, los compuestos de la presente invencion se sintetizaron utilizando los metodos descritos en la misma, u otros metodos, los cuales son ampliamente conocidos en la tecnica.
Las formas cortas y abreviaturas utilizadas en la misma tienen los siguientes significados:
40
g (gramos) mL (mililitros) mM (milimolar)
□ M (micromolar)
45 h (horas)
mm (milimetros)
M (molar) mol (moles)
t.a. (temperatura ambiente)
50 DMAP (dimetilaminopiridina)
TFA (acido trifluoroacetico)
Na2CO3 (carbonato sodico)
DMF (dimetilformamida)
DIPeA (N,N-diisopropil-N-etilamina)
55 THF (tetrahidrofurano)
MeoH (metanol)
HOBT (N-hidroxibenzotriazol)
EDCI (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida)
26
mg (miligramos)
□ g (microgramos) mmol (milimoles)
Rt (tiempo de retencion)
MHz (Megahercios)
Hz (Hercios) min (minutos)
CCF (cromatograffa de capa fina) TEA (trietilamina)
DME (dimetoxietano)
Na2SO4 (sulfato sodico)
K2CO3 (carbonato sodico)
DCM (diclorometano)
Hex (hexano)
DMSO (dimetilsulfoxido)
ESI (ionizacion de electroespray)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TBTU (N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio-tetrafluoroborato)
RP-HPLC (cromatograffa ffquida de alta eficacia en fase reversa)
Con la intention de ilustrar mejor la presente invention, sin imponer ninguna limitation a la misma, se presentan los siguientes ejemplos:
Los simbolos y convenciones, tal y como se utilizan en la presente, utilizados en los procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos utilizados en la literatura cienfffica contemporanea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se especifique de otra forma, todos los materiales se obtuvieron de suministradores comerciales, del mejor grado y se utilizaron sin ninguna purification adicional. Los disolventes anhidro como DMF, THF, DCM, se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles a la humedad se llevaron a cabo bajo atmosfera de nitrogeno o de argon.
Metodos anaffticos y de purificacion generales
La cromatograffa flash se llevo a cabo en gel de silice (Merck, grado 9395, 60A).
El HPLC se llevo a cabo en una columna Waters X Terra RP18 (4,6 * 50 mm, 3,5 Dm) utilizando una sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de iones de electroespray (ESI). La fase movil A era tampon acetato de amonio 5 mM (pH 5,2 con acido acetico-acetonitrilo 95:5), y la fase movil B era agua-acetonitrilo (5:95). El gradiente era de 10 a 90% en B en 8 min, manteniendo a 90% en B durante 2 min. La detection de UV a 220 nm y 254 nm. El flujo de 1 mL/min. El volumen de inyeccion 10 ^L. Barrido completo, en el rango de masas entre 100 y 800 amu. El voltaje de capilar era de 2,5 KV; la temperatura de la fuente era de 120 °C; el cono 10 V. Los tiempos de retention (HPLC-Rt) se dan en minutos (min) a 220 nm o a 254 nm. Las masas se dan como relation m/z.
En caso necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C18 (19 * 50 mm, 5 ^m) o en una columna Waters X Terra 18 (30 * 150 mm, 5^m) utilizando un Waters preparative HPLC 600 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ, ionization de electroespray, modo positivo. La fase movil A era agua/TFA 0,1%, y la fase movil B era acetonitrilo. El gradiente de 10 a 90% en B en 8 min, manteniendo a 90% en B durante 2 min. El flujo de 20 mL/min. Alternativamente, la fase movil A era agua/NH3 0,05%, y la fase movil B acetonitrilo. El gradiente era de 10 a 100% en B en 8 min, manteniendo a 100% en B durante 2 min. El flujo de 20 mL/min. Los espectros de 1H-RMN se registraron a temperatura constante de 28 °C en un espectrometro Varian INOVA 400 operando a 400,5 MHz y equipado con una sonda de deteccion indirecta PFG de 5 mm en el eje-z (1H{15N-31P}).
Los desplazamientos qmmicos se referencian respecto a las senales residuales de los disolventes (DMSO-d6: 2,50 ppm para 1H, donde no se especifique de otro modo). Los datos se muestran como sigue: desplazamiento qmmico (□), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, br. s. = singulete ancho, td = triplete de dobletes, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, m = multiplete, spt = septuplete), constantes de acoplamiento (J, Hz) y numero de protones.
Tal y como se divulgo previamente en (M. Colombo, F.R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517), los espectros de masas ESI(+) de alta resolution (HRMS) se obtuvieron en un espectrometro de masas Ultima Q-Tof (Waters, Manchester, UK) conectado directamente con un sistema de micro-HPLC Agilent 1100 (Palo Alto, US).
Preparacion 1
imagen15
5-Yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IIA), etapa d)
Metodo 1)
Se disolvieron 100 mg (0,75 mmol) de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 3 mL de DMF y se anadieron 169 mg (0,75 mmol) de N-yodosuccinimida. Se agito la solution a temperatura ambiente durante 8 h. Se elimino el disolvente bajo presion reducida, se recogio el residuo con diclorometano y se lavo con NaHCO3 acuoso. Se seco la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
fase organica con Na2SO4 y se evaporo a sequedad. Despues de cromatograffa flash (DCM/MeOH 95/5) se obtuvieron 97 mg (50%) del compuesto del tttulo.
Metodo 2)
Se disolvio 1 g (7,46 mmol) de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 15 mL de DMF seco y se anadieron 1,77 g (7,87 mmol) de N-yodosuccinimida en un vial. Se calento la mezcla a 70 °C durante 1 h en un aparato de microondas. Transcurrido este tiempo se evaporo el disolvente y se cromatografio el residuo en gel de sflice (DCM/MeOH 95/5), dando, despues de la trituracion con eter dietilico, 1,49 g (77%) del compuesto del tttulo.
Metodo 3)
Se suspendieron 1,3 g (9,7 mmol) de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 30 mL de cloroformo y se anadieron 2,18 g (9,7 mmol) de N-yodosuccinimida. La mezcla de reaccion se llevo a reflujo durante 2 horas, a continuacion se recogio el precipitado mediante filtracion. Se purifico el producto mediante columna de gel de sflice elrnda con DCM/MeOH 95/5, proporcionando 2,02 g (80%) del compuesto del tttulo.
Metodo 4)
Se disolvio 1 g (7,46 mmol) de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 20 mL de DMF seco y se anadieron 1,25 g (7,46 mmol) de acetato de plata seguidos de 1,8 g (7,46 mmol) de yodo molecular. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, y a continuacion se filtro a traves de un relleno de celite. Se evaporo el filtrado y se cromatografio el residuo en columna de gel de sflice elrnda con DCM/MeOH 95/5 proporcionando 970 mg (50%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,51 (br. s., 2 H) 7,35 (s, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 11,93 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C6H5N4I [M+H]+ 260,9632, encontrado 260,9633.
De acuerdo con los metodos anteriores, pero empezando con derivados adecuados (XII) se prepararon los siguientes compuestos (IIB):
4-(4-Ammo-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-7-il)piperidma-1-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (IIB), etapa d')
HPLC-MS: Rt 5,25 min
4- (4-Ammo-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-7-il)piperidma-1-carboxilato de etilo (cmpd (IID), etapa d')
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,18 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 1,76 - 1,96 (m, 4 H) 2,94 (br. s., 2 H) 4,03 (q, J = 7,16Hz, 2 H) 4,10 (d, J = 11,84 Hz, 2 H) 4,61 -4,78 (m, 1 H) 6,81 (br. s., 2 H) 7,63 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H)
Rendimiento 33%
1-[4-(4-Ammo-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-7-il)piperidm-1-il]etanona (cmpd (IID), etapa d')
Rendimiento 22%
5- Yodo-7-[1-(metilsulfoml)piperidm-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa d')
Rendimiento 30%
5-Yodo-7-{1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidm-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa d')
De acuerdo con el mismo metodo anterior, pero empezando con derivados adecuados (XV) se prepararon los siguientes compuestos:
4-Cloro-5-yodo-7-(1-metoxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII, etapa d) 4-Cloro-5-yodo-7-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (cmpd (XVII, etapa d) 4-Cloro-5-yodo-7-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (cmpd (XVII), etapa d) 4-(4-Cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-7-il)piperidma-1-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (XVII), etapa d)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Preparacion 2
imagen16
H /
(HA) (MB)
7-Metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IIB), etapa e)
A una solucion de 750 mg (2,88 mmol9 de 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 20 mL de DMF seco, se anadieron 190 LL (3,02 mmol) de yoduro de metilo y 795 mg (5,76 mmol) de carbonato potasico anhidro. Se evaporo el disolvente despues de 8 h, se recogio el residuo con DCM y se lavo con agua.
Se seco la fase organica con Na2SO4 anhidro y se evaporo de nuevo para proporcionar 394 mg (50%) del compuesto del trtulo. HRMS (ESI) calculado para C7H7N4I [M+H]+ 274,9788, encontrado 274,9788.
De acuerdo con el mismo metodo, pero empleando agentes alquilantes adecuados y alternativamente carbonato de cesio como base, se prepararon los siguientes compuestos:
5-Yodo-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IIB), etapa e)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) L ppm 3,64 - 3,70 (m, 1 H) 3,82 - 3,89 (m, 1 H) 4,22 - 4,37 (m, 2 H) 4,52 - 4,55 (m, 1 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,44 (s, 1 H) 8,08 - 8,10 (m, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C13H17N4O2I [M+H]+ 389,0469, encontrado 389,0458.
Rendimiento: 82%
[2-(4-Amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]carbamato de terc-butilo (cmpd (IIB), etapa e)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) L ppm 1,33 (s, 10 H) 3,26 (q, J = 5,62 Hz, 3 H) 4,14 (t, J = 5,95 Hz, 2 H) 6,55 (br. s., 2 H) 6,87 (t, J = 5,13 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C13H18N5O2I [M+H]+ 404,0578, encontrado 404,0579.
Rendimiento: 62%
5-Yodo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IIB), etapa e)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) L ppm 5,03 (q, J = 9,16 Hz, 2 H) 6,75 (br. s., 2 H) 7,49 - 7,50 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C8H6N4F3I [M+H]+ 342,9662, encontrado 342,9663.
Rendimiento: 61%
(Este compuesto se puede preparar tambien de acuerdo con la preparacion 3, comenzando a partir de 4-cloro-5- yodo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.)

4-[(4-Amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (cmpd
(IIB),etapa e)

1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) L ppm 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 1,38 (s, 9 H) 1,98 (ddt, J = 14,95, 7,58, 3,85, 3,85 Hz, 1 H)

2,66 (br. s., 1 H) 3,89 (d, J = 10,07 Hz, 2 H) 3,99 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 6,58 (br. s., 2 H) 7,44 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C17H24N5O2I [M+H]+ 458,1048, encontrado 458,1049.
Rendimiento: 63%
[2-(4-{[(£)-(Dimetilamino)metilideno]amino}-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil] carbamato de terc- butilo (cmpd (IIB), etapa e)
HRMS (ESI) calculado para C16H23N6O2I [M+H]+ 459,1000, encontrado 459,1002.
2-(4-Amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetamida (cmpd (IIB), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 4,71 - 4,75 (m, 2 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,18 (br. s., 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,57 (br. s., 1 H) 8,07 (s, 1 H)
W-[2-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]formamida (cmpd (IIIB), etapa e)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De acuerdo con el mismo metodo, pero empezando con los intermedios adecuados (XVI), se prepararon los siguientes compuestos:
4-Cloro-5-yodo-7-(2,2,2-tnfluoroetM)-7H-pirrolo[2,3-c(]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 5,23 (q, J = 9,11 Hz, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 4-Cloro-7-(ddopropNmetM)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,39 - 0,46 (m, 2 H) 0,48 - 0,55 (m, 2 H) 1,27 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 4,12 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H)
4-Cloro-5-yodo-7-(2-metoxietM)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,22 (s, 3H) 3,71 (t, J = 5,31 Hz,2H) 4,40 - 4,45 (m, 2H) 7,98 (s,1 H) 8,64 (s,1 H)
4-Cloro-7-(ddobutNmetM)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
Rendimiento 94%
4-Cloro-7-(ddohexNmetM)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
Rendimiento 94%
4-Cloro-5-yodo-7-metN-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,83 (s, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H)
Rendimiento 63%
4-Cloro-7-etN-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,38 (t, J = 7,26 Hz, 3 H) 4,29 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) Rendimiento 85%
4-Cloro-7-cidopentil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,61 - 1,74 (m, 2 H) 1,81 - 2,03 (m, 4 H) 2,06 - 2,22 (m, 2 H) 5,04 - 5,20 (m, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H)
4-Cloro-5-yodo-7-(3,3,3-tnfluoropropM)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e) 4-Cloro-7-ddopropN-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e) 4-Cloro-7-ddobutil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e) 4-Cloro-7-ddohexN-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
2-(4-Cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-7-M)-N,N-dimetNetanamma (cmpd (XVII), etapa e) 4-Cloro-7-(2-doroetN)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e) 4-Cloro-5-yodo-7-(1-metMpiperidm-3-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e) 4-Cloro-5-yodo-7-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,81 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,73 - 1,88 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 7,08 Hz, 2 H) 8,04 (s,1 H) 8,63 (s, 1 H),
Rendimiento 94%
4-Cloro-5-yodo-7-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidma (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,83 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,09 - 2,26 (m, 1 H) 4,08 (d, J = 7,45 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
Rendimiento 91%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,49 - 4,66 (m, 2 H) 4,69 - 4,91 (m, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H)
Rendimiento 95%.
7-sec-Butil-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,67 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 3 H) 1,72 - 1,98 (m, 2 H) 4,62 - 4,98 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H)
Rendimiento 88%
4-Cloro-5-yodo-7-piridin-4-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 5,54 (s, 2 H) 6,93 - 7,25 (m, 2 H) 8,13 (s, 1 H) 8,43 - 8,54 (m, 2 H) 8,65 (s, 1 H)
Rendimiento 65%
4-Cloro-5-yodo-7-piridin-3-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 5,52 (s, 2 H) 7,35 (dd, J = 7,38, 4,82 Hz, 1 H) 7,68 (dt, J = 7,93, 1,95 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,48 -8,52 (m, 1 H) 8,60 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H)
Rendimiento 58%
Preparacion 3
imagen17
5-Yodo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
Metodo 1) Se disolvieron 384 mg (1,2 mmol) de 4-cloro-5-yodo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en 2,80 mL de 1,4- dioxano y se anadieron 2,31 mL de amomaco acuoso al 30%. Se agito la mezcla en una botella cerrada a 110 °C durante una noche, a continuacion se evaporo el disolvente y se particiono el residuo entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo de nuevo para dar 219 mg (60%) del compuesto del tttulo.
Metodo 2) se llevo a cabo la reaccion en un aparato de microondas a 100 °C durante 4 horas para dar el mismo compuesto (95%).
Metodo 3) El compuesto del tttulo se preparo tambien de acuerdo con la preparacion 1 partiendo de 5-yodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (87%)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,40 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 4,89 (quin,J = 6,78 Hz, 1 H) 6,55 (br. s., 2 H) 7,57 (s, 1 H) 8,04 -8,10 (m, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C9H11N4I [M+H]+ 303,0101, encontrado 303,0104.
De acuerdo con estos mismos metodos se prepararon los siguientes compuestos: 5-Yodo-7-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g) 7-(Ciclopropilmetil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,35 - 0,40 (m, 2 H) 0,44 - 0,54 (m, 2 H) 1,15 - 1,29 (m, 1 H) 3,95 (d, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,52 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H)
7-(Ciclobutilmetil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,59 - 2,02 (m, 7 H) 2,73 (quin, J = 7,57 Hz, 1 H) 4,12 (d, J = 7,45 Hz, 2 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,39 - 7,47 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H)
Rendimiento 71%
7-(Ciclohexilmetil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,85 -0,99 (m, 2 H) 1,00 - 1,25 (m, 4 H) 1,45 (d, J = 12,57 Hz, 2 H) 1,54 -1,68 (m, 3 H) 1,79 (ddd, J = 11,17, 7,51, 3,78 Hz, 1 H) 3,94 (d, J = 7,20 Hz, 2 H) 6,56 (br. s., 2 H) 7.43 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H)
Rendimiento 74%
5-Yodo-7-metil-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 3.67 (s, 3 H) 6.19 - 6.84 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H)
Rendimiento 58%
7-Etil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1.31 (t, J = 7.26 Hz, 3 H) 4.13 (d, J = 7.20 Hz, 2 H) 6.38 - 6.72 (m, 2 H) 7.47 - 7,50 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H)
Rendimiento 87%
7-Ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,52 - 1,73 (m, 2 H) 1,75 - 1,91 (m, 4 H) 1,98 -2,16 (m, 2 H) 4,90 - 5,06 (m, 1 H) 6,55 (br. s., 2 H) 7,52 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H)
5-Yodo-7-(3,3,3-trifluoropropil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g) 7-Ciclopropil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g) 7-Ciclobutil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g) 7-Ciclohexil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g) 7-[2-(Dimetilammo)etil]-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidm-4-amma (cmpd (IID), etapa g) 5-Yodo-7-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g) 5-Yodo-7-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g) 5-Yodo-7-(1-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g) 5-Yodo-7-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,80 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,74 (sxt, J = 7,30 Hz, 2 H) 4,06 (t, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,56 (br. s., 2 H) 7,47 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
Rendimiento 65%.
5-Yodo-7-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,81 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,12 (dt, J = 13,70, 7,00 Hz, 1 H) 3,91 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 6,56 (br. s., 2 H) 7,45 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H).
Rendimiento 85%.
7-(2-Fluoro-etil)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 4,34 - 4,50 (m, 2 H) 4,64 - 4,82 (m, 2 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,47 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H).
Rendimiento 80%.
7-sec-Butil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,67 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,39 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1.70 - 1.88 (m, 2 H) 4.66 (dt, J = 8.42, 6.53 Hz, 1 H) 6.54 (br. s., 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
Rendimiento 77%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,15 (s, 3 H) 4,19 (d, J = 5,86 Hz, 2 H) 4,32 (s, 2 H) 4,59 (d, J = 5,98 Hz, 2 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,44 - 7,57 (m, 1 H) 8,10 (s, 1 H).
Rendimiento 62%.
5-Yodo-7-(1-metil-pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
Rendimiento 74%.
5-Yodo-7-piridin-4-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 5,37 (s, 2 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,08 - 7,14 (m, 2 H) 7,57 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H)
8,46 -8,51 (m, 2 H).
Rendimiento 93%.
5-Yodo-7-piridin-3-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 5,36 (s, 2 H) 6,64 (br. s., 2 H) 7,34 (dd, J = 7,75, 4,82 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H)
7.63 (dt, J = 7,81, 1,95 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,47 (d, J = 3,78 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H).
Rendimiento 80%.
5-Yodo-7-(1-metoxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
Rendimiento 78%
5-Yodo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
4- (4-Amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (IID), etapa g) 7-Etil-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,16 - 1,25 (m, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 4,20 (q, J = 7,12 Hz, 2 H) 6,49 (br. s., 2 H)8,06 (s, 1 H).
De acuerdo con el mismo metodo pero empleando metilamina en lugar de amomaco acuoso, se preparo el siguiente compuesto:
5- Yodo-W-metil-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (IID), etapa g)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,37 - 1,44 (m, 6 H) 3,02 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 4,82 - 4,98 (m, 1H) 6,35 (d, J =
4.64 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H)
Preparacion 4
imagen18
N,N-dimetil-N’-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-imidoformamida (cmpd (X))
Se anadieron 235 ^L de dimetilformamida acetal de dimetilo a una solucion de 200 mg (1,49 mmol) de 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 4 mL de DMF. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimino entonces el disolvente in vacuo y se recogio el residuo con DCM, se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo a sequedad. Se trituro el crudo con eter diisopropflico y se filtro para proporcionar 204 mg (73%) del compuesto del trtulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 3,10 (s, 3 H) 3,16 (s, 3 H) 6,45 (dd, J = 3,39, 1,92 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 3,11,
2,38 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 11,60 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C9H11N5 [M+H]+ 190,1087, encontrado 190,1085.
Analogamente, se preparo el siguiente compuesto, partiendo del derivado amino correspondiente:
33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1H-RMN (600 MHz, DMSO-c6) □ ppm 3,16-3,19 (m, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 7,41 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 11,96 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C9H10N5I [M+H]+ 316,0054, encontrado 316,0062.
Rendimiento: 84%
Preparacion 5
imagen19
4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (XII)
A una solution de 100 mg (0,53 mmol) de W,W-dimetil-W’-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-ilimidoformamida en 4 mL de N,N-dimetilacetamida, se anadieron consecutivamente 198 mg (0,64 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxoborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo, 103 mg (0,64 mmol) de acetato de cobre, 100 mg (0,64 mmol) de 2,2’-bipiridilo y 169 mg (1,59 mmol) de carbonato sodico anhidro. Se agito la mezcla a 90 °C durante 2 h, se diluyo entonces con DCM y se lavo tres veces con agua. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo a sequedad, dando 4-(4-{[(E)-(dimetilamino)metiliden]amino}-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-7-il)-3,6-
dihidropiridina-1(2H)-carboxylato de ferc-butilo.
HPLC-MS: Rt 4,70 min
Se disolvio el ultimo intermedio, sin purification adicional, en 4 mL de etanol y se anadieron 72 pL (1,06 mmol) de etilendiamina. Se llevo la solucion resultante a reflujo bajo agitation durante 16 h. Se evaporo el disolvente, el residuo se redisolvio en DCM y se lavo con agua. Se seco la fase organica con Na2SO4 y se evaporo de nuevo. Finalmente, se cromatografio el crudo con el metodo flash en gel de silice (DCM-MeOH 95/5) proporcionando, despues de la trituration con eter dietflico, 80 mg (48% sobre las dos etapas) del compuesto del titulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-c6) □ ppm 1,44 (s, 9 H) 2,74 (br. s., 2 H) 3,61 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 4,04 (br. s., 2 H) 6,22
(br. s., 1 H) 6,62 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 7,03 (br. s., 2 H) 7,25 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H21N5O2 [M+H]+ 316,1768, encontrado 316,1765.
El mismo compuesto puede prepararse partiendo 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (X) no protegida.
Analogamente, pero empleando derivados adecuados de boronato como reactivos, se prepararon los siguientes compuestos:
7-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-c6) □ ppm 2,74 (dtd, J = 5,49, 2,75, 2,75, 1,46 Hz, 2 H) 3,87 (t, J = 5,55 Hz, 2 H) 4,26 (q,
J = 2,81 Hz, 2 H) 6,32 - 6,40 (m, 1 H) 6,63 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 7,03 (s, 2 H) 7,27 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H),
4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de etilo (cmpd (XII), etapa e’)
1-[4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]etanona (cmpd (XII), etapa e’)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-c6) □ ppm 2,07 (d, J = 11,47 Hz, 3 H) 2,68 -2,88 (m, 2 H) 3,71 (dt, J = 12,30, 6,00 Hz, 2 H) 4,07 - 4,21 (m, 2 H) 6,15 - 6,33 (m, 1 H) 6,63 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 7,04 (br. s., 2 H) 7,25 (dd, J = 6,41, 3,60 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 2,44 Hz, 1 H)
7-[1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’) 1
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,89 (d, J = 1,59 Hz, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 3,46 (t, J = 5,80 Hz, 2 H) 3,91 (q, J =
2,73 Hz, 2H) 6,32 (t, J = 3,54 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 7,05 (s, 2 H) 7,27 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
De acuerdo con el mismo metodo, pero empleando derivados adecuados de boronato y partiendo de 5-yodo-7H- pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-amina, se prepararon los siguientes compuestos:
5-Yodo-7-(piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
5-Yodo-7-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
5-Yodo-7-(3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) L ppm 3,82 (s, 3 H) 6,76 (br. s., 2 H) 6,94 (ddd, J = 7,93, 2,38, 1,40 Hz, 1 H) 7,35 -
7,39 (m, 2 H) 7,40 - 7,45 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H)
5-Yodo-7-(1-metiMH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) L ppm 3,87 - 3,91 (m, 3 H) 6,60 - 6,83 (m, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,17 (s, 1H) 8,31 (s, 1 H)
7-(Furan-2-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) L ppm 6,76 (d, J = 19,77 Hz, 2 H) 7,21 (dd, J = 2,01,0,79 Hz, 1 H) 7,77 (t, J = 1,89
Hz,1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,38 (dd, J = 1,71,0,85 Hz, 1 H)
Los derivados de boronato empleados en la preparation 5 son productos comerciales.
Preparacion 6
imagen20
4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (cmpd (XII), etapa e’)
Se anadieron 8 mg de paladio en carbono al 10% bajo atmosfera de argon y 158 mg (2,5 mmol) de formiato amonico a una solution de 80 mg (0,25 mmol) de 4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-7-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)- carboxilato deferc-butilo en 5 mL de metanol. Se llevo a reflujo la mezcla de reaction durante 8 h y a continuation se anadio la misma cantidad de reactivo y catalizador a la suspension que se calento por 4 h mas. Se filtro entonces la mezcla a traves de un relleno de celite y se evaporo el disolvente. El residuo se particiono entre DCM y agua. Se separo la fase organica, se seco con Na2SO4 y se evaporo de nuevo, proporcionando, despues de triturar con eter diisopropflico, 60 mg (76%) del compuesto del trtulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) L ppm 1,43 (s, 9 H) 1,81 -1,93 (m, 4 H) 2,76 - 3,01 (m, 2 H) 4,10 (br. s., 2 H) 4,66 (tt, J = 10,69, 5,24 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 3,48 Hz, 1 H) 6,91 (br. s., 2 H) 7,26 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H23N5O2 [M+H]+ 318,1925, encontrado 318,1922.
Los siguientes compuestos se prepararon analogamente:
7-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e’)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) L ppm 1,81 (dd, J = 12,36, 2,29 Hz, 2 H) 1,98 - 2,10 (m, 2 H) 3,50 (t, J = 11,26 Hz, 2 H) 3,98 (dd, J = 11,36, 4,03 Hz, 2 H) 4,65 - 4,79 (m, 1 H) 6,54 (d, J = 3,48 Hz, 1 H) 6,91 (br. s., 2 H) 7,27 (d, J = 3,48 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C11H14N4O [M+H]+ 219,1241, encontrado 219,1247.
Rendimiento: 18%,
4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de etilo (cmpd (XII), etapa e’)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,16 -1,24 (m, 3 H) 1,75 - 1,98 (m, 4 H) 2,85 - 3,10 (m, 2 H) 4,06 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 4,14 (d, J = 13,30 Hz, 2 H) 4,69 (tt, J = 10,80, 5,25 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 6,91 (s, 2 H) 7,26 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H)
1-[4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il]etanone (cmpd (XII), etapa e')
7-[1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-amina (cmpd (XII), etapa e')
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,92 - 2,01 (m, 2 H) 2,08 (qd, J = 12,31, 4,09 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 2,94 - 3,00 (m, 2 H) 3,71 (d, J = 12,08 Hz, 2 H) 4,55 - 4,71 (m, 1 H) 6,54 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 6,93 (s, 2 H) 7,29 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H)
Preparacion 7
imagen21
4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-tf]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (XII), etapa e')
Se disolvieron 500 mg (3,7 mmol) de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 40 mL de DMF seco y se anadieron 1,03 g (3,7 mmol) de 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, seguidos de 3,87 g (3,7 mmol) de carbonato de cesio, bajo atmosfera de argon. Se calento la mezcla en un aparato de microondas a 100 °C durante 4 horas y entonces se elimino el disolvente bajo vado. Se recogio el residuo con diclorometano y se lavo con salmuera. Se seco la fase organica con Na2SO4 y se evaporo para dar, despues de triturar con eter dietflico, 420 mg del compuesto del tttulo (36%).
Este compuesto se puede preparar tambien mediante los procedimientos comprendidos en las preparaciones 5 y 6.
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando derivados mesilados o tosilados adecuados como reactivo y partiendo de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, se preparo el siguiente compuesto:
4-Cloro-7-(1-metoxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidina (cmpd (XV), etapa e)
Rendimiento 58%
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando derivados mesilados o tosilados adecuados como agentes alquilantes, se prepararon los siguientes compuestos:
4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (XV), etapa e) 4-Cloro-7-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XV), etapa e) 4-Cloro-7-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XV), etapa e)
De acuerdo con este mismo metodo, pero partiendo de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, se prepararon los siguientes compuestos:
4-Cloro-5-yodo-7-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,10 - 1,20 (m, 3 H) 4,22 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 4,60 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
4-Cloro-5-yodo-7-(1-metil-pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVII), etapa e)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,84 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 3,02 (dt, J = 8,48, 4,30 Hz, 1 H) 5,38 (td, J = 6,23, 3,42 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
40
45
50
55
Rendimiento 37%.
Preparacion 8
imagen22
N-[2-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]acetamida (cmpd (IIB), etapa e)
Se anadieron 211 mg (1,54 mmol) de K2CO3 anhidro y 229 mg (1,03 mmol) de bromuro de N-ferc-butoxicarboniletilo a una solucion de 242 mg (0,77 mmol) de W’-(5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-W,W-dimetilimidoformamida (preparada como se describe en la preparacion 1) en 4 mL de DMF seco. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se elimino el disolvente in vacuo, se recogio el residuo con acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo, dando [2-(4-{[(E)-(dimetilamino)metiliden]amino}-5-yodo- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]carbamato de ferc-butilo, que se utilizo en la etapa siguiente sin ninguna purificacion adicional.
El ultimo intermedio (50 mg, 0,11 mmol) se disolvio en 5 mL de THF seco, bajo atmosfera de argon, y se anadieron 13 mg (0,13 mmol) de NaH 60% en aceite mineral. Despues de 15 min a temperatura ambiente, se anadieron 9 ^L (0,12 mmol) de cloruro de acetilo a la mezcla que se mantuvo bajo agitacion durante 8 h. Se anadio a continuacion agua por goteo y se particiono la mezcla entre DCM y agua. Se separo la fase organica, se seco con Na2SO4 y se evaporo para proporcionar [2-(4-{[(£)-(dimetilamino)metilideno]amino}-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-7-
il)etil]carbamato de ferc-butilo acetilo. Este ultimo compuesto se disolvio finalmente en 5 mL de DCM seco y se anadieron 2 mL de TFA. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo a sequedad. Se redisolvio el residuo en DCM y se lavo con NaHCO3 acuoso. Se seco la fase organica con Na2SO4 y se evaporo, para dar el compuesto del trtulo (25% sobre 3 etapas).
Preparacion 9
30
imagen23
N-(3-etinilfenil)acetamida (cmpd (IIIA), etapa m)
A una solucion de 113 HL (1 mmol) de 3-aminofenilacetileno y 150 HL de TEA (10 mmol) en 4 mL de DCM seco, se anadieron 93 HL (1,3 mmol) de cloruro de acetilo. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporo entonces el disolvente, se redisolvio el residuo en acetato de etilo y se lavo con salmuera. Se seco la fase organica con Na2SO4 y se evaporo para dar, despues de triturar con eter diisopropflico, 150 mg (94%) del compuesto del trtulo. 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,04 (s, 3 H) 4,14 (s, 1 H) 7,13 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,30 (t, J = 7,88 Hz, 1 H)
7,53 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 10,01 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C10H9NO [M+H]+ 160,0757, encontrado 160,0755.
Analogamente se prepararon los siguientes compuestos:
N-(3-etinilfenil)ciclopropanocarboxamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,76 - 0,83 (m, 4 H) 1,71 - 1,80 (m, 1 H) 4,14 (s, 1 H) 7,12 (dt, J = 7,60, 1,14 Hz, 1 H) 7,30 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,24, 1,10 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 10,27 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C12H11NO [M+H]+ 186,0914, encontrado 186,0914.
Rendimiento: 70%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,18 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,37 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,52 - 7,56
(m,2 H) 7,59 - 7,63 (m, 1 H) 7,80 (dd, J = 8,33, 1,01 Hz, 1 H) 7,91 - 7,98 (m, 3 H) 10,32 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H11NO [M+H]+ 222,0914, encontrado 222,0910.
Rendimiento: 95%
N-(3-etimlfeml)-3-(trifluorometil)benzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,20 (s, 1 H) 7,24 (dt, J = 7,69, 1,19 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,75 - 7,83 (m, 2 H) 7,92 - 7,94 (m, 1 H) 7,98 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 10,53 (s, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C16H10NOF3 [M+H]+ 290,0787, encontrado 290,0788.
Rendimiento: 85%
N-(3-etimlfeml)-4-(trifluorometil)benzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,20 (s, 1 H) 7,24 (dt, J = 7,69, 1,19 Hz, 1 H) 7,39 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,80
(dd,J = 8,24, 1,10 Hz, 1 H) 7,91 - 7,96 (m, 3 H) 8,15 (d, J = 8,06 Hz, 2 H) 10,53 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H10NOF3 [M+H]+ 290,0787, encontrado 290,0789.
Rendimiento: 90%
3- Cloro-N-(3-etimlfeml)benzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,19 (s, 1 H) 7,23 (dt, J = 7,69, 1,19 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,56 -
7,60 (m, 1 H) 7,68 (ddd, J = 8,06, 2,11, 1,01 Hz, 1 H) 7,79 (dt, J = 7,23, 1,05 Hz, 1 H) 7,91 (dq, J = 7,72, 0,91 Hz, 1
H) 7,93 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,74 Hz, 1 H) 10,41 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H10NOC [M+H]+ 256,0524, encontrado 256,0522.
Rendimiento: 90%
4- Cloro-N-(3-etimlfeml)benzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,18 (s, 1 H) 7,22 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,59 -
7,63 (m, 2 H) 7,76 - 7,79 (m, 1 H) 7,93 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 7,96 - 8,00 (m, 2 H) 10,38 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H10NOC [M+H]+ 256,0524, encontrado 256,0531.
Rendimiento: 88%
N-(3-etimlfeml)-3-metilbenzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,40 (s, 3 H) 4,17 (s, 1 H) 7,20 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H) 7,37 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,40 - 7,45 (m, 2 H) 7,72 - 7,75 (m, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,79 - 7,81 (m, 1 H) 7,95 (t, J = 1,74 Hz, 1 H) 10,27 (s, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C16H13NO [M+H]+ 236,1070, encontrado 236,1071.
Rendimiento: 85%
N-(3-etimlfeml)-4-metilbenzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,39 (s, 3 H) 4,17 (s, 1 H) 7,20 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H) 7,32 -7,38 (m, 3 H) 7,78 - 7,81 (m, 1 H) 7,87 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,95 (t, J = 1,74 Hz, 1 H) 10,22 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H13NO [M+H]+ 236,1070, encontrado 236,1073.
Rendimiento: 89%
N-(3-etimlfeml)-3-metoxibenzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,84 (s, 3 H) 4,18 (s, 1 H) 7,17 (ddd, J = 8,20, 2,61, 0,92 Hz, 1 H) 7,21 (dt, J = 7,69, 1,19 Hz, 1 H) 7,37 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,45 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,47 - 7,49 (m, 1 H) 7,51 - 7,54 (m, 1 H) 7,78 - 7,81 (m, 1 H) 7,94 (t, J = 1,74 Hz, 1 H) 10,28 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H13NO2 [M+H]+ 252,1019, encontrado 252,1015.
Rendimiento: 92%
N-(3-etimlfeml)-4-metoxibenzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,84 (s, 3 H) 4,17 (s, 1 H) 7,05 - 7,09 (m, 2 H) 7,19 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H)7,35 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,77 - 7,81 (m, 1 H) 7,92 - 7,98 (m, 3 H) 10,15 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H13NO2 [M+H]+ 252,1019, encontrado 252,1024.
Rendimiento: 88%
N-(3-etimlfeml)-3-fluorobenzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
38
5
10
15
20
25
30
40
45
50
60
65
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe □ ppm 4,19 (s, 1 H) 7,23 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,44 - 7,49 (m, 1 H) 7,60 (td, J = 7,97, 5,86 Hz, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 3 H) 7,94 (t, J = 1,74 Hz, 1 H) 10,38 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H10NOF [M+H]+ 240,0819, encontrado 240,0817.
Rendimiento: 94%
N-(3-etinilfenil)-4-fluorobenzamida (cmpd (MIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe □ ppm 4,18 (s, 1 H) 7,21 (dt, J = 7,69, 1,19 Hz, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,77 - 7,80(m, 1 H) 7,93 (t, J = 1,74 Hz, 1 H) 8,00 - 8,07 (m, 2 H) 10,33 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H10NOF [M+H]+ 240,0819, encontrado 240,0820.
Rendimiento: 84%
N-(3-etinilfenil)-3-(trifluorometoxi)benzamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 4,19 (s, 1 H) 7,24 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H) 7,39 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,62 (dt, J = 8,38, 1,12 Hz, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 1 H) 7,77 - 7,81 (m, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,93 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 8,01 (dt, J = 7,97, 1,14 Hz, 1 H) 10,44 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H10NO2F3 [M+H]+ 306,0737, encontrado 306,0739.
Rendimiento: 82%
N-(3-etinilfenil)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (cmpd (IIIA), etapa m)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 4,17 (s, 1 H) 6,13 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,19 (dt, J = 7,65, 1,21 Hz, 1 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H) 7,50 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,06, 1,83 Hz, 1 H) 7,76 - 7,79 (m, 1 H) 7,92 (t, J =
1,65 Hz, 1 H) 10,12 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H11NO3 [M+H]+ 266,0812, encontrado 266,0915.
Rendimiento: 50%
Preparacion 10
imagen24
(XXV) (XXVI) r (IIIA)
N-(3-etinilfenil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (cmpd (IIIA), etapa m)
Una mezcla de 150 mg (1,28 mmol) de 3-aminofenilacetileno, 261 mg (1,28 mmol) de acido 3- trifluorometilfenilacetico, 452 mg (1,41 mmol) de TBTU y 0,28 mL (1,66 mmol) de DIpEa en 5 mL de DCM seco, se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyo entonces la solucion con acetato de etilo, se lavo con acido clorhidrico 1n, una solucion saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase organica se secon con Na2SO4 y se evaporo para dar 298 mg (77%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 3,79 (s, 2 H) 4,15 (s, 1 H) 7,15 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 7,32 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,52 - 7,66 (m, 4 H) 7,69 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 10,32 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C17H12NOF3 [M+H]+ 304,0944, encontrado 304,0945.
Preparacion 11
o
(II IB)
Metodo 1)
imagen25
(XXVII)
^NH
h3c' 2
(XXVIII)
3-Etinil-N-metilbenzamida (cmpd (IIIB), etapa n)
Se anadieron consecutivamente 406 mg (3 mmol) de HOBT y 574 mg (2 mmol) de EDCI a una solucion de 146 mg (1 mmol) de acido 3-etinil-benzoico en 4 mL de DMF seco. Despues de 1 h bajo agitacion a temperatura ambiente, se anadieron 2 mL de metilamina 2M en THF (4 mmol) y se agito la mezcla durante una noche. Se elimino el disolvente in vacuo y se recogio el residuo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 acuoso y se evaporo a sequedad, proporcionando, despues de triturar con eter diisopropflico, 83 mg (52%) del compuesto del tftulo.
39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
De acuerdo con este metodo, pero empleando derivados amino adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
3-Etinilbenzamida (cmpd (NIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 7,45 (br. s., 1 H) 7,46 - 7,50 (m, 1 H) 7,62 (dt, J = 7,69, 1,28 Hz, 1 H) 7,89 (dt,
J = 7,88, 1,37 Hz, 1 H) 7,94 - 7,98 (m, 1 H) 8,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C9H7NO [M+H]+ 160,0757, encontrado 160,0755.
Rendimiento: 55%
3-EtmM-N-fenilbenzamida (cmpd (IIIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,31 (s, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,54 - 7,58 (m, 1 H) 7,66
- 7,71 (m, 1 H) 7,74 - 7,79 (m, 2 H) 7,95 - 8,00 (m, 1 H) 8,03 - 8,09 (m, 1 H) 10,31 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H11NO [M+H]+ 222,0914, encontrado 222,0919.
Rendimiento: 68%
N-ciclopropil-3-etimlbenzamida (cmpd (IIIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,54 - 0,61 (m, 2 H) 0,66 - 0,71 (m, 2 H) 2,85 (td, J = 7,37, 3,94 Hz, 1 H) 4,25
(s, 1 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,60 (dt, J = 7,69, 1,28 Hz, 1 H) 7,82 - 7,85 (m, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,50 (d, J = 3,30 Hz,
1H)
HRMS (ESI) calculado para C12H11NO [M+H]+ 186,0914, encontrado 186,0916.
Rendimiento: 46%
N-ciclopentil-3-etmilbenzamida (cmpd (IIIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) □ ppm 1,44 - 1,59 (m, 4 H) 1,65 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 4,18 - 4,25 (m, 1 H) 4,26 (s, 1 H) 7,47 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,60 (dt, J = 7,69, 1,28 Hz, 1 H) 7,86 (dt, J = 7,88, 1,37 Hz, 1 H) 7,92 - 7,96 (m, 1 H) 8,37 (d, J = 6,96 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C14H15NO [M+H]+ 214,1227, encontrado 214,1231.
Rendimiento: 70%
3-Etiml-N-(propan-2-M)benzamida (cmpd (IIIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,16 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 4,08 (dq, J = 13,92, 6,78 Hz, 1 H) 4,26 (s, 1 H)
7,47(t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,58 - 7,62 (m, 1 H) 7,85 - 7,87 (m, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 7,51 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C12H13NO [M+H]+ 188,1070, encontrado 188,1070.
Rendimiento: 68%
N-ferc-butM-3-etimlbenzamida (cmpd (IIIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) ) □ ppm 1,37 (s, 9 H) 4,24 (s, 1 H) 7,45 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,59 (dt, J = 7,69, 1,28 Hz, 1 H) 7,81 (dt, J = 7,88, 1,37 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C13H15NO [M+H]+ 202,1227, encontrado 202,1229.
Rendimiento: 67%
(3-Etinilfenil)(pirrolidin-1-il)metanona (cmpd (IIIB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,76 - 1,91 (m, 4 H) 3,35 - 3,37 (m, 2 H) 3,45 (t, J = 6,96 Hz, 2 H) 4,23 - 4,25 (m, 1 H) 7,43 - 7,47 (m, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 3 H)
HRMS (ESI) calculado para C13H13NO [M+H]+ 200,1070, encontrado 200,1076.
Rendimiento: 60%
Metodo 2)
imagen26
(XXVIII)
(XXVII)
(IIIB)
CF.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de 100 mg (0,69 mmol) de acido 3-etinil-benzoico en 5 mL de N,N-dimetilformamida seca, se anadieron consecutivamente 164 mg (0,57 mmol) de 4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)anilina (preparada segun se describe en J. Med. Chem., (2010) 53, 4701-47l9), 242 mg (0,75 mmol) de TBTU y 0,14 mL (0,82 mmol) de DIPEA. Despues de mantener bajo agitacion durante 15 h a temperatura ambiente se vertio la mezcla en NaHCO3 acuoso y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavo entonces la fase organica con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo a sequedad. Cromatograffa flash en gel de sflice (DCM-MeOH-NH3 7N en metanol 9/1/0,04), proporciono 149 mg del compuesto del tttulo (63%).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,99 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,19 - 2,46 (m, 10 H) 3,57 (s, 3 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,60(t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,83, 1,21 Hz, 1 H) 7,91 - 7,98 (m, 1 H) 8,05 (dd, J = 8,52, 1,92 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,16 (t, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H) 12,08 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C29H28N7OF3 [M+H]+ 548,2380, encontrado 548,2392.
Preparacion 12
imagen27
2-(3-Yodo-fenil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (cmpd (IXB), etapa n)
Se disolvieron 200 mg (0,73 mmol) de acido (3-yodofenil)acetico en 4 mL de N,N-dimetilacetamida y se anadieron 244 mg (0,76 mmol) de TBTU, seguidos de 150 HL (0,80 mmol) de N-diisopropil-N'-etil amina y 177 mg (1,1 mmol) de 3-(trifluorometil)anilina. Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y se diluyo entonces con acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 acuoso, HCl 2N, agua y salmuera. Se trituro el crudo con una mezcla de eter diisopropflico-hexano, proporcionando tras filtracion 200 mg del compuesto del tttulo como un solido blanco (68%). 1
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 7,14 (t, J = 7,75 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,55(t, J = 7,99 Hz, 1 H) 7,63 (dt, J = 7,84, 1,39 Hz, 1 H) 7,73 (t, J = 1,59 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 10,50 (s, 1 H)
2-(3-Yodo-fenil)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,67 (s, 2 H) 7,14 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,63 (dt, J = 7,81, 1,40 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 7,73 (t, J = 1,59 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2 H) 10,51 (s, 1 H)
2- (3-Yodo-fenil)-N-fenil-acetamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,61 (s, 2 H) 7,01 - 7,07 (m, 1 H) 7,14 (t, J = 7,75 Hz, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 2 H) 7,35 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,61, 1,04 Hz, 2 H) 7,61 - 7,64 (m, 1 H) 7,72 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 10,15 (s, 1 H)
N-ciclopropil-3-yodo-4-metil-benzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,52 - 0,60 (m, 2 H) 0,64 - 0,73 (m, 2 H) 2,39 (s, 3 H) 2,82 (tq, J = 7,38, 3,95 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 7,87, 1,77 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 8,44 (d, J = 3,91 Hz, 1 H)
W-ciclopropil-5-bromo-2-metilbenzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,50 - 0,55 (m, 2 H) 0,65 - 0,70 (m, 2 H) 2,26 (s, 3 H) 2,80 (td, J = 7,37, 3,94 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,48 - 7,50 (m, 1 H) 8,37 (br. s., 1 H)
3- Bromo-W-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,51 - 0,59 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 2,83 (td, J = 7,29, 3,97 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,88 (ddd, J = 8,64, 4,85, 2,26 Hz, 1 H) 8,14 (dd, J = 6,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 3,42 Hz, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,53 - 0,61 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 2,79 - 2,89 (m, 1 H) 7,61 - 7,66 (m, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 1 H) 7,86 (t, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 3,66 Hz, 1 H)
5-Bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-benzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,50 - 0,56 (m, 2 H) 0,66 - 0,72 (m, 2 H) 2,81 (td, J = 7,42, 3,85 Hz, 1 H) 7,27 (t, J = 9,25 Hz, 1 H) 7,65 - 7,71 (m, 2 H) 8,47 (br. s., 1 H)
N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-yodo-benzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,98 (t, 3 H) 2,18-2,46 (m, 10 H) 3,56 (s, 2 H) 7,36 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,94 -7,99 (m, 2 H) 8,02 (dd, J = 8,61,2,01 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 8,31 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 10,54 (s, 1 H)
N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-yodo-4-metil-benzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,98 (t, 3 H) 2,40 (br. s., 10 H) 2,45 (s, 3 H) 3,56 (s, 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,70 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 7,87, 1,89 Hz, 1 H) 8,02 (dd, J = 8,61,2,01 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 10,48 (s, 1 H)
W-{4-[(4-etNpiperazin-1-il)metN]-3-(trifluorometil)fenN)-2-(3-yodofenN)acetamida (cmpd (IXB), etapan)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,97 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,27 - 2,32 (m, 2 H) 2,32 - 2,46 (m, 4 H) 3,52 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 7,14 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 16,48, 8,24 Hz, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 8,43 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 10,44 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H25N3OF3I [M+H]+ 532,1067, encontrado 532,1057.
Rendimiento: 87%
3-Bromo-4-ciano-W-ciclopropilbenzamida (cmpd (IXB), etapa n)
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,63 (m, 2 H) 0,69 - 0,76 (m, 2 H) 2,86 (td, J = 7,29, 4,09 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J = 8,18, 1,59 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,74 (d, J = 4,39 Hz, 1 H)
Preparacion 13
imagen28
W-{4-[(4-etNpiperazin-1-il)metN]-3-(trifluorometN)fenN}-2-(3-etinN1fenN)acetamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
A una solucion de 241 mg (0,45 mmol) de N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil}-2-(3- yodofenil)acetamida en 5 mL de DMF seco, desgasificado con corriente de argon durante 30 min, se anadieron 0,13 mL (0,91 mmol) de trimetilsilil acetileno, 9 mg (0,045 mmol) de yoduro de cobre, 0,62 mL (4,54 mmol) de trietilamina y 32 mg (0,045 mmol) de bis(trifenilfosfina) cloruro de paladio. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h, se vertio entonces en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuacion, se lavo la fase organica con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo. Finalmente se cromatografio el crudo en gel de silice (DCM-MeOH-NH3 9/1/0,04) para proporcionar 193 mg (85%) de /V-{4-[(4-etilpiperazin-1 -il)metil]-3- (trifluorometil)fenil)-2-{3-[(trimetilsilil) etinil]fenil} acetamida (cmpd. de formula (XXIX), etapa o), como un aceite denso.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,22- 0,23 (m, 10 H) 0,97 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,27 -2,32 (m, 3 H) 2,30 -2,45 (m, 5 H) 3,52 (s, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 7,31 - 7,38 (m, 3 H) 7,43 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 8,43 Hz, 1 H) 7,74 - 7,78 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 10,43 (s, 1 H).
HRMS (ESI) calculado para C27H34^OF3Si [M+H]+ 502,2496, encontrado 502,2485.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvieron 193 mg (0,39 mmol) de W-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil)-2-{3-[(trimetilsilil) etinil]fenil} acetamida en 5 mL de metanol y se desgasifico la solucion con corriente de argon durante 10 minutes. Se anadieron 56 mg (0,4 mmol) de carbonato potasico seco y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo, para dar 152 mg (92%) del compuesto del tttulo como un aceite (cmpd IIIC, etapa p).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,97 (t, J = 7,23 Hz, 3 H) 2,28 - 2,32 (m, 2 H) 2,33 - 2,46 (m, 6 H) 3,52 (s, 2 H)
3,65 - 3,69 (m, 2 H) 4,17 (s, 1 H) 7,31 - 7,40 (m, 3 H) 7,44 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 8,43 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J = 8,43, 1,83 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 10,45 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C24H26N3OF3 [M+H]+ 430,2101, encontrado 430,2096.
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando intermedios adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
W-ciclopropil-5-etinil-2-metilbenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
W-ciclopropil-3-etinil-4-metilbenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
N-ciclopropil-5-etinil-2-fluorobenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,49 - 0,59 (m, 2 H) 0,65 - 0,73 (m, 2 H) 2,82 (td, J = 7,28, 3,94 Hz, 1 H) 7,30 (t, J = 9,62 Hz, 1 H) 7,58 - 7,63 (m, 2 H) 8,45 (br., s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C12H10NOF [M+H]+ 204,0819, encontrado 204,0819.
N-ciclopropil-3-etinil-4-fluorobenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,52 - 0,59 (m, 2 H) 0,66 - 0,73 (m, 2 H) 2,83 (tq, J = 7,44, 3,89 Hz, 1 H) 4,57 (s, 1 H) 7,39 (t, J = 9,07 Hz, 1 H) 7,88 - 7,92 (m, 1 H) 8,01 (dd, J = 6,87, 2,29 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C12H10NOF [M+H]+ 204,0819, encontrado 204,0820.
N-ciclopropil-3-etinil-5-fluorobenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,54 - 0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 2,85 (qt, J = 7,45, 3,66 Hz, 1 H) 4,40 (s, 1 H) 7,52 (dd, J = 7,69, 1,10 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 9,25, 1,92 Hz, 1 H) 7,77 - 7,79 (m, 1 H) 8,58 (d, J = 3,66 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C12H10NOF [M+H]+ 204,0819, encontrado 204,0826.
N-ciclopropil-4-etinilbenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
W-(ciclopropilmetil)-3-etinilbenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
N-ciclopropil-2-(3-etinilfenil)acetamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
4-Ciano-W-ciclopropil-3-etinilbenzamida (cmpd (IIIC), etapas o y p)
Preparacion 14
imagen29
W-(3-etinilfenil)bencenosulfonamida (cmpd (IIID), etapa q)
Se anadieron 136 HL (1,07 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo a una solucion de 150 mg (1,28 mmol) de 3- aminofenilacetileno y 0,3 mL (2,56 mmol) de 2,6-lutidina en 4 mL de THF seco. Se agito la solucion a temperatura ambiente durante 3 h y se anadio otra cantidad de 0,3 mL de 2,6-lutidina a la mezcla de reaccion. Se agito la solucion durante una noche y se calento a 60 °C durante 8 horas adicionales, se diluyo entonces con acetato de etilo y se lavo sucesivamente con acido clortedrico 1M, una solucion saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo a sequedad, proporcionando 230 mg (96%) del compuesto del tttulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 4,17 (s, 1 H) 7,07 - 7,16 (m, 3 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,54 - 7,58 (m, 2 H) 7,61 - 7,64 (m, 1 H) 7,74 - 7,78 (m, 2 H) 10,45 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C12H10NOF [M+H]+ 258,0583, encontrado 258,0577.
5
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando el cloruro de sulfonilo adecuado, se prepararon los siguientes intermedios:
W-(3-etinilfenil)metanosulfonamida (cmpd (MID), etapa q)
10
W-(3-etinilfenil)ciclopropanosulfonamida (cmpd (IIID), etapa q)
Preparacion 15
imagen30
W-ciclopropil-3-etinilbencensulfonamida (cmpd (IIIE), etapas r, o, p)
Se disolvieron 200 mg (0,78 mmol) de cloruro de m-bromosulfonilo en 5 mL de THF seco y se anadieron 152 pL 20 (2,34 mmol) de ciclopropilamina bajo agitacion. La solucion resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 3
h. Se elimino el disolvente bajo presion reducida, se recogio el residuo con DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo para dar, despues de trituracion con eter de petroleo, 145 mg (67%) de 3-bromo-W-ciclopropilbencensulfonamida (compuesto de formula (cmpd (IXD)), etapa r).
25 Este ultimo se disolvio en 5 mL de DMF seco en un vial de microondas y se anadieron consecutivamente 28 mg (0,12 mmol) de yoduro de cobre, 84 mg (0,12 mmol) de bis(trifenilfosfina) de dicloruro de paladio, 81 HL de trimetilsililacetileno, y 763 HL de TEA. Se desgasifico el disolvente con corriente de argon durante 10 minutos y se sometio a la mezcla a irradiacion de microondas a 60 °C durante 1 h. Se filtro entonces la mezcla a traves de un relleno de celite y se evaporo el filtrado a sequedad. Se redisolvio el residuo en DCM y se lavo con KHSO4 al 5%. La 30 fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo para proporcionar W-ciclopropil-3-
[(trimetilsilil)etinil]bencenosulfonamida (cmpd (XXX), etapa o).
Este intermedio se disolvio en 10 mL de metanol, se anadieron 88 mg (0,64 mmol) de K2CO3 seco y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h.
35
Se elimino el disolvente in vacuo, se recogio el residuo con DCM y se lavo con KHSO4 al 5%. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del trtulo (cmpd (IIIE), etapa p).
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando el derivado amino adecuado, se prepararon los siguientes 40 intermedios:
45
50
3-Etinil-N-metilbencensulfonamida (cmpd (IIIE), etapas r, o, p) 3-Etinil-W-fenilbencensulfonamida (cmpd (IIIE), etapas r, o, p)
Preparacion 16
imagen31
5-Etinil-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (VIII), etapas o y p)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se disolvieron 455 mg (1,51 mmol) de 5-yodo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 15 mL de DMF seco y se desgasifico con corriente de argon. Se anadieron consecutivamente 52 mg (0,074 mmol) de bis(trifenilfosfina) de dicloruro de paladio, 21 mg (0,116 mmol) de yoduro de cobre, 2 mL (14,89 mmol) de trietilamina y 424 ^L de trimetilsililacetileno. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertio a continuation en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo para dar, despues de cromatografia flash en gel de sflice (acetato de etilo/hexano, desde 1/1 hasta 7/3), 419 mg de 7-(propan-2-il)-5-[(trimetilsilil)etinil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (cmpd (XXXII), etapa
o).
Este intermedio (415 mg, 1,52 mmol) se disolvio en metanol, desgasificado con corriente de argon (15 mL) y se anadio carbonato potasico (1,05 mg, 7,61 mmol). Se agito la mezcla de reaction a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimino el disolvente in vacuo, se recogio el residuo con DCM y se lavo con KHSO4 acuoso al 5%. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del fitulo (cmpd (VIII), etapa p).
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,43 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) 4,27 (s, 1 H) 4,84 - 4,94 (m, 1 H) 6,98 (br. s., 2 H) 7,83 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H)
Preparation 17
imagen32
4-Cloro-7-etN-5-yodo-6-metN-7H-pirrolo[2,3-c(|pirimidina (cmpd (IV), etapas h, l, j, d, e)
Se anadieron carbonato de cesio (2,13 g, 6,54 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (417 ^L, 3,27 mmol) a una solution de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg, 3,27 mmol) en DMF (5 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1,5 horas, a continuacion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. Se seco la fase organica con Na2SO4 y se evaporo a sequedad. Se cromatografio el residuo en una columna de gel de sflice elmda con dicloroetano/acetato de etilo 7/3 proporcionando 761 mg (79%) de 4-cloro-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XVIII), etapa h).
Se anadio por goteo, durante 10 minutos, el ultimo intermedio (400 mg, 1,37 mmol) disuelto en 5 mL de THF seco, a una solucion en THF seco (5 mL) de diisopropilamida de litio 2M en THF (0,83 mL, 1,65 mmol) enfriada a -78 °C, bajo atmosfera de argon. Se mantuvo la mezcla en estas condiciones durante 1 hora y a continuacion se anadio yoduro de metilo (0,11 mL, 1,78 mmol). Se agito la mezcla durante 2 horas y durante este periodo se anadieron 0,21 mL adicionales de yoduro de metilo. Despues de 4 horas se llevo la temperatura a -10 °C y se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio acuoso. Se extrajo entonces el producto con acetato de etilo, se seco la fase organica con Na2SO4 y se evaporo, proporcionando 4-cloro-6-metil-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XX), etapa i).
Este intermedio (1,37 mmol) se disolvio en 10 mL de THF y se anadieron 5 mL de metanol y 0,5 g hidroxido sodico. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se elimino el disolvente in vacuo. Se recogio el residuo con acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro amonico y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo, dando 223 mg de 4- cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XXI), etapa j).
Este intermedio (1,37 mmol) se disolvio en cloroformo (10 mL) y se anadio N-yodosuccinimida (308 mg, 1,37 mmol). Se llevo la mezcla a reflujo durante 1,5 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano y se lavo con Na2S2O3 y cloruro amonico. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo. El residuo se cromatografio en una columna de gel de sflice 1,2-dicloroetano/acetato de etilo 6/4, dando 110 mg de 4-cloro-5- yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (XXII), etapa d).
El ultimo intermedio (0,39 mmol) se disolvio en DMF (3 mL) y se anadieron carbonato de cesio (257 mg, 0,79 mmol) y yodoetano (47 ^L, 0,59 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertio entonces en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se evaporo. El residuo se purifico finalmente mediante cromatografia en una columna de gel de sflice elmda con diclorometano/acetato de etilo dando 51 mg de 4-cloro-7-etil-5-yodo-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (cmpd (IV), etapa e). 1
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 1,24- 1,32 (m, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 4,36 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 8,58 (s, 1 H)
45
5
10
15
20
25
40
45
50
55
60
Ejemplo 1
imagen33
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-C]pmmidm-5-N)etmN]-N-ciclopropNbenzamida (cmpd 15). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
Se disolvieron 60 mg (0,245 mmol) de 5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (preparada como se describe en la preparacion 1) en 4 mL de DMF seco en un vial de microondas. Se anadieron al medio de reaccion 10 mg (0,048 mmol) de yoduro de cobre, 48 mg (0,26 mmol) de N-ciclopropil-3-etinilbenzamida (preparada como se describe en la preparacion 8), 34 mg (0,048 mmol) de bis(trifenilfosfina) dicloruro de paladio y 346 ^L de TEA. Se desgasifico el disolvente con corriente de argon durante 10 min y se sometio a la mezcla a irradiacion de microondas a 60 °C durante 30 minutos y se filtro entonces a traves de un relleno de celite y se evaporo a sequedad. Se disolvio el residuo con DCM y se lavo con salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo. Se purifico el crudo mediante cromatografia flash (DCM/MeOH 95/5) proporcionando 23 mg (30%) del compuesto del trtulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,44, 3,89 Hz, 1 H) 2,82 - 2,90 (m, 1 H) 6,58 (br. s., 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,70 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 H)
7,98 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,21 Hz, 1 H) 12,06 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C-^H-^O [M+H]+ 318,1350, encontrado 318,1346.
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando intermedios adecuados de yodo y derivados de acetileno, se prepararon los siguientes compuestos:
3-[(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-N)etmN]fenol (cmpd (V), etapa a)
imagen34
imagen35
N-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-C]pmmidm-5-il)etmN]feml}benzamida (cmpd 9). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,57 (br. s., 2 H) 7,31 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,53 - 7,57 (m, 2 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 7,14 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C21H15N5O [M+H]+ 354,1350, encontrado 354,1350.
Rendimiento: 36%
imagen36
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-C]pmmidm-5-N)etmN]feml}acetamida (cmpd 14). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=metil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,02 - 2,09 (m, 3 H) 6,15 - 6,74 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 7,33 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 10,04 (s, 1 H) 12,03 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C^H-^O [M+H]+ 292,1193, encontrado 292,1191.
Rendimiento: 29%
5
10
15
25
30
45
50
60
65
imagen37
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N)etmN]feml}ciclopropanocarboxamida (cmpd 13). [r1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,77 - 0,85 (m, 4 H) 1,71 - 1,83 (m, 1 H) 6,55 (br. s., 2 H) 7,22 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,33 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,51 - 7,55 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 10,29 (s, 1 H) 12,03 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C18H15N5O [M+H]+ 318,1350, encontrado 318,1352.
Rendimiento: 24%
imagen38
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N)etmN]feml}-3-(trifluorometN)benzamida (cmpd 24). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=3-(trifluorometil)fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 6,58 (br. s., 2 H) 7,34 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,77 - 7,79 (m, 1 H) 7,81 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 10,56 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H14N5FO3 [M+H]+ 422,1223, encontrado 422,1223.
Rendimiento: 12%
imagen39
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N)etmN]feml}-4-(trifluorometN)benzamida (cmpd 25). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=4-(trifluorometil)fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 6,52 (br, s., 2 H) 7,31 - 7,36 (m, 1 H) 7,43 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,76 - 7,79 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,16 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 10,56 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H14N5FO3 [M+H]+ 422,1223, encontrado 422,1221.
Rendimiento: 16%
imagen40
M-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etmM]feml}-3-fluorobenzamida (cmpd 26). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=3-fluorofenil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 6,58 (br. s., 2 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,41 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,47 (td, J = 8,43, 2,01 Hz, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 3 H) 7,78 (t, J = 9,71 Hz, 3 H) 7,83 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,40 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C21H14N5OF [M+H]+ 372,1255, encontrado 372,1255.
Rendimiento: 11%
imagen41
N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-fluorobenzamida (cmpd 27).
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=4-fluorofenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) _ ppm 6,21 - 6,81 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,34 - 7,45 (m, 4 H) 7,63 (d, J = 15 2,38 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J = 8,24, 1,10 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 8,03 - 8,07 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 10,35 (s, 1
H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C21H14N5OF [M+H]+ 372,1255, encontrado 372,1263.
Rendimiento: 22%
imagen42
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]piNmidm-5-y))etmM]feml}-3-clorobenzamida (cmpd 28). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=3-clorofenil]
30
35
45
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) _ ppm 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,41 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 7,63 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,66 - 7,70 (m, 1 H) 7,74 - 7,78 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,13 (br. s., 1 H) 12,02 -12,09 (m, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C21H14N5OCI [M+H]+ 388,0960, encontrado 388,0957.
Rendimiento: 20%
imagen43
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-GflpiNmidm-5-N)etmM]feml}-4-dorobenzamida (cmpd 29). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=4-clorofenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) _ ppm 6,55 (d, J = 6,41 Hz, 2 H) 7,32 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 3 H) 7,76 (dd, J = 8,24, 1,10 Hz, 1 H) 7,96 - 8,03 (m, 3 H) 8,12 (s, 1 H) 10,40 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
50 HRMS (ESI) calculado para C21H14^OCl [M+H]+ 388,0960, encontrado 388,0961.
Rendimiento: 27%
60
imagen44
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-GflpiNmidm-5-N)etmM]feml}-3-metNbenzamida (cmpd 30). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=3-metilfenil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) _ ppm 6,53 (br. s., 2 H) 7,30 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 3 H) 7,63 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 3 H) 8,01 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,29 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
65 HRMS (ESI) calculado para C22H17N5O [M+H]+ 368,1506, encontrado 368,1510.
Rendimiento: 15%
imagen45
10 M-{3-[(4-ammo-7tf-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]feml}-4-metilbenzamide (cmpd 31).
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=4-metilfenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,39 (s, 3 H) 6,52 (br. s., 2 H) 7,30 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,33 - 7,37 (m, 2 H)
7,39 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,72 - 7,79 (m, 1 H) 7,86 - 7,92 (m, 2 H) 8,01 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 15 8,12 (s, 1 H) 10,02-10,42 (m, 1 H) 11,73 - 12,20 (m, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H17N5O [M+H]+ 368,1506, encontrado 368,1511.
Rendimiento: 18%
imagen46
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=3-metoxifenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,85 (s, 3 H) 6,55 (br. s., 2 H) 7,14 - 7,21 (m, 1 H) 7,31 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 30 7,40 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,49 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 2,56 Hz,
1 H) 7,77 (dd, J = 8,06,1,10 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H) 11,47 -12,31 (m, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C22H17N5O [M+H]+ 384,1455, encontrado 384,1459.
Rendimiento: 25%
45
imagen47
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]feml}-4-metoxibenzamida (cmpd 33). [r1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=4-metoxifenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,85 (s, 3 H) 6,55 (br. s., 2 H) 7,08 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,39 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J = 8,15, 1,01 Hz, 1 H) 7,94 - 7,99 (m, 2 H) 8,00 - 8,01 (m, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,17 (s, 1 H) 12,04 (br. s., 1 H)
50 HRMS (ESI) calculado para C22H17N5O2 [M+H]+ 384,1455, encontrado 384,1452.
Rendimiento: 21%
imagen48
55 M-{3-[(4-ammo-7tf-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]feml}-3-(trifluorometoxi)benzamida (cmpd 34).
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=3-(trifluorometoxi)fenil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,58 (d, J = 9,71 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,42 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,59 - 7,65 (m, 2 H) 7,69 - 7,72 (m, 1 H) 7,77 (dd, J = 8,24, 1,10 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,03 (d, J = 8,06 60 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,47 (s, 1 H) 12,05 (br,s,,11 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H14N5O2F3 [M+H]+ 438,1173, encontrado 438,1169.
49
5
10
15
20
25
30
35
40
Rendimiento: 17%
imagen49
W-{3-[(4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M)etmM]feml)-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (cmpd 35). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=5-(1,3-benzodioxolil)fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,14 (s, 2 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,07 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 7,69Hz, 1 H) 7,39 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,15, 1,74 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,71 - 7,77 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 10,15 (s, 1 H) 12,04 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H15N5O3 [M+H]+ 398,1248, encontrado 398,1245.
Rendimiento: 8%
imagen50
3-[(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-M)etmM]-W-femlbenzamida (cmpd 16).
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCO, R7=fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,63 (br. s., 1 H) 7,12 (t, J = 7,42 Hz, 1 H) 7,36 (t, J = 7,97 Hz, 2 H) 7,58 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 7,69 Hz, 3 H) 7,93 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H) 12,08 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C21H15N5O [M+H]+ 354,1350, encontrado 354,1355.
Rendimiento: 12%
imagen51
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-M)etmM]-N-metMbenzamida (cmpd 17).
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CONH, R7=metil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 2,79 (d, J = 4,58 Hz, 3 H) 6,24 - 6,90 (m, 2 H) 7,48 - 7,52 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,53 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 12,06 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C16H13N5O [M+H]+ 292,1193, encontrado 292,1192.
Rendimiento: 67%
imagen52
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-M)etmM]benzamida (cmpd 18).
[R1=R2=R3=R4=R6=R7=H, A=triple enlace, L=CONH] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,60 (br. s., 2 H) 7,43 - 7,46 (m, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 3 H) 7,61 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,85 - 7,88 (m, 1 H) 8,05 (d, J = 1,65 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 11,92 - 12,20 (m, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C15H11N5O [M+H]+ 278,1037, encontrado 278,1037.
imagen53
3-[(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-c(]piNmidm-5-il)etmM]-W-terc-butMbenzamida (cmpd 20).
5 [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CONH, R7=terc-butil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,39 (s, 10 H) 6,22 - 6,85 (m, 2 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,12 (br. s., 1 H) 12,05 (br. s., 1 H) HRMS (ESI) calculado para C19H19N5O [M+H]+ 334,1663, encontrado 334,1667.
10 Rendimiento: 19%
imagen54
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-5-il)etiml]-N-ciclopentilbenzamida (cmpd 21).
15 [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopentil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,54 (br. s., 6 H) 1,70 (br. s., 3 H) 1,78- 1,95 (m, 3 H) 4,17 -4,29 (m, 1 H) 6,60 (br. s., 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,38 (d, J = 6,96 Hz, 1 H) 12,06 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C20H19N5O [M+H]+ 346,1663, encontrado 346,1675.
20 Rendimiento: 9%
imagen55
{3-[(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il)etmil]feml}(pirrolidm-1-il)metanona (cmpd 22).
25 [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CON(Y). Y y R7 juntos = pirrolidinil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,78 - 1,91 (m, 5 H) 3,39 (t, J = 6,50 Hz, 3 H) 3,47 (t, J = 6,87 Hz, 2 H) 6,45 -
6,73 (m, 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 7,58 - 7,64 (m, 2 H) 7,67 - 7,69 (m, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C19H17N5O [M+H]+ 332,1506, encontrado 332,1516.
30 Rendimiento: 43%
imagen56
3-[(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-5-il)etmM]-N-(propan-2-il)benzamida (cmpd 23).
35 [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CONH, R7= propan-2-il] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 1,17 (d, J = 6,59 Hz, 7 H) 4,02 - 4,15 (m, 1 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,47 - 7,52(m, 1 H) 7,61 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 1 H) 7,81 - 7,85 (m, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 12,06 (br. s., 1 H)
40 HRMS (ESI) calculado para C18H17N5O [M+H]+ 320,1506, encontrado 320,1502.
Rendimiento: 20%
imagen57
3-({4-Amino-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-Gflpirimidin-5-il}etinil)-W-ddopropilbenzamida (cmpd (IA)) [R1=R3=R4=R6=H, R2=2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil, A=triple enlace, L=CONH,
5 R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,73 (m, 2 H) 1,30 - 1,48 (m, 6 H) 1,49 - 1,58 (m, 1 H) 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 2,86 (tq, J = 7,44, 3,95 Hz, 2 H) 3,52 (ddd, J = 11,26, 8,43, 3,02 Hz, 1 H) 3,73 (dt, J = 10,71, 5,27 Hz, 1 H) 3,93 (ddd, J = 10,94, 6,73, 4,67 Hz, 1 H) 4,26 - 4,33 (m, 1 H) 4,34 - 4,41 (m, 2 H) 4,56 (t, J = 3,30 Hz, 1 10 H) 6,65 (br. s., 2 H) 7,48 - 7,51 (m, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,70 - 7,73 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,18 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C25H17N5O3 [M+H]+ 444,2187, encontrado 444,2177.
Rendimiento: 67%
15
imagen58
[2-(4-Amino-5-{[3-(ddopropilcarbamoil)fenil]etinil}-7H-pirrolo[2,3-G(]pmmidin-7-il)etil] carbamato de terc- butilo(cmpd (IA)) [r1= R3=R4=R6=H, R2= terc-butoxicarbonilaminoetil, A=triple enlace, L=CONH,
R7=ciclopropil]
20
1H-RMN (600 MHz, DMSO-da) □ ppm 0,56 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,76 (m, 2 H) 1,32 (s, 9 H) 2,86 (td, J = 7,37, 3,94 Hz, 1 H) 4,18 (t, J = 5,86 Hz, 2 H) 6,29 - 6,77 (m, 1 H) 6,91 (t, J = 5,49 Hz, 1 H) 7,40 - 7,54 (m, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,70 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,21 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C25H28N6O3 [M+H]+ 461,2296, encontrado 461,2295.
25 Rendimiento: 55%
imagen59
3-{[4-Amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-M-ddopropilbenzamida (cmpd 36).[R1= 30 R3=R4=R6=H, r2= 2,2,2-trifluoroetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-da) □ ppm 0,50 - 0,64 (m, 2 H) 0,65 - 0,76 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,45, 3,95 Hz, 1 H) 5,10 (q, J = 9,10 Hz, 2 H) 6,24 - 7,06 (m, 2 H) 7,51 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 7,82 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
35 HRMS (ESI) calculado para C20H16N5OF3 [M+H]+ 400,1380, encontrado 400,1381.
Rendimiento: 78%
imagen60
40 3-{[4-Amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-Gdpirimidin-5-il]etinil}-M-ddopropilbenzamida (cmpd 40).
[R1=R3=R4=r6=H, R2= propan-2-il, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-da) □ ppm 0,55 - 0,60 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 1,45 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 2,86 (td, J = 7,37, 3,75 Hz, 2 H) 4,88 - 4,95 (m, 1 H) 6,66 (s, 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,68 - 7,71 (m, 1 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 45 H) 7,84 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,18 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J = 4,21 Hz, 1 H)
5
10
15
20
25
30
HRMS (ESI) calculado para C21H21N5O [M+H]+ 360,1819, encontrado 360,1819. Rendimiento: 22%
imagen61
4-[(4-Ammo-5-{[3-(ciclopropilcarbamoil)feml]etiml}-7H-pirrolo[2,3-G(]pirimidm-7-il)metil]piperidme-1- carboxilato de ferc-butilo (cmpd (IA))[R1= R3=R4=R6=H, R2= N-(ferc-butoxicarboml)piperidm-4-il]metil, A=triple enlace, L=CONH, R7= ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,56 - 0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,73 (m, 2 H) 1,04 - 1,12 (m, 2 H) 1,38 (s, 9 H) 1,43 (m, J = 11,54 Hz, 1 H) 1,95 - 2,08 (m, 1 H) 2,59 - 2,73 (m, 1 H) 2,86 (tq, J = 7,50, 3,98 Hz, 1 H) 3,91 (m, J = 11,36 Hz, 1 H) 4,05 (d, J = 7,14 Hz, 1 H) 6,65 (br. s., 2 H) 7,48 - 7,51 (m, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,71 (s, 0 H) 7,81 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,18 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C29H34N6O3 [M+H]+ 515,2765, encontrado 515,2758.
Rendimiento: 37%
imagen62
4-(4-Ammo-5-{[3-(ciclopropilcarbamoil)feml]etiml}-7H-pirrolo[2,3-G/]pirimidm-7-il)piperidme-1-carboxilato de ferc-butilo (cmpd (IA)).
[R1= R3=R4=R6=H, R2= N-(ferc-butoxicarboml)piperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen63
3-[(4-Ammo-7-{1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidm-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]-W- ciclopropilbenzamida (cmpd (IA)
R1=R3=R4=R6=H, R2=1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil), A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen64
3-{[4-Ammo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd
47). [R1= R3=R4=R6=H, R2= tetrahidro-2H-piran-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil] 1
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,54 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 1,86 (dd, J = 12,27, 2,26 Hz, 2 H) 2,09 (qd, J = 12,23, 4,46 Hz, 2 H) 2,81 - 2,91 (m, 1 H) 3,47 - 3,58 (m, 2 H) 4,00 (dd, J = 11,35, 3,91 Hz, 2 H) 4,71 -
5
10
15
20
25
30
35
4,85 (m, 1 H) 6,68 (br. s., 2 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,78, 1,30 Hz, 1 H) 7,81 (dt, J = 7,81, 1,46 Hz, 1 H) 7,84 - 7,90(m, 1 H) 7,99 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen65
3-{[4-Ammo-7-(2-metoxietN)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il]etmN}-M-ciclopropilbenzamida (cmpd 48).
[R1= R3=R4=R6=H, R2=2-metoxietil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 2,86 (td, J = 7,29, 4,09 Hz, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 3 H) 3,68 (t, J = 5,31 Hz, 2 H) 4,27 - 4,35 (m, 2 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,71 (dt, J = 7,81, 1,34 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,87, 1,43 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen66
3-({7-[2-(Acetilamino)etil]-4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida 49).[R1= R3=R4=R6=H, R2=2-(acetilaminoetil), A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen67
3-{[4-Amino-7-(2-amino-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-W-ciclopropilbenzamida 50).[R1= R3=r4=R6=H, R2=2-amino-2-oxoetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
(cmpd
(cmpd
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,52 - 0,63 (m, 2 H) 0,66 - 0,75 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,38, 3,95 Hz, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H) 7,60 - 7,62 (m, 1 H) 7,63 (br. s., 1 H) 7,72 (dt, J = 7,87, 1,31 Hz, 1 H) 7,81 (dt, J = 7,84, 1,45 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
imagen68
W-{3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etmil]feml}benzenesulfonamida (cmpd 3).
[R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHSO2, R7=fenil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 6,54 (br. s., 2 H) 7,09 - 7,12 (m, 1 H) 7,19 - 7,23 (m, 2 H) 7,25 - 7,29 (m, 1 H) 7,55 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 7,62 - 7,65 (m, 1 H) 7,77 - 7,80 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 10,44 (s, 1 H) 12,04 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C20H15N5O2S [M+H]+ 390,1019, encontrado 390,1027.
Rendimiento: 41%
imagen69
5
10
15
20
25
30
W-{3-[(4-ammo-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]feml}metanosulfonamida (cmpd 4).
[(R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHSO2, R7=metil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 3,03 (s, 3 H) 6,30 - 6,72 (m, 2 H) 7,20 - 7,24 (m, 1 H) 7,29 - 7,32 (m, 1 H) 7,34 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 7,36 - 7,40 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 9,87 (br. s., 1 H) 12,05 (br. s., 1 H) HRMS (ESI) calculado para Ci5Hi3N5O2S [M+H]+ 328,0863, encontrado 328,0862.
Rendimiento: 29%
imagen70
W-{3-[(4-ammo-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]feml}ciclopropanosulfonamida (cmpd 5). [r1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHSO2, R7=ciclopropil]
imagen71
3-[(4-Ammo-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etmil]-W-ciclopropilbencensulfonamida (cmpd 6). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=SO2NH, R7=ciclopropil]
imagen72
3-[(4-Ammo-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]-W-metilbencensulfonamida (cmpd 7). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=SO2NH, R7=metil]
imagen73
3-[(4-Ammo-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]-W-femlbencensulfonamida (cmpd 8). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=SO2NH, R7=fenil)
imagen74
3-[(4-Ammo-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etiml]-W-{4-[(4-etilpiperazm-1 -il)metil]-3
(trifluorometil)fenil}benzamida (cmpd 19).[r1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CONH, R7=4-[(4- etilpiperazin-1 -il)metil-3-(trifluorometil)fenil]
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,99 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,19 - 2,46 (m, 10 H) 3,57 (s, 3 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,60 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,83, 1,21 Hz, 1 H) 7,91 -
7,98 (m, 1 H) 8,05 (dd, J = 8,52, 1,92 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,16 (t, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H) 12,08 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C29H28N7OF3 [M+H]+ 548,2380, encontrado 548,2392.
Rendimiento: 21%
imagen75
2-{3-[(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-W-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil} acetamida (cmpd 12). [R1=R2=R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=CH2CONH, R7=4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil-3- (trifluorometil)fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) □ ppm 0,97 (t, J = 7,05 Hz, 3 H) 1,95 - 2,47 (m, 9 H) 3,53 (s, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 6,18 - 6,76 (m, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,36 - 7,39 (m, 1 H) 7,46 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 8,43 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J = 8,52, 1,74 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 10,47 (s, 1 H) 12,03 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C30H30N7OF3 [M+H]+ 562,2537, encontrado 562,2537.
Rendimiento: 22%
imagen76
W-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (cmpd
11).[R1=R2= R3=R4=R6=H, A=triple enlace, L=NHCOCH2, R7= 3-(trifluorometil)fenil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) □ ppm 3,80 (s, 2 H) 6,53 (br. s., 2 H) 7,25 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,35 (t, J = 7,97 Hz, 1 H) 7,52 -7,55 (m, 1 H) 7,56 -7,66 (m, 5 H) 7,71 (s, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C23H16N5OF3 [M+H]+ 436,1380, encontrado 436,1380.
Rendimiento: 20%
imagen77
5-[(4-Amino-7tf-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-M-ciclopropil-2-metilbenzamida (cmpd 41).
[R1=R2=R3=R6=H, R4=2-metil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSOd;) □ ppm 0,50 - 0,58 (m, 2 H) 0,66 - 0,72 (m, 2 H) 2,31 - 2,37 (m, 3 H) 2,83 (tq, J = 7,44, 3,89 Hz, 1 H) 6,29 - 6,77 (m, 2 H) 7,27 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,46 - 7,48 (m, 1 H) 7,50 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 2,38 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,36 (d, J = 4,21 Hz, 1 H) 12,02 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C19H17N5O [M+H]+ 332,1506, encontrado 332,1503.
Rendimiento: 6%
imagen78
5
10
15
20
25
30
35
40
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-djpiNmidm-5-M)etmM]-W-ddopropM-4-metMbenzamida (cmpd 42).
[R1=R2=R3=R6=H, R4=4-metil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,54 - 0,61 (m, 2 H) 0,67 - 0,73 (m, 2 H) 2,85 (tq, J = 7,51, 3,91 Hz, 1 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,39 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,72 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,46 (d, J = 4,03 Hz, 1 H) 12,08 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C19H17N5O [M+H]+ 332,1506, encontrado 332,1497.
Rendimiento: 4%.
imagen79
3-{[4-Ammo-7-(2,2,2-tNfluoroetM)-7H-pirrolo[2,3-djpiNmidm-5-MjetmM}-Af-ddopropM-4-metMbenzamida (cmpd
52).[R1= R3= R6=H, R2= 2,2,2-trifluoroetil, R4=4-metil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropilj
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,54 - 0,61 (m, 2 H) 0,66 - 0,74 (m, 2 H) 2,85 (tq, J = 7,44, 3,91 Hz, 1 H) 5,10 (q, J = 9,28 Hz, 2 H) 6,81 (br. s., 2 H) 7,40 (d, J = 8,18 Hz, 1 H) 7,70 - 7,77 (m, 2 H) 8,01 (d, J = 1,59 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,45 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen80
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]piNmidm-5-M)etmM]-W-cidopropM-4-fluorobenzamida (cmpd 43).
[R1=R2= R3=R6=H, R4=4-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropilj
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) _ ppm 0,55 - 0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,73 (m, 2 H) 2,85 (tq, J = 7,39, 3,86 Hz, 1 H) 6,64 (br. s., 2 H) 7,42 (t, J = 9,07 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,82 - 7,91 (m, 1 H) 8,07 (dd, J = 6,87, 2,11 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H)
8,54 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 12,15 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C18H14N5OF [M+H]+ 336,1255, encontrado 336,1252.
Rendimiento: 7%
imagen81
5-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]piNmidm-5-M)etmM]-W-cidopropM-2-fluorobenzamida (cmpd 44).
[R1=R2= R3=R6=H, R4=2-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropilj
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,53 - 0,56 (m, 2 H) 0,70 (t, J = 5,86 Hz, 2 H) 2,82 - 2,86 (m, 1 H) 6,46 - 6,70 (m, 1 H) 7,32 (t, J = 9,34 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,67 - 7,71 (m, 2 H) 7,73 (dd, J = 6,69, 2,11 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H)
8,47 (d, J = 3,85 Hz, 1 H) 12,05 (br. s., 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C18H14N5OF [M+H]+ 336,1255, encontrado 336,1256.
Rendimiento: 2%
imagen82
5
10
15
20
25
30
35
3-{[4-Ammo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-W-ddopropil-4-fluorobenzamida (cmpd
53).[R1= R3= R6=H, R2=propan-2-il, R4=4-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 -0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 1,45 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,79 -2,90 (m, 1 H) 4,92 (quin, J = 6,77 Hz, 1 H) 6,49 - 6,95 (m, 1 H) 7,42 (t, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 2 H) 8,07 (dd, J = 7,02, 2,26 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,54 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
imagen83
3-{[4-Ammo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il]etiml}-W-ddopropil-4-fluorobenzamida (cmpd
54).[R1= R3= R6=H, R2= 2,2,2-trifluoroetil, R4= 4-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen84
3-{[4-Ammo-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-W-ddopropil-4-fluorobenzamida (cmpd
55).[R1= R3= R6=H, R2= 2-hidroxietil, R4= 4-fluoro, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
imagen85
3-{[4-Ammo-7-(2-ammoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il]etiml}-W-ddopropil-4-fluorobenzamida
56).[R1= R3= R6=H, R2= 2-aminoetil, R4= 4-fluoro, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
imagen86
(cmpd
3-({4-Ammo-7-[(1-metilpiperidm-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il}etiml)-W-ddopropil-4- fluorobenzamida (cmpd 57).
[R1= R3= R6=H, R2= (1-metilpiperidin-4-il)metil, R4= 4-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen87
3-[(4-Ammo-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il)etiml]-M-cidopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 45).
[R1= R2=R3= R6= H, R4= 5-fluoro, A= triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil] 1
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,56 - 0,61 (m, 2 H) 0,69 - 0,74 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,49, 3,92 Hz, 1 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,60 (m, J = 9,71, 1,28 Hz, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,65 (m, J = 9,20, 1,17, 1,17 Hz, 1 H) 7,84 (t, J = 1,28 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 4,03 Hz, 1 H) 12,10 (br. s., 1 H)
5
10
15
20
25
30
HRMS (ESI) calculado para C18H14N5OF [M+H]+ 336,1255, encontrado 336,1255.
imagen88
3-{[4-Ammo-7-(propan-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N]etmN}-Af-dclopropN-5-fluorobenzamida (cmpd
58).[R1= R3= R6= H, R2= propan-2-il , r4= 5-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,52 - 0,63 (m, 2 H) 0,69 - 0,75 (m, 2 H) 1,45 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,82 - 2,91 (m, 1 H) 4,92 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,63 (m, J = 17,00, 9,50, 2,50, 1,50 Hz, 2 H) 7,84 (t, J = 1,40 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,59 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen89
3-{[4-Ammo-7-(2,2,2-trifluoroetM)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-M]etmM}-W-cidopropM-5-fluorobenzamida (cmpd
59).[R1=R3=R6=H, R2= 2,2,2-trifluoroetil, R4=5-fluoro, A=triple enlace, L=CoNh, R7=ciclopropil]
imagen90
3-{[4-Ammo-7-(2-hidroxietM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-N-ciclopropM-5-fluorobenzamida (cmpd
60).[R1=R3=R6=H, R2= 2-hidroxietil, R4=5-fluoro, A=triple enlace, L=CoNh, R7=ciclopropil]
imagen91
3-{[4-Ammo-7-(2-ammoetN)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N]etmN}-W-dclopropN-5-fluorobenzamida (cmpd
61).[R1=R3=R6=H, R2= 2-aminoetil, R4=5-fluoro, A=triple enlace, L=CoNh, R7=ciclopropil]
imagen92
3-{[4-Ammo-7-(propan-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N]etmN}-4-dano-W-dclopropNbenzamida (cmpd 108). [R1=R3=R6=H, R2= propan-2-il, R4=4-cyano, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
5
10
15
20
25
30
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) □ ppm 0,55 -0,64 (m, 2 H) 0,70 - 0,77 (m, 2 H) 1,47 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,84 -2,93 (m, 1 H) 4,94 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H) 6,78 (br. s., 2 H) 7,90 (dd, J = 8,06, 1,71 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 8,18 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 1,34 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,75 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
imagen93
W-ciclopropN-3-{[4-(metilammo)-7-(propan-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]piNmidm-5-N]etmN}benzamida (cmpd
63).[R1=metilamino, R3=R4=R6=H, R2= isopropil, H, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,51 -0,60 (m, 2 H) 0,65 -0,74 (m, 2 H) 1,42 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,84 (tq, J = 7,37, 3,92 Hz, 1 H) 3,04 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 4,91 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H) 6,51 (br. s., 1 H) 7,43 - 7,52 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,84, 1,21 Hz, 1 H) 7,78 (dt, J = 7,99, 1,37 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,98 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,49 (d, J = 4,39 Hz, 1 H)
imagen94
3-{[4-Cloro-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-N]etmN}-W-ciclopropNbenzamida (cmpd (V))
[R1=cloro, R3=R4=R6=H, R2= isopropil, H, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 -0,61 (m, 2 H) 0,67 -0,76 (m, 2 H) 1,51 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) 2,86 (td, J = 7,26, 4,03 Hz, 1 H) 5,07 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H) 7,51 (t, J = 7,75 Hz, 1 H) 7,66 (dt, J = 7,75, 1,31 Hz, 1 H) 7,83 (dt, J = 7,87, 1,43 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,56 (d, J = 4,03 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H)
imagen95
3-[(4-Ammo-7-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-N)etmN]-W-ciclopropNbenzamida (cmpd 66). [R1=R3=R4=R6=H, R2= propil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil] 1
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,54 - 0,64 (m, 2 H) 0,67 - 0,75 (m, 2 H) 0,83 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,79 (sxt, J = 7,25 Hz, 2 H) 2,86 (td, J = 7,23, 4,09 Hz, 1 H) 4,11 (t, J = 7,02 Hz, 2 H) 6,64 (br. s., 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 2 H) 7,80 (dt, J = 8,06, 1,34 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,27 Hz, 1 H)
imagen96
3-({4-Ammo-7-[2-(formNammo)etN]-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-5-N}etmN)-A/-ciclopropNbenzamida (cmpd
67).[R1=R3=R4=R6=H, R2= formilaminoetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
5
1H-RMN (401 MHz, DMSO-d6) _ ppm 0,54 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,75 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,40, 3,90 Hz, 1 H) 3,51 (q, J = 6,10 Hz, 2 H) 4,23 (t, J = 5,98 Hz, 2 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,96 - 8,01 (m, 2 H) 8,08 (br. s., 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 3,91 Hz, 1 H)
10
imagen97
3-{[4-Ammo-7-(pyridm-3-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-5-M]etmM}-N-ciclopropMbenzamida (cmpd 68). [R1=R3=R4=r6=H, R2=pyridin-3-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
15 1H-RMN (401 MHz, DMSO-d6) _ ppm 0,48 - 0,62 (m, 2 H) 0,68 - 0,77 (m, 2 H) 2,87 (td, J = 7,29, 3,97 Hz, 1 H) 6,91
(br. s., 2 H) 7,52 (t, J = 7,87 Hz, 1 H) 7,59 -7,64 (m, 1 H) 7,76 (dt, J = 7,78, 1,30 Hz, 1 H) 7,84 (dt, J = 7,84, 1,45 Hz, 1 H) 8,04 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,31 (ddd, J = 8,27, 2,65, 1,53 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 4,15 Hz, 1 H) 8,60 - 8,62 (m, 1 H) 9,09 (d, J = 2,20 Hz, 1 H)
20
imagen98
3-{[4-Ammo-7-(pyndm-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-5-N]etmN}-A/-ciclopropNbenzamida (cmpd 69). [R1=R3=R4=r6=H, R2=pyridin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
25 1H-RMN (401 MHz, DMSO-d6) _ ppm 0,56 - 0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 2,87 (tq, J = 7,45, 3,90 Hz, 1 H) 6,95
(br. s., 2 H) 7,53 (t, J = 7,75 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 7,75, 1,28 Hz, 1 H) 7,83 -7,87 (m, 1 H) 8,03 - 8,07 (m, 1 H) 8,13 - 8,17 (m, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 4,03 Hz, 1 H) 8,71 (d, J = 5,86 Hz, 2 H)
30
imagen99
5
10
15
20
25
30
3-{[4-Ammo-7-(3-metoxifeml)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-W-ciclopropMbenzamida (cmpd
70).[R1=R3=R4=R6=H, R2=3-metoxifenil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,53 - 0,64 (m, 2 H) 0,68 - 0,75 (m, 2 H) 2,87 (td, J = 7,29, 3,97 Hz, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 6,58 - 6,91 (m, 1 H) 6,96 - 7,03 (m, 1 H) 7,43 - 7,47 (m, 3 H) 7,52 (t, J = 7,75 Hz, 1 H) 7,75 (dt, J = 7,84, 1,33 Hz, 1 H) 7,84 (dt, J = 7,75, 1,43 Hz, 1 H) 8,03 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 4,39 Hz, 1 H).
imagen100
3-{[4-Ammo-7-(1-metiMH-pyrazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-W-ciclopropMbenzamida (cmpd
71).[R1=R3=R4=R6=H, R2=1-metN-1H-pyrazol-4-N, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,55 - 0,63 (m, 2 H) 0,67 - 0,77 (m, 2 H) 2,87 (td, J = 7,32, 3,78 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 6,46 - 7,00 (m, 2 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 8,00 - 8,03 (m, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,53 (d, J = 3,91 Hz, 1 H)
imagen101
3-{[4-Ammo-7-(furan-2-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-W-ciclopropMbenzamida (cmpd 72) [R1=R3=R4=R6=H, R2=furan-2-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,55 - 0,63 (m, 2 H) 0,67 - 0,75 (m, 2 H) 2,87 (tq, J = 7,38, 3,95 Hz, 1 H) 6,85 (br. s., 2 H) 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,81 (t, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,45 - 8,47 (m, 1 H) 8,53 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
imagen102
3-{[7-(1-AcetMpiperidm-4-M)-4-ammo-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidm-5-M]etmM}-W-ciclopropMbenzamida (cmpd 76). [R1=R3=R4=R6=H, R2=1-acetilpiperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen103
5
10
15
20
25
30
imagen104
4-(4-Ammo-5-{[3-(dclopropMcarbamoM)feml]etmM}-7H-pirrolo[2,3-tf]pirimidm-7-M)piperidma-1-carboxilato de etilo (cmpd 78).
[R1=R3=R4=r6=H, R2 =1-carbetoxipiperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen105
3-{[4-Ammo-7-(2-metMpropM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-Af-ciclopropilbenzamida (cmpd 84). [R1=R3=R4=R6=H, R2= 2-metilpropil, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,50 - 0,63 (m, 2 H) 0,66 - 0,74 (m, 2 H) 0,84 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,17 (dt, J = 13,73, 6,93 Hz, 1 H) 2,73 - 2,96 (m, 1 H) 3,96 (d, J = 7,45 Hz, 2 H) 6,65 (br. s., 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,65 - 7,73 (m, 2 H) 7,80 (dt, J = 8,06, 1,34 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,27 Hz, 1 H)
imagen106
3-{[4-Ammo-7-(butan-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-N]etiml}-W-dclopropilbenzamida (cmpd 85).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= butan-2-il, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,62 (m, 2 H) 0,65 - 0,77 (m, 5 H) 1,44 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1,73 - 1,94 (m, 2 H) 2,81 - 2,92 (m, 1 H) 4,60 - 4,78 (m, 1 H) 6,62 (br. s., 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,75, 1,37 Hz, 1 H) 7,79 - 7,83 (m, 2 H) 7,99 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,19 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen107
3-{[4-Ammo-7-(2-fluoroetN)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-N]etmN}-Af-dclopropilbenzamida (cmpd 86).
63
5
10
15
20
25
30
[R1=R3=R4=R6=H, R2= fluoroetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,55 - 0,63 (m, 2 H) 0,67 - 0,75 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,42, 3,97 Hz, 1 H) 4,40 -
4,55 (m, 2 H) 4,70 - 4,86 (m, 2 H) 6,36 - 7,00 (m, 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,81 (dt, J = 8,06, 1,34 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,27 Hz, 1 H)
imagen108
3-[(4-Ammo-7-etM-6-metil-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-5-M)etmM]-W-ciclopropMbenzamida (cmpd 87).
[R1=R4=R6=H, R2= etil, R3=metil, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,51 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,75 (m, 2 H) 1,27 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,78 - 2,92 (m, 1 H) 4,09 - 4,26 (m, 2 H) 6,57 (br. s., 2 H) 7,45 - 7,51 (m, 1 H) 7,72 (dt, J = 7,84, 1,27 Hz, 1 H) 7,79 (dt, J = 7,81, 1,46 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen109
3-({4-Ammo-7-[(3-metMoxetan-3-M)metM]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M}etmM)-W-ciclopropM benzamida (cmpd 88).[R1=R3=R4=R6=H, R2= 3-metiloxetan-3-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 1,18 (s, 3 H) 2,82 - 2,91 (m, 1 H) 4,23 (d, J = 5,98 Hz, 3 H) 4,38 (s, 2 H) 4,63 (d, J = 5,98 Hz, 2 H) 6,69 (br. s., 2 H) 7,46 - 7,56 (m, 1 H) 7,70 - 7,73 (m, 1 H)
7,73 (s, 1 H) 7,81 (dt, J = 8,06, 1,28 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
imagen110
3-{[4-Amino-7-(1-metilpirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 89). [R1=R3=R4=R6=H, R2=1 -metilpirrolidin-3-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil] 1
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,76 (m, 2 H) 1,77 -2,08 (m, 1 H) 2,11 -2,47 (m, 5 H) 2,65 - 2,94 (m, 3 H) 3,03 (br. s., 1 H) 5,29 (dd, J = 8,73, 6,29 Hz, 1 H) 6,68 (br. s., 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,72 (dt, J = 7,81, 1,34 Hz, 1 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) 8,00 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen111
3-{[4-Ammo-7-(piridm-4-MmetM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-W-ciclopropMbenzamida (cmpd
90).[R1=R3=R4=R6=H, R2=piridin-4-ilmetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
5
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,53 - 0,63 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 2,86 (td, J = 7,35, 3,97 Hz, 1 H) 5,43 (s, 2 H) 6,75 (br. s., 2 H) 7,14 (d, J = 5,61 Hz, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,72 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,79 - 7,83 (m, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,03 Hz, 2 H)
10
imagen112
3-{[4-Ammo-7-(piridm-3-MmetM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}-W-ciclopropMbenzamida (cmpd
91).[R1=R3=R4=R6=H, R2=piridin-3-ilmetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
15 1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,42, 3,97 Hz, 1 H) 5,41
(s, 2 H) 6,72 (br. s., 2 H) 7,37 (dd, J = 7,69, 4,52 Hz, 1 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,67 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,71 (dt, J = 7,81, 1,28 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,87, 1,37 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1H) 7,99 (t, J = 1,46 Hz, 1H) 8,18 (s, 1H) 8,51 (d, J = 4,03 Hz, 2H)
20
imagen113
2-(4-{[4-Ammo-7-(2,2,2-trifluoroetM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmM}feml)-W-ciclopropMacetamida (cmpd
92).[R1=R3=R4=R6=H, R2= 2,2,2-trifluoroetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
25 1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,55 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 2,82 - 3,00 (m, 3 H) 4,43 (t, J = 6,90
Hz, 2 H) 6,71 (br. s., 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,72 (dt, J = 7,78, 1,30 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,80 - 7,83 (m, 1 H) 8,00 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
imagen114
30
5
10
15
20
25
30
35
imagen115
3-[(4-Amino-7-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il)etmil]-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 94). [R1=R3=R4=R6=H, R2= etil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 1,36 (t, J = 7,26 Hz, 3 H) 2,80 - 2,91 (m, 1 H) 4,18 (q, J = 7,20 Hz, 2 H) 6,65 (br. s., 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,75, 1,31 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,99, 1,31 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,27 Hz, 1 H)
imagen116
3-{[4-Ammo-7-(ciclobutilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd
95).[R1=R3=R4=R6=H, R2= ciclobutilmetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,61 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 1,70 - 2,00 (m, 6 H) 2,74 - 2,82 (m, 1 H) 2,86 (td, J = 7,29, 3,97 Hz, 1 H) 4,17 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 6,65 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,67 -
7,74 (m, 2 H) 7,80 (dt, J = 7,84, 1,45 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen117
3-{[4-Ammo-7-(ciclohexilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-M-ciclopropilbenzamida (cmpd
96).[R1=R3=R4=R6=H, R2= ciclohexilmetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) □ ppm 0,55 - 0,63 (m, 2 H) 0,65 - 0,74 (m, 2 H) 0,85 - 1,05 (m, 2 H) 1,09 - 1,26 (m, 3 H) 1,42 - 1,55 (m, 2 H) 1,55 - 1,72 (m, 3 H) 1,85 (ddd, J = 11,02, 7,48, 3,60 Hz, 1 H) 2,86 (td, J = 7,29, 3,84 Hz, 1 H)
3,99 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,70 - 7,72 (m, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,84, 1,45 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen118
5
10
15
20
25
30
35
imagen119
2-(3-{[4-Ammo-7-(2,2,2-trifluoroetM)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}feml)-W-ciclopropilacetamida (cmpd 113).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= 2,2,2-trifluoroetil, A=triple enlace, L=CH2CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,32 - 0,45 (m, 2 H) 0,56 - 0,73 (m, 2 H) 2,62 (tq, J = 7,41, 3,85 Hz, 1 H) 5,09 (q, J = 9,11 Hz, 2 H) 6,76 (br. s., 2 H) 7,23 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H)
imagen120
3-{[4-Ammo-7-(ciclopropilmetil)-7W-pirrolo[2,3-cl]pirimidm-5-il]etiml}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 99).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= ciclopropilmetil, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,38 - 0,45 (m, 2 H) 0,48 - 0,54 (m, 2 H) 0,56 - 0,61 (m, 2 H) 0,67 - 0,74 (m, 2 H) 1,20 - 1,34 (m, 1H) 2,87 (td, J = 7,42, 3,97 Hz, 1H) 4,01 (d, J = 7,20 Hz, 2H) 6,65 (br. s., 2H) 7,47 - 7,53 (m, 1H) 7,69-7,73 (m, 1H) 7,78 (s, 1H) 7,80 (dd, J = 8,12, 1,40 Hz, 1H) 7,98-8,01 (m, 1H) 8,15 (s, 1H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz,1 H)
imagen121
3-{[4-Ammo-7-(1-metoxipropan-2-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmil}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd
100).[R1=R3=R4=R6=H, R2=1-metoxipropan-2-il, A=triple enlace, L=CoNh, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) _ ppm 0,55 - 0,64 (m, 2 H) 0,68 - 0,75 (m, 2 H) 1,42 (d, J = 7,08 Hz, 3 H) 2,78 - 2,93 (m, 1 H) 3,18 - 3,24 (m, 3 H) 3,59 (dd, J = 10,25, 4,76 Hz, 1 H) 3,75 (dd, J = 10,25, 7,69 Hz, 1 H) 4,98 (td, J = 7,29, 4,70 Hz, 1 H) 6,64 (br. s., 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,87, 1,31 Hz, 1 H) 7,77 - 7,83 (m, 2 H) 7,99 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
imagen122
5
10
15
20
25
3-[(4-Ammo-7-ciclohexil-7H-pirrolo[2,3-G(]pirimidm-5-il)etmil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 101). [R1=R3=R4=R6=H, R2= ciclohexil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen123
3-[(4-Ammo-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)etmil]-A/-ciclopropilbenzamida (cmpd 102). [R1=R3=R4=R6=H, R2= ciclobutil, A=triple enlace, L=CoNH, R7=ciclopropil]
imagen124
3-[(4-Ammo-7-ciclopropM-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M)etmil]-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 103). [R1=R3=R4=R6=H, R2= ciclopropil, A=triple enlace, L=CoNH, R7=ciclopropil]
imagen125
3-{[4-Ammo-7-(cianometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-M]etmil}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 104). [R1=R3=R4=R6=H, R2= cianometil, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
imagen126
3-({4-Ammo-7-[2-(dimetilammo)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}etiml)-W-ddopropilbenzamida 105).[R1=R3=R4=R6=H, R2=2-(dimetilamino)etil, A=triple enlace, L=CoNh, R7=ciclopropil]
imagen127
(cmpd
(cmpd
5
10
15
20
25
imagen128
3-{[4-Ammo-7-(4,4,4-tnfluorobutan-2-N)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-5-N]etmN}-M-ciclopropNbenzamida (cmpd
107).[R1=R3=R4=R6=H, R2=4,4,4-trifluorobutan-2-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen129
3-{[4-Ammo-7-(1-metMpipendm-3-M)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidm-5-M]etmM}-N-ciclopropMbenzamida (cmpd
1o9).[R1=R3=R4=R6=H, R2=-metilpiperidin-3-il, 3A=triple enlace, L=CoNh, R7=ciclopropil]
imagen130
3-{[4-Amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}benzamida (cmpd 110).
[R1=R3=R4=r6=H, R2=-propan-2-il, A=triple enlace, L=cOnH, R7=hidrogeno]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-d6) _ ppm 1,45 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 4,92 (quin, J = 6,71 Hz, 1 H) 6,63 (br. s., 2 H) 7,45 (br. s., 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,78, 1,30 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,85 - 7,88 (m, 1 H) 7,99 - 8,25 (m, 3 H)
imagen131
3-{[4-Amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbencensulfonamida (cmpd 111). [R1=R3=R4=r6=H, R2=-metilpiperidin-3-il, A=triple enlace, L=SO2NH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-d6) _ ppm 0,37 - 0,43 (m, 2 H) 0,48 - 0,55 (m, 2 H) 1,45 (d, J = 6,71 Hz, 7 H) 2,15 (td, J = 6,71, 3,30 Hz, 1 H) 4,92 (quin, J = 6,71 Hz, 1 H) 6,69 (br. s., 2 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 7,76 - 7,81 (m, 1 H) 7,85 (dt, J = 7,75, 1,31 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,96 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen132
4-{[4-Ammo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd
98).[R1=R3=R4=R6=H, R2=2,2,2-trifluoroetil, A=triple enlace, L=para--CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 0,66 - 0,74 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,46, 3,86 Hz, 1 H) 5,10 (q, J = 9,32 Hz, 2 H) 6,83 (br. s., 2 H) 7,65 - 7,70 (m, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 7,86 (d, J = 8,42 Hz, 2 H) 8,21 (s, 1 H) 8,50 (d, J = 4,27 Hz, 1 H)
Ejemplo 2
imagen133
2-(3-{[4-Ammo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}feml)-W-[4-(trifluorometil)feml]acetamida (cmpd 80).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= propan-2-il, A=triple enlace, L=CH2CONH, R7=4-trifluorometilfenil]
Se disolvieron 37 mg (0,184 mmol) de 5-etinil-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina en 5 mL de DMF seco y se desgasificaron con corriente de argon durante 30 minutos, se anadieron a continuation consecutivamente bajo atmosfera de argon 26 mg (0,0138 mmol) de yoduro de cobre, 247 LL de trietilamina, 75 mg (0,184 mmol) de 2- (3-yodofenil)-A/-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida y 6,5 mg (0,0092 mmol) de bis(trifenilfosfina) dicloruro de paladio. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo entonces con DCM y se lavo con NH4OH diluido al 5%, agua y salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y se evaporo. Finalmente, se purifico el residuo mediante cromatografia-flash en columna de gel de sflice elmda con hexano/acetato de etilo, desde 1/1 a 3/7 hasta 0/1, proporcionando 50 mg (57%) del compuesto del tftulo.
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 3,73 (s, 2 H) 4,91 (quin, J=6,77 Hz, 1 H) 6,59 (br. s., 2 H) 7,32 - 7,41 (m, 2 H)7,44 - 7,48 (m, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,65 - 7,69 (m, 2 H) 7,78 - 7,84 (m, 3 H) 8,14 (s, 1 H) 10,55 (s, 1 H)
De acuerdo con el mismo metodo se prepararon los siguientes compuestos:
imagen134
2-(3-{[4-Ammo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}feml)-W-[3-(trifluorometil)feml]acetamida (cmpd 79).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= propan-2-il, A=triple enlace, L=CH2CONH, R7=3-trifluorometilfenil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) L ppm 1,42 - 1,46 (m, 6 H) 3,69 - 3,74 (m, 2 H) 4,91 (quin, J = 6,77 Hz, 1 H) 6,61 (br. s., 2 H) 7,32 - 7,42 (m, 3 H) 7,45 - 7,48 (m, 1 H) 7,52 - 7,66 (m, 4 H) 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,13 -8,15 (m, 1 H)
5
10
20
25
30
35
40
imagen135
2-(3-{[4-Ammo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-C]pirimidm-5-il]etmil}feml)-W-femlacetamida (cmpd 65). [R1=R3=R4=R6=H, R2= propan-2-il, A=triple enlace, L=CH2CONH, R7=fenil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-da) □ ppm 1,39 - 1,47 (m, 6 H) 3,67 (s, 2 H) 4,91 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H) 6,60 (br. s., 2 H) 7,00 - 7,07 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,43 - 7,48 (m, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 2 H) 7,83 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 10,18 (s, 1 H)
imagen136
3-{[4-Ammo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-C|pirimidm-5-N]etmN}-W-{4-[(4-etNpiperazm-1-N)metN]-3- (trifluorometil)fenil}-4-metilbenzamida (cmpd 81).
[R1=R3=R6=H, R2= propan-2-il, R4=4-metil, A=triple enlace, L=CONH, R7=3-trifluorometil-4-etilpiperazin-1- il)metil fenil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-da) □ ppm 0.98 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 2.28 - 2.34 (m, 3 H) 2.35 -
2.47 (m, 6 H) 2.55 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 4.93 (quin, J=6.77 Hz, 1 H) 6.65 (br. s., 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=8.54, 2.08 Hz, 1 H) 8.14 - 8.17 (m, 2 H) 8.20 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H)
imagen137
3-{[4-Amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-dpirimidin-5-il]etinil}-W-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3- (trifluorometil)fenil}benzamida (cmpd 82).[R1=R3=R4=R6=H, R2=propan-2-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=3- trifluorometil-4-etilpiperazin-1-il)metil fenil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-da) □ ppm 0,98 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,46 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) 2,28 - 2,34 (m, 3 H) 2,33 -
2,48 (m, 6 H) 3,57 (s, 2 H) 4,93 (quin, J = 6,77 Hz, 1 H) 6,63 (br. s., 2 H) 7,60 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,75, 1,25 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,95 (dt, J = 8,00, 1,31 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J = 8,54, 1,95 Hz, 1 H) 8,14 - 8,17 (m, 2 H) 8,21 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H)
imagen138
(cmpd
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
65
imagen139
5-{[4-Ammo-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-W-ciclopropil-2-fluorobenzamida (cmpd
83).[R1=R3=R6=H, R2= propan-2-il, R4=2-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) nppm 0,51 - 0,59 (m, 2 H) 0,66 - 0,75 (m, 2 H) 1,40 - 1,50 (m, 7 H) 2,79 -2,90 (m, 1 H) 4,91 (quin, J = 6,80 Hz, 1 H) 6,64 (br. s., 2 H) 7,32 (dd, J = 10,07, 8,61 Hz, 1 H) 7,68 (ddd, J = 8,51,4,91,2,32 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 6,77, 2,26 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,47 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
Ejemplo 4
imagen140
3-{[4-(Acetilammo)-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-5-il]etiml}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd
64).[R1= COR6, R2= propan-2-il, R3=R4, R6=metil, A=triple enlace, L= CONH, 7=ciclopropil]
Se anadieron consecutivamente a una solucion de 50 mg (0,13 mmol) de 3-{[4-cloro-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida en 5 mL de THF seco desgasificado con corriente de argon, 85 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio, 8 mg (0,013 mmol) de Xantphos, 2 mg (0,007 mmol) de acetato de paladio y 15 mg (0,26 mmol) de acetamida. Se calento la mezcla a 100 °C durante 1 hora en horno de microondas. Se filtro entonces la mezcla a traves de un relleno de celite y se evaporo el filtrado. Se redisolvio el residuo en diclorometano y se lavo con salmuera. Se purifico el producto mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice elmda con ciclohexano/acetato de etilo 1/1, proporcionando 20 mg del compuesto del tftulo (38%).
1H-RMN (401 MHz, DMSO-cfe) nppm 0,50 - 0,63 (m, 2 H) 0,64 - 0,80 (m, 2 H) 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 2,21 (s, 1 H) 2,87 (td, J = 7,29, 3,97 Hz, 1 H) 5,05 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 1 H) 7,61 (dt, J = 7,72, 1,39 Hz, 1 H) 7,80 (dt, J = 7,81, 1,46 Hz, 1 H) 7,94 (t, J = 1,46 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,27 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 10,22 (s, 1 H)
Ejemplo 5
imagen141
3-{[4-Ammo-7-(2-hidroxetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-yl]etiml}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 37). [R1=R3=R4=R6=H, R2= 2-hidroxietil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
Se anadieron 2,5 mL de TFA en una botella cerrada a una solucion de 60 mg (0,13 mmol) de 3-({4-amino-7-[2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (preparado como se
5
10
25
30
35
40
45
50
55
60
describe en el ejemplo 1) en 5 mL de DCM seco. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimino entonces el disolvente in vacuo y se particiono el residuo entre DCM e hidroxido sodico 1N. Se separo la fase organica, se seco con Na2SO4 y se evaporo. Finalmente el crudo se purifico mediante cromatografia flash (DCM/MeOH 95/5) dando 12 mg (26%) del compuesto del trtulo.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) Dppm 0,57 - 0,61 (m, 1 H) 0,68 - 0,73 (m, 1 H) 2,84 - 2,90 (m, 1 H) 3,72 (q, J = 5,49 Hz, 1 H) 4,20 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 4,95 (t, J = 5,40 Hz, 1 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C20H19N5O2 [M+H]+ 362,1612, encontrado 362,1617.
De acuerdo con este mismo metodo se preparo el siguiente compuesto:
imagen142
3-({4-Ammo-7-[1-(2-hidroxietil)piperidm-4-il]-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}etiml)-W-ciclopropil benzamida(cmpd 75).
[R1=R3=R4=R6=H, R2=1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
De acuerdo con este mismo metodo pero partiendo del correspondiente derivado de ferc-butoxicarbonilo (preparado como se describe en el ejemplo 1) se prepararon los siguientes compuestos:
imagen143
3-{[4-Ammo-7-(2-ammoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-M-ciclopropilbenzamida (cmpd 38). [R1=R3=R4=R6=H, R2=2-aminoetil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) Dppm 0,59 (br. s., 2 H) 0,65 - 0,76 (m, 2 H) 2,86 - 3,06 (m, 2 H) 4,13 (br. s., 2 H) 6,66 (d, J = 12,82 Hz, 2 H) 7,45 - 7,55 (m, 1 H) 7,65 - 7,73 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,15 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J = 3,30 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C20H20N6O [M+H]+ 361,1772, encontrado 361,1767.
Rendimiento: 25%
imagen144
3-{[4-Ammo-7-(piperidm-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-M-ciclopropilbenzamida (cmpd (IA)) [R1=R3=R4=R6=H, R2=(piperidin-4-il)metil, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) Dppm 0,56 -0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,73 (m, 2 H) 1,10 - 1,18 (m, 2 H) 1,38 - 1,45 (m, 2 H) 1,91 - 2,01 (m, 1 H) 2,41 - 2,49 (m, 2 H) 2,83 - 2,88 (m, 1 H) 2,97 (m, J = 12,27 Hz, 2 H) 4,03 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 6,64 (br. s., 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 7,51 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,21 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C24H26N6O [M+H]+ 415,2241, encontrado 415,2229.
Rendimiento: 91%
imagen145
5
10
25
30
35
50
55
60
65
3-{[4-Ammo-7-(piperidm-4-il)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il]etiml}-W-ddopropilbenzamida (cmpd (IA)) [R1=R3=R4=R6=H, R2= piperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) Dppm 0,56 - 0,62 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 1,75 - 1,97 (m, 4 H) 2,60 -2,70 (m, 2 H) 2,86 (tq, J = 7,43, 3,92 Hz, 1 H) 3,08 (d, J = 12,33 Hz, 2 H) 4,54 - 4,65 (m, 1 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,70 (dt, J = 7,75, 1,31 Hz, 1 H) 7,78 - 7,82 (m, 2 H) 7,98 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,15 Hz, 1 H)
Ejemplo 6
imagen146
conv.2
V
imagen147
3-({4-Ammo-7-[(1-metilpiperidm-4-il)metil]-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}etiml)-W-cidopropilbenzamida (cmpd 39).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= (1-metilpiperidin-4-il)metil, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
Se anadieron consecutivamente 12 3L de acido acetico glacial, 6 HL (0,11 mmol) de formaldehido acuoso al 37% y 7 mg (0,14 mmol) de cianoborohidruro sodico a una solution de 30 mg (0,07 mmol) de 3-{[4-amino-7-(piperidin-4- ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (preparada como se describe en el ejemplo 2) en 4 mL de metanol. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporo in vacuo. Se particiono el residuo entre DCM y NaHCO3 acuoso. Se separo la fase organica, se seco con Na2So4 y se evaporo. Se purifico el crudo mediante cromatografia flash en gel de sflice (DCM/MeOH 95/5) proporcionando el compuesto del tUulo (14 mg, 47%).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) □ppm 0,56 -0,61 (m, 2 H) 0,68 - 0,74 (m, 2 H) 1,16 - 1,28 (m, 3 H) 1,40 (d, J= 11,90 Hz, 2 H) 1,75 (t, J = 10,81 Hz, 2 H) 1,79 (br. s., 1 H) 2,11 (s, 3 H) 2,71 (d, J = 11,36 Hz, 2 H) 2,86 (dd, J = 7,42, 3,57 Hz, 1 H) 4,03 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 7,49 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,52 (d, J = 4,03 Hz, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C25H28N6O [M+H]+ 429,2398, encontrado 429,2389.
De acuerdo con este mismo metodo se prepararon los siguientes compuestos:
40
imagen148
3-({4-Ammo-7-[(1-metilpiperidm-4-il)metil]-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il}etiml)-W-ddopropil-5- fluorobenzamida (cmpd 62).
[R1=R3=R6=H, R2=(1-metilpiperidin-4-il)metil, R4=5-fluoro, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
imagen149
3-{[4-Ammo-7-(1-metilpiperidm-4-il)-7W-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il]etiml}-W-ddopropilbenzamida (cmpd 46). [R1=R3=R4=r6=H, R2= 1-metilpiperidin-4-il, A=triple enlace, L=cOnH, R7=ciclopropil]
1H-RMN (401 MHz, DMSO-de) Dppm 0,59 (br. s., 2 H) 0,72 (m, J = 5,98 Hz, 2 H) 1,86 (br. s., 2 H) 2,06 (br. s., 4 H) 2,22 (s, 3 H) 2,78 - 3,02 (m, 3 H) 4,49 (br. s., 1 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,41 - 7,58 (m, 1 H) 7,70 (d, J = 7,32 Hz, 1 H)
7,75 - 7,88 (m, 2 H) 7,98 (br. s., 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,52 (br. s., 1 H)
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando acetona como derivado carbonilo, se preparo el siguiente compuesto:
imagen150
3-({4-Amino-7-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 74).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= 1 -isopropilpiperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
10
De acuerdo con este mismo metodo, pero empleando [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano como equivalente sintetico de la ciclopropilcetona, se preparo el siguiente compuesto:
imagen151
15
3-{[4-Amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-W-ciclopropilbenzamida (cmpd 73).[R1=R3=R4=R6=H, R2= 1 -ciclopropilpiperidin-4-il, A=triple enlace, L=CONH, R7=ciclopropil]
20
Ejemplo 7
imagen152
W-{3-[(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}benzamida (cmpd 10).
[R1=R3=R4=R6=H, R2= metil, A=triple enlace, L=NHCO, R7=fenil]
25
Se anadieron 25 mg (0,18 mmol) de carbonato potasico anhidro y 9 ^L de yoduro de metilo a una solucion de 30 mg (0,09 mmol) de W-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}benzamida (preparada como se describe en el ejemplo 1) en 3 mL de DMF seco. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h, se vertio entonces en agua y se extrajo con DCM. Se separo la fase organica, se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y 30 se evaporo. Se purifico el residuo mediante cromatografia flash en gel de sflice (DCM/MeOH 97/3) proporcionando 10 mg (30%) del compuesto del tftulo, despues de trituracion y filtracion con eter diisopropflico.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) Lppm 3,72 (s, 3 H) 6,37 - 6,97 (m, 2 H) 7,29 - 7,35 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 1 H) 7,52 - 7,57 (m, 2 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,78 (dd, J = 8,33, 1,01 Hz, 1 H) 7,93 - 7,99 (m, 2 H) 8,01 (t, J = 1,74 35 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
HRMS (ESI) calculado para C22H17N5O [M+H]+ 368,1506, encontrado 368,1506.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    caracterizado porque
    R1 es hidrogeno, metilo, ciclopropilo o COR6, donde R6 es metilo;
    R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (Ci-Cs) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, un anillo heterociclilo de 3 a 4 o de 6 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno, azufre u oxfgeno, y un anillo heterociclilo de 5 miembros donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno o azufre;
    R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), heterociclilo, arilo o heteroarilo;
    A es C=C;
    R4 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido o ciano;
    R5 es un grupo -L-R7, donde
    R7 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal, cicloalquilo (C3-C8) y arilo; y
    L es -CON(Y)-, -NHCO-, -SO2N(Y)-, -NHSO2-, -NHCOCH2-, -CH2CONH-, donde
    Y es hidrogeno o, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, Y y R7 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre nitrogeno, azufre u oxfgeno;
    o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, con la condicion que
    si L es -CH2CONH-, entonces R2 es diferente de hidrogeno, y que
    se excluye un compuesto donde R2 es cicloalquilo (C5).
  2. 2. Un compuesto de formula (I), de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que R1 y R3 son hidrogeno,
    R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), un anillo heterociclilo de 3 a 4 o de 6 a 7 miembros, donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno, azufre u oxfgeno, y un anillo heterociclilo de 5 miembros donde uno o varios atomos de carbono son reemplazados por nitrogeno o azufre;
    R4 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, ciano o metilo,
    R5 es un grupo -L-R7, donde:
    R7 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo (C3-C8) y arilo, y
    L es -CON(Y)-, -NHCO-, -CH2CONH-, -NHCOCH2-, -SO2NH-, -NHSO2-, donde Y es como se define en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un compuesto de o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el cual se selecciona del grupo consistente en:
    N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-benzenosulfonamida (cmpd 3),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-metanosulfonamida (cmpd 4), N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}ciclopropanosulfonamida (cmpd 5),
    3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzenosulfonamida (cmpd 6), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-metilbenzenosulfonamida (cmpd 7), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-fenilbenzenosulfonamida (cmpd 8), N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}benzamida (cmpd 9), N-{3-[(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}benzamida (cmpd 10), N-[3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (cmpd 11),
    2- [3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-fenil]-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]- acetamida (cmpd 12),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}ciclopropanocarboxamida (cmpd 13), N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}acetamida (cmpd 14),
    3- [(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 15), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-fenilbenzamida (cmpd 16), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-metilbenzamida (cmpd 17), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]benzamida (cmpd 18),
    3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iletinil)-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]- benzamida(cmpd 19),
    3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-terc-butilbenzamida (cmpd 20),
    3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopentilbenzamida (cmpd 21),
    {3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}(pirrolidin-1-il)metanona (cmpd 22),
    3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-(propan-2-il)benzamida (cmpd 23),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (cmpd 24),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-(trifluorometil)benzamida (cmpd 25),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-fluorobenzamida (cmpd 26),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-fluorobenzamida (cmpd 27),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-chlorobenzamida (cmpd 28),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-chlorobenzamida (cmpd 29),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-metilbenzamida (cmpd 30),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-metilbenzamida (cmpd 31),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-metoxibenzamida (cmpd 32),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-4-metoxibenzamida (cmpd 33),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-3-(trifluorometoxi)benzamida (cmpd 34),
    N-{3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]fenil}-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (cmpd 35),
    3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 36),
    3-{[4-amino-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 37),
    3-{[4-amino-7-(2-aminoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 38),
    77
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    3-({4-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-Nciclopropilbenzamida (cmpd 39) 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 40), 5-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-2-metilbenzamida (cmpd 41), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (cmpd 42), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 43), 5-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida (cmpd 44), 3-[(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 45), 3-{[4-amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 46), 3-{[4-amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 47), 3-{[4-amino-7-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 48), 3-({7-[2-(acetilamino)etil]-4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 49), 3-{[4-amino-7-(2-amino-2-oxoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 50), 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (cmpd 51), 3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (cmpd 52), 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 53), 3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 54); 3-{[4-amino-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 55), 3-{[4-amino-7-(2-aminoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida (cmpd 56),
    3-({4-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida
    57),
    3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 58),
    3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 59)
    3-{[4-amino-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 60),
    3-{[4-amino-7-(2-aminoetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida (cmpd 61),
    3-({4-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida
    62),
    N-ciclopropil-3-{[4-(metilamino)-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}benzamida (cmpd 63), 3-{[4-(acetilamino)-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 64),
    2- (3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-fenilacetamida (cmpd 65),
    3- [(4-amino-7-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 66), 3-({4-amino-7-[2-(formilamino)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 67), 3-{[4-amino-7-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 68), 3-{[4-amino-7-(piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 69), 3-{[4-amino-7-(3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 70), 3-{[4-amino-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 71), 3-{[4-amino-7-(furan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 72), 3-{[4-amino-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 73),
    (cmpd
    (cmpd
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    3-({4-amino-7-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 74), 3-({4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 75), 3-{[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 76),
    3- ({4-amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 77),
    4- (4-amino-5-{[3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]etinil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidino-1-carboxilato de etilo (cmpd 78),
    2-(3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (cmpd 79),
    2- (3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida (cmpd 80),
    3- {[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil}-4- metilbenzamida (cmpd 81),
    3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3- (trifluorometil)fenil}benzamida (cmpd 82),
    5- {[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida (cmpd 83), 3-{[4-amino-7-(2-metilpropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 84), 3-{[4-amino-7-(butan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 85), 3-{[4-amino-7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 86), 3-[(4-amino-7-etil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 87), 3-({4-amino-7-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 88), 3-{[4-amino-7-(1-metilpirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 89), 3-{[4-amino-7-(piridin-4-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 90), 3-{[4-amino-7-(piridin-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 91), 3-{[4-amino-7-(3,3,3-trifluoropropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 92), 3-[(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 93), 3-[(4-amino-7-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 94), 3-{[4-amino-7-(ciclobutilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 95), 3-{[4-amino-7-(ciclohexilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 96),
    3- {[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-(ciclopropilmetil)benzamida (cmpd 97),
    4- {[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 98), 3-{[4-amino-7-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 99), 3-{[4-amino-7-(1-metoxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 100), 3-[(4-amino-7-ciclohexil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 101), 3-[(4-amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 102), 3-[(4-amino-7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etinil]-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 103), 3-{[4-amino-7-(cianometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 104), 3-({4-amino-7-[2-(dimetilamino)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}etinil)-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 105), 3-{[4-amino-7-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 106), 3-{[4-amino-7-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 107), 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-4-ciano-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 108),
    5
    10
    15
    3-{[4-amino-7-(1 -metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzamida (cmpd 109), 3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}benzamida (cmpd 110),
    3-{[4-amino-7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}-N-ciclopropilbenzenosulfonamida (cmpd 111), y
    2-(3-{[4-amino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil}fenil)-N-ciclopropilacetamida (cmpd 113).
  4. 4. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas siguientes:
    Etapa a) reaccion de un derivado de formula (II)
    imagen2
    donde R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicacion 1 y Hal es yodo o bromo, con un compuesto de formula (III)
    imagen3
    donde R4 y R5 son como se define en la reivindicacion 1, para obtener un compuesto de formula (IA)
    imagen4
    donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba; alternativamente:
    Etapa a') reaccion de un compuesto de formula (IV)
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    donde R2, R3 y Hal son como se define arriba, con un compuesto de formula (III), como se define arriba, para obtener un compuesto de formula (V)
    donde R2
    imagen6
    R3, R4 y R5 son como se define arriba;
    y
    Etapa b) reaccion del compuesto resultante de formula (V) con un compuesto de formula (VI),
    imagen7
    donde R1 es hidrogeno o un alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, para obtener un compuesto de formula (IA), donde R1 es un alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba; o
    Etapa b') reaccion del compuesto resultante de formula (V) con un compuesto de formula (VII) donde R6 es como se define en la reivindicacion 1, para obtener un compuesto de formula (IA) donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba;
    despues:
    Etapa c) reduccion del compuesto resultante de formula (IA), obtenido mediante la etapa a) o las etapas a') y b) o b'), en el correspondiente compuesto de formula (IB)
    donde R1, R2, R3, R4 y R5 son
    imagen8
    como se define arriba;
    convirtiendo opcionalmente un compuesto de formula (IA) o (IB) en otro compuesto de formula (IA) o (IB), y, si se desea, convirtiendo un compuesto de formula (IA) o (IB) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en el compuesto (IA) o (IB) libre.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, y al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Una composicion farmaceutica, de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende ademas uno o varios agentes quimioterapeuticos.
  7. 7. Un metodo in vitro para la inhibicion de la actividad de la protema de la familia RET que comprende la puesta en contacto de dicha protema con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1.
    5
  8. 8. Un producto que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
  9. 9. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, para el uso como un medicamento.
  10. 10. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion 1, para el uso en un metodo de tratamiento del cancer.
ES14721891.1T 2013-05-14 2014-05-07 Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa Active ES2646019T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13167606 2013-05-14
EP13167606 2013-05-14
PCT/EP2014/059342 WO2014184069A1 (en) 2013-05-14 2014-05-07 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2646019T3 true ES2646019T3 (es) 2017-12-11

Family

ID=48325518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14721891.1T Active ES2646019T3 (es) 2013-05-14 2014-05-07 Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9682083B2 (es)
EP (1) EP2997030B1 (es)
JP (1) JP6397897B2 (es)
CN (1) CN105431436B (es)
ES (1) ES2646019T3 (es)
HK (1) HK1222659A1 (es)
WO (1) WO2014184069A1 (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CN107428760B (zh) 2014-11-16 2021-04-27 阵列生物制药公司 (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的晶型
CN105732614B (zh) * 2014-12-09 2018-06-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途
CN105837575B (zh) * 2015-01-13 2019-01-15 四川大学 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN108883103A (zh) * 2015-12-02 2018-11-23 阿斯特来亚治疗有限责任公司 哌啶基痛敏肽受体化合物
US10112924B2 (en) 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
SI3269370T1 (sl) 2016-02-23 2020-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nova spojina kondenziranega pirimida ali njegove soli
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
EP3440054B1 (en) * 2016-04-06 2021-12-01 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrole derivatives useful as mglur5 modulators
UA127826C2 (uk) 2016-05-18 2024-01-17 Локсо Онколоджі, Інк. СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108117553B (zh) * 2016-11-30 2019-08-16 暨南大学 炔苯基苯磺酰胺类选择性zak抑制剂及其应用
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
GB201705971D0 (en) * 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3795571B1 (en) * 2018-07-02 2024-05-08 Shenzhen TargetRx, Inc. Alkynyl(hetero)aromatic compound for inhibiting protein kinase activity
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
CN109061167B (zh) * 2018-08-29 2021-01-01 郑州工程技术学院 一种检测拟除虫菊酯的免疫层析试纸
CN108896766B (zh) * 2018-08-29 2021-01-01 郑州工程技术学院 一种检测呕吐毒素的免疫层析试纸
CN109085336B (zh) * 2018-08-29 2021-03-02 郑州工程技术学院 一种检测伏马菌素b1的免疫层析试纸
CN108982863B (zh) * 2018-08-29 2021-03-02 郑州工程技术学院 一种检测吡虫啉的免疫层析试纸
CN109406786B (zh) * 2018-08-29 2021-03-02 郑州工程技术学院 一种检测甲胺磷的免疫层析试纸
CN108776224B (zh) * 2018-08-29 2021-01-01 郑州工程技术学院 一种检测赭曲霉毒素a的免疫层析试纸
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN110885307B (zh) * 2019-11-22 2023-03-17 湖北医药学院 环多肽2-苯乙烯基-5-吡咯烷酮-2-酰胺衍生物、制备方法及其应用
US20240018157A1 (en) 2019-12-27 2024-01-18 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN113087709A (zh) * 2020-01-09 2021-07-09 沈阳药科大学 吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
IL297979A (en) 2020-05-08 2023-01-01 Halia Therapeutics Inc Inhibitors of nek7 kinase
CN111454261A (zh) * 2020-05-27 2020-07-28 南京普锐达医药科技有限公司 一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法
CN113214294A (zh) * 2020-06-10 2021-08-06 深圳铂立健医药有限公司 三环化合物、药物组合物及其应用
US20230365584A1 (en) 2020-09-10 2023-11-16 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2022212326A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
IL307258A (en) 2021-04-05 2023-11-01 Halia Therapeutics Inc NEK7 inhibitors
CN116730978A (zh) * 2022-03-11 2023-09-12 中国科学院上海药物研究所 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
CN115340557A (zh) * 2022-09-19 2022-11-15 安徽大学 一种4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665721A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
CA2543116A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CN104854108A (zh) * 2012-10-16 2015-08-19 阿尔米雷尔有限公司 作为pi3k抑制剂的吡咯并三嗪酮

Also Published As

Publication number Publication date
HK1222659A1 (zh) 2017-07-07
WO2014184069A1 (en) 2014-11-20
EP2997030B1 (en) 2017-08-09
CN105431436A (zh) 2016-03-23
US20160166575A1 (en) 2016-06-16
CN105431436B (zh) 2017-11-28
JP2016518419A (ja) 2016-06-23
EP2997030A1 (en) 2016-03-23
JP6397897B2 (ja) 2018-09-26
US9682083B2 (en) 2017-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2646019T3 (es) Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
ES2792036T3 (es) Derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina como inhibidores de cinasa
ES2755772T3 (es) Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
ES2672530T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de cinasas
ES2375735T3 (es) Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas.
ES2580961T3 (es) Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa
ES2643070T3 (es) Nuevos derivados de 3-(1h-pirazol-4-il)-1h-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de nik
ES2367416T3 (es) Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de quinasas.
ES2770693T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como inhibidores de caseína quinasa 1 delta/épsilon
ES2871673T3 (es) Activador de los canales KCNQ2-5
TWI748142B (zh) 抗腫瘤劑
JP5490137B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
ES2714100T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k
CA2992981C (en) Aminonaphthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases
ES2929406T3 (es) Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH
CA2993809C (en) Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system
EP3480193A1 (en) Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof
ES2782113T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
ES2351366T3 (es) Compuestos de 1h-furo[3,2-c]pirazol útiles como inhibidores de quinasas.
ES2439918T3 (es) Compuestos de 1H-tieno[2,3-c]-pirazol útiles como inhibidores de cinasas
WO2016127455A1 (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用