ES2929406T3 - Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH - Google Patents
Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH Download PDFInfo
- Publication number
- ES2929406T3 ES2929406T3 ES19726338T ES19726338T ES2929406T3 ES 2929406 T3 ES2929406 T3 ES 2929406T3 ES 19726338 T ES19726338 T ES 19726338T ES 19726338 T ES19726338 T ES 19726338T ES 2929406 T3 ES2929406 T3 ES 2929406T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyrimidin
- comp
- amino
- ethyl
- pyrido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 362
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 87
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 271
- -1 8-benzyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 154
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 124
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 53
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 47
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 7
- 101100485158 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) wzzE gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 101150089110 metN gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SBVOSTXRZBXVKB-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C)F SBVOSTXRZBXVKB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OSNHVFQKZIUSPZ-ZDUSSCGKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)O)=O)(C)C OSNHVFQKZIUSPZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- MRSNMYLXTBDACP-ZDUSSCGKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[3-fluoro-4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC(=C(C=C1)CO)F)=O)(C)C MRSNMYLXTBDACP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QULOGTNRSSZIDT-RDPSFJRHSA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O QULOGTNRSSZIDT-RDPSFJRHSA-N 0.000 claims description 3
- HMHIHOBDVDKWKA-IBGZPJMESA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O HMHIHOBDVDKWKA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- QULOGTNRSSZIDT-QHELBMECSA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC)=O QULOGTNRSSZIDT-QHELBMECSA-N 0.000 claims description 3
- VYDHGSOISVAWSH-OFVILXPXSA-N 1-propan-2-yl-7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)C(C)C)=O VYDHGSOISVAWSH-OFVILXPXSA-N 0.000 claims description 3
- MDGJUFKDDPDSIN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethylamino]-8-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C(C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=CC=C1)F)F MDGJUFKDDPDSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POIRKPJOPOQKIP-SFHVURJKSA-N 2-[4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC=1)C#N)=O)(C)C POIRKPJOPOQKIP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- JJPCUSXOPNHNOK-OALUTQOASA-N 2-[4-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC=1)C#N)=O)C JJPCUSXOPNHNOK-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- WMTNAIIOBKQKSM-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(CO)(C)C WMTNAIIOBKQKSM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- GKBRRSAEKXOBTQ-OALUTQOASA-N 2-[[(1S)-1-[3-fluoro-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C)F GKBRRSAEKXOBTQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- FMGVIRXBKZSBOJ-OALUTQOASA-N 2-[[(1S)-1-[3-fluoro-4-(4-prop-2-enoylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C)F FMGVIRXBKZSBOJ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- CALXVWMAWJOMLM-ROUUACIJSA-N 2-[[(1S)-1-[3-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1CN1CCOCC1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C CALXVWMAWJOMLM-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- IZQHOFPNUILSQW-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[3-fluoro-4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)F IZQHOFPNUILSQW-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- NJCHWPLRNSFVHU-IRXDYDNUSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(2-fluoropyridin-4-yl)phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=NC=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C NJCHWPLRNSFVHU-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- BUCZVGQRDGAOPR-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F BUCZVGQRDGAOPR-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- QZCFETUYBIJGFE-PMACEKPBSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C QZCFETUYBIJGFE-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- UBFUAMGGZHDOBY-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-8-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)O UBFUAMGGZHDOBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- IISYALKIYOFAFC-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C IISYALKIYOFAFC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- NFQHDQVHOUWTOM-LVXARBLLSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-[4-(3-chloropropanoyl)piperazin-1-yl]-2-cyclopropylethyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClCCC(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C NFQHDQVHOUWTOM-LVXARBLLSA-N 0.000 claims description 3
- RPQKSXQBBOYHQW-LVXARBLLSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C RPQKSXQBBOYHQW-LVXARBLLSA-N 0.000 claims description 3
- KLMNXZFRTXPOIX-INIZCTEOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F KLMNXZFRTXPOIX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- PBYZTJDCFXXAKA-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C(=C2)F)=O)CC(C)(C)C)F PBYZTJDCFXXAKA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- FWDKQGWFKZWTEO-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)-6-methoxypyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C(=C2)OC)=O)CC(C)(C)C)F FWDKQGWFKZWTEO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- UTGHHGXHJKRNNH-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F UTGHHGXHJKRNNH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- ZPLKANDXCHUAHP-OALUTQOASA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)(C)C)F ZPLKANDXCHUAHP-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- AFZMBZHPMUQLBA-OALUTQOASA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C)F AFZMBZHPMUQLBA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- IBVOLBHBFDAGOK-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)F IBVOLBHBFDAGOK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- UCLVXSSJYCSDDC-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F UCLVXSSJYCSDDC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- QZRBIOIMTGPFRG-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-2-fluorophenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F)F QZRBIOIMTGPFRG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- CPBMOSCABOMZBD-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-3-fluorophenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F)F CPBMOSCABOMZBD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- IEVGXAGMRQYDBC-ROUUACIJSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-3-fluorophenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C)F)F IEVGXAGMRQYDBC-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- DYXNNRVCXBMVCP-HNNXBMFYSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(F)(F)F)F DYXNNRVCXBMVCP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- KPGGWUJHVUEMFE-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F KPGGWUJHVUEMFE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- PNOLXVBIWQCEDP-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)O)F PNOLXVBIWQCEDP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- UIDUEYZPJXNWRW-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2-methoxyethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCOC)F UIDUEYZPJXNWRW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- MPZRISAPWDOGAZ-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(CO)(C)C)F MPZRISAPWDOGAZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- VKDOBYOKIPJWOZ-SVQMELKDSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[2-(hydroxymethyl)-2-methylpentyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(CCC)(C)CO)F VKDOBYOKIPJWOZ-SVQMELKDSA-N 0.000 claims description 3
- DQUMPEKRHRYCFY-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=C(C=C1)F)C(F)(F)F)F DQUMPEKRHRYCFY-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- WKUZIHKVYIFBIB-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCC)F WKUZIHKVYIFBIB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- XGSKWDSUCLBMEY-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4-acetylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCC XGSKWDSUCLBMEY-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- XZLDCXQDNIILDI-ROUUACIJSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](C(F)(F)F)C XZLDCXQDNIILDI-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- CYJUFXWPDNEPSD-ZAAZNCFDSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(E)-pent-2-en-3-yl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C\C=C(/CC)\C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C CYJUFXWPDNEPSD-ZAAZNCFDSA-N 0.000 claims description 3
- VYWHBGWHDTYESJ-JINQPTGOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]ethyl]amino]-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC VYWHBGWHDTYESJ-JINQPTGOSA-N 0.000 claims description 3
- RPQKSXQBBOYHQW-GVNKFJBHSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C RPQKSXQBBOYHQW-GVNKFJBHSA-N 0.000 claims description 3
- VYCKZIKBUJBKJC-OTWHNJEPSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]-2-fluorophenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)CC1=CC(=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F VYCKZIKBUJBKJC-OTWHNJEPSA-N 0.000 claims description 3
- LMEIWCYTWIWWBS-BXKJMJEDSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[[4-[(E)-but-2-enoyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(\C=C\C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C LMEIWCYTWIWWBS-BXKJMJEDSA-N 0.000 claims description 3
- VOJZRFMSDRQNLK-INIZCTEOSA-N 2-chloro-N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound ClC1=C(C(=O)NC2CCC(CC2)(F)F)C=CC(=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C VOJZRFMSDRQNLK-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- YEQXTNAAHMATGV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyglutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)C(O)=O YEQXTNAAHMATGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPBGCSGEMFKINV-ZDUSSCGKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)N)C=C1)=O)(C)C UPBGCSGEMFKINV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- FSPUHXOUVKQUEC-SFHVURJKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C2)=O)C(=CC=C1)F FSPUHXOUVKQUEC-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- SOBVYZCWYPREAV-KRWDZBQOSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-N-(oxan-4-yl)benzamide Chemical compound C[C@H](NC1=NC=C2C=CC(=O)N(CC3=C(F)C=CC=C3F)C2=N1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC1CCOCC1 SOBVYZCWYPREAV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- ZNJPNCCFFROTEW-ZDUSSCGKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)=O)C(=CC=C1)F ZNJPNCCFFROTEW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- MZWHJBXRZDLPCX-IBGZPJMESA-N 4-[4-[(1S)-1-[(7-oxo-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]phenyl]-1-prop-2-enoylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)(C#N)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C MZWHJBXRZDLPCX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- JHYUPLVDNHGDSK-IBGZPJMESA-N 7-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-1-(2,2-dimethylpropyl)-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC(C)(C)C)=O)F JHYUPLVDNHGDSK-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- ZBJCEZLYXMIOJP-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[(1-phenylcyclopropyl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)NC1(CC1)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C ZBJCEZLYXMIOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYFICMMMDXQNIX-CQSZACIVSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C YYFICMMMDXQNIX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- RYVIKDBUNKGGGC-AWEZNQCLSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)OC)=O)(C)C RYVIKDBUNKGGGC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- YAQRMTQSYOGFNB-AWEZNQCLSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-methylsulfonylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)=O)(C)C YAQRMTQSYOGFNB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- HGQLWWAZSLVENV-ZDUSSCGKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=NC2=CC=CC=C2C(N1)=O)=O)(C)C HGQLWWAZSLVENV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- NSNBUQURYHVLOD-SFHVURJKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-phenoxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)=O)(C)C NSNBUQURYHVLOD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- LNUPCBYFTRJJSF-KRWDZBQOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-pyridin-4-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1)=O)(C)C LNUPCBYFTRJJSF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- QDSQAXNRTADPDA-INIZCTEOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-thiophen-3-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C1=CSC=C1)=O)(C)C QDSQAXNRTADPDA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- YSBQCUAISWDNST-KRWDZBQOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[2-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=C(C=C(C=C1)CN1CCOCC1)F)=O)(C)C YSBQCUAISWDNST-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- XDJDDLHJHMURFN-IBGZPJMESA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[3-fluoro-4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F XDJDDLHJHMURFN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- OKJGTSBKEHLWET-INIZCTEOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)=O)(C)C OKJGTSBKEHLWET-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- RFEWKAHGUIMXSB-IBGZPJMESA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)OC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C RFEWKAHGUIMXSB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- XRIQHVJRWHCNGN-SFHVURJKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1)=O)(C)C XRIQHVJRWHCNGN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- NHWCVTRZNYFVDB-SFHVURJKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)=O)(C)C NHWCVTRZNYFVDB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- SJKLUZVNFASGLH-FQEVSTJZSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C SJKLUZVNFASGLH-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- JCQPNMJJDSGCEO-NRFANRHFSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-[[4-(2-methylpropanoyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(C(C)C)=O)=O)(C)C JCQPNMJJDSGCEO-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- YYFICMMMDXQNIX-AWEZNQCLSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C YYFICMMMDXQNIX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- BVLDZAKEZIEWRH-KRWDZBQOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-phenylpropyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](CC)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C BVLDZAKEZIEWRH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- NROOKHVKCAAUMT-ZDUSSCGKSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-6-fluoro-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C(=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)F)=O)(C)C NROOKHVKCAAUMT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- UYDFBPCGDIDWCR-SFHVURJKSA-N 8-(2-azidoethyl)-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCN=[N+]=[N-] UYDFBPCGDIDWCR-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- BAZROTJIPQKFTL-ZDUSSCGKSA-N 8-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C BAZROTJIPQKFTL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- VTLTYKIKNBWKPB-INIZCTEOSA-N 8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-(4-thiophen-3-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C1=CSC=C1)=O)(C)C VTLTYKIKNBWKPB-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- QHPSKEOUGPJNSX-INIZCTEOSA-N 8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)=O)(C)C QHPSKEOUGPJNSX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- KPTPPXDOLWYAQK-FQEVSTJZSA-N 8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(CO)(C)C KPTPPXDOLWYAQK-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- BNETZSHIQGXQDG-FQEVSTJZSA-N 8-(cyclohexylmethyl)-2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CCCCC1)CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)(F)F)=O BNETZSHIQGXQDG-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- AARFROJSAXTUGZ-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-[1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)NC(C)C2=CC=C(C=C2)CN2CCC(CC2)(F)F)=O)C(=CC=C1)F AARFROJSAXTUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOMYHYRYMLQVNC-KRWDZBQOSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)C(=O)N2CCC(CC2)(F)F)=O)C(=CC=C1)F NOMYHYRYMLQVNC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- DMIWQCNFRGPSLC-AWEZNQCLSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)CO)=O)C(=CC=C1)F DMIWQCNFRGPSLC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- AARFROJSAXTUGZ-SFHVURJKSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)CN2CCC(CC2)(F)F)=O)C(=CC=C1)F AARFROJSAXTUGZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- KHOVBAZAARRAGJ-OALUTQOASA-N 8-[(2S)-1-fluoropropan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](CF)C KHOVBAZAARRAGJ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- FVLHKXXCJTUMID-ROUUACIJSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=O)C FVLHKXXCJTUMID-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- RMUXDJNLRVYHNP-ROUUACIJSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(4-piperazin-1-ylphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)=O)C RMUXDJNLRVYHNP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- RAHCEWNOUIWSRP-IRXDYDNUSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C=1C=NC(=CC=1)N1CCNCC1)=O)C RAHCEWNOUIWSRP-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- AFYZGBAIJNDOET-PMACEKPBSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-(1-prop-2-enoyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C AFYZGBAIJNDOET-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- OLIPJROUKWJDOK-PMACEKPBSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C OLIPJROUKWJDOK-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- AHOZOXZXBVEJRV-OALUTQOASA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(N(CC1)C)=O)=O)C AHOZOXZXBVEJRV-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- FQSDRYAWZQPXGK-SFTDATJTSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](C(C)C)C FQSDRYAWZQPXGK-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 3
- HBGJVUSLZIGPAI-SFTDATJTSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[1-(2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H](C(C)C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)OC1CCN(CC1)C(C(C)C)=O)=O HBGJVUSLZIGPAI-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 3
- CGRGOBDECFSBBC-VXKWHMMOSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[[4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H](C(C)C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(C(=C)C)=O)=O CGRGOBDECFSBBC-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 3
- WVODJGJJSUUOLC-OALUTQOASA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[6-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=N1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C WVODJGJJSUUOLC-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- CFBIWQWOVUPHSC-INIZCTEOSA-N 8-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-2-[[(1S)-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1(COC1)CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O CFBIWQWOVUPHSC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- BDZAFSOHOZCSSM-QFIPXVFZSA-N 8-[(4-ethynyl-2-fluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=C(C=C1)C#C)F BDZAFSOHOZCSSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- YGKIKVGBNDSXDV-KRWDZBQOSA-N 8-[2,3-difluoro-2-(fluoromethyl)propyl]-2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)(F)F)=O)(CF)CF YGKIKVGBNDSXDV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- VUWNTDAWFGWSIE-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-2-[1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)NC(C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)(F)F)=O VUWNTDAWFGWSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOIFLJKJIMQPJL-AWEZNQCLSA-N 8-benzyl-2-[[(1S)-1-(6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=NC2=C(N1)C=CC(=C2)Cl)=O YOIFLJKJIMQPJL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- RYJVAYJUBODHGQ-ZVAWYAOSSA-N 8-butan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CC)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(CCC1)(F)F)=O RYJVAYJUBODHGQ-ZVAWYAOSSA-N 0.000 claims description 3
- FUHLNAOQLOMLHT-LBPRGKRZSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)OC)=O FUHLNAOQLOMLHT-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- IIMWGHCNWIUELL-KRWDZBQOSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-(4-prop-2-enoylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC IIMWGHCNWIUELL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- KZOHKXDLBMENML-SFHVURJKSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC KZOHKXDLBMENML-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- FDSKLWWMZRVJGE-HSTJUUNISA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC FDSKLWWMZRVJGE-HSTJUUNISA-N 0.000 claims description 3
- KMCWXGAYRVQDDT-MOPGFXCFSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[[(2R)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC)C KMCWXGAYRVQDDT-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims description 3
- KMCWXGAYRVQDDT-OALUTQOASA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC)C KMCWXGAYRVQDDT-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- HUIFLDFNDCNOHY-GBXCKJPGSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[[(2S)-2-propan-2-yl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC)C(C)C HUIFLDFNDCNOHY-GBXCKJPGSA-N 0.000 claims description 3
- IKOZQAFMIWOTBP-MOPGFXCFSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[[(3R)-3-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1[C@@H](CN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC)C IKOZQAFMIWOTBP-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims description 3
- IKOZQAFMIWOTBP-OALUTQOASA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[[(3S)-3-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC)C IKOZQAFMIWOTBP-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- QYTUABVVJHCVPX-HXBUSHRASA-N 8-methyl-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C QYTUABVVJHCVPX-HXBUSHRASA-N 0.000 claims description 3
- QEUJFCJJKZMAHH-HYBUGGRVSA-N 8-propan-2-yl-2-[[(1R)-1-[4-[(1R)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C QEUJFCJJKZMAHH-HYBUGGRVSA-N 0.000 claims description 3
- QEUJFCJJKZMAHH-GBXCKJPGSA-N 8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(1R)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C QEUJFCJJKZMAHH-GBXCKJPGSA-N 0.000 claims description 3
- QEUJFCJJKZMAHH-RDPSFJRHSA-N 8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C QEUJFCJJKZMAHH-RDPSFJRHSA-N 0.000 claims description 3
- ZHUJEOYLPWNCOQ-IBGZPJMESA-N 8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C ZHUJEOYLPWNCOQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- QEUJFCJJKZMAHH-QHELBMECSA-N 8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C QEUJFCJJKZMAHH-QHELBMECSA-N 0.000 claims description 3
- BDEZDNZRCMVJIN-DEOSSOPVSA-N 8-propan-2-yl-2-[[1-[4-[(1S)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]cyclopropyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C BDEZDNZRCMVJIN-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- RPQKSXQBBOYHQW-HFZDXXHNSA-N C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C RPQKSXQBBOYHQW-HFZDXXHNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- WKWFRHPYOSPQCZ-AWEZNQCLSA-N N,2,2-trimethyl-3-[7-oxo-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound CNC(C(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C)=O WKWFRHPYOSPQCZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- VCQCCFLNIYAAHY-HNNXBMFYSA-N N,N,2,2-tetramethyl-3-[7-oxo-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound CN(C(C(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C)=O)C VCQCCFLNIYAAHY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- KYFCHKPFGJOHHA-HNNXBMFYSA-N N-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-3-[7-oxo-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound OCCNC(C(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C)=O KYFCHKPFGJOHHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFODMWGWNDIQAA-HNNXBMFYSA-N N-(3,3-difluorocyclobutyl)-4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound FC1(CC(C1)NC(C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)=O)F ZFODMWGWNDIQAA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- WVWKOERMNRRHDD-INIZCTEOSA-N N-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-3-[7-oxo-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound OCCCNC(C(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C)=O WVWKOERMNRRHDD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- QPMBJEPVDZXFJJ-UHFFFAOYSA-N N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)NC(C1=C(C=C(C=C1)C(C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F)=O)F QPMBJEPVDZXFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PILKHJGPJFOITI-OYKVQYDMSA-N N-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2,2-dimethyl-3-[7-oxo-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound OC(C)C=1C=C(C=CC=1)NC(C(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C)=O PILKHJGPJFOITI-OYKVQYDMSA-N 0.000 claims description 3
- OAGGHYWZYGNMGY-KRWDZBQOSA-N N-cyclopentyl-4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)NC(C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)=O OAGGHYWZYGNMGY-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HYAAQGWETODCLX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethylamino]-8-(2-fluoroethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C(C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCF)F HYAAQGWETODCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJGSWCVBARTNQR-DJNXLDHESA-N 2-[2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanenitrile Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C#N)C)F CJGSWCVBARTNQR-DJNXLDHESA-N 0.000 claims description 2
- PFERILSDCHSJHE-KBPBESRZSA-N 2-[[(1S)-1-(6-chloro-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1C=C2C=C(C(NC2=CC=1)=O)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C PFERILSDCHSJHE-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- ZPVFRIGFMQNKEO-IBGZPJMESA-N 2-[[(1S)-1-[4-(azepan-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1(CCCCCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCC ZPVFRIGFMQNKEO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- RCURAUFBSFIEOR-GBXCKJPGSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(1R)-1-[4-(3-hydroxypropanoyl)piperazin-1-yl]propyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound [C@H](CC)(N1CCN(CC1)C(=O)CCO)C1=CC=C([C@@H](NC2=NC=3N(C(C)C)C(=O)C=CC=3C=N2)C)C=C1 RCURAUFBSFIEOR-GBXCKJPGSA-N 0.000 claims description 2
- VJSXRNQYBBLPGH-IBGZPJMESA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2C)=O)CC(C)(C)C)F VJSXRNQYBBLPGH-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- IYTQBFBMKIREQN-SFHVURJKSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-4-methyl-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C)C)F IYTQBFBMKIREQN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XWPALSQWTONRCL-KRWDZBQOSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C(F)(F)F)(C)C)F XWPALSQWTONRCL-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- QQQVPZLXFVSARZ-NRFANRHFSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[(2-methylphenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=CC=C1)C)F QQQVPZLXFVSARZ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- QOVXRHGVXGMMSV-HNNXBMFYSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)F QOVXRHGVXGMMSV-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- USMFFDFTZIZJGY-BWDMCYIDSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[1-[4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazin-1-yl]propyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(C(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)=C USMFFDFTZIZJGY-BWDMCYIDSA-N 0.000 claims description 2
- HFPZFQHRSBOFLK-PWTSLYBBSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[1-[4-[(E)-but-2-enoyl]piperazin-1-yl]propyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(\C=C\C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C HFPZFQHRSBOFLK-PWTSLYBBSA-N 0.000 claims description 2
- BUBQXBUBAYFDAA-FQEVSTJZSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C BUBQXBUBAYFDAA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- GMANRFXXBJJVSP-HOTGVXAUSA-N 2-[[(1S)-1-[5-(2-fluoropyridin-4-yl)pyridin-2-yl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=NC=CC(=C1)C=1C=NC(=CC=1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C GMANRFXXBJJVSP-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- GOTPMVTVHGUWPR-AREMUKBSSA-N 2-[[1-[4-[(1R)-2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]cyclopropyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C GOTPMVTVHGUWPR-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- GOTPMVTVHGUWPR-SANMLTNESA-N 2-[[1-[4-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]cyclopropyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C GOTPMVTVHGUWPR-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- GOTPMVTVHGUWPR-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-[2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]cyclopropyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C GOTPMVTVHGUWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOJZRFMSDRQNLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound CC(NC1=NC=C2C=CC(=O)N(CC(C)(C)C)C2=N1)C1=CC(Cl)=C(C=C1)C(=O)NC1CCC(F)(F)CC1 VOJZRFMSDRQNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKPWCWITVCKDFM-KRWDZBQOSA-N 2-fluoro-4-[(1S)-1-[(7-oxo-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]-N-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)NC(C1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)F)=O NKPWCWITVCKDFM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- KYWDFASTZLWENW-FQEVSTJZSA-N 4-(dimethylamino)-8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)N(C)C KYWDFASTZLWENW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- JWAIGQSRQSJOFB-SFHVURJKSA-N 4-amino-8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)N JWAIGQSRQSJOFB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XNOZWPHGOVFQPY-CUNXSJBXSA-N 7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]ethyl]amino]-1-propan-2-yl-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@@H](CC1CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)C(C)C)=O XNOZWPHGOVFQPY-CUNXSJBXSA-N 0.000 claims description 2
- WSTHCSFCGUAYOT-IBGZPJMESA-N 7-oxo-8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)C#N WSTHCSFCGUAYOT-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- IACZJMCOHJWAQR-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[(1-phenylcyclobutyl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)NC1(CCC1)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C IACZJMCOHJWAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOWUUBHJXXJTDE-KRWDZBQOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCC(CC1)O)=O)(C)C QOWUUBHJXXJTDE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- AAFHLDZZZNZPBK-IBGZPJMESA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(4-prop-2-enoylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C AAFHLDZZZNZPBK-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- ZUVDWVJKLPWRTR-NRFANRHFSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-[[4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(C(=C)C)=O)=O)(C)C ZUVDWVJKLPWRTR-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- AJJHCZWOFVUVSD-FQEVSTJZSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-4-(methylamino)-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)NC AJJHCZWOFVUVSD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- XMUMLWWUPYJEMO-NRFANRHFSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-4-ethoxy-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)OCC XMUMLWWUPYJEMO-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- RMEFBYUXWAQUSE-RDGPPVDQSA-N 8-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-2-[[(1S)-1-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]-3-fluorophenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC(=C(C=C1)CN1C[C@H](O[C@H](C1)C)C)F)=O RMEFBYUXWAQUSE-RDGPPVDQSA-N 0.000 claims description 2
- CYRGTUDBKGGPNA-QDLLFRBVSA-N 8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F CYRGTUDBKGGPNA-QDLLFRBVSA-N 0.000 claims description 2
- RYJVAYJUBODHGQ-MSOLQXFVSA-N 8-[(2R)-butan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@H](CC)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(CCC1)(F)F)=O RYJVAYJUBODHGQ-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 2
- VLWFPSNBDMFRCL-OALUTQOASA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[5-(1-prop-2-enoyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(=CC1)C=1C=NC(=CC=1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C VLWFPSNBDMFRCL-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- HOFDXRCXROJHRM-HOTGVXAUSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[5-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=N1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)=O)C HOFDXRCXROJHRM-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- PTHQEUWBMLSDBO-HNNXBMFYSA-N 8-benzyl-2-[[(1S)-1-[3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=NC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O PTHQEUWBMLSDBO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- KSPUICFSPJLYSR-XGLRFROISA-N 8-cyclopropyl-2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C1CC1 KSPUICFSPJLYSR-XGLRFROISA-N 0.000 claims description 2
- HUIFLDFNDCNOHY-RDPSFJRHSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[[(2R)-2-propan-2-yl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](N(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC)C(C)C HUIFLDFNDCNOHY-RDPSFJRHSA-N 0.000 claims description 2
- ZYCZIKVJFIIWIQ-SFHVURJKSA-N 8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[6-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=N1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C ZYCZIKVJFIIWIQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- BDEZDNZRCMVJIN-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yl-2-[[1-[4-[1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]cyclopropyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C BDEZDNZRCMVJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- QPMBJEPVDZXFJJ-INIZCTEOSA-N N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)NC(C1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)F)=O)F QPMBJEPVDZXFJJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- WRSSAQCNHYJCMS-KRWDZBQOSA-N N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)NC(C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)=O)F WRSSAQCNHYJCMS-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005528 peripheral nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- XJWGXROWBDDZCQ-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(6-chloro-2-oxo-1H-quinolin-3-yl)ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1C=C2C=C(C(NC2=CC=1)=O)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C XJWGXROWBDDZCQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- XWBOVYJUOCTOKY-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-[3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NOC(=N1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C XWBOVYJUOCTOKY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- VJQQGVJFJREEMD-OALUTQOASA-N 2-[[(1S)-1-[5-[1-(cyclopropanecarbonyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1CCC(=CC1)C=1C=NC(=CC=1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C VJQQGVJFJREEMD-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- SIALQYABUCBKTF-DEOSSOPVSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-8-propan-2-yl-2-[[(1S)-1-[4-[(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C)NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC SIALQYABUCBKTF-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- RYJVAYJUBODHGQ-ROUUACIJSA-N 8-[(2S)-butan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H](CC)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(CCC1)(F)F)=O RYJVAYJUBODHGQ-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- BDEZDNZRCMVJIN-XMMPIXPASA-N 8-propan-2-yl-2-[[1-[4-[(1R)-1-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]cyclopropyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)[C@H](CC)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C BDEZDNZRCMVJIN-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 abstract description 8
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 abstract description 7
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 abstract description 3
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 abstract 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 330
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 319
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 251
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 76
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 52
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 45
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102220414581 c.33A>G Human genes 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 13
- 102220228145 rs1064794513 Human genes 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 11
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- COJBGNAUUSNXHX-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCC(=O)C(O)=O COJBGNAUUSNXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyglutaric acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100322888 Escherichia coli (strain K12) metL gene Proteins 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVZJDJUFFUHSCT-HNNXBMFYSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC(=CC=C1)OC AVZJDJUFFUHSCT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DNBJHRPQOZZOPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC(CNC1=NC(=NC=C1C=O)SC)(C)C DNBJHRPQOZZOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAODDQWXQCFLIM-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O NAODDQWXQCFLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000088 Enchondromatosis Diseases 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAQDNEWWIFZYPM-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-8-(2,2-dimethylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C KAQDNEWWIFZYPM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NKGKGPOVDZERPP-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-4-methyl-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C)C NKGKGPOVDZERPP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- DOPNULCAZJWQHO-NSHDSACASA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-(2-fluoroethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CCF DOPNULCAZJWQHO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- QKLLEYNFJMIJDW-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)C QKLLEYNFJMIJDW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LTAPMNWOOPAYJL-LBPRGKRZSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-(cyclopropylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1CC1 LTAPMNWOOPAYJL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KITYDWOJWHTMGS-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(2,4-difluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=C(C=C1)F)F KITYDWOJWHTMGS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QFGVSWLFLDRADT-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=CC=C1)F QFGVSWLFLDRADT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- QJEHKYLGZZOOAI-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(3,5-difluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC(=CC(=C1)F)F QJEHKYLGZZOOAI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ICXMXLFLYUAKOE-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC=C(C=C1)F ICXMXLFLYUAKOE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- GPCYPVNVTCPDAF-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(4-hydroxyphenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC=C(C=C1)O GPCYPVNVTCPDAF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- FDXKJESXUMQSGN-HNNXBMFYSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC FDXKJESXUMQSGN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- PIONEOVXBDCTKS-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F PIONEOVXBDCTKS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BWLXXQUTXRGQQA-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F BWLXXQUTXRGQQA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SHNLWRJKSWILOF-NSHDSACASA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC SHNLWRJKSWILOF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NIRZDQZDFLRRIO-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-pentan-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(CC)CC NIRZDQZDFLRRIO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OMVPVVOYKLPDHP-MHORFTMASA-N 2-[[(1S)-1-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]phenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](C(F)(F)F)C OMVPVVOYKLPDHP-MHORFTMASA-N 0.000 description 2
- FKKQMRUBCIOWFM-LBPRGKRZSA-N 2-[[(1S)-1-cyclohexylethyl]amino]-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CCCCC1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC FKKQMRUBCIOWFM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QOVNMAWGLIQFPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-(2-cyclopropyl-1-piperazin-1-ylethyl)phenyl]cyclopropyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CC1)CC(N1CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C QOVNMAWGLIQFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCSBWIFOZIYMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC(C)C)C=O QXCSBWIFOZIYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KRGGWBVWKGHIOM-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C(C)C)C2=NC(SC)=NC=C21 KRGGWBVWKGHIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRLBEPFEAVCKJG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CS(=O)(=O)C=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C YRLBEPFEAVCKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- SFDIQZQKNDJJAV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5-naphthyridin-3-one Chemical class C1=CC=NC2=CC(=O)CN=C21 SFDIQZQKNDJJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HVMMTDFITIRPLP-ZDUSSCGKSA-N 4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC(=C(C=O)C=C1)F)=O)(C)C HVMMTDFITIRPLP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KHNMQKUOVMWVOX-AWEZNQCLSA-N 4-[(1S)-1-[[8-[(2-fluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)=O)C=CC=C1 KHNMQKUOVMWVOX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- LCXIZMGDGMLDQE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(NCC(C)(C)O)=N1 LCXIZMGDGMLDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQOFRWOJJNEVCV-QMMMGPOBSA-N 4-[[(2S)-3-methylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C=O)SC)C DQOFRWOJJNEVCV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OLSKYPFFRDISKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-8-(2,2-dimethylpropyl)-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1C2=C(N=C(N=1)SC)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C OLSKYPFFRDISKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QELLOHDXPWBISF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylsulfanyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(SC)=NC(C)=C21 QELLOHDXPWBISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFASURSSIUIMMD-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CSC1=NC(C)=C(I)C(N)=N1 DFASURSSIUIMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWNFVWHRRUHMM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CSC1=NC(C)=CC(N)=N1 VSWNFVWHRRUHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXSHFZVZPIJLSB-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-(2-phenylpropan-2-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1)=O)(C)C IXSHFZVZPIJLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZDLXMGCITVIOB-FERBBOLQSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrochloride Chemical compound C[C@@H](C1=CC=C(C=C1)CN2CCNCC2)NC3=NC=C4C=CC(=O)N(C4=N3)CC(C)(C)C.Cl PZDLXMGCITVIOB-FERBBOLQSA-N 0.000 description 2
- HZZDMVZSKVKWPV-INIZCTEOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)(C)C HZZDMVZSKVKWPV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NFBAACSJPVJRKT-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)(C)C NFBAACSJPVJRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONVFQUGUGQFINO-SFTDATJTSA-N 8-[(1S)-1-cyclohexylethyl]-2-[[(1S)-1-[4-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CCCCC1)[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(CCC1)(F)F)=O ONVFQUGUGQFINO-SFTDATJTSA-N 0.000 description 2
- OTMXSFQFVRNSFF-ROUUACIJSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(4-piperidin-4-yloxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H](C(C)C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)OC1CCNCC1)=O OTMXSFQFVRNSFF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- WQZRJSZQXQQJFW-FQEVSTJZSA-N 8-[(4-ethynyl-2-fluorophenyl)methyl]-2-[[(1S)-1-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(#C)C1=CC(=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)CN2CCNCC2)=O)C=C1)F WQZRJSZQXQQJFW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHEJSNBKCKBGQX-HNNXBMFYSA-N 8-benzyl-2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O MHEJSNBKCKBGQX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- CIYRDCPEVRTMLG-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O CIYRDCPEVRTMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- NNMWVEUIIZCKQJ-UHFFFAOYSA-N CCN1C(=O)C=CC2=CN=C(Cl)C=C12 Chemical compound CCN1C(=O)C=CC2=CN=C(Cl)C=C12 NNMWVEUIIZCKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPIYMOHZXHEEAM-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-bromophenyl)cyclopropyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound BrC1=CC=C(C2(CC2)NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 WPIYMOHZXHEEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFLXDTVYBPWDHH-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-(2-cyclopropylacetyl)phenyl]cyclopropyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1(CC1)CC(=O)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)NC(C(F)(F)F)=O MFLXDTVYBPWDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIFQDUJJEIXDIG-SFHVURJKSA-N N-cyclohexyl-4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)NC(C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)=O KIFQDUJJEIXDIG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 208000026616 Ollier disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- PRXLSHKVBLVBEW-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CC(CNC1=NC(=NC=C1CO)SC)(C)C PRXLSHKVBLVBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PREOIKZOEUKMHT-RSAXXLAASA-N benzyl 4-[4-[(1S)-1-aminoethyl]-2-fluorophenyl]piperazine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](C)C1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F PREOIKZOEUKMHT-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical group C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJGMWVHAWLHUKM-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-(4-amino-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=C(C)N=C(SC)N=C1N ZJGMWVHAWLHUKM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- ZZCFUSQFUQCWLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)SC)NCC(C)(C)C ZZCFUSQFUQCWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARMNFFKISXWDA-AATRIKPKSA-N methyl (E)-3-[4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound COC(\C=C\C=1C(=NC(=NC=1)SC)NCC(C)(C)O)=O JARMNFFKISXWDA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- GUUGTDMWOQSJRV-ZDUSSCGKSA-N methyl 4-[(1S)-1-[(7-oxo-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]benzoate Chemical compound O=C1C=CC2=C(N=C(N=C2)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)N1C(C)C GUUGTDMWOQSJRV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- FSRKSUSKXPEEIS-INIZCTEOSA-N methyl 4-[(1S)-1-[(8-benzyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O FSRKSUSKXPEEIS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NIMZAZDOBUHIFH-LBPRGKRZSA-N methyl 4-[(1S)-1-[(8-ethyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]benzoate Chemical compound C(C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O NIMZAZDOBUHIFH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IPKCSQXOSDKYJS-NSHDSACASA-N methyl 4-[(1S)-1-[(8-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]ethyl]benzoate Chemical compound CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O IPKCSQXOSDKYJS-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WCYOLVRPSKBNAD-LBPRGKRZSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-(methoxymethyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound COCN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O WCYOLVRPSKBNAD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CLSRIGJOHBOZIW-AWEZNQCLSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound FC=1C=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)=O)C=C(C=1)F CLSRIGJOHBOZIW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- ADTGZIJRMJKELC-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical group CC(C)(C)C(=O)NCCO ADTGZIJRMJKELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003538 neomorphic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SHHHRQFHCPINIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC=CC1 SHHHRQFHCPINIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUPIBMSXLHQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-acetylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BJBUPIBMSXLHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYPCYFRZZAWZBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-[4-(1-aminocyclopropyl)phenyl]-2-cyclopropylethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C(N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C2(CC2)N)C=C1)C1CC1 WYPCYFRZZAWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CUFTXHOQDQKHPK-NSHDSACASA-N (1s)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC([C@@H](N)C)=CC=C1CN1CCC(F)(F)CC1 CUFTXHOQDQKHPK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YEQXTNAAHMATGV-GSVOUGTGSA-N (2R)-5-amino-2-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(CC[C@H](C(=O)O)O)=O YEQXTNAAHMATGV-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QYJPFTAKVBDDPD-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(F)(F)CC1 QYJPFTAKVBDDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-HWKANZROSA-N (e)-pent-2-ene Chemical compound CC\C=C\C QMMOXUPEWRXHJS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000166 1,3-dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PGTDLVUAYUMZNU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(N)CC1 PGTDLVUAYUMZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQQHIFMUUEXLB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidin-4-yloxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1CCNCC1 VIQQHIFMUUEXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUQUUUBISVOLC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(hydroxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(NCC(C)(C)O)=N1 NPUQUUUBISVOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IDFGSVBEGJWAAY-KRWDZBQOSA-N 1-ethyl-7-[[(1S)-1-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]ethyl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C)N1C(C=CC2=CN=C(C=C12)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCNCC1)=O IDFGSVBEGJWAAY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JFLFWOZCRVHHFD-HNNXBMFYSA-N 2,2-dimethyl-3-[2-[[(1S)-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound CC(C(=O)N)(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)C JFLFWOZCRVHHFD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YVRGSPHDTJXAOP-IBGZPJMESA-N 2,2-dimethyl-N-(3-methylphenyl)-3-[7-oxo-2-[[(1S)-1-phenylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]propanamide Chemical compound N(C1=CC=CC(C)=C1)C(=O)C(CN1C(=O)C=CC2=C1N=C(N[C@H](C1=CC=CC=C1)C)N=C2)(C)C YVRGSPHDTJXAOP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OIJOHXNKDKMBCV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(3-methylphenyl)propanamide Chemical group CC1=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 OIJOHXNKDKMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYBWBWQIYHBIP-KBPBESRZSA-N 2-[[(1S)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C YBYBWBWQIYHBIP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DBOAWLABVWPDST-JTQLQIEISA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(F)(F)F DBOAWLABVWPDST-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BXXFTDMXPXSDMN-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=C(C=CC=C1F)F BXXFTDMXPXSDMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OPUQQJAENSNFLB-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(3,4-difluorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC(=C(C=C1)F)F OPUQQJAENSNFLB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SDMATQLWMJECKT-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1S)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-8-[(3-hydroxyphenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC1=CC(=CC=C1)O SDMATQLWMJECKT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GZIWULZEIGGABN-PGRDOPGGSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(1R)-1-piperazin-1-ylpropyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1(CCNCC1)[C@H](CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C GZIWULZEIGGABN-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- GZIWULZEIGGABN-AVRDEDQJSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(1S)-1-piperazin-1-ylpropyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1NCCN(C1)[C@H](C1=CC=C([C@@H](NC2=NC=3N(C(C)C)C(=O)C=CC=3C=N2)C)C=C1)CC GZIWULZEIGGABN-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- RYBPGFHPWDPHQK-GGYWPGCISA-N 2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]-4-methyl-8-(2-methylbutyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)CC)C)F RYBPGFHPWDPHQK-GGYWPGCISA-N 0.000 description 1
- NXIAPLUNKSHPBL-QHELBMECSA-N 2-[[(1S)-1-[4-[1-(4-propanoylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]ethyl]amino]-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(CC)(=O)N1CCN(CC1)C(CC)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)C(C)C NXIAPLUNKSHPBL-QHELBMECSA-N 0.000 description 1
- NGJRTLUQTPOBDV-YRPNKDGESA-N 2-[[(1S)-1-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]-3-fluorophenyl]ethyl]amino]-8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)CC1=C(C=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C)F NGJRTLUQTPOBDV-YRPNKDGESA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MRFSYUFLJHJPKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-(2,2-dimethylpropyl)-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2C)=O)CC(C)(C)C MRFSYUFLJHJPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBQMVWMLYNFFS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=NC=C2C=CC(=O)N(C(C)C)C2=N1 OOBQMVWMLYNFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZOGROCAAWYRBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1CC1 YZOGROCAAWYRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YJZIKIPOAWHAQU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(propan-2-ylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(NC(C)C)=N1 YJZIKIPOAWHAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMYSWIVFPQKIZ-YFKPBYRVSA-N 2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)C=O OTMYSWIVFPQKIZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XUDDIWAGQDJOKY-NUHJPDEHSA-N 2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1-(oxan-2-yloxy)propan-2-yl]amino]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](COC1OCCCC1)C)C=O XUDDIWAGQDJOKY-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 1
- FKXAGMNHEXJJIE-LURJTMIESA-N 2-methylsulfanyl-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CSC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](C(F)(F)F)C FKXAGMNHEXJJIE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DCWHQHMNUXHESK-ZSOXZCCMSA-N 2-methylsulfanyl-8-[(2S)-1-(oxan-2-yloxy)propan-2-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CSC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](COC1OCCCC1)C DCWHQHMNUXHESK-ZSOXZCCMSA-N 0.000 description 1
- WPUAPGRZGJOIBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(SC)=NC=C21 WPUAPGRZGJOIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCNCC1 OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREPINWDVQDNBV-QMMMGPOBSA-N 4-[[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C=O)SC)(C)C UREPINWDVQDNBV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZJYOVWGJDRUPLY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound NC=1C2=C(N=C(N=1)SC)N(C(C=C2)=O)C(C)C ZJYOVWGJDRUPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSBWGFEOSVQTD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1C2=C(N=C(N=1)SC)N(C(C=C2)=O)C(C)C ZYSBWGFEOSVQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMBOXQFPLQVLF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC(C)=CC(Cl)=N1 ALMBOXQFPLQVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBICCPZYUNJGHC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)OC=1C2=C(N=C(N=1)SC)N(C(C=C2)=O)C(C)C FBICCPZYUNJGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical group OC1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMYCQLYQYWGIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-n-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)CNC1=NC(Cl)=NC=C1Br CDMYCQLYQYWGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISJQPTUCCRLORW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(=C(C=N1)C=O)NCC(C)(C)C ISJQPTUCCRLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYFUZIGKSYQSU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(ethylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=NC=C1C=O ANYFUZIGKSYQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFZDRIOIJLJRF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC(C)NC1=CC(Cl)=NC=C1C=O MJFZDRIOIJLJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IFIARUICBWFEPN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,2-dimethylpropyl)-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)CC(C)(C)C)=O IFIARUICBWFEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNVKOSBCMLYHM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-propan-2-yl-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC1=NC=C2C=CC(N(C2=C1)C(C)C)=O YHNVKOSBCMLYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRAYHKKWSYDABF-INIZCTEOSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-[4-(2-fluoropyridin-4-yl)phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)F)=O)(C)C FRAYHKKWSYDABF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RDAUGZUXPXDIAF-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-methylsulfanyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound CSC=1N=C(C2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C)C#N RDAUGZUXPXDIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXFRZHEYIBAGI-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)(C)C LVXFRZHEYIBAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLWGKSFSQYVCH-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CNC=1C2=C(N=C(N=1)SC)N(C(C=C2)=O)CC(C)(C)C KRLWGKSFSQYVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZOXMIVFBKHTGS-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-6-fluoro-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C(=CC2=C1N=C(N=C2)SC)F)=O)(C)C CZOXMIVFBKHTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJMWQGFJDLHBW-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-6-fluoro-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C(=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)F)=O)(C)C OGJMWQGFJDLHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOOOYOMOLZEGD-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-6-methoxy-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C(=CC2=C1N=C(N=C2)SC)OC)=O)(C)C UNOOOYOMOLZEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIUTESTGPZAIA-UHFFFAOYSA-N 8-(2,2-dimethylpropyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC(CN1C(C(=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)OC)=O)(C)C OHIUTESTGPZAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZBCZRLQFJRDK-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O)(C)C ZCZBCZRLQFJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBMNWJKFBLJEO-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)(C)C ABBMNWJKFBLJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGIERMFDAPOMS-INIZCTEOSA-N 8-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-[[(1S)-1-naphthalen-2-ylethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OCC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O)(C)C OZGIERMFDAPOMS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HYGBLHPIGRCDQC-SFHVURJKSA-N 8-(cyclobutylmethyl)-2-[[(1S)-1-[4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1(CCC1)CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)(F)F)=O HYGBLHPIGRCDQC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DBRIKMCMPBFRMJ-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-fluoropropan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O DBRIKMCMPBFRMJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZFZGWAZVRAEUDX-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-fluoropropan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O ZFZGWAZVRAEUDX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQKHQQJKKVERFF-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O FQKHQQJKKVERFF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NDOXISSZTSWXKQ-ZETCQYMHSA-N 8-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC[C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O NDOXISSZTSWXKQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KXGWGMBHMSOJAB-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O)(C)C KXGWGMBHMSOJAB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BXYQCXHSGMDLQT-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)(C)C BXYQCXHSGMDLQT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GPRWBTGOJMEFHK-APTPAJQOSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-(4-piperidin-4-yloxyphenyl)ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](C(C)C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C2=CC=C(C=C2)OC2CCNCC2)=O GPRWBTGOJMEFHK-APTPAJQOSA-N 0.000 description 1
- CUSBGDPWNXZMHF-PMACEKPBSA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-[[(1S)-1-[4-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)OC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@H](C(C)C)C CUSBGDPWNXZMHF-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- XXWVFZHJRSTREU-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O)C XXWVFZHJRSTREU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDRVOFUGLZIZQM-VIFPVBQESA-N 8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC([C@H](C)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)S(=O)(=O)C)=O)C PDRVOFUGLZIZQM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QGRHROTYCNGMOC-QMMMGPOBSA-N 8-[(2S)-butan-2-yl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H](CC)N1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)SC)=O QGRHROTYCNGMOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GCEMOEUWQPHKEX-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound BrC1=CC(=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)SC)=O)C=C1)F GCEMOEUWQPHKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMYFPULAKQWBY-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound BrC1=CC(=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)S(=O)(=O)C)=O)C=C1)F YQMYFPULAKQWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXVPDACYYNZDFD-OXJNMPFZSA-N 8-ethyl-2-[[(1S)-1-[4-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]ethyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CC1)OC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)CC OXVPDACYYNZDFD-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- RNYUFDKLBWLNCR-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CSC1=NC=C2C=CC(=O)N(CC)C2=N1 RNYUFDKLBWLNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101100125460 Arabidopsis thaliana IDH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HICZGTXYCNVYNP-ROUUACIJSA-N CC(C)[C@H](C)N(C(C=C1)=O)C2=C1C=NC(N[C@@H](C)C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C(O)=O)=N2 Chemical compound CC(C)[C@H](C)N(C(C=C1)=O)C2=C1C=NC(N[C@@H](C)C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C(O)=O)=N2 HICZGTXYCNVYNP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- BRWRYFMSCOCVEL-RGMNGODLSA-N Cl.C[C@H](N)c1cc2cc(Cl)ccc2[nH]c1=O Chemical compound Cl.C[C@H](N)c1cc2cc(Cl)ccc2[nH]c1=O BRWRYFMSCOCVEL-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002880 Maffucci syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JQKPRZBEPLAOHG-KRWDZBQOSA-N N-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-[(1S)-1-[[8-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound FC1=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)NC3CCC(CC3)(F)F)C=C2)=O)C(=CC=C1)F JQKPRZBEPLAOHG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LTNHJTLBTBOTCO-YFKPBYRVSA-N [2-methylsulfanyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino]pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(C(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)CO LTNHJTLBTBOTCO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ITTYOEPOFKDUAY-QMMMGPOBSA-N [4-[[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1CO)SC)(C)C ITTYOEPOFKDUAY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OTDVYQFBRLYPJY-QMMMGPOBSA-N [4-[[(2S)-3-methylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1CO)SC)C OTDVYQFBRLYPJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DGCSELCORUUWIS-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound ClC1=CC(=C(C=N1)CO)NCC(C)(C)C DGCSELCORUUWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXJZSOEDMDXJO-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(ethylamino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=NC=C1CO MPXJZSOEDMDXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDQQUWTCJIGTQ-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC(C)NC1=CC(Cl)=NC=C1CO DBDQQUWTCJIGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RUIGIMCXPHGXEG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4-acetylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCC(CC1)OC1=CC=C(C=C1)C(C)=O RUIGIMCXPHGXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWNGDDHHUQLOP-UPTQXZAWSA-N benzyl 4-[4-[(1S)-1-[[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]ethyl]-2-fluorophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@](=O)N[C@@H](C)C1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F OSWNGDDHHUQLOP-UPTQXZAWSA-N 0.000 description 1
- ZMYVDDDTTZSEAH-GTJUCTONSA-N benzyl 4-[4-[(1S)-1-[[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]ethyl]phenoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCC(CC1)OC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N[S@@](=O)C(C)(C)C ZMYVDDDTTZSEAH-GTJUCTONSA-N 0.000 description 1
- JLBNADOSJYHTOG-ZEQRLZLVSA-N benzyl 4-[4-[(1S)-1-[[8-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[C@H](C)NC=1N=CC2=C(N=1)N(C(C=C2)=O)[C@@H](C)C(C)C JLBNADOSJYHTOG-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)P(=O)(OCC)OCC FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFIJFYMALLVLEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NCC(C)(C)O YFIJFYMALLVLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODFCJQARQYUCC-VIFPVBQESA-N ethyl 4-[[(2S)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)SC)(C)C WODFCJQARQYUCC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BFXXKWDREXSACE-VIFPVBQESA-N ethyl 4-[[(2S)-3-methylbutan-2-yl]amino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC([C@H](C)NC1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)SC)C BFXXKWDREXSACE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LUPIMBGWIGRRNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(C1=CN=C(C=C1NCC(C)(C)C)Cl)=O LUPIMBGWIGRRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTVZUXYHNHOJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(propan-2-ylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC(C)C NPTVZUXYHNHOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidene Chemical group [C]1NC=CN1 ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- UETZVSHORCDDTH-UHFFFAOYSA-N iron(2+);hexacyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] UETZVSHORCDDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- OZOAXHQNOFIFGD-UHFFFAOYSA-N manganese(2+) oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Mn+2].[Mn+2] OZOAXHQNOFIFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical group COC(=O)C(C)(C)C CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOMCTJNAYHMHN-AWEZNQCLSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-(2,2-dimethylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O)(C)C KZOMCTJNAYHMHN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RFDPHCSMHLLWGQ-AWEZNQCLSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-(2-methylpropyl)-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound CC(CN1C(C=CC2=C1N=C(N=C2)N[C@@H](C)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)=O)C RFDPHCSMHLLWGQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JTZDRDHBBGQTEV-HNNXBMFYSA-N methyl 4-[(1S)-1-[[8-[(4-fluorophenyl)methyl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]benzoate Chemical compound FC1=CC=C(CN2C(C=CC3=C2N=C(N=C3)N[C@@H](C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)=O)C=C1 JTZDRDHBBGQTEV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMKKJBRRKIKWFK-UHFFFAOYSA-N n,2,2-trimethylpropanamide Chemical group CNC(=O)C(C)(C)C QMKKJBRRKIKWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVGHTRVYWUWSH-UHFFFAOYSA-N n,n,2,2-tetramethylpropanamide Chemical group CN(C)C(=O)C(C)(C)C RLVGHTRVYWUWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPFISJYOXOCSY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical group CC(O)C1=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 CJPFISJYOXOCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical group CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical group CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical group CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=N1 ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000009483 spindle cell hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- SNIFDUHODPJXSQ-AWEZNQCLSA-N tert-butyl 4-[[4-[(1S)-1-aminoethyl]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C SNIFDUHODPJXSQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridona heterocondensados sustituidos de fórmula (I) que modulan la actividad de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por IDH1 mutado y/o enzima IDH2 mutado y/o enzima IDH1 de tipo salvaje, en particular cáncer, trastornos de proliferación celular y trastornos relacionados con el sistema inmunitario. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH
La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridona heterocondensada sustituida que modulan la actividad de isocitrato deshidrogenasa (IDH). Los compuestos de esta invención por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por la enzima IDH1 mutada y/o IDH2 mutada y/o la enzima IDH1 tipo natural. La presente invención también proporciona métodos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de estas composiciones farmacéuticas en métodos de tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDHs) representan una familia de oxidorreductasas metal-dependientes involucradas en el metabolismo celular. Estas enzimas catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a alfa-cetoglutarato generando dióxido de carbono y NADH o NADPH en el proceso.
Se han identificado tres miembros diferentes de esta familia: IDH1 e IDH2 que son homodímeros relacionados estructuralmente y que usan NADP+ como aceptor de electrón, y IDH3 que es un complejo heterotrimérico y que utiliza en cambio NAD+ como aceptor de electrón.
IDH1 se localiza en el citoplasma y los peroxisomas y representa una fuente importante de producción de NADPH para las células, mientras que iDH2 está localizado en la mitocondria como parte integral del ciclo de ácido tricarboxílico (ACT). El gen humano para IDH1 codifica una proteína de 414 aminoácidos cuya secuencia se puede encontrar como número de acceso O758874 de UniProtKB. El gen humano de IDH codifica una proteína de 452 aminoácidos cuya secuencia se puede encontrar como número de acceso P48735 de UniProtKB.
Se identificaron mutaciones heterozigóticas somáticas en isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) en aproximadamente el 80% de los gliomas de grado II-IN y en glioblastomas secundarios (ver Balss, J. Acta Neuropathol, 2008, 116, 597 602, Watanabe, T., Am. J. Pathol, 2009, 174, 1149-1153, Yan, H. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 765-773). También se encontraron mutaciones de IDH1 en el 50% de los condrosarcomas (ver Amary MF, J. Pathol 2011,224, 334-43), en el 15%-20% de los colangiocarcinomas intrahepáticos (ver Borger DR, Oncol. 2012, 17, 72-9), y a una frecuencia más baja (<5%) en otros tumores sólidos (p.ej. glioblastomas, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer de vejiga, melanoma, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de pecho (ver Cerami E, Cancer Discov. 2012, 2, 401-4).
Se observaron las mutaciones de IDH1 e IDH2 en un cierto número de neoplasmas hematopoyéticos, más comúnmente un 10% -15% de las leucemias mieloides agudas (LMA) (ver, p.ej. Mardis ER, N Engl J. Med. 2009, 361, 1058-66, Gross S, J. Exp. Med. 2010, 207, 339-44, Marcucci G, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2348-55) y el 20% de linfomas de células T angio-inmunoblásticas (ver Cairns RA, Blood 2012, 119, 1901-3).
De manera interesante se identificaron las mismas mutaciones en IDH1 o IDH2 en la mayoría de los encondromas y hemangiomas de células fusiformes en pacientes con la enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffucci, trastornos esqueléticos no hereditarios (ver Amary et al., Nature Genetics, 2011, 1261-1265; and Pansuriya TC, Nat. Genet.
2011, 43, 1256-61).
Todas las mutaciones se han encontrado en heterocigosidad de forma mutuamente exclusiva y en tejidos específicos. Estas mutaciones residen en el dominio catalítico de la enzima responsable de la coordinación de 2-oxoglutarato e involucra principalmente Arg 132 (R132) en IDH1 y Arg 140 (R140) o Arg 172 (R172) en IDH2 que pueden mutar a diferentes aminoácidos. También se identificaron otras mutaciones en IDH1 aunque con una frecuencia muy baja (p.ej. Arg 100 y Gly 97; Nature, 2009, 462, 739-44). En todos estos casos, las mutaciones puntuales de Arg a Cys, His, Lys, Leu o Ser impiden la unión de magnesio y previenen la conversión de isocitrato a alfa-cetoglutarato. En cambio, las enzimas mutadas adquieren una actividad neomórfica que convierte el alfa-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato (R-2-HG) (ver P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, resultando en la generación del enantiómero-D (también conocido como enantiómero-R o R-2-HG). Se mostró que R-(-)-2-hidroxiglutarato actúa como un oncometabolito, principalmente a través de la inhibición de muchas desmetilasas de ADN e histonas. La consecuencia a nivel celular es una reprogramación epigenética que lleva a una herramienta transcripcional diferente que induce desdiferenciación y tumorigénesis.
Se mostró que la sobreexpresión de IDH1 sostiene un estado de la célula tumoral menos diferenciado que promociona el crecimiento, acelerando la progresión del tumor y reduciendo la susceptibilidad a las terapias con diana RTK en glioblasomas (GBM) y otros modelos de cáncer sistémico y sólido. A nivel molecular, la actividad disminuida de IDH1 resulta en una producción reducida de D-cetoglutarato (D-CG) y NADPH, agotamiento de la glutationa reducida, incremento de niveles de especies de oxígeno reactivo (EOR), y metilación mejorada de histonas y expresión de marcadores de diferenciación. La inhibición farmacológica de IDH1 con una molécula pequeña reduce la carga del tumor GBM e incrementa la supervivencia de ratones PDX. Estos datos también sugieren que la regulación al alza de IDH1 en los cánceres asociados representa un mecanismo promotor del cáncer accionable (“drogable”) y proporciona
la razón fundamental para la evaluación de inhibidores de IDH1 tipo natural como agentes antineoplásicos (ver Calvert et al., 2017, Cell Reports 19, 1858-1873).
La inhibición de la actividad de las enzimas IDH es, por lo tanto, una opción potencial de tratamiento terapéutico para tumores y otros trastornos relacionados con la IDH.
En consecuencia, existe una fuerte necesidad médica de agentes terapéuticos activos contra enfermedades causadas por y/o asociadas con las enzimas mutadas de IDH, y/o sobrefunción de IDH natural, y están en marcha numerosos esfuerzos para el desarrollo de inhibidores, particularmente inhibidores de moléculas pequeñas, de su actividad alfa hidroxilo neomórfica.
Ciertos derivados de pirido-piridin-7-ona que tienen actividad biológica como inhibidores de cinasas se describen en el documento WO2005/047284 a nombre de Hoffmann La Roche.
Otros compuestos de pirido-piridin-7-ona útiles como inhibidores de cinasa se describen en los documentos WO2007044813 y WO2008/021389, a nombre de Exelixis Inc., en WO98/33798, a nombre de Warner Lambert Co. y en el documento WO2008/034008 a nombre de Deciphera Pharmaceuticals Lcc.
Los inventores han encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I), descritos abajo, son inhibidores de las enzimas IDH1 mutada y/o IDH2 mutada y/o IDH1 tipo natural y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por un alto nivel de 2-HG, o causadas por sobrefunción de IDH natural.
En consecuencia, un primer objeto de la presente invención es un derivado de piridona sustituida heterocondensada de fórmula (I):
donde:
X es nitrógeno o -CH-
R1a es hidrógeno o un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R1b es un alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que está ligado, R1a y R1b pueden formar un cicloalquilo (C3-C6);
A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo;
R6a y R6b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (C-rCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8;
donde:
R14 es hidrógeno o un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroaril- alquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligado, R7 y R8 forman un grupo heteroarilo de 5- a 7- miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9;
donde:
R9 es hidrógeno, un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR10 o -COR11;
donde:
R10 es hidrógeno o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R11 es un alquilo (C3-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C3-C6);
R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6) - alquilo (C1- C6), arilo-alquilo (C1-C6) y heterociclilo- alquilo (C1-C6);
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NR13R13a, OR12, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6) - alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo;
donde:
R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -OR12, donde:
R12 es como se ha descrito anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos donde:
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2 , NH2 , NR13R13a, OR12, o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro o -OR12,
donde:
R12 es como se ha descrito anteriormente; y
R1a, R1b, A, X, R6a, R6b, R2 y R4 son como se ha descrito anteriormente.
Compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos donde:
R6a y R6b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7, -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8; donde:
R7, R8 y R14 son como se definió anteriormente;
R5 es hidrógeno o fluoro; y
R1a, R1b, A, X, R2, R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos donde:
A es arilo o heteroarilo;
R3 es hidrógeno, ciano, CONH2 , NH2, NR13R13a, o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R13, R13a son, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente; y
R1a, R1b, R6b, X, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente.
Compuestos específicos preferidos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son los que se listan a continuación:
4-{(1S)-1-[(8-bencil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 1);
4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 2);
4-[(1s)-1-{[8-(metoximetil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 3);
4-{(lS)-1-[(8-metil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 4);
4-[(1s)-1-{[8-(2-metilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 5);
4-[(1S)-1-{[8-(4-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 6);
4-[(1S)-1-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 7);
4-[(1S)-1-({8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-7-oxo-pirido[2,3-dÍpirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp 8); 4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 9);
4-[(1S)-1-({8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp 10); 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 11);
2-{[(1S)-1-ciclohexiletil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 12);
8-etil-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 13);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 14);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 15);
8-bencil-2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 16);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 17);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 18);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 19);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 20);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 21);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 22);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 23);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[3-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 24);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 25);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 26);
4-{[2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]metil}benzonitrilo (comp 27);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 28);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3,5-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 29);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 30);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 31);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 32);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 33);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 34);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 35);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 36);
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo (comp 37); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 38);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 39);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1s)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 40);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(2-fenilpropan-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 41);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclopropil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 42);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclobutil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 43);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-1[1-(triciclo[3.3.1.137]dec-1 -il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 44);
8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 45);
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-{[(1s)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 46);
8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 47);
4-[(1S)-1-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 48);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 49);
2-{[(1S)-1-(6-doro-2-oxo-quinolin-3-il)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 50); 8-bencil-2-{[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 51);
8-bencil-2-({(lS)-1-[3-(4-dorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 52);
2-({(1S)-1-[3-(4-dorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 53);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 54); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 55);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]etil}bencil)piperazina-1-carboxílico (comp 56);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 57);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 58);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}bencil)-piperazina-1-carboxílico (comp 59);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]feml}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 60);
8-(butan-2-il)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 61); 8-[(2S)-butan-2-il]-2-([(1S)-1-(4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]feml}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 62);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de etilo (comp 63);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 64);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 65);
8-[(1S)-1-ciclohexiletil]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 66);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 67);
2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 68);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 69);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-fenilpropil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 70);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(3-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 71);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 72);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoico (comp 73);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoico (comp 74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)benzamida (comp 75) ;
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (comp 76) ;
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino }pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 77);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (comp 78);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 79);
N-ciclopentil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 80), N-ciclohexil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 81);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-([8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)benzamida (comp 82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 83);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)-2-fluorobenzamida (comp 84);
N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 86);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 87);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 88);
N-(4,4-difluorocidohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil] -2-fluorobenzamida (comp 89);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 90); 2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 91);
8-(2,6-difluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 92);
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 93); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 94);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 95);
8-bencil-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 96);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 97); 8-(2,6-difluorobencil)-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 98);
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 99);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 100); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 101); 2-({(1S)-1-[4-(azepan-1-ilmetil)feml]etil}amino)-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 102);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 104);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 106);
8-[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 108);
8-(ciclobutilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[ (4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 109);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 110); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 111); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilbencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 112);
8-(ciclohexilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 113) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 114) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[2-(hidroximetil)-2-metilpentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 120);
ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1 S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoic (comp 121); 2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 122); N,2,2-trimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 123);
N,N,2,2-tetrametil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 124);
2.2- dimetil-N-(3-metilfenil)-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 125); N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 126); N-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 127);
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 128);
2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 129); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 130); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 131);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 132);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 133);
4'-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 134); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 135);
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 136); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 137);
Diclorhidrato de 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 138);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 139);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 140);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 141);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 142);
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}metil)fenil]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 143);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 144);
8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 145);
Éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino] etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 146);
2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 147);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 148);
8-[(2R)-butan-2-N]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-N)metN]fenN}etN]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNn-4-N]metN}-3-fluorofenN)etN]amino}-8-[(2S)-3-metNbutan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-fluorofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 151);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 152);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 153);
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetN-propN)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-Namino]-etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 154);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 155); 2-{(S)-1 -[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 156); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 157);
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 158);
2-1(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 159) ;
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(1-isobutiril-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 160) ;
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 161);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-((S)-1-{4-[4-(2-metil-acriloil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 162);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 163);
2-{[(1 S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 164);
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 165);
2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 166); 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (comp 167);
2-({(1S)-1-[4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 170);
8-[(1S)-1-cidopropiletil]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-fluorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 171);
2-{[(1S)-1-(6-doro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 172);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 173); 4-{4-[(1s)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (comp 174);
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 175);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 176); 2-({(1S)-1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 177); 4-{2-fluoro-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1- carboxilato de bencilo (comp 178);
2- ({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 179);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 180);
2-({(1S)-1-[6-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-azidoetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 182); 2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 184); 4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bendl)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 186);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 187);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 188);
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (comp 189);
2-{[(1S)-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 190); 2-{[(1s )-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 191);
N-(1-acriloi¡piperidin-4-il)-2-fluoro-4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino} etil]benzamida (comp192);
6-[(1 S)-1 -({8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-N}amino)etil]-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (comp 193);
2-{[(1S)-1 -(1'-acrMoil-1',2',3’,6’-tetrahidro-3,4’-bipiridin-6-M)etM]amino}-8-[(2S)-3-metMbutan-2-M]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 194);
2-({(1S)-1-[1'-(cidopropNcarbonil)-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-N]etN}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 195);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]-2-({(1S)-1-[2'-(trifluorometN)-3,4'-bipiridin-6-N]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 196);
2-{[(1S)-1 -(2'-fluoro-3,4’-bipiridin-6-M)etM]amino}-8-[(2S)-3-metMbutan-2-M]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 197); 2-{[(1s)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 198);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-N)metN]fenN}etil]amino}-8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-(8H)-ona (comp 199);
4-{4-[(1S)-1-{[4-ciano-8-(2,2-dimetNpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-N]amino}etil]bencN}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 200);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-N)metN]fenN}etN]amino}-8-(2,2-dimetNpropil)-4-etoxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 201);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 202);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 203);
2-{[(1s )-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1 -M)metM]fenM}etM]amino}-7-oxo-8-(propan-2-M)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (comp 204);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 205);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 207) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 208) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 210);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 211);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 212);
2-{[(1S)-1-{6-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 213);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 214);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 215); 2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 216);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(4-etinil-2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 217);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-cidopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 218);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 219);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 220);
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 221);
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}propil)fenil]etil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 222);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 223);
2-{[(1s)-1-(4-{[(3s)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 224);
4-[(1 s )-1 -{4-[(1 S)-1 -{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 225);
4-[(1 R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 226);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 227);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 230);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 231);
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-bencil}-piperazina-1-carboxílico (comp 232);
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-feml}-propil)-piperazina-1-carboxílico (comp 233);
Éster fenólico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-fenil}-propil)piperazina-1- carboxílico (comp 234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 235); 7-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 237);
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (comp 238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp 239); 2- {[(1 S)-1-{4-[1-(4-propanoilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 240);
1- acriloil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}piperidina-4-carbonitrilo (comp 241);
2- {[(1 S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]-2-ciclopropiletil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 243);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 244);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 245);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 246);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 247);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 248);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 249);
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-pent-2-en-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 250); y 7-{[(ls)-1-{4-[(ls)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,a-naftiridin-2(lH)-ona (comp 251).
Si un centro estereogénico u otra forma de un centro asimétrico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero óptico o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros, tienen por objeto ser cubiertas aquí dentro. Los compuestos conteniendo un centro estereogénico pueden ser utilizados como mezcla racémica, como mezcla enriquecida enantioméricamente, o la mezcla racémica puede ser separada utilizando técnicas bien conocidas y poder utilizar un enantiómero individual. En los casos en que los compuestos contengan enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de la invención.
En casos donde los compuestos puedan existir como formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enólicos, cada forma tautomérica se contempla como incluida dentro de esta invención sea existiendo en equilibrio o predominantemente en una forma.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, p.ej. ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, fumárico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isotiónico y salicílico.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales bases orgánicas o inorgánicas, p.ej. metales alcalinos o alcalino-térreos, especialmente sodio, potasio, calcio, amonio o hidróxidos magnésicos, carbonatos o bicarbonatos, aminas acíclicas o cíclicas.
Con el término “alquilo (Ci-Ca)”, se entiende una cadena de hidrocarburo (Ci-Ca) alifática, conteniendo únicamente enlaces sencillos carbono-carbono que pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados, a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
Con el término “cicloalquilo (C3-Ca)”, se entiende, a menos que se provea de otra forma, anillos de 3- a 6- miembros monocíclicos cuyos átomos son todos carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles enlaces pero no contiene un sistema conjugado completo de electrones-D. Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-Ca), sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexanilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo. El anillo cicloalquilo (C3-Ca) opcionalmente se puede fusionar o ligar adicionalmente a anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no-aromáticos.
Con el término heterocíclico, se entiende un anillo carbocíclico de 3- a 7- miembros saturado o parcialmente insaturado donde uno o más átomos de carbono están sustituidos por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos son, por ejemplo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, 1,3-dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. El anillo heterocíclico opcionalmente se puede fusionar o ligar adicionalmente a anillos heterocíclicos aromáticos o no-aromáticos.
Con el término “alquenilo (C2-Ca)”, se entiende una cadena de hidrocarburo alifática (C2-Ca) lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados, a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1- o 2-butenilo y similares.
Con el término “alquinilo (C2-Ca)”, se entiende una cadena de hidrocarburo alifática (C2-Ca) lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados, a etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-o 2-butinilo y similares.
Con el término “alcoxi (Ci-Ca)”, se entiende cualquiera de los alquilos (Ci-Ca) definidos previamente ligados al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno (-O-).
El término “arilo” se refiere a un hidrocarburo mono-, bi-, o poli-carbocíclico con 1 a 4 sistemas de anillo, opcionalmente fusionados o ligados adicionalmente a cada uno mediante enlace sencillo, donde al menos uno de los anillos carbocíclicos es “aromático”, donde el término “aromático” se refiere un sistema de enlaces completamente conjugado de electrones-D. Ejemplos no limitantes de tales grupos arilo son fenilo, □- o D-naftilo, □- o □-tetrahidronaftalenilo, bifenilo y grupos indanilo.
El término “heteroarilo” se refiere anillos heterocíclicos aromáticos, típicamente heterociclos de 5- a 7-miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O S; el anillo de heteroarilo puede opcionalmente fusionarse o ligarse adicionalmente con anillos heterocíclicos y carbocíclicos no-aromáticos. Ejemplos no limitantes de tales grupos heteroarilo son, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cinnolinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoxazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinilo y similares.
Con el término “halógeno” se entiende fluoro, cloro, bromo o yodo.
Con el término “alquilo (Ci-Ca) polifluorado” o “alcoxi (Ci-Ca) polifluorado”, se entiende cualquiera de los grupos alquilo (Ci-Ca) o alcoxi (Ci-Ca) que están sustituidos por más de un átomo de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el término “hidroxialquilo (Ci-Ca)” se entiende cualquiera de los grupos alquilo (Ci-Ca), soportando un grupo hidroxilo tales como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
De acuerdo con la presente invención y a menos que se especifique de otra forma, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser sustituidos opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, por ejemplo i a a grupos, independientemente seleccionados de: hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-Ca), halógeno, nitro, grupo oxo (=O), ciano, alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) polifluorado, alcoxi (Ci-Ca) polifluorado, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, arilalquilo (Ci Ca), alquil (Ci-Ca) arilo, arilalcoxi (Ci-Ca), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-Ca), heteroarilalquilo (Ci-Ca), heterociclilo, heterociclilalquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)heterociclilo, alquil(Ci-Ca)heterociclilalquilo (Ci-Ca), trialquil(Ci-Ca)sililo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (Ci-Ca), ariloxi, heterocicliloxi, metilenedioxi, alquil(Ci-Ca)carboniloxi, arilcarboniloxi, dialquil(Ci-Ca)aminoheterociclilalquilo (Ci-Ca), cicloalqueniloxi (C3-C7), heterociclilcarboniloxi, alquiliden(Ci-Ca)aminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo (C3-C7), amino, heterocicliloalcoxicarbonilamino (Ci-Ca), ureido, alquilamino (Ci-Ca), aminoalquilo (Ci-Ca), dialquil(Ci-Ca)amino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino (Ci-Ca), arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (Ci-Ca), dialquilaminocarbonilo (Ci-Ca), arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, arilaminocarbonilalquilo (Ci-Ca), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C7), heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino (Ci-Ca), hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino (Ci-Ca), alquilsulfonilamino (Ci-Ca), arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo (Ci-Ca), arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo (C3-C7), heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilo (Ci-Ca), alquilsulfonilo (Ci-Ca), alquilsulfonilo (Ci-Ca) polifluorado, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-Ca), dialquilaminosulfonilo (Ci-Ca), arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio (Ci-Ca); en su turno, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes puede ser sustituido adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados previamente.
De todo lo anterior, queda claro para el experto que cualquier grupo cuyo nombre es un nombre compuesto tales como, por ejemplo, “arilamino” tiene que ser entendido como se interpreta convencionalmente por las partes de las que se deriva, p.ej. por un grupo amino que está sustituido por arilo, donde arilo es como se definió anteriormente.
Del mismo modo, cualquiera de los términos tales como, por ejemplo, alquiltio (Ci-Ca), alquilamino (Ci-Ca), dialquilamino (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilamino (Ci-Ca), heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo (C3-C7) y similares, incluye los grupos donde alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), arilo, cicloalquilo (C3-C7) y fracciones de heterociclilo son como se definió anteriormente.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) como se definió previamente, mediante el uso de rutas de reacción y esquemas sintéticos descritos más adelante, empleando las técnicas disponibles en el arte y con productos de partida fácilmente disponibles. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los ejemplos que siguen, pero aquellos de habilidad ordinaria en el arte reconocerán que las preparaciones descritas pueden ser fácilmente adaptadas para la preparación de otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados, de acuerdo con la invención, pueden prepararse mediante modificaciones aparentes por aquellos experimentados en el arte, por ejemplo, mediante la protección adecuada de grupos que interfieran, mediante la sustitución de reactivos por otros adecuados conocidos en el arte, o mediante la modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Alternativamente,
i2
se reconocerán otras reacciones referidas aquí o conocidas en el arte con la adaptabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de productos de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. A menos que se indique de otra forma, los productos de partida son compuestos conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos ampliamente conocidos. Se apreciará que donde se describen condiciones de procedimiento típicas o preferidas (p.ej. temperatura de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones), diferentes condiciones de los procesos pueden ser utilizadas a menos que se indique de otra forma. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes utilizados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en el arte mediante procedimientos rutinarios de optimización.
El compuesto general de fórmula (I), como se definió anteriormente, se puede preparar de acuerdo con los procedimientos generales de síntesis descritos en el Esquema 1, partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (II):
Esquema 1
En consecuencia, un proceso de la presente invención comprende las etapas siguientes:
Etapa 1a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
donde G es cloro, MeS(O)2-, o MeS(O)-; R2 es grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquil(C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), aril-alquilo (Ci-Ca), and heterociclil-alquilo (Ci-Ca); X es nitrógeno o -CH-, R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NRl3R13a, OR12, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquil(C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), arilo y heteroarilo; R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o ORi2, donde R i2 es alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Ri3, R i3a se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; con un compuesto de fórmula (III):
ib
Rab (III)
donde R ia es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R ib es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al cual está ligado, R ia y R ib pueden formar un cicloalquilo (C3-Ca); A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo; Raa y Rab se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(Ri4)OR7, y -CH(Ri4)NR7R8 donde R i4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, r 7 y R8 forman un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5- a 7-miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9; donde R9 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COORiO o -C O R ii; donde R i0 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;Rii es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca);
i3
para rendir un compuesto de fórmula (I) general, donde A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6a y R6b son como se definió anteriormente.
El compuesto de fórmula (II) puede ser preparado siguiendo el Esquema sintético 2 o 4 descritos más adelante: compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2- o MeS(O)- puede ser preparado siguiendo el Esquema 2:
Esquema 2
Etapa 2a) sustituyen el cloro de un intermedio de reacción de fórmula (IV):
donde R3 es hidrógeno, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un compuesto amina intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 2b) haciendo reaccionar un compuesto de formula (VI):
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 2c) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VII):
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un reactive oxidante apropiado;
Etapa 2d) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VIII):
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX):
donde Y es un grupo saliente adecuado para la reacción de Wittig o Homer-Wadsworth-Emmons (reacción HWE) tales como trifenilfosforano o dietilfosfonato, y R5 es hidrógeno o fluoro, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Etapa 2e) ciclando un compuesto intermedio de fórmula (X):
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener un compuesto intermedio de formula (XI):
Etapa 2f) mezclando el intermedio resultante de formula (XI):
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con un agente oxidante, para dar un compuesto de formula (II) donde G es MeS(O)2-, o MeS(O)- y R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
se pueden preparar alternativamente compuestos de fórmula (XI) siguiendo el Esquema 3 a continuación:
Esquema 3
(XIV) R2
(XV) R2 (XVI) R2
(Xa) R2 (XI)
R2— X step 3a' (XIII)
Etapa 3a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
donde R2, tal y como se definió anteriormente, y R3 es hidrógeno, cloro o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; con un compuesto de fórmula (IXa):
O
O
R5
(IXa)
donde R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (XI) donde R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno o OR12 donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
o
Etapa 3a') alquilando el compuesto intermedio de fórmula (XII):
donde, R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un agente alquilante de fórmula R2-X (XIII), donde X es bromo, yodo, -OMS, -OTs o hidroxi y R2 es como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XI) donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o
Etapa 3a'') haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):
ia
donde, R3 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 3b) haciendo reaccionar el compuesto intermedio resultante de fórmula (XV):
donde R3 y R2 son como se definió anteriormente, con un reactivo de halogenación;
Etapa 3c) haciendo reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (XVI):
con un compuesto de fórmula (XVIIa):
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y T es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Etapa 3d) ciclando un intermedio de fórmula (Xa):
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (XI), donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y R2 y R3 son como se definió anteriormente.
Si se desea, convirtiendo un primer compuesto de fórmula (XI) en un segundo compuesto de fórmula (XI) operando de acuerdo con condiciones sintéticas ampliamente conocidas.
Ejemplos de posibles conversiones son las que se informan a continuación:
conv. A) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es CN, mediante la reacción de una fuente de cianuro, siguiendo las condiciones conocidas en el arte para la cianuración de halógenos de arilo catalizada por paladio; conv. B) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es NH2 , mediante la reacción con amoniaco: conv. C) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es NR13R13a, mediante la reacción con una amina NR13R13a donde R13 y R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. D) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es OR12, mediante la reacción con un alcohol R12-OH donde R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. E) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es ciano, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es CONH2 , mediante hidrólisis con reactivo adecuado; conv. F) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
donde R2 es un grupo de fórmula L-CH2OH, en un compuesto de fórmula (XI), donde R2 es un grupo de fórmula LCH2F donde L es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C6)-alquilo (Ci-Ca), aril-alquilo (Ci-Ca), y heterociclil- alquilo(Ci-Ca), mediante la reacción con agente fluorante.
El compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, se puede preparar siguiendo el Esquema 4 a continuación:
Esquema 4
G = Cl
Etapa 4a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):
donde R3 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y Hal es preferiblemente bromo o yodo, con un compuesto intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4b) mezclando el compuesto intermedio obtenido de fórmula (XIX):
donde R2, R3 y Hal son como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula (XVIIb):
R4 o
O
R5 T
(XVIIb)
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 y T son hidrógeno; Etapa 4c) ciclando un compuesto intermedio de fórmula (Xb):
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente, con la adición de anhídrido acético, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (II) donde G es cloro, R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y R2 y R3 son como se definió anteriormente.
Etapa 4d) sustituyendo el cloro de un compuesto intermedio de fórmula (IVa):
donde X es N, o -CH, con un compuesto intermedio amina de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4e) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vía):
donde X es N, o -CH y R2 es como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 4f) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (Víía):
N ^ X ^ O H
CV A X A . NH
R2
(Víía)
donde X es N, o -CH y R2 es como se definió anteriormente, con un agente oxidante apropiado;
Etapa 4g) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VíIIa):
donde R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IXa):
O
O
R5
(IXa)
donde R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, R2 es como se definió anteriormente, R3 y R4 son hidrógeno y R5 es hidrógeno o OR12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
De acuerdo con la etapa 1a, la sustitución de un grupo saliente como metilsulfona, metilsulfóxido o cloro intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) se lleva a cabo usando una base orgánica tal como DIPEA, CsF como acelerador de reacción, en un disolvente adecuado como ACN, DMSO, y una temperatura que oscila entre 60 y 120°C bajo calentamiento convencional o irradiación con microondas, por un tiempo de 1 a 24 h; alternativamente, y más en particular cuando G es cloro, la reacción se puede lograr en condiciones bien conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el haluro puede ser desplazado por una reacción de aminación de Buchwald-Hartwig con una fuente de paladio adecuada como pre-catalizador PEPPSI y una base como Cs2CO3, en un disolvente como tolueno o ACN, una temperatura que oscila entre 60 y 110 °C bajo calentamiento convencional o irradiación de microondas, y durante un tiempo que oscila de 1 a 24 h.
De acuerdo con la etapa 2a, la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (IV) con una amina de fórmula R2-NH2 (V) se puede llevar a cabo solo o en presencia de una base adecuada, tal y como Na2CO3 , K2CO3 , Cs2CO3 , TEA, DIPEA y similares, en un disolvente adecuado como DMF, DMA, ACN, DMSO y similares, a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y reflujo.
De acuerdo con la etapa 2b, la reducción de un éster de fórmula (VI), para obtener un compuesto de fórmula (VII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y condiciones experimentales bien conocidas en el arte. Se puede utilizar un agente reductor como hidruro de litio-aluminio o similar, en un disolvente adecuado como THF a una temperatura oscilando entre 0°C y temperatura ambiente durante 2 a aproximadamente 24 h. Preferiblemente, se lleva a cabo convenientemente con hidruro de litio-aluminio en THF a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa 2c de los procesos, la oxidación de un intermedio de fórmula (VII) a aldehido de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en la presencia de dióxido de manganeso(II), clorocromato de piridinio, ácido o-yodoxibenzoico (IBX), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), N-óxido de 4-metilmorfolina o hipoclorito de sodio TEMPO/Bu4NHSO4, en un disolvente como DCM, ACN, THF, AcOEt, acetona o cloroformo a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa 2d de los procesos, el aldehido de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un fosforano de fórmula (IX) en condiciones tales como de la reacción de Wittig, en presencia de una base como TEA, LiHMDS, KHMDS, NaH, KOtBu y similares, en un disolvente adecuado como THF, Et2O y similares, a una temperatura que oscila entre -20°C y temperatura ambiente, o alternativamente el aldehido de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula (IX) en las condiciones de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o reacción HWE) tales como la presencia de una base como LiOH, NaOH, TEA, NaH y similares, en un disolvente como THF a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa 2e del proceso, la ciclación de un intermedio de fórmula (X) para dar un compuesto de fórmula (XI), se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como TEA, DBU, DABCO y similares, en un disolvente adecuado, tal y como DMF, DMA, DIPEA y similares, a una temperatura aproximadamente a reflujo durante un tiempo que oscila entre 1 y 24 h.
De acuerdo con la etapa 2f, la oxidación del grupo metiltio de un intermedio de fórmula (XI) para rendir un compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2- o MeS(O), se puede llevar a cabo en la presencia de un agente oxidante bien conocido para aquellos expertos en el arte, como por ejemplo, peroximonosulfato de potasio o ácido mcloroperbenzoico y similares, en un disolvente adecuado como DCM, o a temperatura ambiente por un tiempo que oscila entre 1 y 4 horas.
De acuerdo con la etapa 3a, la condensación de tipo Knoevenagel de un intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de fórmula (IXa), se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3 , LiOH, Cs2CO3 , t-butóxido de potasio, LiHMDS, KHMDS y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DMA y similares a una temperatura que oscila entre 0°C y reflujo durante un tiempo que oscila entre 1 y 24 h en condiciones térmicas clásicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa 3a', la alquilación de un intermedio de fórmula (XII) con un intermedio de fórmula (XIII), donde X es bromo, yodo, -OMs o -OTs, se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3 , LiOH, Cs2CO3, NaH, KH y similares, en un disolvente adecuado como DMF, DMA, ACN, acetona, THF y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y reflujo. Cuando se utiliza un intermedio de fórmula (XIII), donde X es hidroxi, se lleva a cabo la reacción preferentemente bajo las condiciones de la alquilación Mitsunobu en presencia de un reactivo adecuado como, por ejemplo, dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), ditercbutilazodicarboxilato (DBAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y un reactivo fosfina como, por ejemplo, trimetilfosfina, tritercbutilfosfina, trifenilfosfina y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DCM, tolueno, benceno y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y 65°C.
De acuerdo con la etapa 3a” , la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (XIV) con una amina de fórmula (V) se puede llevar a cabo como se describe en la etapa 2a para obtener un compuesto de fórmula (XV).
De acuerdo con la etapa 3b, el intermedio de fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente halogenante. Dicha reacción se lleva a cabo con un agente halogenante como NBS o NIS, en un disolvente adecuado como DCM o DMF,
desde -10°C a temperatura ambiente en un periodo de tiempo que varía entre 2 a aproximadamente 18 horas. Preferiblemente, se lleva a cabo la reacción bajo condiciones neutras en presencia de yodo y trifluoroacetato de plata, en DCM a una temperatura que oscila entre 0°C y temperatura ambiente y por un tiempo que puede variar entre 2 horas y toda una noche.
De acuerdo con la etapa 3c , el intermedio de fórmula (XVI) se hace reacciona con un derivado de fórmula (XVIIa) en una reacción tipo Heck, en presencia de un catalizador como Pd(OAc)2 y (+)BINAP, y en presencia de una base como TEA, en un disolvente adecuado, como DMF, DMA y similares. Se calienta la reacción a 100°C durante aproximadamente una noche o menos según sea necesario para completar la reacción en condiciones térmicas clásicas o en un aparato de microondas. De acuerdo con la etapa 3d, el compuesto de fórmula (Xa) se cicla bajo las condiciones informadas en la etapa 2f para proporcionar el compuesto de fórmula (XI).
De acuerdo con conv. A del proceso, se puede hace reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes maneras y condiciones experimentales conocidas en el arte como sustitución nucleófila aromática con una fuente de cianuro como cianuro sódico, cianuro potásico o alternativamente utilizando ZnCN, CuCN o hexacianoferrato(II) de potasio como fuente de cianuro en presencia de acetato de paladio(II) como catalizador, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio como base, en un disolvente adecuado como DMF, N-metilpirrolidona o DMA, de 80°C a reflujo, durante un tiempo que oscila entre 4 y 24 horas (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510, Org. Lett., 2011, 13 (4), pp 648-651). De acuerdo con conv. B del proceso, se puede hacer reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes formas y condiciones experimentales con hidróxido amónico (30%) en acetonitrilo a reflujo durante un tiempo que oscila entre 4 y 24 horas.
De acuerdo con conv. C del proceso, se puede hacer reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con aminas de fórmula NR13R13a en un disolvente adecuado como acetonitrilo, DMF, DMA, desde t.a. a reflujo durante un tiempo que oscila de 2 a 24 horas.
De acuerdo con la conv. D del proceso, se puede hacer reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con alcohol de fórmula OR12 en un disolvente adecuado como acetonitrilo, THF, en presencia de carbonato potásico, carbonato de cesio, desde t.a. a reflujo durante un tiempo que oscila de 2 a 24 horas.
De acuerdo con la conv. E del proceso, se puede hacer reaccionar un heteroarilo de nitrilo de fórmula (XI) con acetamida en presencia de 1,4-dioxano, en presencia de Pd(OAc)2 , a reflujo durante un tiempo que oscila de 4 a 24 horas.
De acuerdo con la conv. F del proceso, se puede conseguir la conversión de un alcohol de fórmula (XI) en el correspondiente derivado fluoro de diferentes maneras y en condiciones experimentales bien conocidas en el arte. Preferiblemente, la transformación de un alcohol en un derivado fluoro-alifático se obtiene mediante la reacción con fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo y NEt3(HF)3 en acetonitrilo a 0°C durante 2h (ver, p.ej. Yin, J.; et al. Org. Lett.
2004, 1465-1468).
De acuerdo con la etapa 4a, se puede llevar a cabo la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (XVIII) con una amina de fórmula (V) como se describe en la etapa 2a anterior.
De acuerdo con la etapa 4b , se hace reaccionar el intermedio de fórmula (XIX) con un ácido crotónico o acrílico de fórmula (XVIIb) en una reacción tipo Heck, en presencia de un catalizador como diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) y tri-o-tolilfosfina, y en presencia de una base como TEA, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DMA y similares. Se calienta la reacción a aproximadamente 100°C en condiciones térmicas clásicas o en un aparato microondas durante aproximadamente una noche o menos según sea necesario para que se complete la reacción.
De acuerdo con la etapa 4c del proceso se puede llevar a cabo la ciclación de un intermedio de fórmula (Xb) en presencia de anhídrido acético y similares, en un disolvente adecuado como THF, DMF, DMA y similares a una temperatura aproximadamente de reflujo durante un tiempo que oscila de 1 a 24 h para dar un compuesto de fórmula (II), como se definió previamente.
De acuerdo con la etapa 4d del proceso se puede llevar a cabo la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (IVa) con una amina de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (VIa) como se describe en la etapa 2a.
De acuerdo con la etapa 4e del proceso se puede llevar a cabo la reducción de un éster de fórmula (VIa) para obtener un compuesto de fórmula (VIIa) como se describió previamente en la etapa 2b.
De acuerdo con la etapa 4f del proceso se puede llevar a cabo la oxidación de un intermedio de fórmula (VIIa) a aldehido de fórmula (VIIIa) como se describió previamente en la etapa 2b.
De acuerdo con la etapa 4g , se cicla el compuesto de fórmula (VIIIa) bajo las condiciones informadas en la etapa 3a para proporcionar el compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-.
Un prim er com puesto de fórm ula general (I) se puede convertir convenientem ente en un segundo com puesto de fórm ula general (I) operando de acuerdo con condiciones sintéticas bien conocidas.
E jem plos de posibles conversiones son las que se reportan a continuación:
conv. 1) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
O / /
H : ~ / “ (:
R7-O HO
(I) (I)
donde R6a es un grupo de fórm ula -CO O R7, R7 es un alquilo (C i -C a) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, en un com puesto de fórm ula (I) donde R6a es un grupo de fórm ula -C H 2OH, m ediante la reacción de un agente reductor adecuado;
conv. 2) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R6a es un grupo de fórm ula -C H 2OH, en un com puesto de fórm ula (I) donde R6a es un grupo -C H (R14)NR7R8 donde R14 es hidrógeno, m ediante la conversión prim ero del grupo -C H 2OH en el correspondiente a ldeh ido -C H O y entonces haciendo reaccionar el derivado resultante con un com puesto de fórm ula R7R8NH (XX), donde R6 y R7 son com o se definió anteriorm ente, bajo condiciones de aminación reductiva en presencia de un agente reductor adecuado;
conv. 3) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R6a es un grupo de fórm ula -COOR7, donde R7 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, en un com puesto de fórm ula (I), donde R6a es un grupo de fórm ula -CO O H bajo condiciones ácidas o básicas;
conv. 4) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R6a es un grupo de fórm ula -CO O H, en un com puesto de fórm ula (I), donde R6a es un grupo de fórm ula -CO NR7R8, donde R7 y R8 son como se definió anteriorm ente, m ediante la reacción de un com puesto de fórm ula R7R8NH (XX), en la presencia de un agente de acoplam iento am ida adecuado;
conv. 5) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde A es arilo o heteroarilo y R6a es cloro, brom o o yodo, en un com puesto de fórm ula (I), donde R6a es un alquilo (C i -C a) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, alquenilo (C2-C a), alquinilo (C 2-C a), cicloalquilo (C 3-C 7 ), heterociclilo, arilo, heteroarilo, m ediante la reacción con reactivo de fórm ula RaaQ (XXI), donde Raa es como se definió anterio rm ente y Q es un grupo seleccionado de ácido bórico, éster bórico y -S n[a lqu ilo(C i -C a)]3, bajo condiciones de acoplam iento cruzado catalizado por Pd;
conv. 6) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R6a es un grupo enlazador M de form ula -C H (R 14)N R 7R 8 o -C O N R 7R 8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, R7 y R8 jun to con el átom o de nitrógeno al cual están ligados, pueden form ar un grupo heterociclilo de 5 a 7 m iem bros conteniendo un grupo adicional com o N-R9, donde R9 es un grupo protector adecuado, en un com puesto de fórm ula (I), donde A es com o se definió anteriorm ente y R9 es hidrógeno, bajo condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 7) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R6a es un grupo enlazador M de fórm ula -CH (R14)NR7R8, o -CO N R 7R 8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, R7 y R8 jun to con el átom o de nitrógeno al cual están ligados, pueden form ar un grupo heterociclilo de 5 a 7 m iem bros conteniendo un grupo adicional com o N-R9, donde R9 es hidrógeno, en un com puesto de fórm ula (I) donde A, es com o se definió anteriorm ente y R9 es -CO R11, donde R11 es un alquilo (C rC a ) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, alquenilo (C 2-Ca) o alquinilo (C 2-Ca), m ediante la reacción con un reactivo de fórm ula R 11C O W (XXII), donde R11 es como se definió anteriorm ente y W es OH o Cl; conv. 8) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R2 es un grupo de fórm ula L-COO Alquilo donde L es un alquilo (C 1-C a) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, c icloalquil(C 3-C a)-a lquilo(C 1-C a), aril-alquilo (C 1-Ca) y heterociclil-a lquilo (C 1-C a), en un com puesto de fórm ula (I) donde R2 es un grupo de fórm ula L-COOH, donde L es com o se definió anteriorm ente; bajo condiciones básicas o ácidas;
conv. 9) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R2 es un grupo de fórm ula L-COOH, donde L es com o se definió anteriorm ente, en un com puesto de fórm ula (I), donde R2 es un grupo de fórm ula L-CONR7R8, donde L, R7 y R8 son com o se definió anteriorm ente, m ediante la reacción con un com puesto de fórm ula R7R8NH (XX), en la presencia de agentes de acoplam iento amida; conv. 10) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde R2 es un grupo de fórm ula L-CO NH 2 , donde L es com o se definió anteriorm ente, en un com puesto de fórm ula (I), donde R2 es un grupo de fórm ula L-CN, donde L es como se definió anteriorm ente, m ediane reacción con un agente deshidratante;
conv. 11) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
donde A es arilo o heteroarilo y R6a es cloro, bromo o yodo, en un compuesto de fórmula (I), donde R6a es el grupo metilsulfonilo, bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado;
conv. 12) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde L es un grupo seleccionado de arilalquilo (C1-C6) y heterociclil-alquilo (C1-C6), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente, bajo condiciones de ácido Lewis fuerte;
conv. 13) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6a es un grupo fenólico, en un compuesto de fórmula (I) donde R6a es un grupo OR7 donde R7 es como se definió anteriormente, mediante reacción con un reactivo de fórmula R7-X (XXIII), donde R7 es como se definió anteriormente y X es hidroxi, bromo, yodo, -OMs o -OTs;
conv. 14) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7 donde R7 es un grupo heterociclilo y P1 es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I), donde A es como se definió anteriormente y R7 es heterociclilo, de acuerdo con el procedimiento bien conocido en el arte (ver p.ej. Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición) tales como, por ejemplo, bajo condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 15) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7 donde R7 es un grupo heterociclilo, en un compuesto de fórmula (I), donde A y R11 son como se definió anteriormente, mediante reacción con un reactivo de fórmula R11COW (XXII), donde R11 es como se definió anteriormente y W es OH o Cl.
conv. 16) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde L es un grupo seleccionado de arilalquilo (C-i-Ca) y heterociclil-alquilo (C-i-Ca), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente, bajo la reacción Sonogashira.
De acuerdo con conv. 1 del proceso se puede hacer reaccionar un éster de fórmula (I) de diferentes formas y condiciones experimentales conocidas en el arte con un agente reductor para obtener el correspondiente compuesto alcohólico de fórmula (I). Por ejemplo, hidruro de litio aluminio o similar, en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura que oscila entre 0°C y temperatura ambiente entre 2 y aproximadamente 24 h. Preferiblemente, la reacción se realiza convenientemente con hidruro de litio aluminio en t Hf a temperatura ambiente.
De acuerdo con conv. 2 del proceso se puede llevar a cabo en primer lugar la oxidación de un intermedio de fórmula (I) en la presencia de dióxido de manganeso (II), clorocromato de piridinio, ácido o-yodoxibenzoico (IBX), tetrapropilamonio perrutenato (TPAP), N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO), hipoclorito sódico/TEMPO/Bu4NHSO4 , en un disolvente como cloruro de metileno, ACN, THF, AcOEt, acetona o cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar el aldehido de fórmula (I). Luego se hace reaccionar adicionalmente el intermedio aldehido en condiciones de aminación reductiva con un reactivo de fórmula (XX), en presencia de un agente reductor como NaBH4 , NaCNBH3 , NaBH(AcO)3 y similares, en un disolvente como MeOH, EtOH, 2,2,2-trifluoroetanol y similares, a una temperatura que oscila entre t.a. y 40°C y por un tiempo entre 1 y aproximadamente 12 h. Dicha reacción de reducción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado como AcOH, TFA y similares.
De acuerdo con conv. 3, la reacción se lleva a cabo con soluciones acuosas alcalinas, como LiOH, NaOH o KOH acuosos, o en condiciones ácidas, por ejemplo, con AcOH, TFA o HCl, en un disolvente orgánico, como un alcohol inferior, THF, DMF, DCM o 1,4-dioxano o mezclas de estos, a una temperatura que oscila entre t.a. y aproximadamente 80 °C y durante un tiempo que oscila entre aproximadamente 1 y 12 h.
De acuerdo con conv. 4 , la amidación de un compuesto de fórmula (I), se lleva a cabo en presencia de una amina primaria o secundaria adecuada de fórmula (XX), en condiciones básicas, preferentemente con DIPEA o TEA, en un disolvente adecuado tal como DCM, DMF, THF, 1,4-dioxano o DMA, en presencia de un agente de condensación adecuado, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (DHBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazoliltetrametilisouronio (TBTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10 °C y reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 h. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado como DMAP, o en presencia de otro reactivo de acoplamiento como N-hidroxibenzotriazol (HOBT); o alternativamente, se puede llevar a cabo la conversión, por ejemplo a través de un método de mezcla de anhídrido, mediante el uso de un cloroformato de alquilo como etilo, isopropilo, cloroformato de bencilo, en presencia de una amina terciaria como TEA, DIPEA o piridina, en un disolvente adecuado, como por ejemplo tolueno, DCM, THF, DMF y similares a t.a.; o alternativamente, el ácido carboxílico se convierte en primer lugar en el correspondiente cloruro de acilo mediante reacción con un agente activador como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico o 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (reactivo de Ghosez) puro o en un disolvente adecuado, como tolueno o DCM, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de DMF, a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 h. Entonces, dicho cloruro de acilo se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria adecuada de fórmula (XX), en un disolvente adecuado como DCM, cloroformo, THF, dietiléter, 1,4-dioxano, ACN, tolueno o DMF y similares a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 h, en presencia de una base adecuada como TEA, DIPEA o piridina.
De acuerdo con conv. 5 , la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula general (XXI) se realiza en condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki usando un catalizador basado en Pd, tal como Pd(dppf)Ch, PdCl2(PPh3)2 y Pd(PPh3)4, con una base adecuada como Na2CO3, Cs2CO3 , K3PO4 , en un disolvente adecuado como 1,4-dioxano, 1,4-dioxano/agua, THF, DMF, tolueno y similares, a temperaturas que oscilan entre t.a. y 130°C, en condiciones térmicas clásicas, o en un aparato de microondas durante un período de tiempo que oscila entre 1 hora y 48 h.
De acuerdo con conv. 6, la desprotección de un compuesto de fórmula (I) se realiza en condiciones ácidas, como por ejemplo TFA, HCl y similares en un disolvente como DCM, 1,4-dioxano, o con una cantidad catalítica de CuCl en un disolvente adecuado como MeOH, EtOH o una mezcla de EtOH/agua a una temperatura que oscila entre t.a. y reflujo y durante un tiempo que oscila entre 1 y aproximadamente 12 h.
De acuerdo con conv. 7, convirtiendo un compuesto de fórmula (I), en el que está presente un grupo amina, en el correspondiente derivado de carboxamida, por reacción con un compuesto de fórmula (XXII). Está claro para el experto que esta reacción puede conseguirse en una variedad de formas y condiciones operativas, que son ampliamente conocidas en el arte para la preparación de carboxamidas (ver, p.ej., Scott, C.J. et al. J. Med. Chem. 2005,48, 1344 1358; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, volumen 3; Andrew B. Hughes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio). Como ejemplo, cuando se utiliza un cloruro de acilo, la reacción se realiza en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DCM, THF, 1,4-dioxano, ACN o DMF o
similares a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a 96 horas. La reacción se lleva a cabo en presencia de un captador de protones oportuno tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina; o cuando está involucrado un ácido carboxílico, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propilmetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo y durante un tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de otro agente de acoplamiento, como N-hidroxibenzotriazol.
De acuerdo con conv. 8 , se realiza la reacción como se describe en conv. 3.
De acuerdo con conv. 8 , se realiza la reacción como se describe en conv. 4.
De acuerdo con conv. 10 convirtiendo la amida de fórmula (I) en el correspondiente nitrilo mediante reacción con agente deshidratante como anhidrido trifluoroacético, utilizado como disolvente, a una temperatura que oscila entre t.a. y reflujo durante un periodo de tiempo que oscila entre 1 y 4 h.
De acuerdo con conv. 11, se realiza la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el correspondiente compuesto metilsulfonilo de fórmula (I), a través de cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado para la formación de enlaces C-S (Org. Lett., 2002, 4, pp 4423-4425). Dichas reacciones, implican un acoplamiento con metansulfinato de sodio en presencia de CuI en un disolvente adecuado como DMSO y similares, a una temperatura que oscila entre 90°C y 130°C durante un tiempo que oscila entre 6 y 24 h.
De acuerdo con conv. 12 del proceso, se realiza la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el correspondiente derivado hidroxi de fórmula (I) mediante la reacción con un ácido de Lewis como BBr3 , AlCh o similares en un disolvente adecuado como DCM, a temperatura de 0°C durante un tiempo que oscila entre 1 y 4 h.
De acuerdo con conv. 13 del proceso, una reacción de un compuesto de fórmula (I) con un reactivo de fórmula (XXIII), donde X es bromo, yodo, -OMs o -OTs, se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como Na2CO3 , K2CO3, Cs2CO3 , NaH, KH y similares, en un disolvente adecuado, como DMF, DMA, ACN, acetona, THF y similares, a temperatura que oscila entre 0°C y reflujo. Cuando se utiliza un intermedio de fórmula (XXIII), en la que X es hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferentemente en condiciones de alquilación de Mitsunobu en presencia de un reactivo adecuado como, por ejemplo, dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), ditercbutilazodicarboxilato (DBAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y un reactivo de fosfina como, por ejemplo, trimetilfosfina, tritercbutilfosfina, trifenilfosfina y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DCM, tolueno , benceno y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y 65°C.
De acuerdo con conv. 14, la reacción se realiza como se describe para conv. 6.
De acuerdo con conv. 15, la reacción se realiza como se describe para conv. 7.
De todo lo anterior está claro para el experto que cualquier compuesto de fórmula (I) que tenga un grupo funcional que se pueda derivatizar adicionalmente a otro grupo funcional, trabajando de acuerdo con los métodos bien conocidos en el arte y por tanto llevar a otros compuestos de fórmula (I), está destinado a estar comprendido dentro del alcance de la presente invención.
Cuando se prepara los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes del proceso anteriores, grupos funcionales opcionales dentro de los mismos productos de partida, los reactivos o los intermedios de los mismos, y que podrían dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, necesitan ser protegidos adecuadamente de acuerdo con técnicas convencionales (ver p.ej., Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. -Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999). Del mismo modo, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de cada fórmula general se pueden transformar adicionalmente en otros compuestos de la misma fórmula general de acuerdo con métodos bien conocidos en la literatura, como se informa en la sección experimental.
De acuerdo con cualquier variante del proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los productos de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar como se describe en los documentos WO2014141104A1 y WO2017/019429.
Los compuestos de fórmula (IV), (V), (VlIIa), (IX), (IXa), (IXb), (XII), (XIII), (XIV), (XVIIa), (XVIIb) y (XVIII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar con métodos conocidos.
Los compuestos finales se pueden aislar y purificar utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo cromatografía y/o cristalización y formación de sal.
Los compuestos de fórmula general (I) tal y como se definieron anteriormente se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula general (I) tal y como se definieron anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse posteriormente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica.
La síntesis de un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con los procesos sintéticos descritos anteriormente, se puede realizar por etapas, en los que cada intermedio se aísla y se purifica, si es necesario, mediante técnicas de purificación estándar, como, por ejemplo, cromatografía de columna, antes de llevar a cabo la siguiente reacción. Alternativamente, se pueden llevar a cabo dos o más etapas de la secuencia sintética en un procedimiento denominado "de un recipiente", como se conoce en el arte, en el que solo se aísla y purifica el compuesto resultante de dos o más etapas.
En los casos en los que un compuesto de fórmula general (I) contenga uno o más centros asimétricos, dicho compuesto se puede separar en los estereoisómeros individuales mediante procedimientos conocidos por los expertos en el arte. Tales procedimientos comprenden técnicas cromatográficas estándar, incluida la cromatografía que utiliza una fase estacionaria quiral o la cristalización. Los métodos generales para la separación de compuestos que contienen uno o más centros asimétricos se describen, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Adicionalmente, la presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Preferiblemente, la enfermedad se selecciona del grupo consistente en cáncer, trastornos de proliferación celular, trastornos relacionados con el sistema inmunitario. Más preferiblemente, la enfermedad es cáncer.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: carcinomas, como el de vejiga, mama, riñón, hígado, colon, pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, oligodendroglioma, paraglioma, neuroblastoma y schwannomas; y otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cánceres de tiroides, como carcinoma papilar de tiroides y carcinoma medular de tiroides, sarcoma de Kaposi, condrosarcoma y colangiocarcinoma.
Otras enfermedades preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, son trastornos de proliferación celular tales como, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Més enfermedades preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato son, por ejemplo, la enfermedad de Ollier o el síndrome de Mafucci.
Enfermedades adicionales preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, son trastornos relacionados con el sistema inmunitario que incluyen, entre otros: rechazo de trasplantes, trastornos de la piel como psoriasis, alergias, asma y enfermedades mediadas por autoinmunidad como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn y esclerosis lateral amiotrófica. Opcionalmente, los métodos de la presente invención comprenden ademés el tratamiento de un mamífero que lo necesite en combinación con un régimen de radioterapia o quimioterapia.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de un mamífero que lo necesite en combinación con radioterapia o en combinación con un régimen de quimioterapia.
En una realización, el régimen de quimioterapia comprende al menos un agente citostético o citotóxico.
Los agentes citostéticos o citotóxicos incluyen, pero no estén limitados, a agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p.ej., inhibidores de la COX-2), inhibidores de la matriz metaloproteasa, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes antirreceptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p.ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de aromatasa, inhibidores de cinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de respuesta hipóxica, antagonistas de PD-1, o fragmento de unión a antígeno de los mismos, que específicamente se une a PD-1 o PD-L1.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del rango de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, p.ej. a los seres humanos, se puede administrar por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, las condiciones del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede oscilar entre aproximadamente 10 y 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, p.ej. oralmente, en forma de pastillas, cépsulas, pastillas con cubierta de azúcar o de película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p.ej. por vía intramuscular, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Las composiciones farmacéuticas conteniendo los compuestos de la invención se preparan habitualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener con el compuesto activo, diluyentes, p.ej. lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de patata o maíz; lubricantes, p.ej. sílice, talco, écido esteérico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes ligantes, p.ej. almidones, goma arébiga, gelatina de metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, p.ej. almidón, écido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no-tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en las formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulado, comprimido, recubrimiento de azúcar o película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p.ej. siropes, emulsiones y suspensiones.
Como ejemplo, los siropes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplo de portadores, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p.ej. agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p.ej. propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener, como portador, agua estéril o pueden estar preferiblemente en forma de soluciones acuosas estériles, isotónicas y salinas o pueden contener propilenglicol como portador.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p.ej. manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante éster polioxietilen sorbitan de ácido graso o lecitina.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I) comprendiendo de forma adicional uno o más agentes quimioterapéuticos. Agentes quimioterapéuticos incluidos, pero no limitados, son agentes citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p.ej. Inhibidores-COX-2), inhibidores de la matriz metaloproteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes antirreceptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p.ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks , agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de aromatasa, inhibidores de cinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de respuesta hipóxica, antagonistas de PD-1, o fragmento de unión a antígeno de los mismos, que específicamente se une a PD-1 o PD-L1.
Además, la invención proporciona un método in vitro para la inhibición de la actividad de la proteína mutada de IDH que comprende contactar la dicha proteína con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) tal y como se definió anteriormente.
Adicionalmente, la invención proporciona un producto comprendiendo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso en terapia anticáncer simultánea, separada o secuencial.
Incluso en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso como medicamento.
Finalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento con actividad anticancerígena.
PARTE EXPERIMENTAL
Las formas cortas y abreviaturas utilizadas aquí tienen los siguientes significados:
g gramo mg miligramo
mL mililitro |jL microlitro
mM milimolar mmol milimol
□ M (micromolar) MHz (Mega-Hertz)
h hora(s) Hz (Hertz)
mm (milímetros) min (minutos)
□ m (micra) M (molar)
BSA albumina de suero bovino DTT ditiotreitol
NADPH fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido Tr tiempo de retención
2-HG ácido 2-hidroxi glutárico KOtBu (terc-butóxido potásico)
ta (temperatura ambiente) TEA (trietilamina)
DMAP (4-dimetilaminopiridina) DME (1,2-dimetoxietano)
TFA (ácido trifluoroacético) Na2SO4 (sulfato sódico)
AcOH (ácido acético) ESI (ionización de electrospray) Na2CO3 (carbonato sódico) K2CO3 (carbonato potásico)
Cs2COa (carbonato de cesio) K3PO4 (fosfato potásico)
LiOH (hidróxido de litio) NaOH (hidróxido sódico)
KOH (hidróxido potásico) p-TsOH (ácido p-toluenosulfónico) EtOAc (acetato de etilo) LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) NMP (N-metil-2-pirrolidona) NaH (hidruro sódico)
DMA (N,N-dimetilacetamida) KH (hidruro potásico)
DMF (N,N-dimetilformamida) DCM (diclorometano)
DIPEA (N,N-diisopropil-N-etilamina) hex (hexano)
THF (tetrahidrofurano) DMSO (dimetilsulfóxido)
MeOH (metanol) ACN (acetonitrilo)
EtOH (etanol) Bn (bencilo)
-OMs (mesilato) -OTs (tosilato)
HOBT (N-hidroxi-benzotriazol) DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) NMR resonancia magnética nuclear MS espectroscopía de masas
m/z ratiomasa a carga LC cromatografía líquida
MgCl2 cloruro de magnesio
EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato)
TBTU (N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio-tetrafluoroborato)
RP-HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa)
Ensayo Bioquím ico
Ensayos in vitro para IDH1m (R132H o R132C) e inhibidores IDH2R172K
La actividad de la enzima mutada IDH convirtiendo alfa-cetoglutarato a ácido 2-hidroxiglutárico se mide utilizando un ensayo de disminución de NADPH. En el ensayo se mide el cofactor remanente al final de la reacción con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina, para generar una señal fluorescente en proporción con la cantidad de NADPH restante. La enzima IDH1 tipo natural así como las isoformas mutadas de las enzimas IDH1R132H IDH1R132C, y IDH2R172K son proteínas disponibles comercialmente. (ver p.ej. Sino Biological, Abcam, Active Motif o Creative BioMart).
La enzima homodímera IDH1R132H se diluye a 8 nM, en 10 pl de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM pH 7,6, MgCl2 10 mM, Triton X-100 al 0,001%, p-mercaptoetanol 4 mM); Se añaden 0,2 pL del compuesto de ensayo, previamente diluido en serie de 1 a 3, >10 puntos experimentales a partir de 1 mM en DMSO, y se incuba la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia con la adición de 10 pL de mezcla sustrato (12pM NADPH, 3.4mM alfa-cetoglutarato en tampón de ensayo) y la mezcla se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción finaliza con la adición de 5 pl de tampón de detección (diaforasa 100 pg/mL, resazurina 30 pM, en tampón de ensayo IX) y se incuba durante 15 minutos antes de la lectura en un ViewLux como lector de placas en Ex544/Em590.
Se ensaya la actividad de los compuestos frente a IDH1R132C siguiendo el mismo ensayo anterior con las siguientes modificaciones: las concentraciones finales de IDH1R132C y alfa-cetoglutarato en el tampón de ensayo son 2 nM y 0,14 mM, respectivamente.
Los compuestos se analizan para determinar su actividad contra IDH2R172K siguiendo el mismo ensayo anterior con las siguientes modificaciones: las concentraciones finales de IDH2R172K y alfa-cetoglutarato en el tampón de ensayo son 16 nM y 0,55 mM, respectivamente.
Ensayo enzimático para IDH1 tipo natural (WT)
La actividad enzimática de IDH1WT que convierte el ácido isocítrico en alfa-cetoglutarato se mide usando un ensayo de formación de NADPH. En el ensayo, el cofactor en formación se mide en continuo con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina, para generar una señal fluorescente en proporción a la cantidad de NADPH en formación.
Los compuestos se pre-incubaron con la enzima, luego se inició la reacción mediante la adición de NADP+, isocitrato, diaforasa y un sustrato correspondiente, resazurina. La diaforasa reduce la resazurina a la resorufina altamente fluorescente con la oxidación concomitante de NADPH a NADP. Específicamente, se agregaron 0,2 pL del compuesto de prueba, previamente diluido en serie de 1 a 3, 10 puntos experimentales de 1 mM en DMSO, a la enzima IDH1WT 0,016 nM en 10 pL de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM, pH 7,6, 10 MgCh mM, Triton X - 100 al 0,001%, p-mercaptoetanol 4 mM); la mezcla se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia con la adición de 10 pL de mezcla sustrato (NADP+ 400 pM, isocitrato 40 pM, diaforasa 5 pg/mL y resazurina 7 pM en tampón de ensayo), la mezcla se incuba a temperatura ambiente y la reacción se lee en un ViewLux como lector de placas en Ex544/Em590 en continuo.
Actividad bioquímica
Las potencias bioquímicas en los mutantes IDH1R132H, IDH1R132C e IDH2R172K de compuestos representativos, que se determinaron de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente, se informan en la Tabla 1 como valores IC50 (-M), mientras que las potencias bioquímicas en la enzima IDH1 natural, determinadas de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente, se informan en la Tabla 2 como valores IC50 (-M).
Tabla 1
Tabla 2
Ensayos celulares para inhibidores de IDHm
Las líneas celulares HT-1080 (disponible comercialmente) y U87-MG-IDH1R132H (obtenidas de forma análoga al procedimiento informado en J. Mol. Neurosa 2013, 50, 165-71) se mantienen en E-MEM FCS al 10% y se incuban a 37°C en una atmósfera humidificada al 5% de CO2. Las líneas celulares U87-MG transfectadas de forma estable también se suplementaron con 500 pg/mL de G418.
Se siembran las células en placas negras de fondo plano de 96 pocillos a una densidad de 500 células/pocillo en 100 pL de medio completo. Después de 24 horas, el medio se reemplaza con 200 pL de medio fresco y los compuestos (disueltos en DMSO) se administran a las células usando un dispensador digital D300E (Tecan).
Después de 72 h de incubación, se recogen 100 pL de cada pocillo y se utilizan para la cuantificación de 2-HG (R(-)-2-hidroxiglutarato).
Los niveles de 2-HG en medios de cultivo celular se determinan mediante LC-MS/MS. Los sobrenadantes celulares (100 pl/pocillo) se tratan con ácido tricloroacético acuoso 1 M que contiene 130 pM del estándar interno 2-HG-d3 (20 pl/pocillo) en una placa de 96 pocillos. Las placas se sellan, se agitan suavemente durante 60 minutos, se centrifugan a 4.000 RPM durante 15 minutos, se colocan en un automuestreador refrigerado con cuidado de no agitarlas y se inyectan directamente en el sistema cromatográfico alícuotas de la parte superior de las muestras. Los estándares de calibración se obtienen diluyendo diez veces las soluciones madre acuosas de 2-HG con medio de cultivo celular en blanco y se desnaturalizan exactamente de la misma manera que se describió anteriormente para las muestras. Las muestras y los estándares se analizan para 2-HG mediante cromatografía de fase reversa en una columna C18 eluida con ácido fórmico acuoso al 0,15% y se lava brevemente con metanol al 90% al final de la serie. El 2-HG se determina mediante ionización por electropulverización de iones negativos con el método estándar interno en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo que controla las transiciones MRM 147 > 129 (2-HG) y 150 > 132 (2-HG-d3).
La inhibición de 2-HG se calculó comparando los datos tratados con los de control utilizando el software Assay Explore (Symyx), con IC50 determinada usando un algoritmo de ajuste sigmoidal.
La Tabla 3 y la Tabla 4 informan de los valores IC50 (pM) de compuestos representativos sobre la inhibición de la producción de 2-HG en dos líneas celulares U87MG_IDH1 R132H y HT-1080 (IDH1R132C), determinados según el ensayo descrito anteriormente.
Tabla 3
Tabla 4
Cuando se ensayaron compuestos representativos de la invención en líneas celulares que tenían la forma mutada de IDH1 como se indica en la tabla 3 y la tabla 4, mostraron una inhibición de la producción celular de 2-HG con una potencia inferior a 5 pM dependiente de la dosis. Como era de esperar, los compuestos mostraron algún efecto sobre la proliferación celular incluso a la dosis más alta (10 pM).
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (I)
Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, consulte la sección experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en este documento, u otros métodos, que son bien conocidos en el arte.
Con la intención de ilustrar mejor la presente invención, sin suponer ninguna limitación a la misma, se presentan los siguientes ejemplos.
Tal y como se usan aquí, los símbolos y convenciones utilizados en los procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry.
Los nombres de los compuestos son nombres IUPAC, generados usando ACD Name (por Advanced Chemistry Development, Inc.).
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, incluidos los disolventes anhidros como DMF, THF, DCM, se obtuvieron de proveedores comerciales de la mejor calidad y se usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones en las que intervinieron compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno o argón.
Purificación general y métodos analíticos
La cromatografía flash se realizó en gel de sílice (grado Merck 9395, 60A).
El equipo de HPLC consistió en un sistema Waters Alliance™ HT 2795 equipado con un detector Waters 996 PDA y Waters mod. ZQ 2000 espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo, equipado con una fuente de iones de electrospray (ESI). Los softwares Empower 2 y MassLynx 4.1 proporcionaron el control del instrumento, la adquisición de datos y el procesamiento de datos.
HPLC se llevó a cabo a 25 °C con un caudal de 1,2 mL/min utilizando una columna YMC-Triart C18 (4,6 x 50 mm, 3 |jm). La fase móvil B fue tampón de acetato de amonio 5 mM pH=5,2 con acetonitrilo (95:5), y la fase móvil C fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% C en 5 minutos y luego aumentó a 100% C en 0,1 minutos. El volumen de inyección fue de 10 jL . El espectrómetro de masas operó en modo de iones positivos y negativos, el voltaje capilar se estableció en 3,5 kV (ES+) y 2,8 kV (ES-); el voltaje de cono fue de 14 V (ES+) y 28 V (ES-); la temperatura de la fuente fue de 120°C; exploración completa, estableciendo un rango de masas de 100 a 800 amu.
El equipo de HPLC preparativa constaba de un sistema de HPLC Shimadzu equipado con un controlador de sistema SCL-8A, dos bombas LC-8A, un detector espectrofotométrico de UV SPD-6A y un sistema de inyección manual de Rheodyne. La adquisición de datos (señal analógica) y el procesamiento de datos fueron proporcionados por el software Empower 2. La purificación se llevó a cabo a 25 °C a un caudal de 15 mL/min utilizando una columna Waters X-Terra MS RP18 (150 x 30 mm, 10 jm ). La fase móvil A era TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo (95:5) o, alternativamente, la fase móvil A era NH3 al 0,05% en agua/acetonitrilo (95:5) y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% en B en 15 minutos y luego aumentó a 100% en B en 0,1 minutos. Volumen de inyección máx. 500 jL .
Los espectros de 1H-RMN se registraron a una temperatura constante de 28 °C en un espectrómetro Varian INOVA 400 funcionando a 400,5 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta PFG de eje z 1H{15N-31P} de 5 mm y en un espectrómetro Varian INOVA 500 funcionando a 499,7 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta de triple resonancia 1H{13C-15N} de 5 mm. Los desplazamientos químicos se referenciaron con respecto a las señales del disolvente residual (DMSO-cfó: 2,50 ppm para 1H). Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico (8), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, br. s = singulete ancho, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, m = multiplete), constantes de acoplamiento (J, Hz) y número de protones.
Como se informó anteriormente (M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511 517), los espectros de masas de alta resolución (HRMS) ESI(+) se obtuvieron en un Q-Tof Espectrómetro de masas Ultima (Waters, Manchester, Reino Unido) conectado directamente con un sistema micro-HPLC Agilent 1100 (Palo Alto, EE. UU.).
Preparación 1
Etapa 1: éster etílico del ácido 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idina-5-carboxílico [(VI), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, R3 = H] etapa 2a
Se disolvió 4-doro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (2,0 g, 8,59 mmol) en THF (20,0 mL) a lo que se añadió trietilamina (1,8 mL, 12,89 mmol) y neopentilamina (1,1 mL, 9,45 mmol) y se agitó durante 1 hora a reflujo. Se filtraron las sales precipitadas y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en Et2Ü, se lavó con agua sódica, y se secó con Na2SÜ4. Se filtraron las sales, y se evaporó el disolvente al vacío para dar el producto (1,50 g, 62% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 7,86 min. HRMS(ESI) calculado para C13H21N3O2S [M+H]+ 284,1427 encontrado 284,1429.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando 1-amino-2-metilpropan-2-ol, se preparó el siguiente compuesto:
Éster etílico del ácido 4-(2-Hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idina-5-carboxílico [(VI), R2 = 2-Hidroxi-2-metil-propilamino, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (64% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (s, 6 H). LCMS: m/z 286 [M+H]+ @ t.r. 5,64 min. HRMS(ESI) calculado para C12H19N3O3S [M+H]+ 286,1220 encontrado 286,1225;
Éster etílico del ácido 4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico [(VI), R2=(2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (71% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 4,28 (dq, J = 1,14, 7,09 Hz, 2H), 4,18 (dqd, J = 5,11, 6,76, 8,30 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,79 - 1,92 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,14(d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 7,89 min. HRMS (ESI) calculado para C13H22N3O2S [M+H]+ 284,1427 encontrado 284,1430;
Éster etílico del ácido 4-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico [(VI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite de ligero amarillo (56% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,23 -4,34 (m, 2H), 4,19 (qd, J = 6,77, 9,13 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 298 [M+H]+ @ t.r.
8,14 min. HRMS(ESI) calculado para C14H24N3O2S [M+H]+ 298,1584 encontrado 298,1583.
Éster etílico del ácido 2-(metilsulfanil)-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]amino)pirim idina-5-carboxílico [(VI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite de ligero amarillo (56% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó) 8 = 8 , 6 6 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,17 - 5,36 (m, J = 7,27, 8,75 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,02 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS: m/z 310 [M+H]+ @ t.r. 7,22 min. HRMS(ESI) calculado para C11H15F3N3O2S [M+H]+ 310,0832 encontrado 310,0832.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-nicotínico [(VIa), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,53 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H). LCMS: m/z 271 [M+H]+ @ t.r. 7,55 min.
HRMS (ESI) calculado para C13H20ClN2O2 [M+H]+ 271,1208 encontrado 271,1208.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-etilam ino-nicotínico [(VIa), R2 = etilo, X = CH]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite de ligero amarillo (80% de rendimiento);
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,52 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 229 [M+H]+ @ t.r. 6,27 min.
HRMS (ESI) calculado para C1üH14ClN2O2 [M+H]+ 229,0739 encontrado 229,0745.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-isopropilam ino-nicotínico [(VIa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,53 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 1H), 1,31 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,19(d, J = 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 243 [M+H]+ @ t.r. 6,72 min.
HRMS (ESI) calculado para CnH 16ClN2O2 [M+H]+ 243,0895 encontrado 243,0901.
Preparación 2
[4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il]-metanol [(VII), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, R3 = H] Etapa 2b
Se añadió LiAlH4 (11,1 mL, 10,58 mmol, 4% en THF) a una solución de éster etílico del ácido 4-(2,2-dimetilpropilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (1,5 g, 5,29 mmol) en THF (15 mL) a ~5 °C durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua helada (0,40 mL) y NaOH acuoso al 15% (0,40 mL), seguido de agua helada adicional (1,2 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción sofocada se filtra y la torta del filtro se lava con AcOEt. Los lavados orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El disolvente se evaporó al vacío para dar el producto (1,25 g, 98% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,80 (s, 1H), 6,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). LCMS: m/z 242 [M+H]+ @ t.r. 5,64 min. HRMS (ESI) calculado para C11H19N3OS [M+H]+ 242,1322 encontrado 242,1319.
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el mismo método de preparación:
1-(5-Hidroximetil-2-metilsulfanil-pirim idin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol [(VII), R2 = metilo-propan-2-ol, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (77% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,81 (s, 1H), 6,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,11 (s, 6 H). LCMS: m/z 244 [M+H]+ @ t.r. 3,83 min. HRMS (ESI) calculado para C10H17N3O2S [M+H]+ 244,1114 encontrado 244,1111.
[4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol [(VII), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (65% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,79 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 4,00 -4,11 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,82 (qd, J = 6,71, 13,27 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,86 Hz, 3H). LCMS: m/z 242 [M+H]+ @ t.r. 5,63 min. HRMS (ESI) calculado para C11H20N3OS [M+H]+ 242,1322 encontrado 242,1320.
[4-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol [(VII), R2 = (2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (65% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,79 (s, 1H), 6,28 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 4,32 -4,42 (m, 2H), 4,16 (qd, J = 6,84, 9,07 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 256 [M+H]+@ t.r. 6,0 min. HRMS (ESI) calculado para C12H22N3OS [M+H]+ 256,1478 encontrado 256,1475.
[2-(metilsulfanil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]amino}pirim idin-5-il]metanol [(VII), R2 = (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (60% de rendimiento);
LCMS: m/z 268 [M+H]+ @ t.r. 5,45 min.
(6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol [(VIIa), R2 = etilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-de) 8 = 7,77 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,11 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (qd, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 187 [M+H]+ @ t.r. 4,06 min. HRMS (ESI) calculado para CaH-^^OCl [M+H]+ 187,0633 encontrado 187,0638.
(6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)-metanol [(VIIa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,76 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,65 -3,77 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 201 [M+H]+@ t.r. 2,74 min. HRMS (ESI) calculado para CgH14N2OCl [M+H]+ 201,0789 encontrado 201,0787.
[6-Cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piridin-3-il)-metanol [(VIIa), R2 = 2,2-dimetil-propilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,73 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,08 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,93 (s, 9H). LCMS: m/z 229 [M+H]+ @ t.r. 5,59 min. HRMS (ESI) calculado para C^H-ia^OCl [M+H]+ 229,1102 encontrado 229,1105.
Preparación 3
4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = H] Etapa 2c
[4-(2,2-dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il]-metanol (1,25 g, 5,17 mmol) se disolvió en DCM (30 mL) al que se le añadió MnO2 (3,15 g, 36,19 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de una capa de Celite, que se lavó con más DCM. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto (1,17 g, 95% de rendimiento).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,77 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 240 [M+H]+ @ t.r. 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C11H17N3OS [M+H]+ 240,1165 encontrado 240,1166.
De acuerdo con el mismo método se preparó el siguiente compuesto:
4-(2-Hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = 2-hidroxi-2-metilpropilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento cuantitativo;
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,76 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,13 (s, 6 H). LCMS: m/z 242 [M+H]+@ t.r. 4,53 min. HRMS (ESI) calculado para C10H15N3O2S [M+H]+ 242,0958 encontrado 242,0957.
4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (90% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,79 - 1,93 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 240 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C11H18N3OS [M+H]+ 240,1165 encontrado 240,1168.
4-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (92% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,76 (s, 1H), 8,70 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,21 (qd, J = 6,77, 9,28 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ t.r. 7,07 min. HRMS (ESI) calculado para C12H20N3OS [M+H]+ 254,1322 encontrado 254,1324.
2-(metilsulfanil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]amino}pirim idina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (90% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,82 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,19 - 5,39 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,43 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 266 [M+H]+ @ t.r. 6,13 min. HRMS (ESI) calculado para C9H11F3N3OS [M+H]+ 266,0570 encontrado 266,0572.
2-(metilsulfanil)-4-(propan-2-ilamino)pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = propan-2-ilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (92% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,28 - 4,44 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). LCMS: m/z 212 [M+H]+ @ t.r. 5,9 min. HRMS (ESI) calculado para C9H14N3OS [M+H]+ 212,0852 encontrado 212,0856.
2-(metilsulfanil)-4-{[(2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-2-il]amino}pirim idina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi, R3 = h ]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (89% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,75 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 2,9, 4,27 Hz, 1H), 4,45 -4,56 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,69 - 3,77 (m, 2H), 3,39 - 3,50 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,40 - 1,73 (m, 6 H), 1,25 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). LCMS: m/z 312 [M+H]+ @ t.r. 10,47 min. HRMS (ESI) calculado para C14H22N3O3S [M+H]+ 312,1377 encontrado 312,1375.
2-cloro-4-(propan-2-ilamino)pirim idina-5-carbaldehído [(VlIIa), R2 = propan-2-ilo, R3 = H]
LCMS: m/z 200 [M+H]+ @ t.r. 4,87 min.
6-cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldehído [(VlIIa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,86 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 185 [M+H]+ @ t.r. 4,89 min. HRMS (ESI) calculado para CsH10N2OCl [M+H]+ 185,0476 encontrado 185,0481.
6-cloro-4-isopropilamino-piridina-3-carbaldehído [(Villa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 9,85 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,49 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,90 (dt, J = 7,9, 6,5 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 199 [M+H]+ @ t.r. 7,84 min. HRMS (ESI) calculado para C gH -^O C l [M+H]+ 199,0663 encontrado 199,0632.
6-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piridina-3-carbaldehído [(Villa), R2 = 2,2-dimetil-propilo, X = CH]
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 9,88 (s, 1H), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,14 (d, J = 6,1 Hz,
2H), 0,94 (s, 9H). LCMS: m/z 279 [M+H]+ @ t.r. 6,46 min. HRMS (ESI) calculado para C11H16N2OCI [M+H]+ 227,0946 encontrado 227,0949.
Preparación 4
Éster metílico de ácido (E)-3-[4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idin-5-il]-acrílico [(X), R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 2d
Se disolvió 4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (500,0 mg, 2,07 mmol) en THF (7 mL) al que se añadió (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (831,3 mg, 2,49 mmol). Se agitó la suspensión resultante a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se diluyó con AcOEt y se lavó con agua seguida de salmuera. Se separaron las fases orgánicas y se secaron con Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 a 70% AcOEt/Hexano) para dar el producto del título (498,7 mg, 81% de rendimiento).
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,37 (s, 1H), 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,52 (d, J = 15,7
Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,13 - 1,01 (m, 6H). LCMS: m/z 298 [M+H]+ @ t.r. 5,06 min. HRMS (ESI) calculado para C13H19N3O3S [M+H]+ 298,1220 encontrado 298,1217.
Preparación 5
8-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(XI), R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 2e
Se disolvió éster metílico de ácido (E)-3-[4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il]-acrílico (495,0 mg, 1,66 mmol) en DIPEA (7,0 mL) al cuál se añadió DBU (0,25 mL, 1,66 mmol) y se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua seguida de NH4CL Se separaron las fases orgánicas y se secaron con Na2SO4 , se filtró y concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título (350,7 mg, 79% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 8 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 1
H), 4,44 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,10 (s, 6 H). LCMS: m/z 266 [M+H]+ @ t.r. 4,50 min. HRMS (ESI) calculado para C12H15N3O2S [M+H]+ 266,0958 encontrado 266,0965.
8-[(2S)-butan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-butan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 6 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,59 (br. s., 1H), 5,39 (br. s., 1H), 2,59 (s, 3H), 2,23 (br. s., 1H), 1,90 (br. s., 1H), 1,52 (br. s., 3H), 0,73 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 6
8-(2,2-Dimetil-propil)-6-fluoro-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(XI), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, R3 = R4 = H, R5 = F] etapa 3a
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (26,1 mg, 0,62 mmol) a una solución de (dietoxifosforil)(fluoro)acetato de etilo (0,10 mL, 0,50 mmol) y 4-(2,2-dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (100,0 mg, 0,41 mmol) en THF (5,0 mL). Se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente, en estas condiciones tiene lugar una ciclación espontánea del intermedio éster acrílico al compuesto del título.
Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, y se lavó con agua seguida de salmuera. Las fases orgánicas se separaron y se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y concentraron en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 a 30% AcOEt/Hexano) para dar el producto (50,2 mg, 43% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 8 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (br. s., 2H), 2,61 (s, 3H), 0,93 (s, 9H). LCMS: m/z 282 [M+H]+ @ t.r. 6,59 min. HRMS (ESI) calculado para C13H16FN3OS [M+H]+ 282,1071 encontrado 282,1069.
Preparación 7
8-(2,2-Dimetil-propil)-6-metoxi-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(XI), R2 = 2,2-Dimetilpropilo, R3 = R4 = H, R5 = OMe] etapa 3a
4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (120,0 g, 0,50 mmol) y metoxiacetato de etilo (0,062 mL, 0,62 mmol) se agitaron en tolueno (4,0 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió gradualmente t-butóxido potásico (61,4 mg, 055 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, y luego a 65°C durante 48 horas. Se concentró la mezcla de reacción en vacío y se trituró con AcOEt para eliminar el aldehído inicial remanente. El sólido restante se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 90% AcOEt/Hexano) para dar el producto del título (38,8 mg, 24% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,80 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,33 (br. s., 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 294 [M+H]+ @ t.r. 6,24 min. HRMS (ESI) calculado para C14H19N3O2S [M+H]+ 294,1271 encontrado 294,1273.
Preparación 8
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 3a
Chiral
LiHMDS (4 mL de solución 1 M en THF, 4 mmol) se añadió a THF (15 mL) a -78°C y se trató con AcOEt (0,5 mL, 4,64 mmol). Se agitó la solución a -78°C durante 10 min, luego se añadió 4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehído sólido (280 mg, 1,16 mmol) en una porción y se agitó la solución a -78°C durante 10 min, entonces se retiró el baño refrigerante y se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfrió la reacción en un baño de hielo y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (2 x 1 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y concentró. Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino del compuesto del título (250 mg, 80% rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,87 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,45 -6,72 (m, 1H), 4,86 -5,45 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,37 - 1,65 (m, 3H), 1,03 (br. s., 3H), 0,59 (d, J = 13,42 Hz, 3H). LCMS: m/z 264 [M+H]+@ t.r. 6,26 min. HRMS (ESI) calculado para C13H18N3OS [M+H]+ 264,1165 encontrado 264,1174.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
LCMS: m/z 278 [M+H]+ @ t.r. 7,02 min.
2-(metilsulfanil)-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,32 -6,46 (m, 1H), 6,05 -6,19 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,32 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 290 [M+H]+ @ t.r. 5,91 min. HRMS (ESI) calculado para C11H11F3N3OS [M+H]+ 290,0570 encontrado 290,0569.
2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 6 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,68 (br. s., 1H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 236 [M+H]+ @ t.r. 9,10 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 encontrado 236,0861.
2-(metilsulfanil)-8-[(2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,87 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,59 (br. s., 1H), 5,40 -6,04 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,41 (br. s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,07 - 1,73 (m, 9H). LCMS: m/z 336 [M+H]+ @ t.r. 9,82 min. HRMS (ESI) calculado para C16H22N3O3S [M+H]+ 336,1377 encontrado 336,1372.
4-cloro-8-(2,2-dimetilpropil)-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = 2,2-dimetilpropilo, R3 = Cl, R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,99 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 4,30 (br. s., 2H), 2,62 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). LCMS: m/z 298 [M+H]+ @ t.r. 7,13 min. HRMS (ESI) calculado para C13H1/ClN3O3S [M+H]+ 298,0776 encontrado 298,0783.
7-Cloro-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(II), G = Cl, X = CH, R2 = etilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (DMSO-de) 5 = 8,74 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 209 [M+H]+ @ t.r. 4,28 min. HRMS (ESI) calculado para C10H10CIN2O [M+H]+ 209,0476 encontrado 209,0485.
7-Cloro-1-isopropil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(II), G = Cl, X = CH, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (DMSO-de) 5 = 8,71 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). LCMS: m/z 223 [M+H]+@ t.r. 7,11 min. HRMS (ESI) calculado para C11H12CIN2O [M+H]+ 223,0633 encontrado 223,0633.
7-Cloro-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(II), G = Cl, X = CH, R2 = etilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (DMSO-de) 5 = 8,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,18 (br. s., 2H), 0,91 (s, 9H). LCMS: m/z 251 [M+H]+ @ t.r. 5,79 min. HRMS (ESI) calculado para C-iaH^Cl^O [M+H]+ 251,0946 encontrado 251,0949.
Preparación 9
2-cloro-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 4g
Se añadió LiHMDS ( 8 mL de solución 1 M en THF, 18 mmol) a THF (20 mL) a -78 °C y se trató con AcOEt (1,6 mL, 18,1 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 10 min, luego se añadió gota a gota una solución en THF (10 mL) de 2-cloro-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carbaldehído (0,9 g, 4,5 mmol) y se agitó la solución a -78°C durante 10 min, luego se retiró del baño refrigerante y se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (2 x 1 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino del compuesto del título ( 1 0 0 mg, 1 0 % de rendimiento).
LCMS: m/z 224 [M+H]+ @ t.r. 4,26 min.
Preparación 10
2-(metilsulfanil)-7-oxo-8-(2,2-dimetilpropil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idina-4-carbonitrilo [(XI), R2 = 2,2-dim etilpropilo, R3 = CN, R4 = R5 = H] conv. A
Se disolvió 4-doro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (60 mg, 0,2 mmol) en DMSO (4,5 mL) al que se le añadió trietilamina (300 pL) y NaCN (18 mg, 0,2 mmol) y se agitó durante 1 hora a 50°C. Luego se agregaron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El crudo del producto se purificó en columna cromatográfica de S O con eluyente Hexano/AcOEt 8/2 para dar el producto (12 mg, 20% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,94 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 2,63 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). LCMS: m/z 289 [M+H]+ @ t.r. 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C14H17N4OS [M+H]+ 289,1118 encontrado 289,1122.
Preparación 11
4-amino-2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = propan-2-ilo, R3 = NH2, R4 = R5 = H] conv. B
Se calentó 4-cloro-8-isopropil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (50 mg, 0,15 mmol) en NH4OH al 30% a 60°C durante 3 horas. El producto precipitó y se filtró con rendimiento cuantitativo. No se realizó ninguna purificación adicional.
LCMS: m/z 251 [M+H]+ @ t.r. 9,33 min. HRMS (ESI) calculado para C11H15N4OS [M+H]+ 251,0961 encontrado 251,0961.
Preparación 12
4-(metilamino)-2-(metilsulfanil)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 2,2-dim etilpropil, R3 = N(H)Me, R4 = R5 = H] conv. C
Se disolvió 4-cloro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (40 mg, 0,13 mmol) en THF (4 mL) a la que se le añadió metilamina 1,0 M en EtOH (100 pL) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se agregaron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El crudo del producto se purificó en columna cromatográfica de SiO2 DCM/MeOH 98/2 para dar el producto (33 mg, 85% de rendimiento).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,11 (q, J = 4,02 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,27 (br. s., 2H), 2,93 (d, J = 4,42 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). LCMS: m/z 293 [M+H]+ @ t.r. 6,63 min. HRMS (ESI) calculado para C14H21N4OS [M+H]+ 293,1431 encontrado 293,1436.
Preparación 13
4-etoxi-2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = 2,2-dimetilpropilo, R3 = EtO, R4 = R5 = H ]conv. D
Se disolvió 4-doro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (50 mg, 0,17 mmol) en EtOH (4 mL) en presencia de K2CO3 (46 mg, 0,34 mmol) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se agregaron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El crudo del producto se purificó en columna cromatográfica de SiO2 DCM/MeOH 98/2 para dar el producto (40 mg, 76% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,86 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 4,29 (br. s., 2H), 2,59 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 308 [M+H]+ @ t.r. 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C15H22N3O2S [M+H]+ 308,1427 encontrado 308,1428.
Preparación 14
8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-1-fluoropropan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. F
Chiral
N Y ^
" 'S ^ ''N ^ N ^ O -
A una solución de 8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,40 mmol) en MeCN (1,5 mL) se añadieron trietilamina (509 pl, 3,66 mmol) y fluoruro de perfluoro-1-butanosulfonilo (214,4 pl, 1,194 mmol) seguido de NEt3(HF)3 (198 pl, 1,213 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 6 mL) y se extrajo con DCM (3 x 6 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 6 mL), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto bruto. La cromatografía de columna flash (éter dietílico) dio 86,7 mg (8 6 %) del producto deseado.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,85 (br. s., 1H), 5,11 (td, J = 8,00, 48,00 Hz, 1H), 4,84 (ddd, J = 5,60, 8,70, 46,20 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ t.r. 8,06 min. HRMS (ESI) calculado para C13H17FN3OS [M+H]+ 254,0758 encontrado 254,0762.
Preparación 15
8-bencil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = bencilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 3a'
Una mezcla de 2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,52 mmol), carbonato de cesio (337 mg, 1,04 mmol), y bromuro de bencilo (133 mg, 0,78 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó en un tubo sellado a 90°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El producto precipitado se filtró y se lavó con agua para rendir 8-bencil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) como un sólido amarillo (117 mg, 80% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,91 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 5H), 6,71 (d, J =
9,46 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 5,92 min. HRMS (ESI) calculado para C15H14N3OS [M+H]+ 284,0852 encontrado 284,0865.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando el reactivo alquilante adecuado, se prepararon los siguientes compuestos:
8-etil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = etilo, R3 = R4 = R5 = H]:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (65% de rendimiento).
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 8 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 222 [M+H]+ @ t.r. 4,95 min. HRMS (ESI) calculado para C10H12N3OS [M+H]+ 222,0696 encontrado 222,07.
2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = isopropilo, R3 = R4 = R5 = H]:
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarillo pálido (70% de rendimiento).
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,85 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 5,69 (td, J = 6,93, 13,73 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,96 Hz, 6 H). LCMS: m/z 236 [M+H]+ @ t.r. 5,53 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 encontrado 236,0861.
8-(4-bromo-2-fluorobencil)-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = 4-bromo-2-fluorobencilo, R3 = R4 = R5 = H]:
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina (75% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,83, 9,91 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,68, 8,39 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). LCMS: m/z 379 [M+H]+ @ t.r. 6,71 min. HRMS (ESI) calculado para C ^H ^B rF ^O S [M+H]+ 379,9863 encontrado 379,9872.
Preparación 16
4-metil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = H, R3 = Me, R4 = R5 = H]
Etapa 3a’’: a una mezcla de 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina (1 g, 5,7 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió una solución de hidróxido amónico 28% en agua. Se calentó la reacción a 120°C durante 72 h. Después de finalizar, se enfrío a t.a. y se diluyó con agua y se observó un precipitado. Se filtró el sólido y se secó al vacío para proporcionar 6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (0,76 g, 8 6 % de rendimiento).
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 6,75 (br. s., 2H), 5,96 (d, J = 0,46 Hz, 1H), 2,36 -2,38 (m, 3H), 2,13 (s, 3H).
Etapa 3b: a una solución de 6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (1,1 g, 7,06 mmol) en 7 mL de metanol se añadió monocloruro de yodo (1,5 g, 9,24 mmol) en pequeñas porciones a 0°C. Entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Después de evaporar el disolvente, se trituró el residuo con acetona y se recogió el producto 5-yodo-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina mediante filtración (1,32 g, 6 6 % de rendimiento).
LCMS: m/z 282 [M+H]+ @ t.r. 5,65 min.
Etapa 3c: a una solución de 5-yodo-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (1,49 g, 4,9 mmol) en DMA (10 mL) se añadió acrilato de etilo (1,06 mL, 9,8 mmol), Pd(AcO)2 (0,22 g, 0,98 mmol), (+)BINAP (0,61 g, 0,98 mmol) y TeA (2 mL, 14,7 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 100°C durante la noche. Después de evaporar el disolvente, se diluyó el residuo con agua y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente al vacío, rindiendo el intermedio deseado (2E)-3-[4-amino-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]prop-2-enoato de etilo (0,5 g, 2 1 % de rendimiento).
LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ t.r. 6,53 min.
Etapa 3d: a una solución de (2E)-3-[4-amino-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]prop-2-enoato de etilo (0,5 g, 1,9 mmol) en DIPEA (2 mL), se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 1 mL) a reflujo durante 15 horas. Después de evaporar los volátiles se trituró el residuo con acetona para proporcionar el producto deseado 4-metil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,14 g, 35% de rendimiento).1
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 12,30 (br. s., 1H), 8,05 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). LCMS: m/z 208 [M+H]+ @ t.r. 3,84 min. HRMS (ESI) calculado para C13H21N3O2S [M+H]+ 208,0539 encontrado 208,0545.
Preparación 17
8-bencil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = bencilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 2f
Se disolvió 8-bencil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (110 mg, 0,338 mmol) en 5 mL DCM. Se añadió m-CPBA (251 mg, 1,55 mmol) a la solución con agitación. Se dejó agitando la reacción durante 2 h a temperatura ambiente. LCMS indicó que la reacción se había completado. Se diluyó la muestra con 10 mL de DCM, se lavó dos veces con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se evaporó el disolvente para proporcionar 8-bencil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (105 mg, 8 6 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 19,32 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,36 -7,42 (m, 2H), 7,19 -7,34 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 8,91 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 5H), 6,71 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H). LCMS: m/z 316 [M+H]+@ t.r. 4,80 min. HRMS (ESI) calculado para C15H14N3O3S [M+H]+ 316,0751 encontrado 316,0760.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
8-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 1
H), 4,44 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,12 (s, 6 H). LCMS: m/z 320 [M+H]+ @ t.r. 3,35 min. HRMS (ESI) calculado para C12H15N3O4S [M+H]+ 320,0675 encontrado 320,0667.
8-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 0,83 (s, 6 H). LCMS: m/z 312 [M+H]+ @ t.r. 3,76 min. HRMS (ESI) calculado para C13H17N3O4S [M+H]+ 312,1013 encontrado 312,1016.
8-(2,2-Dimetil-propil)-6-fluoro-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = R4 = H, R5 = F]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,34 (br. s., 2H), 3,47 (s, 3H), 0,94
(s, 9H). LCMS: m/z 314 [M+H]+ @ t.r. 5,21 min. HRMS (ESI) calculado para C13H16N3O3FS [M+H]+ 314,0967 encontrado 314,0967.
8-(2,2-Dimetil-propil)-2-metansulfonil-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 2,2-dim etil-propilo, R3 = R4 = H, R5 = OMe]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 3,92 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,16 (s, 0H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 326 [M+H]+ @ t.r. 4,91 min. HRMS (ESI) calculado para C14H19N3O4S [M+H]+ 326,1169 encontrado 326,1164.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino como el compuesto del título (250 mg, 95% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,71 -7,06 (m, 1H), 4,83 -5,43 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,41 -1,68 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,56 Hz, 3H), 0,59 (br. s., 3H). LCMS: m/z 296 [M+H]+ @ t.r. 4,92 min. HRMS (ESI) calculado para C13H18N3O3S [M+H]+ 296,1064 encontrado 296,1065.
8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)- 3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino como el compuesto del título (50 mg, 95% de rendimiento). LCMS: m/z 310 [M+H]+ @ t.r. 5,07 min.
2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino como el compuesto del título (479 mg, 69% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,27 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,65 (spt, J = 6,80 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 268 [M+H]+ @ t.r. 4,48 min. HRMS (ESI) calculado para C11H13N3O3S [M+H]+ 268,0751 encontrado 268,0746.
8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)-1-fluoropropan-2-ilo, R3 = r 4 = R5 = H]
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,31 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 5,81 (br. s., 1H), 5,12 (td, J = 8,50, 47,90 Hz, 1H), 4,87 (ddd, J = 5,80, 9,30, 46,20 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 286 [M+H]+ @ t.r. 3,74 min. HRMS (ESI) calculado para C11H13FN3O3S [M+H]+ 286,0656 encontrado 286,0654.
8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 4,83 (t, J = 5,95 Hz, 1H), 4,02 - 4,23 (m, 1H), 3,70 - 3,87 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 3,74 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3O4S [M+H]+ 284,07 encontrado 284,0702.
8-(4-bromo-2-fluorobencil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 4-bromo-2-fluorobencilo, R3 = R4 = R5 = H]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,83, 9,91 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,75, 8,31 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,31 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,37 (s, 3H). LCMS: m/z 411 [M+H]+ @ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C-i5H-i2BrFN3O3S [M+H]+ 411,9762 encontrado 411,9763.
Preparación 18
2-Cloro-8-(2,2-dimetil-propil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(II),G = Cl, R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = H, R4 = Me, R5 = H] Etapas 4a, 4b y 4c
(XVIII) (XIX) (Xb) (Ilb)
Etapa 4a: se disolvió 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 4,38 mmol) en THF (20,0 mL) al cual se añadió trietilamina (0,94 mL, 6,57 mmol) y neopentilamina (0,45 mL, 5,25 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtraron las sales precipitadas y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en Et2O, se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente al vacío para dar el producto (1,13 g, 70% de rendimiento) el cuál se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,24 (s, 1H), 7,46 (t, J = 6,25 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H). LCMS: m/z 278 [M+H]+ @ t.r. 6,98 min. HRMS (ESI) calculado para CgH-MBrCl^O [M+H]+ 278,0054 encontrado 278,0058.
Etapa 4b: Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas con (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina (200,0 mg, 0,72 mmol), ácido crotónico (154,4 mg , 1,79 mmol), DIPEA (0,50 mL, 2,94 mmol) y THF (2,5 mL). La mezcla se desgasificó aplicando 3 ciclos de vacío/argón y luego se añadieron tri-o-tolil-fosfina (4,4 mg, 0,014 mmol) y diclorobis(benzonitrilo)paladio(ll) (5,5 mg, 0,014 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente aplicando 3 ciclos de vacío/argón, luego se calentó a 75°C y se agitó bajo argón durante 20 h;
Etapa 4c: entonces, se añadió anhídrido acético (0,17 mL, 1,79 mmol) y se agitó la mezcla nuevamente a 75°C durante 2 h. Se inactivó la reacción con agua y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con Et2O y se lavó con agua seguida de salmuera. Las fases orgánicas se separaron y se secaron con
Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice ( 1 0 a 30% AcOEt/hexano) para dar el producto del título (90,8 mg, 48% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,04 (s, 1H), 6 , 6 6 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,47 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 266 [M+H]+ @ t.r. 6,50 min. HRMS (ESI) calculado para C-isH-^NsOCl [M+H]+ 266,1055 encontrado 266,1065.
Preparación 19
Preparación de éster bencílico de ácido 4-[4-((S)-1-amino-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico clorhidrato [(III), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4-piperidina-1-carboxílico]
Etapa 1: se disolvió 4-fluroacetofenona (0,691 g, 5,0 mmol) en DMF (10,0 mL) a la cual se añadió carbonato de cesio (3,26 g, 10,0 mmol) y 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina (2,01 g, 10,0 mmol) y se agitó durante 2 días a 100°C. Se filtró el carbonato de cesio y se diluyó la solución con éter y se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó con Na2SO4. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 a 70% AcOEt/hexano) para dar éster terc-butílico de ácido 4-(4-acetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (547,5 mg, 34% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,86 - 7,95 (m, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 4,71 (tt, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 3,61 - 3,71 (m, 2H), 3,19 (br. s., 2H), 1,87 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). LCMS: m/z 342 [M+H]+@ t.r. 6 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C1sH25NNaO4 [M+H]+ 342,1676 encontrado 342,1677.
Etapa 2: a una solución de éster terc-butílico de ácido 4-(4-acetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (250,0 mg) en dioxano (4,0 mL) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,0 mL). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y entonces se concentró hasta sequedad para proporcionar un sólido blanco que se secó al vacío para dar el compuesto 1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona clorhidrato como un sólido blanco (220,0 mg).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,63 (br. s., 2H), 7,86 - 8,01 (m, 2H), 7,04 - 7,17 (m, 2H), 4,80 (tt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 3,21 - 3,28 (m, 2H), 3,09 (ddd, J = 12,7, 8 ,8 , 3,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,12 (ddq, J = 10,2, 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,90 (m, 2H). LCMS: m/z 220 [M+H]+ @ t.r. 3,32 min. HRMS (ESI) calculado para C13H1aClNO2 [M+H]+ 220,1332 encontrado 220,1338.
Etapa 3: se disolvió 1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona (215,0 mg, 0,841 mmol) en DCM (5,0 mL) a la cual se añadió TEA (0,35 mL, 2,522 mmol) y cloroformiato de bencilo (0,27 mL, 1,009 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua seguida de salmuera. Las fases orgánicas se separaron y se secaron con Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 a 70% AcOEt/hexano) para dar éster bencílico de ácido 4-(4-acetilfenoxi)-piperidina-1-carboxílico (210,1 mg, 70% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,86 - 7,95 (m, 2H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 7,03 - 7,12 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,69 -4,79 (m, 1H), 3,65 -3,83 (m, 2H), 3,20 -3,41 (m, 2H), 2,51 (br. s., 3H), 1,96 (ddd, J = 9,4, 6,1, 2,8 Hz, 2H), 1,50 -1,65 (m, 2H). LCMS: m/z 376 [M+Na]+ @ t.r. 6 , 6 6 min. HRMS (ESI) calculado para C2-iH23NaNO4 [M+Na]+ 376,1519 encontrado 376,1526.
Etapa 4: una mezcla de tetraetoxititanio (0,237 mL, 1,132 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (68,2 mg, 0,566 mmol) y éster bencílico del ácido 4-(4-acetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (200,0 mg, 0,566 mmol) en THF (15,0 mL) se calentó a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió NaBH4 (107,0 mg, 2,829 mmol) a 0°C. A continuación, la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente en aproximadamente 5 horas. Se añadió MeOH (3 mL) para extinguir el exceso de NaBH4 y fue seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 10% de MeOH/DCM) para dar el éster bencílico del ácido 4-{4-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-etilo]-fenoxi}-piperidina-1-carboxílico (185,6 mg, 72% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,30 - 7,42 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,55 (tt, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,30 (quin, J = 6 , 8 Hz, 1H), 3,61 - 3,84 (m, 2H), 3,22 - 3,32 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 9,5, 6,2, 2,9 Hz, 2H), 1,46 - 1,61 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,93 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N2O4S [M+H]+ 459,2312 encontrado 459,2305.
Etapa 5: a una solución de éster bencílico de ácido 4-{4-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-etil]-fenoxi}-piperidina-1-carboxílico (150 mg) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla 6 mL de éter etílico y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico (2 x 10 mL) y se secó al producto del título (rendimiento cuantitativo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,18 (br. s., 3H), 7,39 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 7,03 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,61 (tt, J = 7,8, 3,7 Hz, 1H), 4,34 (spt, J = 6,1 Hz, 1H), 1,74 - 1,98 (m, 2H), 1,54 (dtd, J = 12,8, 8 ,6 , 3,9 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: m/z 377 [M+Na]+ @ t.r. 5,36 min. HRMS (ESI) calculado para C21H2/NaN2Oa [M+Na]+ 377,1835 encontrado 377,1835.
Preparación 20
Preparación de 4-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo clorhidrato [(III), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = NR7R8, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4- piperazina-1-carboxílico]
Etapa 1 Una mezcla de tetraetoxititanio (0,456 mL, 2 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (131 mg, 1 mmol), y 4-(4-acetil-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de bencilo (356,0 mg, 1 mmol) en THF (15,0 mL) se calentó a 80°C durante la noche y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla NaBH4 (185,0 mg, 4 mmol) a 0°C. Se calentó lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente en aproximadamente 5 horas. Se añadió MeOH (3 mL) para extinguir el exceso de NaBH4 seguida de la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar sólidos y la fase acuosa se extrajo con AcOEt dos veces, se secó con Na2SO4 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 10% de MeOH/DCM) para dar 4-{4-[(1S)-1-{[(S)-tercbutilsulfinil]amino}etil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (256 mg, 55% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,29 - 7,42 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 1,83, 13,88 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,75, 8,31 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,69 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 3,55 (br. s., 4H), 2,96 (t, J = 4,58 Hz, 4H), 1,35 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). LCMS: m/z 462 [M+H]+ @ t.r. 6,85 min. HRMS (ESI) calculado para C24H33FN3O3S [M+H]+ 462,2221 encontrado 462,2232.
Etapa 2 A una solución de 4-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (250 mg) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a esta mezcla 6 mL de éter etílico y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico (2 x 10 mL) y se secó al producto del título (rendimiento cuantitativo).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,29 (br. s., 3H), 7,28 - 7,43 (m, 6 H), 7,23 (dd, J = 1,98, 8,39 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,85 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,36 (quin, J = 5,91 Hz, 1H), 3,56 (br. s., 4H), 2,89 - 3,07 (m, J = 4,58 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 341 [M(-NHa) H]+ @ t.r. 5,4 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25FN3O2 [M(-NHa) H]+ 341,1160 encontrado 341,1164.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Preparación de 4-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo clorhidrato [(NI), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = NR7R8, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4- piperazina-1-carboxílico]
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,19 (br. s., 3H), 7,36 - 7,42 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,69 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (spt, J = 6,30 Hz, 1H), 3,54 (br. s., 4H), 3,15 (d, J = 4,88 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 340 [M+H]+ @ t.r. 5,06 min. HRMS (ESI) calculado para C20H26N3O2 [M+H]+ 340,2020 encontrado 340,2018.
Preparación 21
4-{1-[4-(1-ammociclopropil)feml]-2-ciclopropiletil}piperazma-1-carboxilato de terc-butilo [(III), A = fenilo, R1a and R1b = ciclopropilo, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = éster bencílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = ciclopropilm etilo]
Etapa 1. A una solución de 1-(4-bromofenil)cidopropanamina (1,0 g, 4,71 mmol) en ACN (6,5 mL) a 0°C se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (0,72 mL, 5,26 mmol, 1,1 eq.) en presencia de TEA (1,31 mL, 9,42 mmol, 2 eq.). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 min. Se retiró entonces el baño refrigerante y se dejó calentar a t.a. durante 1 hora. Se añadió una mezcla de agua (10 mL) y salmuera (5 mL) y se agitó la suspensión durante 15 min. El precipitado se filtró bajo vacío y se lavó el sólido con n-hexano y se secó en horno al vacío para obtener N-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]-2,2,2-trifluoroacetamida como un sólido blanco (1,4 g, 96%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 10,22 (s, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 1,20 -1,31 (m, 4H).
Etapa 2. Se añadió gota a gota n-butillitio 1,6 M en hexano (5,67 mL, 9,07 mmol, 2 eq.) a una solución de N-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]-2,2,2-trifluoroacetamida (1,4 g , 4,54 mmol), en THF seco (45 mL) a -78°C y luego se agitó durante 40 min adicionales bajo Argón. A la solución se le añadió N-metoxi-N-metilciclopropanoacetamida (0,845 g, 5,90 mmol, 1,3 eq.) disuelta en THF (1 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4, se filtró. y se concentró a presión reducida. El sólido se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y luego se añadió hexano por goteo (25 mL) con agitación vigorosa para dar un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de hexano y se secó al vacío para dar N-{1-[4-(ciclopropilacetil)fenil]ciclopropil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0,915 g, 65%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 10,27 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 1,29 -1,41 (m, 3H), 0,96 - 1,09 (m, 1H), 0,44 -0,53 (m, 2H), 0,11 -0,17 (m, 2H).
Etapa 3. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (2,14 mL, 7,2 mmol, 5 eq.) a una solución de N-{1-[4-(ciclopropilacetil)fenil]ciclopropil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0,45 g, 1,44 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,644 g, 3,45 mmol, 2,4 eq.), en THF ( 8 mL) y se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió MeOH (3 mL), seguido de la adición en porciones de cianoborohidruro sódico (0,18 g, 2,88 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se añadieron agua (15 mL) y MeOH (4 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos y los sólidos se enjuagaron con MeOH y agua. La mayoría de los volátiles se eliminaron y el residuo se extrajo con AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de DCM/hexano/AcOEt de 300/300/0 a 300/300/100 para proporcionar 4-[2-ciclopropil-1-(4-{1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}fenil)etil]piperazina-1-carboxilato de tercbutilo como una espuma blanca (0,46 g, 6 6 %).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 10,15 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 5,72, 9,07 Hz, 1H), 3,16 - 3,31 (m, 4H), 2,22 (br. s., 4H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 1,50 - 1,60 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,21 - 1,29 (m, 4H), 0,25 - 0,44 (m, 3H), 0,11 - 0,03 (m, 2H).
Etapa 4. Se añadió KOH acuoso (2 M, 8 mL) a una solución de 4-[2-ciclopropil-1-(4-{1-[(trifluoroacetil)amino]cidopropil}fenil)etil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,46 g) en EtOH (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida y se añadió al residuo NaHCO3 acuoso saturado y se particionó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 , se filtraron y concentraron al vacío para dar 4-{1-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-2-ciclopropiletil}piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo viscoso (0,358 g, 97%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 5,49, 9,00 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 2,22 (br. s., 5H), 1,73 - 1,83 (m, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,85 - 0,97 (m, 4H), 0,34 -0,45 (m, 1H), 0,25 - 0,32 (m, 2H), -0,02 (d, J = 18,76 Hz, 2H).
Ejemplo 1
4-{(1S)-1-[(8-bencil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = Bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 1
A una solución del compuesto 8-bencil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,32 mmol) en ACN (2 mL) se le añadió 4-(1-aminoetil)benzoato de metilo de (S)-metilo ( 8 6 mg, 0,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (4 mL) y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/AcOEt 8/2) y proporcionó el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro (100 mg, 76% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 3H), 7,04 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 14,04 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14,40 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 7,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,96 Hz, 3H). LCMS: m/z 415 [M+H]+ @ t.r. 6,21 min. HRMS (ESI) calculado para C24H23N4O3 [M+H]+ 415,1756 encontrado 415,177.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 2
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J =6 , 6 Hz, 1H), 7,85 -7,94 (m, 2H), 7,67 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J =9,2 Hz, 1H), 5,08 (quin, J =6,9 Hz, 1H), 4,15 (dq, J =12,7, 6 , 6 Hz, 1H), 3,90 - 4,06 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,49 (d, J =7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J =6 , 8 Hz, 3H). LCMS: m/z 353 [M+H]+@ t.r. 5,61 min. HRMS (ESI) calculado para C19H21N4O3 [M+H]+ 353,1608 encontrado 353,1602.
4-[(1S)-1-{[8-(metoximetil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo [(I), X = N, R2 = metoximetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 3
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,14 (quin, J = 7,09 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 369 [M+H]+ @ t.r. 5,24 min. HRMS (ESI) calculado para C19H21N4O4 [M+H]+ 369,1558 encontrado 369,1567.
4-{(1S)-1-[(8-metil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = metilo, A = fenilo, R1a =H , R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 4
Chiral
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,96 (br. s., 1H), 8,05 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 6 , 6 8 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 5,25 - 5,46 (m, 1H), 3,92 (br. s., 3H), 3,82 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 339 [M+H]+ @ t.r. 5,67 min. HRMS (ESI) calculado para C18H19N4O3 [M+H]+ 339,1452 encontrado 339,1443.
4-[(1S)-1-{[8-(2-metilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 5
hiral
O
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,81, 12,08 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 7,60, 12,00 Hz, 1H), 1,88 (tt, J = 6,74, 13,64 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,47 Hz, 3H). LCMS: m/z 381 [M+H]+ @ t.r. 6,2 min. HRMS (ESI) calculado para C21H25N4O3 [M+H]+ 381,1921 encontrado 381,1915.
4-[(1S)-1-{[8-(4-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 4-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 6
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,81, 12,08 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 7,60, 12,00 Hz, 1H), 1,88 (tt, J = 6,74, 13,64 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,47 Hz, 3H). LCMS: m/z 433 [M+H]+ @ t.r. 6,29 min. HRMS (ESI) calculado para C24H22FN4O3 [M+H]+ 433,1671 encontrado 433,1685.
4-[(1S)-1-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 3,5-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 7
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,81, 12,08 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 7,60, 12,00 Hz, 1H), 1,88 (tt, J = 6,74, 13,64 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,47 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 [M+H]+ @ t.r. 6,36 min. HRMS (ESI) calculado para C24H21F2N4O3 [M+H]+ 451,1576 encontrado 451,1584.
4-[(1S)-1-({8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 8
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,44, 9,15 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,05 (dt, J = 2,29, 8,39 Hz, 1H), 6,24 -6,35 (m, 2H), 5,49 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 4,80 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,31 - 1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 501 [M+H]+ @ t.r. 6,65 min. HRMS (ESI) calculado para C25H21F4N4O3 [M+H]+ 501,1545 encontrado 501,1541.
4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = isopropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 9
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,63 (m, 1H), 8,22 - 8,49 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 5,39 -5,79 (m, 1H), 5,00 -5,33 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,97 - 1,39 (m, 6 H). LCMS: m/z 367 [M+H]+ @ t.r. 5,98 min. HRMS (ESI) calculado para C20H23N4O3 [M+H]+ 367,1765 encontrado 367,1757.
4-[(1S)-1-({8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 7-oxo-8-(3-metiloxetan-3-il), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 10
LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C22H25N4O4 [M+H]+ 409,1871 encontrado 409,1873.
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 11
hiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,49 -7,56 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 6,79 Hz, 1H), 4,01 -4,25 (m, 1H), 3,93 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,42 - 1,00 (m, 9H). LCMS: m/z 395 [M+H]+ @ t.r. 6,44 min. HRMS (ESI) calculado para C22H27N4O3 [M+H]+ 395,2078 encontrado 395,2077.
2-{[(1S)-1-ciclohexiletil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = ciclohexilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 12
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,54 (s, 1H), 7,61 -7,75 (m, 2H), 6,21 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 4,12 -4,35 (m, 2H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 1,48-1,79 (m, 6 H), 0,90-1,25 (m, 11H). LCMS: m/z 301 [M+H]+ @ t.r. 6,94 min. HRMS (ESI) calculado para C17H25N4O [M+H]+ 301,2023 encontrado 301,2029.
8-etil-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-metoxi, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 13
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 6,79 - 6,92 (m, 2H), 6,21 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 5,01 (quin, J = 7,42 Hz, 1H), 4,15 - 4,34 (m, 1H), 4,02 -4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 325 [M+H]+ @ t.r. 5,73 min. HRMS (ESl) calculado para C18H21N4O2 [M+H]+ 325,1659 encontrado 325,1663.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 14
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 4,87 - 5,14 (m, 2H), 4,14-4,26 (m, 1H), 3,99-4,07 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 6,77 Hz, 3H). LCMS: m/z 329 [M+H]+ @ t.r. 6,24 min. HRMS (ESl) calculado para C17H1sClN4O [M+H]+ 329,1164 encontrado 329,1167.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = pentan-3-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 15
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,33-7,48 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 5,11 -5,47 (m, 2H), 1,57 - 1,78 (m, 4H), 1,43 -1,51 (m, 3H), 0,77 -0,96 (m, 6 H). LCMS: m/z 371 [M+H]+ @ t.r. 7,78 min. HRMS (ESl) calculado para C20H24ClN4O [M+H]+ 371,1663 encontrado 371,1642.
8-bencil-2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = Bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 16
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,62 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,08 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 14,03 Hz, 1H), 4,99 - 5,07 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 391 [M+H]+ @ t.r. 6 , 8 6 min. HRMS (ESl) calculado para C22H20CIN4O [M+H]+ 391,132 encontrado 391,1324.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-fluoroetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 17
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,96 - 5,04 (m, 1H), 4,26-4,75 (m 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 347 [M+H]+ @ t.r. 6,03 min. HRMS (ESI) calculado para C17H17CFN 4O [M+H]+ 347,107 encontrado 347,1069.
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2,2-trifluoroetilo , A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 18
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 6,29 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,14 - 5,24 (m, 1H), 4,99-5,07 (m, 1H), 4,74 - 4,87 (m, 1H), 1,41 - 1,52 (m, 3H). LCMS: m/z 383 [M+H]+ @ t.r. 6,61 min. HRMS (ESI) calculado para C17H15CIF3N4O [M+H]+ 383,0881 encontrado 383,0893.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-m etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 19
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 4H), 6,23 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 5,01 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 7,51, 12,14 Hz, 1H), 3,68 -3,89 (m, 1H), 1,92 (spt, J = 6,60 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,62 (d, J = 6,59 Hz, 3H). LCMS: m/z 357 [M+H]+ @ t.r. 6 , 8 6 min. HRMS (ESI) calculado para C-isF^C l^O [M+H]+ 357,1477 encontrado 357,148.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclopropilm etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 20
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,18 - 7,44 (m, 4H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,82 - 5,06 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 6 ,8 6 , 12,66 Hz, 1H), 3,76 - 3,89 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,89 - 1,03 (m, 1H), 0,24 - 0,35 (m, 4H). LCMS: m/z 355 [M+H]+ @ t.r. 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C ^ ^ üC ^ O [M+H]+ 355,132 encontrado 357,1424.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-metoxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 21
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 13,88 Hz, 1H), 5,05 -,14 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 421 [M+H]+ @ t.r. 6,75 min. HRMS (ESI) calculado para C2aH22ClN4O2 [M+H]+ 421,1426 encontrado 357,1442.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X N, R2 2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 22
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,64 (s, 1H), 8,13 -8,52 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,24 -7,41 (m, 2H), 7,11 - 7,24 (m, 4H), 6,90 - 7,09 (m, 1H), 6,52 - 6,84 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,20 -5,32 (m, 1H), 4,82 - 4,95 (m, 1H), 1,32 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 6,9 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19CFN 4O [M+H]+ 409,1226 encontrado 409,123.
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-8-(3,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pmmidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,4-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 23
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 - 8,70 (m, 1H), 8,52 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 1H), 7,13 -7,30 (m, 4H), 6,97 -7,08 (m, 1H), 6,71 -6,87 (m, J = 5,03 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,34 -5,50 (m, 1H), 4,88 - 5,28 (m, 2H), 1,38 -1,51 (m, 3H). LCMS: m/z 427 [M+H]+ @ t.r. 6,9 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1137.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[3-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-(trifluorom etil)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 24
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 - 8,72 (m, 1H), 8,31 - 8,53 (m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 14,49 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,89 - 5,05 (m, 1H), 1,32 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 459 [M+H]+ @ t.r. 7,34 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19C F 3N4O [M+H]+ 459,1194 encontrado 459,1192.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,4-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 25
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 - 8,73 (m, 1H), 8,49 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 1H), 7,13 - 7,28 (m, 4H), 6,53 - 7,00 (m, 2H), 6,30 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,64 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,80 -4,99 (m, 1H), 1,33 - 1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 427 [M+H]+@ t.r. 6,97 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1136.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-(trifluorometoxi)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 26
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 - 8 , 6 8 (m, 1H), 8,27 - 8,54 (m, 1H), 7,64 - 7,80 (m, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 3H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,40 - 5,55 (m, 1H), 4,99 -5,28 (m, 2H), 1,38 -1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 475[M+H]+@ t.r. 7,46 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19CIF3N4O2 [M+H]+ 475,1143 encontrado 475,114.
4-{[2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-7-oxopirido[2,3-d]pirim idm-8(7H)-il]metil}benzomtrilo [(I), X = N, R2 = 4-cianobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, r 3 = R4 = R5 = H] comp 27
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,63 Hz, 4H), 6,29 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 4,92 (quin, J = 7,28 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 416 [M+H]+ @ t.r. 6,4 min. HRMS (ESI) calculado para C2aH1gClN4O [M+H]+ 416,1273 encontrado 416,129.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X N, R2 4-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 28
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 5,80, 7,93 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,85 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,34 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 6,4 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19CFN4O [M+H]+ 409,1226 encontrado 409,1228.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3,5-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,5-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 29
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,05 (tt, J = 2,30, 9,50 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 4,98 (quin, J = 7,10 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 427 [M+H]+ @ t.r. 6,99 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1139.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 3-metoxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 30
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 - 8,69 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,13, 7,93 Hz, 1H), 6,70 (br. s., 1H), 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 14,34, 1H), 5,16 (d, J = 14,49 Hz, 1H), 4,96 - 5,07 (m, 1H), 3,64 - 3,73 (m, 3H), 1,37 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 421 [M+H]+ @ t.r. 6,79 min. HRMS (ESI) calculado para C23H22CIN4O2 [M+H]+ 421,1426 encontrado 421,1436.
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6 difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 31
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,09 - 8,47 (m, J = 8,08 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,87 - 7,05 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,98 -5,05 (m, 1H), 1,32 -1,48 (m, 3H). LCMS: m/z 427[M+H]+@ t.r. 6,84 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1135.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2 m etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = Me, R4 = R5 = H] comp 32
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,36 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,28 - 7,43 (m, 4H), 6,20 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,83 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 7,40, 11,97 Hz, 1H), 3,79 - 3,87 (m, J = 11,74 Hz, 1H), 1,79 -1,97 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,73 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 371 [M+H]+ @ t.r. 7,11 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24ClN4O [M+H]+ 371,1633 encontrado 371,1633.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2 dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-MeO, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 33
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,52 - 8,57 (m, 1H), 8,32 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6 , 8 6 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,01 - 5,36 (dq, J = 7,6, 6,90, Hz, 1H), 3,87 - 4,44 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,58 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 367 [M+H]+ @ t.r. 6 , 6 min. HRMS (ESI) calculado para C21H27N4O2 [M+H]+ 367,2129 encontrado 367,2132.
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Br, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 34
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,96-4,25 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,75 (br. s., 9H). LCMS: m/z 415 [M+H]+ @ t.r. 7,21 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24BrN4O [M+H]+ 415,1128 encontrado 415,1135.
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Br, R6b = H, R3 = r 4 = R5 = H] comp 35
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,52 - 8,67 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,94 - 5,35 (m, J = 6,94, 6,94 Hz, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 4,01 - 4,28 (m, 2H), 3,06 (br. s., 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,62 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 431 [M+H]+ @ t.r. 6,25 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24BrN4O2 [M+H]+ 431,1077 encontrado 431,1085.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 36
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,76 - 7,92 (m, 4H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,45, 8,46 Hz, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,25 (quin, J = 7,32 Hz, 1H), 3,90 - 4,36 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,50 - 1,04 (m, 9H). LCMS: m/z 387 [M+H]+ @ t.r. 7,27 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N4O [M+H]+ 387,218 encontrado 387,2178.
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo [(I), X = N, R2 = metilo-2,2-dimetil-3-propanoato, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 37
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,80 - 7,92 (m, 4H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,45, 8,46 Hz, 1H), 7,38 - 7,50 (m, 2H), 6,18 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,12 -5,32 (m, J = 7,17 Hz, 1H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,07 - 1,11 (m, 3H), 0,83 (s, 3H). LCMS: m/z 431 [M+H]+ @ t.r. 6,63 min. HRMS (ESI) calculado para C25H27N4O3 [M+H]+ 431,2078 encontrado 431,2076.
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 38
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,79 - 7,92 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,37 - 7,52 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 - 5,47 (m, J = 7,32, 7,32 Hz, 1H), 4,50 -4,69 (m, 1H), 3,96 -4,40 (m, 2H), 3,00 -3,16 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 0,80-0,86 (m, 3H), 0,68-0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 403 [M+H]+ @ t.r. 6,34 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N4O2 [M+H]+ 403,2129 encontrado 403,214.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 39
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,60 (m, 1H), 8,05 - 8,43 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,01 - 5,30 (m, 1H), 3,79 - 4,33 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,66 -0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+@ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 40
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 7,09 Hz, 1H), 3,98-4,28 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,77 (br. s., 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(2-fenilpropan-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 41
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (br. s., 1H), 8,15 (br. s., 1H), 7,64 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,73 (br. s., 2H), 1,71 (s, 6 H), 0,54 (br. s., 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclopropil)amino]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a- R1b = ciclopropilo, R6a = R6b = H, R3 = R4 = r 5 = H] comp 42
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,64 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,06 -7,13 (m, 1H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,87 -4,29 (m, 2H), 1,23-1,38 (m, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H), 0,61 (s, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-femlddobutil)ammo]pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a- R1b = ciclobutilo, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 43
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,01 Hz, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,88 (br. s., 2H), 1,90 - 2,13 (m, 4H), 0,9-0,94 (m, 2H), ,57 (s, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[1-(triddo[3.3.1.13,7]dec-1-N)etN]ammo}pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = adamantanilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = r 5 = H] comp 44
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 (s, 1H), 7,57 - 7,72 (m, 1H), 7,17 - 7,56 (m, 1H), 6,07 - 6,29 (m, 1H), 4,20 (br. s., 2H), 3,84 -4,05 (m, 1H), 1,94 (br. s., 3H), 1,39 -1,71 (m, 12H), 1,05 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,86 -0,96 (m, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (3-metiloxetan-3-il)metilo, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 45
hiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,78 - 7,91 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,39 - 7,52 (m, 3H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99 - 5,46 (m, J = 6,63, Hz, 1H), 4,66-4,69 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 1,49 -1,62 (m, 3H), 1,20 -1,43 (m, 3H). LCMS: m/z 401 [M+H]+@ t.r. 6,0min. HRMS (ESI) calculado para C24H25N4O2 [M+H]+ 401,1972 encontrado 401,1973.
8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = r 4 = R5 = H] comp 46
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,29 (d,
J = 13,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,86 (br. s., 3H). LCMS: m/z 339 [M+H]+ @ t.r. 5,45 min. HRMS (ESI) calculado para C19H22N4O2 [M+H]+ 339,1816 encontrado 339,1812.
8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2 dim etil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = H, R5 = F] comp 47
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 - 7,13 (m, 1H), 5,06 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 5,31 - 4,95 (m, 1H), 4,33 - 4,02 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,78 (br. s., 9H). LCMS: m/z 355 [M+H]+ @ t.r. 7,10 min. HRMS (ESI) calculado para C20H23FN4O [M+H]+ 355,1929 encontrado 355,1926.
Éster metílico de ácido 4-{(S)-1-[8-(2-hidroxi-2-metil-propN)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-Nammo]-etil}-benzoico [(I), X = N, r 2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 48
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,64 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,83 (br. s., 3H). LCMS: m/z 397 [M+H]+ @ t.r. 5,32 min. HRMS (ESI) calculado para C21H24N4O4 [M+H]+ 397,1871 encontrado 397,1868.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-fenoxi, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 49
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,78 Hz, 4H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,90-0,94 (m, 6 H), 0,74-0,81 (m, 3H). LCMS: m/z 429 [M+H]+ @ t.r. 7,66 min. HRMS (ESI) calculado para C26H29N4O2 [M+H]+ 429,2285 encontrado 429,2289.
Ejemplo 2
Preparación de 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-qumolm-3-N)etN]ammo}-8-(2,2-dimetMpropN)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = 2-oxo-quinolin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 6-cloro, R6b = H, r 3 = R4 = R5 = H] etapa 1a comp 50
A una solución del compuesto 8-(2,2-dimetilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50 mg, 0,17 mmol) en ACN (1 mL) y DIPEA (123 □!, 0,68 mmol) se añadió 3-[(1S)-1-aminoetil]-6-cloroquinolin-2(1H)-ona clorhidrato (preparada como se indica en el documentos WO2016171755) (65 mg, 0,255 mmol). Se calentó la reacción a 90°C durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt (4 mL) y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 , se filtró y concentró. El material crudo se purificó en columna cromatográfica en gel de sílice
(DCM/AcOEt/EtOH 7/2/1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (44 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,61 - 7,75 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,77, 2,21, Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,26 (quin, J = 6,94 Hz, 1H), 3,82 - 4,42 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 0,52 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ @ t.r. 5,88 min. HRMS (ESI) calculado para C23H25CIN5O2 [M+H]+ 438,1692 encontrado 438,1692.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
8-bencil-2-{[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = bencilo, A = 1 H-benzimidazol-2-ilo, R1a = H, R lb = Me, R6a = 5-cloro, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 51
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,09 - 12,60 (m, 1H), 8,59 - 8,74 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,12 -7,18 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 6,86-7,05 (m, 3H), 6,31 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,28 - 5,51 (m, 2H), 5,08 - 5,16 (m, 1H), 1,55 - 1,65 (m, 3H). LCMS: m/z 431 [M+H]+ @ t.r.
5,57 min. HRMS (ESI) calculado para C23H20CIN6O [M+H]+ 431,1382 encontrado 431,139.
2-({(1S)-1-[3-(4-dorofeml)-1,2,4-oxadiazol-5-N]etN}ammo)-8-(2,2-dimetMpropN)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 3-(4-clorofenil), R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 52
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,51 - 8,71 (m, 2H), 7,93 - 8,01 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,31 -5,59 (m, J = 7,17 Hz, 1H), 3,85 -4,35 (m, 3H), 1,69 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,59 (m, 9H). LCMS: m/z 439 [M+H]+ @ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C22H24ClN6O2 [M+H]+ 439,1644 encontrado 439,164.
8-bencil-2-({(1S)-1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = bencilo, A = 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 3-(4-clorofenil), R6b = H, R3 = R4 = r 5 = H] comp 53
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,96 - 7,17 (m, 5H), 6,35 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,39 (quin, J = 7,00 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 13,79 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,28 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,08 Hz, 3H). LCMS: m/z 459 [M+H]+@ t.r. 6,97 min. HRMS (ESI) calculado para C24H20CIN6O2 [M+H]+ 459,1331 encontrado 459,1336.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 54
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,37 (br. s., 1H), 8,64 (s, 1H), 8,00 - 8,12 (m, 2H), 7,64 -7,79 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6,79 Hz, 1H), 3,90 - 4,07 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,70 (br. s., 9H). LCMS: m/z 405 [M+H]+@ t.r. 5,17 min. HRMS (ESI) calculado para C22H25N6O2 [M+H]+ 405,2034 encontrado 405,2041.
Ejemplo 3
Etapa 8: 2-{(S)-1-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 55
Se disolvió (S)-1-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamina (preparada tal y como se informa en el documento WO2017019429) (13,5 mg, 0,053 mmol) en DMs O (5,0 mL). Se añadió secuencialmente a esta solución 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (15 mg, 0,048 mmol), CsF (8,0 mg, 0,053 mmol) y DIPEA (0,01 mL, 0,058 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 75°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vertió lentamente la mezcla de reacción en agua/salmuera. Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron al vacío. El sólido seco obtenido (16,1 mg, 69% de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 1H), 4,35 -3,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,04 (br. s., 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,91 (t, J = 13,3 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 - 0,31 (m, 6 H). LCMS: m/z 486 [M+H]+ @ t.r. 6,22 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O2 [M+H]+ 486,2675 encontrado 486,2670.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-ilamino]-etil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 56
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (br. s., 1H), 4,37 -3,89 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,27 (br. s., 4H), 3.04 (br. s., 2H), 2.26 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,70 (br. s., 6 H).LCMS: m/z 551 [M+H]+ @ t.r. 6,42 min. HRMS (ESI) calculado para C30H43N6O4 [M+H]+ 551,3341 encontrado 551,3344;
2-{(S)-1-[4-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8,R6b = F, r 7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = H, R5 = F] comp 57
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 -7,11 (m, 2H), 5,04 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39 -3,88 (m, 2H), 3,59 -3,44 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 2H), 2,36 (br. s., 2H), 1,83 (qd, J = 7,0, 13,5 Hz, 2H), 1,62 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,72 (br. s., 9H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ @ t.r. 7,55 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2637;
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = H, R5 = OMe] comp 58
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 (br. s., 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,01 (br. s., 1H), 4,38 -3,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,57 -2,43 (m, 4H), 1,90 -1,76 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,70 (br. s., 9H). LCMS: m/z 500 [M+H]+@ t.r. 7,21 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36F2N5O2 [M+H]+ 500,2832 encontrado 500,2827;
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-Dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-ilamino]-etil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 59
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 - 3,89 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,27 (br. s., 4H), 2,26 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,73 (br. s., 9H). LCMS: m/z 535 [M+H]+@ t.r.
7,43 min. HRMS (ESI) calculado para C30H43N6O3 [M+H]+ 535,3391 encontrado 535,3387;
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R5 = H, R4= Me] comp 60
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,64 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,05 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,27 - 3,86 (m, 4H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 6,9, 13,6 Hz, 2H), 1,61 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 -0,47 (m, 9H). LCMS: m/z 484 [M+H]+ @ t.r. 7,48 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36F2N5O [M+H]+ 484,2883 encontrado 484,2874;
8-(butan-2-il)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -butan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 61
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (br. s., 1H), 8,08 - 8,43 (m, 1H), 7,58 - 7,73 (m, 1H), 7,30 (br. s., 2H), 7,16 -7,25 (m, 2H), 6,17 (br. s., 1H), 4,83 -5,46 (m, 2H), 3,44 -3,55 (m, 2H), 2,53 -2,61 (m, 2H), 2,30 -2,41 (m, 2H), 1,74
1,93 (m, J = 6,79, 13,46, 13,46 Hz, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 8 H), 0,30 - 1,21 (m, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,04 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2567;
8-[(2S)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoropiperidm-1-M)metM]feml}etM]ammo}pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-butan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 62
H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,56 (br. s., 1H), 8,08 - 8,43 (m, 1H), 7,58 - 7,73 (m, 1H), 7,30 (br. s., 2H), 7,16 -7,25 (m, 2H), 6,17 (br. s., 1H), 4,83 -5,46 (m, 2H), 3,44 -3,55 (m, 2H), 2,53 -2,61 (m, 2H), 2,30 -2,41 (m, 2H), 1,74 -1,93 (m, J = 6,79, 13,46, 13,46 Hz, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 8 H), 0,30 - 1,21 (m, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,03 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2574;
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de etilo [(I), X = N, R2 = etilo-2-propanoato, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 63
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,59 - 8,65 (m, 1H), 8,45 - 8,57 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 3,36, 7,93 Hz, 2H), 7,16 - 7,26 (m, 2H), 6,24 (d, J = 13,95 Hz, 1H), 5,66 - 5,90 (m, 1H), 4,89 - 5,13 (m, 1H), 3,96 - 4,06 (m, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 4H), 2,32-2,39 (m, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 2H), 1,61 (br. s., 2H), 1,38 - 1,54 (m, 3H), 1,17 ( d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS: m/z 500[M+H]+@ t.r. 6 , 6 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32F2N5O4 [M+H]+ 500,2468 encontrado 500,2463;
2-[2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoropiperidm-1-M)metM]fenM}etN]ammo}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidm-8(7H)-il]propanonitrilo [(I), X = N, R2 = 2-propanonitrilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, r 7-r 8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 64
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,60 - 8,73 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 6,23-6,53 (m, 2H), 5,08 - 5,34 (m, 1H), 3,44 - 3,55 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 2H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 6 H). LCMS: m/z 453 [M+H]+@ t.r. 6,24 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27F2N6O [M+H]+ 453,2209 encontrado 453,2198;
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 65
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,54-8,59 (m, 1H), 8,33 - 8,40 (m, 1H), 7,62 - 7,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 6,09- 6,23 (m, 1H), 4,97 - 5,09 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 1H), 3,50 (br. s. 2H), 2,53 - 2,61 (m, 2H), 2,32 - 2,39 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 1,57 - 1,65 (m, 2H), 1,44 - 1,53 (m, 3H), 0,99 -1,10 (m, 3H), 0,61-0,77 (m, 3H), 0,06-0,1 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS: m/z 470 [M+H]+ @ t.r. 7,22 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,2721;
8-[(1S)-1-ciclohexiletil]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(1S)-1-ciclohexiletilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 66
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53-8,59 (m, 1H), 8,35 - 8,40 (m, 1H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 6,08 6,23 (m, 1H), 5,10 -5,21 (m, 1H), 4,79-4,97 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 4H), 2,53 -2,61 (m, 2H), 2,32 -2,39 (m, 2H), 1,74 - 2,06 (m, 4H), 1,43 - 1,66 (m, 5H), 0,66 - 1,44 (m, 9H), 0,42 - 0,52 (m, 1H). LCMS: m/z 510 [M+H]+ @ t.r. 7,90 min. HRMS (ESI) calculado para C29H38F2N5O [M+H]+ 510,3039 encontrado 510,3040;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 67
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53-8,61 (m, 1H), 8,34-8,42 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,63 Hz, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 2H), 6,10-6,24 (m, 1H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,54 (br. s. 2H), 2,43-2,48 (m, 4H), 1,85 - 1,97 (m, 5H), 1,44-1,51 (m, 3H), 1,0 -1,08 (m, 3H), 0,59-0,76 (m, 3H), 0,06-0,1 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ @ t.r. 7,16 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2639;
2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 68
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54-8,61 (m, 1H), 8,33-8,42 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,63 Hz, 1H), 7,05 - 7,21 (m, 2H), 6,10-6,25 (m, 1H), 4,94 - 5,05 (m, 1H), 4,75-4,86 (m, 1H), 3,52 (br. s. 4H), 3,44 (br. s. 2H), 2,33 (br. s., 4H), 1,92 - 1,97 (m, 1H), 1,43-1,51 (m, 3H), 1,0 -1,08 (m, 3H), 0,54-0,76 (m, 3H), 0,05-0,1 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 454 [M+H]+ @ t.r. 6,07 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33N5O2 [M+H]+ 454,2613 encontrado 454,2612;
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 69
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,41 (q, J = 7,02 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,15-1,22 (m, 3H), 0,98 (s, 9H). LCMS: m/z 484 [M+H]+@ t.r. 7,64 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36F2N5O [M+H]+ 484,2883 encontrado 484,2876;
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-fenilpropil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = etilo, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 70
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,76 - 5,09 (m, 1H), 3,96 - 4,32 (m, 2H), 1,65 - 1,93 (m, 2H), 0,85 - 0,98 (m, 3H), 0,80 (br. s., 9H). LCMS: m/z 351 [M+H]+ @ t.r. 7,16 min. HRMS (ESI) calculado para C21H27N4O [M+H]+ 351,2180 encontrado 351,2180;
8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, ] comp 145
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,21 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,88 - 5,26 (m, 1H), 4,05 - 4,30 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (br. s., 9H). LCMS: m/z 353 [M+H]+ @ t.r. 5,78 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O2 [M+H]+ 353,1972 encontrado 353,1976;
éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenoxi)-piperidina-1-carboxNico [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propil), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -O-R7, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4-piperidina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 146
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,62 (m, 1H), 8,23 - 8,37 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,42 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,04 -6,29 (m, 1H), 4,77 - 5,33 (m, 4H), 4,51 (spt, J = 4,0 Hz, 1H), 3,68 (br. s., 2H), 3,26 (br. s., 2H), 1,40 - 2,11 (m, 8 H), 0,13 - 1,19 (m, 9H). LCMS: m/z 570 [M+H]+ @ t.r. 7,59 min. HRMS (ESI) calculado para C33H40N5O4 [M+H]+ 570,3075 encontrado 570,3100
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -(3,3-difluoroazetidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 147
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 7,17 Hz, 1H), 3,93 -4,32 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,54 (t, J = 12,43 Hz, 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,76 (br. s., 9H). LCMS: m/z 442 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30N5O [M+H]+ 442,2413 encontrado 442,2423.
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -(3,3- difluoropirrolidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 148
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,21 Hz, 1H), 3,87 -4,34 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 2,64 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,73 (br. s., 9H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,13 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2582.
8-[(2R)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2R)-butan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -(3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 149
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,21 Hz, 1H), 3,87 -4,34 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 2,64 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,73 (br. s., 9H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,02 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2568.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-fluorofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 150
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,05-7,21 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 4,95-5,03 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,59 -2,67 (m, 4H), 1,59 - 1,68 (m, 1H), 1,48 (m, 3H), 0,95 - 1,08 (m, 9H), 0,73 (d, J = 6,25 Hz, 3H), 0,08 (d, J = 6,25 Hz, 3H). LCMS: m/z 482 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C27H37FN5O2 [M+H]+ 482,2926 encontrado 482,2931.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-fluorofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 151
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,13 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,33 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 3,86 - 4,35 (m, 2H), 3,47 - 3,63 (m, 2H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 2,57 - 2,71 (m, 2H), 1,54 -1,71 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,25 Hz, 6 H), 0,70 (br. s., 9H). LCMS: m/z 482 [M+H]+ @ t.r. 7,08 min. HRMS (ESI) calculado para C27H37FN5O2 [M+H]+ 482,2926 encontrado 482,2931.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = 2-F, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 152
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 11,44 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 0,92, 7,93 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,35 (quin, J = 7,05 Hz, 1H), 3,92 -4,34 (m, 2H), 3,50 (d, J = 2,14 Hz, 2H), 2,44 (br. s., 4H), 1,82 -2,02 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,71 (br. s., 9H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ @ t.r. 7,43 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2637.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = 2-F, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 153
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,07, 7,93 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,35 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,86 - 4,33 (m, 2H), 3,54 (t, J = 4,35 Hz, 4H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,72 (br. s., 9H). LCMS: m/z 454 [M+H]+ @ t.r. 6,33 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33FN5O2 [M+H]+ 454,2613 encontrado 454,2603.
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = Br, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 163
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 4,88-4,98 (m, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,12 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 0,08 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 415 [M+H]+@ t.r. 7,14 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24BrN4O [M+H]+ 415,1128 encontrado 415,1143.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 164
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,20- 7,31 (m, 4H), 6,18 (d, J = 9,45 Hz, 1H), 6,01-6,10 (m, 1H), 4,79 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,51 (m, 2H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 2,57 - 2,71 (m, 2H), 1,87 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 1,56- 1,71 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,95 - 1,05 (m, 6 H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ @ t.r.
6,35 min. HRMS (ESI) calculado para C25H37F3N5O2 [M+H]+ 490,2425 encontrado 490,2415.
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b =, R7-R8 = (3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 170
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (br. s., 1H), 8,36 (d, J = 6,71Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,44 - 5,56 (br. s., 1H), 4,99 (m, 2H), 3,49 (br. s., 2H), 2,53 - 2,61 (m, 2H), 2,31 - 2,35 (m, 2H), 1,74 - 1,93 (m, J = 6,79, 13,46, 13,46 Hz, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,38
- 1,56 (m, 9H). LCMS: m/z 442 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30F2N5O [M+H]+ 442,2413 encontrado 442,2418.
8-[(1S)-1-cidopropNetN]-2-£[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfolm-4-M]metM}-3-fluorofeml)etM]ammo}pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (1S)-1-ciclopropiletilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b =, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 171
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,53-8,59 (br. s., 1H), 8,34-8,41 (br. s., 1H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19- 7,33 (m, 4H), 6,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,89 - 5,00 (br. m., 1H), 4,54 (br. m. 1H), 3,52 (br. s., 2H), 3,37 (s, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 1H) 1,41 -1,61 (m, 6 H), 0,97 (m, 6 H), 0,25 -0,64 (m, 4H). LCMS: m/z 462 [M+H]+@ t.r. 6,26 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36N5O2 [M+H]+ 462,2864 encontrado 462,2872.
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = 2-oxo-quinolin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 6-cloro, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 172
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 12,04 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,21, 8,62 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,93-5,08 (m, 1H), 4,71 (q, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 6,41 Hz, 3H), -0,24 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ t.r. 5,68 min. HRMS (ESI) calculado para C23H24ClNsO2 [M+H]+ 438,1692 encontrado 438,1685.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 173
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,16 ( d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,78 - 5,15 (br. m., 2H), 3,71 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 0,98 - 1,22 (m, 3H), 0,61 - 0,80 (m, 3H), 0,12 - 0,17 (m, 3H). LCMS: m/z 422 [M+H]+ t.r. 6,3 min. HRMS (ESI) calculado para C24H31N5O2 [M+H]+ 422,2551 encontrado 422,2545.
Bencil-4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil] fenil}piperazina-1-carboxilato [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = bencil-piperazina-1-carboxilato, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 174
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,55 (br. s., 1H), 8,24 ( d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,77 - 4,97 (br. m., 2H), 3,51 (br. s., 4H), 3,04 (br. s., 4H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 1,16 - 1,21 (br. m. 3H), 0,55 0,75 (m, 3H), 0,13 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 555 [M+H]+ t.r. 7,38 min. HRMS (ESI) calculado para C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 encontrado 555,3092.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 176
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,56 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,11 - 7,26 (m, 2H), 6,9 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,19 (m, 1H), 4,78 - 5,15 (br. m., 2H), 3,21 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 0,98 - 1,22 (m, 3H), 0,61 -0,80 (m, 3H), 0,12 - 0,17 (m, 3H). LCMS: m/z 421 [M+H]+ t.r. 4,98 min. HRMS (ESI) calculado para C24H33N6O [M+H]+ 421,2711 encontrado 421,2714.
2-({(1S)-1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-etilpiperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 177
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,56 (br. s., 1H), 8,25 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,75 - 5,19 (m, 2H), 3,05 (br. s., 4H), 2,46 (br. s., 4H), 2,34 (q, J = 7,10 Hz, 2H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 1,03 - 1,22 (m, 3H), 1,01 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 0,61 - 0,79 (m, 3H), 0,14 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 449 [M+H]+ t.r. 5,25 min. HRMS (ESI) calculado para C26H37N6O [M+H]+ 449,3024 encontrado 449,3021.
-{2-fluoro-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metMbutan-2-N]-7-oxo-7,8-dihidropiNdo[2,3-d]pirimidm-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = F, R7-R8 = bencil-piperazina-1-carboxilato, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 178
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,59 (s, 1H), (8,29 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 3,97, 9,00 Hz, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 6,95 - 7,15 (m, 3H), 6,05 - 6,30 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,53 (br. s., 4H), 2,91 (br. s., 4H), 1,95 (m,1H), 1,41 - 1,49 (m, 3H), 1,02 - 1,11 (m, 3H), 0,59 - 0,77 (m, 3H), 0,09 - 0,13 (m, 3H). LCMS: m/z 573 [M+H]+ t.r. 7,48 min. HRMS (ESI) calculado para C32H38FN6O [M+H]+ 573,2984 encontrado 573,3004.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A piridin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 180
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,11 br,, s, 1H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,43 - 1,52 (m, 3H), 0,98 - 1,08 (m, 3H), 0,55 - 0,81 (m, 3H), 0,17 (d, J = 6,56 Hz, 1H). LCMS: m/z 422 [M+H]+ t.r. 4,63 min. HRMS (ESI) calculado para C23H32N7O [M+H]+ 422,266 encontrado 422,267.
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster tercbutílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 185
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz,1H), 7,22 (d, J = 8,08 Hz,1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,01 - 4,21 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,38 - 3,47 (br. s., 8 H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,89 (m, 3H). LCMS: m/z 493 [M+H]+ t.r. 6,37 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36N6O3 [M+H]+ 493,2922 encontrado 493,2921.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 188
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 6,04 - 6,29 (m, 1H), 4,69 - 5,09 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,17 - 3,25 (m, J = 4,73 Hz, 2H), 2,91 (br. s., 2H), 2,78 (s, 3H), 2,58 (br. quin. J = 4,70 Hz, 2H), 1,44 - 1,54 (m, 4H), 0,99 - 1,09 (m, 3H), 0,58 -0,76 (m, 3H), 0,08 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 463 [M+H]+ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O2 [M+H]+ 463,2816 encontrado 463,2819.
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster tercbutílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 189
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,94 - 4,35 (m, 2H), 3,37 -3,62 (m, 8 H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 507 [M+H]+ t.r. 5,78 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O4 [M+H]+ 507,2715 encontrado 507,2722.
4-{4-[(1S)-1-{[4-ciano-8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidm-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = CN, R4 = R5 = H] comp 200
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,94 - 4,35 (m, 2H), 3,37 -3,62 (m, 8 H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 560 [M+H]+ t.r. 10,34 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N7O3 [M+H]+ 560,3344 encontrado 560,3362.
4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]am ino}etil]fenil}propil]piperazina-1-carboxilato de fenilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CHR14 NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster fenólico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 225
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,48 (br. s. 1H), 5,00 (br. s., 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,36 (m, 1H), 2,30 (br. s., 4H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 1,63 - 1,73 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (br. s., 6 H), 0,67 -0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 555 [M+H]+t.r. 8 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 encontrado 555,3085.
4-[(1R)-1-£4-[(1S)-1-£[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]am ino}etil]fenil}propil]piperazina-1-carboxilato de fenilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CHR14 NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster fenólico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 226
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,48 (br. s. 1H), 5,00 (br. s., 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,36 (m, 1H), 2,30 (br. s., 4H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 1,63 - 1,73 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (br. s., 6 H), 0,67 -0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 555 [M+H]+t.r. 8 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 encontrado 555,3085.
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-pent-2-en-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = (2E)-pent-2-en-3-ilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 250
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,51 - 8,60 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,42 - 5,82 (m, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 2.44 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.24 - 1.54 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H). LCMS: m/z 377 [M+H]+t.r. 13,71 min.
Ejemplo 4
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 13, comp 71
A una suspensión con agitación de 2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50 mg, 0 , 1 2 mmol) preparada como se describió en el ejemplo 1 , en diclorometano anhidro (5 mL) se añadió por goteo bajo argón una solución BBr3 1M (1 mL, 1 mmol) en DCM a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y luego con agua y salmuera. Después de secar con Na2SO4 se eliminó el disolvente para dar el crudo que se purificó mediante columna cromatográfica eluida con DCM/MeOH 95/5 para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 70% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 3H), 7,00 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,34 Hz, 1H), 4,97 - 5,07 (m, 1H), 1,38 - 1,46 (m, 4H). LCMS: m/z 407 [M+H]+ t.r.
6,05 min. HRMS (ESI) calculado para C22H20ClN4O2 [M+H]+ 407,127 encontrado 407,1276.
De acuerdo con el mismo procedimiento se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-hidroxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CI, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 72
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,10 - 9,70 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 -7,38 (m, 4H), 6,96 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,32 (d, J =13,88 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 14,03 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H).LCMS: m/z 407 [M+H]+t.r.
5,93 min. HRMS (ESI) calculado para C22H20ClN4O2 [M+H]+ 407,127 encontrado 407,1274.
Ejemplo 5
Ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoico [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-COOH, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 3, comp 73
Se añadió hidróxido de litio (0,022 g, 0,52 mmol) a una solución de 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo (0,030 g, 0,07 mmol) en THF:agua (1:1,2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente (THF) bajo presión reducida y se diluyó el residuo acuoso con agua. La fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico (1 M) hasta que ocurrió la precipitación, se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,029 g, 99% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,77 (br. s., 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,66 - 7,93 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 1H), 6,87 - 7,05 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 15,25 Hz,
1H), 5,28 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 4,98 - 5,15 (m, 1H), 1,38 - 1,53 (m, 3H). LCMS: m/z 437 [M+H]+ t.r. 4,94 min. HRMS (ESI) calculado para C23H19F2N4O3 [M+H]+ 437,142 encontrado 437,1413.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoico [(I), X = N, R2 = 2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-COOH, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 74
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 12,77 (br. s., 1H), 8,59 - 8,70 (m, 1H), 8,52 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 2H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 6,85 - 7,10 (m, 1H), 6,53 - 6,81 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,39 - 5,53 (m, 1H), 5,22 (d, J = 15,40 Hz, 1H), 4,85 - 5,04 (m, 1H), 1,37 - 1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 419 [M+H]+t.r. 4,97 min. HRMS (ESI) calculado para C23H20FN4O3 [M+H]+419,1514 encontrado 419,1517.
Ejemplo 6
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencN)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidm-2-N]ammo}etM]-N-(4,4-difluorociclohexil)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluorociclohexil, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 4, comp 75
Una solución de TBTU (12 mg, 0,04 mmol) en DCM (1 mL) se añadió a una solución de ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil benzoico (10 mg, 0,02 mmol), DIPEA (10 jl, 0,06 mmol) y 4,4-difluorociclohexilamina clorhidrato (6 , 8 mg, 0,04 mmol) en DCM (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se eliminaron los disolventes al vacío, se particionó el residuo entre DCM y agua y se secó la fase orgánica. Se purificó el crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/35/5) para rendir el compuesto del título (9,95 mg, 90% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,98 - 5,12 (m, 1H), 3,88 - 4,02 (m, 1H), 1,80 -2,11 (m, 6 H), 1,61 (q, J = 12,15 Hz, 2H), 1,32 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 554 [M+H]+t.r. 4,85 min. HRMS (ESI) calculado para C29H28F4N5O2 [M+H]+ 554,2174 encontrado 554,2181.
De acuerdo con la misma metodología, pero empleando derivados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = N-1-metilpiperidin-4-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 76
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 7,40 Hz, 1H), 3,61 - 3,78 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,92 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 11,59 Hz, 2H), 1,55 (tq, J = 3,70, 12,10 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 533 [M+H]+ t.r. 4,82 min. HRMS (ESI) calculado para C29H31F2N6O2 [M+H]+ 533,2471 encontrado 533,2473.
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 77
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 6,92 - 7,01 (m, J = 8,08, 8,08 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 5,04 - 5,19 (m, 1H), 3,66 (br. s., 2H), 3,40 (br. s. 2H), 2,01 (br. s. 4H), 1,39 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 540 [M+H]+ t.r. 6,03 min. HRMS (ESI) calculado para C28H26F4N5O2 [M+H]+ 540,2017 encontrado 540,2028.
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 78
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,20 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 4,99 - 5,09 (m, 1H), 3,92 - 4,03 (m, 1H), 3,87 (d, J = 10,07 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 11,60 Hz, 2H), 1,73 (tdd, J = 2,02, 3,91, 12,64 Hz, 2H), 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 520 [M+H]+ t.r. 5,2 min. HRMS (ESI) calculado para C28H28F2N5O3 [M+H]+ 520,2155 encontrado 520,2153.
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidm-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 79
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,62 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,91-4,07 (m, 3H), 1,81-2,07 (m, 6 H), 1,55 - 1,67 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,67 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 498 [M+H]+ t.r. 6,27 min. HRMS (ESI) calculado para C27H34F2N5O2 [M+H]+ 498,2675 encontrado 498,269.
N-ciclopentil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = -ciclopentilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 80
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,49 - 8 , 6 6 (m, 1H), 8,43 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,71 - 7,83 (m, 2H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 6,79 Hz, 1H), 3,84 -4,35 (m, 3H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,60 -1,71 (m, 2H), 1,42 - 1,57 (m, 7H), 0,62 - 1,00 (m, 9H). LCMS: m/z 498 [M+H]+ t.r. 6,21 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N5O2 [M+H]+ 448,2707 encontrado 448,2706.
N-ciclohexil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = ciclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 81
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,63 (m, 1H), 8,12 - 8,46 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,71 - 7,83 (m, 2H), 7,59 -7,70 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,83 - 5,33 (m, 1H), 3,90 -4,35 (m, 2H), 3,73 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 1,78 (br. s., 2H), 1,71 (br. s., 2H), 1,54 - 1,65 (m, J = 11,74 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,21 - 1,35 (m, 4H), 1,04 - 1,16 (m, 1H), 0,60 - 0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 462 [M+H]+ t.r. 6,51 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36N5O2 [M+H]+ 462,2864 encontrado 462,2861.
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidm-2-il]amino}etil)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = Cl, R7 = -4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 82
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,64 (m, 1H), 8,46 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,14 - 8,37 (m, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,22 -7,41 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,97 - 5,30 (m, 1H), 3,74 -4,33 (m, 3H), 1,78 -2,09 (m, 6 H), 1,50 - 1,62 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,72 -0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 532 [M+H]+t.r. 6,47 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33CIN5O2 [M+H]+ 532,2286 encontrado 532,2276.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 83
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,24 (br. s., 1H), 7,66 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,33 -7,41 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,17 (br. s., 1H), 3,90 -4,28 (m, 2H), 3,55 (br. s., 4H), 1,88 -2,10 (m, 4H), 1,51 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,78 (br. s., 9H). LCMS: m/z 484 [M+H]+t.r. 6,18 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32C F 2N5O2 [M+H]+ 484,2519 encontrado 484,2524.
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)-2-fluorobenzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = F, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 84
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,64 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,94 - 5,29 (m, J = 7,17, 7,17 Hz, 1H), 3,81 - 4,30 (m, 3H), 1,77 - 2,08 (m, 6 H), 1,57 (d, J = 10,07 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,62 - 0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 516 [M+H]+ t.r. 6,47 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33F3N5O2 [M+H]+ 516,2581 encontrado 516,2584.
N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 3,3-difluorociclobutilo , R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 85
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,71 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 8,47 - 8,63 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,57 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,03 - 5,31 (m, 1H), 3,88 - 4,31 (m, 3H), 2,85 - 3,02 (m, 3H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,54 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 470 [M+H]+ t.r. 6,05 min. HRMS (ESI) calculado para C25H29F2N5O2 [M+H]+ 470,2362 encontrado 470,2355.
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONH2, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 86
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,81 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 - 5,38 (m, J = 7,09, 7,09 Hz, 1H), 3,81 -4,34 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,49 - 1,04 (m, 9H). LCMS: m/z 380 [M+H]+t.r. 5,03 min. HRMS (ESI) calculado para C21H26N5O2 [M+H]+ 380,2081 encontrado 380,2093.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4-hidroxipiperidin-1-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 87
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 (quin, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 3,81 Hz, 1H), 3,91-4,25 (m, 2H), 3,71 (dq, J = 3,28, 7,85 Hz, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,04-3,22 (m, 2H), 1,61-1,79 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,21-1,39 (m, 2H), 0,71 (br. s., 9H). LCMS: m/z 464 [M+H]+t.r. 5,1 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N5O3 [M+H]+ 464,2656 encontrado 464,2658.
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = Cl, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 88
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,09 (quin, J = 6,79 Hz, 1H), 3,97 -4,29 (m, 2H), 3,84 -3,97 (m, 1H), 1,88 -2,11 (m, 4H), 1,85 (d, J = 12,66 Hz, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,84 (br. s., 9H). LCMS: m/z 532 [M+H]+ t.r. 6,58 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33C F 2N5O3 [M+H]+ 532,2286 encontrado 532,2289.
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = F, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 89
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,64 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 1H), 7,07 - 7,34 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99 - 5,30 (m, J = 6,48, 6,48 Hz, 1H), 3,84 - 4,31 (m, 3H), 1,78 - 2,07 (m, 6 H), 1,52 - 1,64 (m, J = 10,37 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,62 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 516 [M+H]+ t.r. 6,48 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33F3N5O3 [M+H]+ 516,2581 encontrado 516,2580.
Ejemplo 7
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = F, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 1, comp 90
Se disolvió 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzoato de metilo de metilo (100 mg, 0,24 mmol) en 5 mL de THF seco bajo atmósfera de argón a 0°C y se añadió LiAlH4 (1,0 mL de una solución 1 M). La reacción se completó en 30 min, se añadieron unas pocas gotas de NaHCO3 acuoso para formar un precipitado coloidal. Se diluyó la suspensión con AcOEt y se decantó para recoger la fracción orgánica. Las capas orgánicas agrupadas se secaron, filtraron y evaporaron para dar el producto deseado 8 -(2 ,2 -dimetilpropil)-2 -({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como un aceite amarillo fluorescente.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 5,72 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 7,32 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,91 - 4,32 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,77 (br. s., 9H). LCMS: m/z 385 [M+H]+ t.r. 5,63 min. HRMS (ESI) calculado para C21H26FN4O2 [M+H]+ 385,2035 encontrado 385,2043.
Operando de forma análoga, pero empleando productos de partida sustituidos adecuadamente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-m etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = H, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 91
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 1H), 4,43 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 3,93 - 4,00 (m, 1H), 3,84 - 3,90 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 353 [M+H]+ t.r. 5,29 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O2 [M+H]+ 353,1972 encontrado 353,197.
8-(2,6-difluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = H, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 92
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,24 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 7,50 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 423 [M+H]+ t.r. 5,25 min. HRMS (ESI) calculado para C23H21F2N4O2 [M+H]+ 423,1627 encontrado 423,162.
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = F, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 93
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,38 -4,18 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 - 0,90 (m, 6 H). LCMS: m/z 369 [M+H]+t.r.
4,47 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O3 [M+H]+ 369,1921 encontrado 369,1921.
Ejemplo 8
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 2, comp 94
Etapa 1: Preparación de 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzaldehído
Se disolvió 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (75 mg, 0,2 mmol) en DCM (10 mL) en presencia de dióxido de manganeso (347 mg, 4,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la solución a través de una torta de celite y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado para dar el correspondiente aldehido utilizado en el siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación del compuesto del título
Se hizo reaccionar 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzaldehído (30 mg, 0,08 mmol) con 4,4-difluoropiperidina clorhidrato (25 mg, 0,16 mmol) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio (102 mg, 0,48 mmol) en THF durante 4 h. Cuando se completó la reacción se trató con NaHCO3 y AcOEt. Se evaporó la fase orgánica al vacío y se purificó el crudo mediante columna cromatográfica con (DCM/AcOEt/EtOH 7/2/1) para dar el compuesto del título.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,87 - 5,40 (m, J = 7,02, 7,02 Hz, 1H), 3,76 - 4,40 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,47 (br. s., 4H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,50 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ t.r.
7,15 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2636.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando otras aminas, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 95
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 3,81-4,06 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,84 - 2,00 (m, 5H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,56 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ t.r. 6,9 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,257.
8-bencil-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7 -R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 96
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,98 - 7,38 (m, 9H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 4,94 - 5,12 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,39 - 2,46 (m, 4H), 1,83 -1,98 (m, 4H), 1,34 -1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ t.r. 7,87 min. HRMS (ESI) calculado para C28H30F2N5O [M+H]+ 490,2413 encontrado 490,2403.
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 97
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 - 8,67 (m, 1H), 8,07 - 8,47 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,19 - 7,36 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 6,54 -6,82 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,44 - 5,55 (m, 1H), 5,24 - 5,36 (m, 1H), 4,73 - 5,12 (m, 1H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 2,42 (br. s., 6 H), 1,83 -1,99 (m, 4H), 1,32 - 1,44 (m, 3H). LCMS: m/z 508 [M+H]+ t.r. 8,2 min. HRMS (ESI) calculado para C28H29F3N5O [M+H]+ 508,2319 encontrado 508,2307.
8-(2,6-difluorobencil)-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 98
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 8,24 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,99 - 5,13 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,42 (br. s., 4H), 1,86 - 1,97 (m, 4H), 1,31 - 1,50 (m, 3H). LCMS: m/z 526 [M+H]+ t.r. 8,03 min. HRMS (ESI) calculado para C28H28F4N5O [M+H]+ 526,2225 encontrado 526,2216.
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 99
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,09 - 7,21 (m, 2H), 6,91 - 7,06 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 4,99 - 5,28 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,34 (br. s., 1H), 2,42 (br. s., 4H), 1,86 - 1,97 (m, 4H), 1,34 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 526 [M+H]+ t.r. 8,05 min. HRMS (ESI) calculado para C28H28F4N5O [M+H]+ 526,2225 encontrado 526,2215.
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil)ammo]-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-fluoroetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 100
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,15 - 6,31 (m, 1H), 4,93 - 5,28 (m, 1H), 4,14-4,52 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 446 [M+H]+t.r. 5,76 min. HRMS (ESI) calculado para C28H27F3N5O [M+H]+ 446,2162 encontrado 446,2166.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 101
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,15 - 6,31 (m, 1H), 4,93 - 5,28 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 2H), 3,47 (br. s., 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3H). LCMS: m/z 442 [M+H]+ t.r. 6,58 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30F2N5O [M+H]+ 442,2413 encontrado 442,2411.
2-({(1S)-1-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = azepan-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 102
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,95 - 5,32 (m, 1H), 3,85 - 4,21 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 2H), 2,54 (br. s., 4H), 1,53 (br. s., 8H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,17 -1,42 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,40 Hz, 3H). LCMS: m/z 420 [M+H]+ t.r. 4,95 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N5O [M+H]+ 420,2758 encontrado 420,2763.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7 -R8 = 4-acetilpiperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 103
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 - 5,26 (m, 1H), 3,85 - 4,12 (m, 2H), 3,43-3,46 (m, 6 H), 2,17 - 2,33 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,22 - 1,40 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,40 Hz, 3H). LCMS: m/z 449 [M+H]+ t.r. 4,97 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33N6O2 [M+H]+ 449,266 encontrado 449,2663.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4,4 difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 104
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,51 - 8,63 (m, 1H), 8,41 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,14 -6,29 (m, 1H), 4,97 - 5,30 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 7,40, 12,12 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 7,70, 12,28 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,83 - 1,96 (m, 5H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ t.r. 6,89 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2564.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = r 4 = R5 = H] comp 105
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,04 -5,11 (m, 1H), 3,96-4,26 (m, 2H), , 3,48 (s, 2H), 2,44 (d, J = 4,12 Hz, 4H), 1,84 - 1,99 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,68-0,94 (m, 9H). LCMS: m/z 470 [M+H]+ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,2723.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2,2-trifluoroetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 106
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 - 8 , 6 8 (m, 1H), 8,29 - 8,60 (m, 1H), 7,63 - 7,84 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,98 -5,11 (m, 2H), 4,64 -4,88 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,79 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 482 [M+H]+t.r. 6,64 min. HRMS (ESI) calculado para C23H25F5N5O [M+H]+ 482,1974 encontrado 482,1974.
8-[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,3-difluoro-2-(fluorometil)propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 107
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,66 (m, 1H), 8,49 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,16 -6,34 (m, 1H), 5,18-5,21 (m, 1H), 4,35-4,66 (m, 6H), 3,47 (s, 2H), 2,44 (br. s., 4H), 1,84 - 1,99 (m, 4H), 1,42 - 1,53 (m, 3H). LCMS: m/z 510 [M+H]+t.r. 6,42 min. HRMS (ESI) calculado para C25H29F5N5O [M+H]+ 510,2287 encontrado 510,228.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 108
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 6,27 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,04 - 5,15 (m, 1H), 4,66 - 4,80 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 6,41, 13,88 Hz, 1H), 4,09 -4,29 (m, J = 8,08 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,85 - 1,98 (m, 4H), 1,44 -1,53 (m, 3H). LCMS: m/z 564 [M+H]+ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C25H26F8N5O [M+H]+ 564,2004 encontrado 564,1195.
8-(cidobutilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclobutilm etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 109
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J =7,93 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99 - 5,32 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 7,24, 12,43 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 7,70, 12,43 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 1H), 1,91 (t, J = 13,96 Hz, 4H), 1,66 - 1,76 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 468 [M+H]+ t.r. 6,96 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32F2N5O [M+H]+ 468,257 encontrado 468,2566.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 110
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J =7,93 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,91 - 5,31 (m, J = 6,90 Hz, 1H), 3,89 - 4,30 (m, 2H), 3,53 (t, J = 4,42 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,30 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,47 - 0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 436 [M+H]+ t.r. 5,8 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N5O2 [M+H]+ 436,2707 encontrado 436,2716.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -pirrolidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 111
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,47 - 8 , 6 6 (m, 1H), 7,99 - 8,44 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,95 -5,35 (m, J = 7,17, 7,17 Hz, 1H), 3,83-4,30 (m, 2H), 3,51 (br. s., 2H), 2,32 - 2,43 (m, 4H), 1,66 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,56 - 1,00 (m, 9H). LCMS: m/z 420 [M+H]+ t.r. 5,29 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N5O [M+H]+ 420,2758 encontrado 420,2761.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-(2-metilbencil)piNdo[2,3-d]pinmidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metilbencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 112
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,30 Hz, 1H) 8,47 - 7,23 (dd, J = 7,78, 7,23, Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,17 Hz, 1H), 7,0,3 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 7,47 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 4,82 (m, J = 7,32 Hz, 1H), 3,46 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 4H), 1,87-1,96 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 504 [M+H]+ t.r. 6,97 min. HRMS (ESI) calculado para C29H32F2N5O [M+H]+ 504,257 encontrado 504,2578.
8-(ciclohexilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclohexilm etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 113
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J =8,08 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 (quin, J = 7,17 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 7,40, 12,28 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 7,63, 12,35 Hz, 1H), 33,47 (s, 2H), 2,41 - 2,47 (m, 4H), 1,84 - 1,96 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,48 1,55 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,89-1,43 m 6 H). LCMS: m/z 496 [M+H]+t.r. 7,52 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36F2N5O [M+H]+ 496,2883 encontrado 496,2885.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metoxietil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 114
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,51 - 8,61 (m, 1H), 8,18 - 8,48 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,93 - 5,30 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,45 - 3,51 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,43 (br. s., 4H), 1,81 - 1,96 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 458 [M+H]+ t.r. 5,79 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30F2N5O2 [M+H]+ 458,2362 encontrado 458,2368.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 115
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8 , 6 6 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,44, 9,00 Hz, 1H), 7,17 -7,25 (m, 1H), 6,93 (s, 4H), 6,55 (dd, J = 4,96, 8,31 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 16,17 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 16,17 Hz, 1H), 4,79 (quin, J = 7,44 Hz, 1H), 3,38 m, 2H), 2,29 - 2,45 (m, 4H), 1,82 - 1,97 (m, 4H), 1,26 - 1,44 (m, 3H). LCMS: m/z 576 [M+H]+ t.r. 7,37 min. HRMS (ESI) calculado para C29H28F6N5O [M+H]+ 576,2193 encontrado 576,21938.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 116
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,02 - 5,29 (m, 1H), 4,31 - 4,55 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,85 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,79 - 1,17 (m, 6 H). LCMS: m/z 524 [M+H]+ t.r.
7,34 min. HRMS (ESI) calculado para C26H31F5N5O [M+H]+ 524,2444 encontrado 524,2455.
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = r 4 = R5 = H] comp 117
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,13 Hz, 1H), 3,93-4,23 (m, 2H), 3,46 -3,55 (m, 2H), 2,56 (d, J = 11,74 Hz, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,36 (br. s. 2H), 1,84 (spt, J = 6,80 Hz, 2H), 1,61 (quin, J = 5,83 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,71 (br. s., 9H). LCMS: m/z 470 [M+H]+t.r. 7,31 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,272.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(2-etilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = Me, R4 = R5 = H] comp 118
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,33 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 4,69 - 5,40 (m, 1H), 3,94 - 4,01 (m, 1H), 3,79 - 3,88 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (br. s., 4H), 1,83 - 1,97 (m, J = 13,88, 13,88 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 576 [M+H]+ t.r. 7,01 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,2723.
2-{(S)-1-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 119
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,63 - 3,73 (m, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 1,98 - 1,79 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 - 0,80 (m, 6H), LCMS: m/z 472 [M+H]+t.r.
6 , 8 6 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O2 [M+H]+ 472,2519 encontrado 472,2520.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[2-(hidroximetil)-2-metilpentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metilpentilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a =4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 120
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (d, J = 3,97 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,11 - 7,28 (m, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,05 - 5,38 (m, 1H), 4,15-4,48 (m, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,86 - 3,22 (m, 2H), 2,44 (br. s., 4H), 1,92 (t, J = 13,80 Hz, 4H), 1,47 (dd, J = 2,82, 6,94 Hz, 3H), 1,12-1,46 (m, 4H), 0,82-0,89 (m, 3H), 0,65-0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 514 [M+H]+ t.r. 6,99 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38F2N5O2 [M+H]+ 514,2988 encontrado 514,2994.
Ejemplo 9
Ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirim idin-8(7H)-il]propanoico [(I), X = N, R2 = ácido 2,2-dimetil-3-propanoico, A = naftalen-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 8, comp 121
Se añadió hidróxido de lito (0,022 g, 0,52 mmol) a una solución de 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo (0,030 g, 0,07 mmol) en THF:agua (1:1, 2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente (THF) bajo presión reducida y se diluyó el residuo acuoso con agua. Se aciduló la fase acuosa con ácido clorhídrico (1 M) hasta que ocurrió una precipitación, se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,029 g, >99%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 12,08 (br. s. 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,81 - 7,94 (m, 4H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,22, 8,54 Hz, 1H), 7,37 - 7,51 (m, 2H), 6,17 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,19 - 5,35 (m, J = 7,02 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,96 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 12,81 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). LCMS: m/z 417 [M+H]+ t.r. 4,74 min. HRMS (ESI) calculado para C24H25N4O3 [M+H]+ 417,1921 encontrado 417,1924.
Ejemplo 10
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-3-propanamida, A = naftalen-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, r 8 =H, R3 = r 4 = R5 = H] conv. 9, comp 122
Se añadió a una solución de TBTU (32 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 mL), ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoico (20 mg, 0,05 mmol), DIPEA (10 pl, 0,06 mmol) e hidrato amónico al 30% (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se eliminaron los disolventes al vacío, se particionó el residuo entre DCM y agua, y se secó la fase orgánica. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/30/10) para proporcionar el compuesto del título (18 g, 90% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 - 7,90 (m, 3H), 7,55 - 7,69 (m, 2H), 7,40 -7,51 (m, 2H), 7,13 (br. s., 1H), 6,91 (br. s., 1H), 6,19 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 7,24 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 13,12 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,81 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). LCMS: m/z 417 [M+H]+ t.r. 4,74 min. HRMS (ESI) calculado para C24H25N4O3 [M+H]+ 417,1921 encontrado 417,1924.
N,2,2-trimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = N,2,2-trimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 123
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,49 - 8,61 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,68 - 7,98 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,23 - 7,47 (m, 4H), 7,12 - 7,22 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,22 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 4,17 - 4,37 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,88 -1,11 (m, 6 H). LCMS: m/z 380 [M+H]+t.r. 5,03 min. HRMS (ESI) calculado para C21H26N5O2 [M+H]+ 380,2081 encontrado 380,2086.
N,N,2,2-tetrametil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = N,N,2,2-tetrametil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 124
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,52 - 8,63 (m, 1H), 8,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,22 (m, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 2,79 - 3,12 (m, 6 H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,90 - 1,17 (m, 6 H). LCMS: m/z 394 [M+H]+ t.r. 5,49 min. HRMS (ESI) calculado para C22H28N5O2 [M+H]+ 394,2238 encontrado 394,2246.
2,2-dimetil-N-(3-metilfenil)-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-N-(3-metilfenil) propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 125
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 4H), 7,23 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 7,07 - 7,19 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 -5,19 (m, J = 7,24, 7,24 Hz, 1H), 4,13 -4,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (d, J = 4,27 Hz, 3H), 1,02 -1,19 (m, 6 H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ t.r. 6,61 min. HRMS (ESI) calculado para C27H30N5O2 [M+H]+ 456,2394 encontrado 456,2396.
N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il] propanamida [(I), X = N, R2 = N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 126
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 3H), 7,10 - 7,22 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,13 - 5,29 (m, 1H), 4,57 (t, J = 5,57 Hz, 1H), 4,22 -4,38 (m, 2H), 2,97 -3,18 (m, 4H), 1,41 -1,52 (m, 3H), 1,01 - 1,06 (m, 3H), 0,93 -0,98 (m, 3H). LCMS: m/z 410 [M+H]+ t.r. 4,78 min. HRMS (ESI) calculado para C22H28N5O3 [M+H]+ 410,2187 encontrado 410,2186.
N-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il] propanamida [(I), X = N, R2 = N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 127
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,18 (q, J = 6,96 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,14 -5,36 (m, J = 4,42, 7,17, 7,17 Hz, 1H), 4,19 - 4,50 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,97 - 3,16 (m, 2H), 1,38 - 1,60 (m, 5H), 0,94 - 1,10 (m, 6 H). LCMS: m/z 424 [M+H]+ t.r. 4,85 min. HRMS (ESI) calculado para C23H30N5O3 [M+H]+ 424,2343 encontrado 424,2349.
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 128
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,07 - 9,26 (m, 1H), 8,47 - 8,59 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,42 - 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,06 - 7,33 (m, 5H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,13 - 6,26 (m, 1H), 4,93 -5,27 (m, 1H), 4,54 -4,74 (m, 1H), 4,34 -4,49 (m, 2H), 1,26 - 1,33 (m, 6 H), 1,16 (br. s. 3H), 1,07 (br. s. 3H). LCMS: m/z 486 [M+H]+ t.r. 5,71 min. HRMS (ESI) calculado para C28H32N5O3 [M+H]+ 486,25 encontrado 486,2493.
Ejemplo 11
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirim idin-8(7H)-il]propanonitrilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-3-propanonitrilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv.
10, comp 129
Una solución de 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida ( 1 0 mg, 0 , 0 2 mmol) en 1 mL de anhídrido trifluoroacético se calentó a 1 0 0 °C durante 1 h. Se completó la reacción, se
eliminó el disolvente al vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/35/5) para proporcionar el compuesto del título (7,5 g, 90% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,23 - 8,70 (m, 2H), 7,81 - 7,94 (m, 4H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,34 - 7,53 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,18 - 5,51 (m, J = 7,05, Hz, 1H), 4,20 - 4,57 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,04 - 1,49 (m, 6 H). LCMS: m/z 398 [M+H]+ t.r. 6,37 min. HRMS (ESI) calculado para C24H24N5O [M+H]+ 398,1976 encontrado 398,1985.
Ejemplo 12
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 5, comp 130
En un vial de microondas de 5 mL se burbujeó con N2 durante 3 min una solución de 2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (30 mg, 0,07 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (29 mg, 0,24 mmol), Cs2Co3 (46 mg, 0,14 mmol) en dioxano (2 mL) y luego se añadió ChPd(dppf)CH2Cl2 (5 mg, 0,007 mmol). Se calentó el tubo cerrado a 100°C durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (10 mL) y se lavó con agua (10 mL). Después de separar, la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/AcOEt 8/2) para dar un sólido blanquecino (14,5 mg, 50% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,57 (s, 1H), 8,07 - 8,42 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 0,46 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,95 - 5,34 (m, J = 6,98, Hz, 1H), 3,99 - 4,29 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,65 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 417 [M+H]+ t.r. 6,05 min. HRMS (ESl) calculado para C24H29N6O [M+H]+ 417,2398 encontrado 417,24.
De acuerdo con esta misma metodología se prepararon los siguientes compuestos:
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = piridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 131
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,51 - 8,65 (m, 3H), 8,46 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,60 - 7,70 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 - 5,42 (m, 1H), 3,88 - 4,38 (m, 2H), 1,45 - 1,55 (m, 3H), 0,52 - 1,04 (m, 9H). LCMS: m/z 414 [M+H]+t.r. 6,05 min. HRMS (ESl) calculado para C25H28N5O [M+H]+414,2289 encontrado 414,2293.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, r 2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 2-fluoropiridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 132
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,50 - 8,63 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,34 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,60 - 7,71 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,23 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,03 - 5,40 (m,
1H), 3,88 - 4,32 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,55 - 1,01 (m, 9H). LCMS: m/z 432 [M+H]+ t.r. 6,72 min. HRMS (ESI) calculado para C25H27FN5O [M+H]+ 432,2194 encontrado 432,2197.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = tiofen-3-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 133
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,47 - 8 , 6 6 (m, 1H), 8,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,37, 2,90 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 3,05, 5,03 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,22, 5,03 Hz, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 6,25, 9,15 Hz, 1H), 4,85 -5,38 (m, 1H), 3,84 -4,33 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,60 -0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 419 [M+H]+ t.r. 7,39 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N4OS [M+H]+ 419,19 encontrado 419,1909.
4'-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]bifenil-2-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -fenil-2-carbonitrilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 134
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 0,76, 7,78 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 1,30, 7,74 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,54 (br. s. 4H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,17 (quin, J = 6,75 Hz, 1H), 3,93 - 4,33 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,44 - 1,12 (m, 9H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ t.r. 7,1 min. HRMS (ESI) calculado para C27H28N5O [M+H]+ 438,2289 encontrado 438,229.
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 135
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,51 -8,65 (m, 1H), 8,17 -8,46 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,89 - 5,37 (m, J = 7,24, 7,24 Hz, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 4,13 (br. s., 2H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,45 -0,94 (m, 6 H). LCMS: m/z 433 [M+H]+ t.r. 5,24 min. HRMS (ESI) calculado para C24H29N6O2 [M+H]+ 433,2347 encontrado 433,235.
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = tiofen-3-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 136
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,53 - 8,69 (m, 1H), 8,14 -8,51 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 1,14, 2,82 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,25 - 7,48 (m, 2H), 6,20 - 6,32 (m, 1H), 5,15 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 4,51 - 4,71 (m, 1H), 4,05 - 4,33 (m, 2H), 3,08 (d, J = 5,34 Hz, 2H), 1,41 - 1,53 (m, 3H), 0,47 - 0,96 (m, 6 H). LCMS: m/z 435 [M+H]+ t.r. 6,52 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N6O2 [M+H]+ 435,1849 encontrado 435,1852.
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]bifenil-2-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -fenil-2-carbonitrilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 165
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 0,76, 7,78 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 1,30, 7,74 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,54 (br. s. 4H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,17 (quin, J = 6,75 Hz, 1H), 3,93 - 4,33 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,44 - 1,12 (m, 9H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ t.r. 6,96 min. HRMS (ESI) calculado para C27H28N5O [M+H]+ 438,1849 encontrado 438,1852.
2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 2-fluoropiridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 166
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,61 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99- 5,07 (m, 1H), 4,87-4,96 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,0-1,08 (m, 3H), 0,59 -0,72 (m, 3H), 0,01 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 432 [M+H]+ t.r. 6 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C25H27FN5O [M+H]+ 432,2194 encontrado 432,2197.
4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}-3,6-d ih idropirid ina-1 (2 H)-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1 a = H, R1 b = Me, R6 a = 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 167
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,61 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99- 5,07 (m, 1H), 4,87 - 4,96 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,0 -1,08 (m, 3H), 0,59 -0,72 (m, 3H), 0,01 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 518 [M+H]+ t.r. 7,75 min. HRMS (ESI) calculado para C30H40N5O3 [M+H]+ 518,3126 encontrado 518,3115.
6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 193
LCMS: m/z 519 [M+H]+ t.r. 6,82 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O3 [M+H]+ 519,3078 encontrado 519,3085.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[2'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-6-il]etil}amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R1a = H, R lb = Me, R6a = 2-trifluorometilpiridm-4-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 196
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,10 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,85 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,23 ( d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,70 - 5,07 (m, 2H), 1,40 - 1,59 (m, 4H), 0,93 - 1,02 (m, 3H), 0,59 (d, J = 6,25 Hz, 3H), -0,01 (d, J = 6,25 Hz, 3H). LCMS: m/z 483 [M+H]+ t.r. 6,29 min. HRMS (ESI) calculado para C25H26F3N6O [M+H]+ 483,2115 encontrado 483,213.
2-{[(1S)-1-(2'-fluoro-3,4'-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, r 2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2 -ilo, R1 a = H, R1 b = Me, R6 a = 2-fluoro-piridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 197
LCMS: m/z 433 [M+H]+ t.r. 5,77 min. HRMS (ESI) calculado para C24H26FN6O [M+H]+ 433,2147 encontrado 433,215.
Ejemplo 13
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = m etilosulfonilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv.
11, comp 137
A un vial para microondas de 5 mL se añadió una solución de 2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etN]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (30 mg, 0,07 mmol), metanosulfinato de sodio (22 mg, 0,21 mmol), Cul (41 mg, 0,21 mmol) en DMSO (2 mL). El tubo cerrado se calentó a 120°C durante 6 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (3 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron. El material crudo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice (DCM/AcOEt 8/2) para dar un sólido blanquecino (10 mg, 35% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,00 - 5,43 (m, J = 7,02, 7,02 Hz, 1H), 3,82 - 4,32 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,51 -0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 415 [M+H]+t.r. 5,51 min. HRMS (ESI) calculado para C21H27N4O3S [M+H]+ 415,1799 encontrado 415,1797.
Ejemplo 14
8-(2,2-Dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona clorhidrato [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2 NR7R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 6, comp 138
Se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,6 mL) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico (comp 59) (65,0 mg, 0,122 mmol) en una mezcla de dioxano (3,0 mL) y MeOH (1,0 mL). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido blanco que se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (57,0 mg, cuantitativo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 11,72 (br. s., 1H), 9,32 (br. s., 2H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,54 (br. s., 2H), 7,47 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,14 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,93 -4,54 (m, 5H), 3,28- 3,52 (m, 5H), 1,47 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,79 (br. s., 9H). LCMS (HPLC método 1): m/z 435 [M+H]+ t.r. 5,17 min. HRMS (ESI) calculado para C25H35N4O3S [M+H]+ 415,1799 encontrado 415,1797.
Ejemplo 15
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 139
A una solución de 8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona clorhidrato (55,0 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,04 mL, 0,24 mmol) en DCM (1,0 mL) se añadió cloruro de alilo (0,01 mL, 0,13 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. Se extrajo la mezcla con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanca (37,5 mg, 6 6 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 -3,87 (m, 2H), 3,50 (d, J = 17,5 Hz, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 - 0,53 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 5,88 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2966.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
2-{(S)-1-[4-(4-Acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 140
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 1H), 4,20 -4,00 (m, 2H), 3,51 (d, J = 14,2 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,03 (br. s., 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 0,93 -0,58 (m, 6 H). LCMS: m/z 505 [M+H]+ t.r. 5,01 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N6O3 [M+H]+ 505,2922 encontrado 505,2922.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 141
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,08 - 7,23 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 2,29, 10,37 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,13 Hz, 1H), 3,90 -4,33 (m, 2H), 3,43 - 3,60 (m, 6 H), 2,34 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H), 0,69 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 507 [M+H]+ t.r. 5,98 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N6O3 [M+H]+ 507,2879 encontrado 507,2874.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazm-1-il)carboml]-3-fluorofeml}etil]ammo}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-C(O)NR7R8, R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, r 3 = R4 = R5 = H] comp 142
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 2H), 6,63 - 6,91 (m, 1H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,29, 16,78 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,11 (quin, J = 6,67 Hz, 1H), 3,89 - 4,32 (m, 2H), 3,39 - 3,78 (m, 6 H), 3,22 (br. s., 2H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,93 (br. s., 3H), 0,73 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 521 [M+H]+ t.r. 5,44 min. HRMS (ESI) calculado para C28H34FN6O3 [M+H]+ 521,2671 encontrado 521,2672.
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}metil)fenil]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil) pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-C(O)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = propenilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 143
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,64 (qd, J = 6,90, 14,90 Hz, 1H), 6,46 (qd, J = 1,50, 14,95 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,20 Hz, 1H), 3,92 - 4,37 (m, 2H), 3,44 - 3,62 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,25-2,33 (m, 4H), 1,82 (dd, J = 1,68, 6 , 8 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H), 0,73 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 503 [M+H]+t.r.
6,11 min. HRMS (ESI) calculado para C28H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3117.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilacriloil)piperazin-1 -il]m etil}feml)etil]am mo}pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-C(O)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = metilvinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 144
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,15 (quin, J = 1,40 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 4,92 (br. s. 1H), 3,89 -4,33 (m, 2H), 3,44 (br. s., 6 H), 2,30 (br. s., 4H), 1,81 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H), 0,73 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 503 [M+H]+t.r. 6,20 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3122.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, r7 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = 2-isopropilo, R3 = r4 = R5 = H] comp 157
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 - 7,28 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 3,86 - 4,34 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,43 (br. s., 4H), 2,82 (spt, J = 6,6 Hz, 1H), 2,32 (br. s., 2H), 2,25 (br. s., 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 0,74 (br. s., 9H). LCMS: m/z 505 [M+H]+ t.r. 6,28 min. HRMS (ESI) calculado para C29H41N6O2 [M+H]+ 505,3286 encontrado 505,3286.
2-{[(1S)-1-(4-[[4-(ciclopropilcarboml)piperazm-1-il]metil}feml)etil]ammo}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = 4-piperazin-4-ilo, R11 = ciclopropilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 158
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 3,89 -4,32 (m, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 3,44 (s, 2H), 3,42 (br. s., 2H), 2,35 (br. s., 2H), 2,26 (br. s., 2H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (br. s., 9H), 0,57 - 0,74 (m, 4H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r. 6,07 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3137.
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, r 11 = vinilo, R3 = r 4 = R5 = H] comp 161
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,6, 10,4 Hz, 1H), 6,10 -6,22 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 16,6, 2,3 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,4, 2,3 Hz, 1H), 4,78 -5,07 (m, 2H), 3,41 - 3,55 (m, 6H), 2,30 (br. s., 4H), 1,36 - 2,07 (m, 4H), 0,07 - 1,09 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 5,77 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2973.
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-((S)-1-{4-[4-(2-metil-acriloil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = metilvinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 162
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 4H), 6,10 - 6,22 (m, 1H), 4,75 - 5,16 (m, 4H), 3,27 -3,47 (m, 6 H), 2,32 (br. s., 4H), 1,80 - 1,85 (m, 3H), 1,00 - 1,55 (m, 4H), 0,07 - 0,86 (m, 9H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r.
6,08 min. h Rm S (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3136.
2-({(1S)-1-[4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 168
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23-7,42 (m, 4H), 6 , 8 8 (dd, J = 10,68, 18,30 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,04 - 6,16 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,29, 10,68 Hz, 1H), 4,95- 5,10 (m, 1H), 4,74-4,87 (m, 1H), 4,24 (br. s., 1H), 4,14 (br. s., 1H), 2,44 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,99-1,14 (m, 3H), 0,70 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 0,05 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 472 [M+H]+ t.r. 6,24 min. HRMS (ESI) calculado para C28H34N5O [M+H]+ 472,2707 encontrado 472,2700.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 169
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,22- 7,35 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 10,37, 18,91 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,01-6,10 (m, 2H), 5,65 (dd, J = 2,29, 10,37 Hz, 1H), 4,79 (quin, J = 6,71 Hz, 1H), 3,42 -3,54 (m, 6 H), 2,27 -2,31 (m, 4H), 1,87 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 5,71 min. HRMS (ESI) calculado para C26H30F3N6O2 [M+H]+ 515,2377 encontrado 515,2363.
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 175
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 10,45, 16,55 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,29, 16,78 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,30, 10,50 Hz, 1H), 5,11 -5,22 (m, 1H), 4,76 -4,96 (m, 1H), 3,66 (d, J = 18,00 Hz, 4H), 3,06 (br. s., 4H), 1,39 -1,53 (m, 4H), 0,98 - 1,21 (m, 3H), 0,60 - 0,80 (m, 3H), 0,13 (d, J = 6,24 Hz, 3H). LCMS: m/z 475 [M+H]+ t.r. 5,96 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O2 [M+H]+ 475,2816 encontrado 475,2813.
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 179
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,28 - 8,45 (m, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 6,92 - 7,18 (m, 3H), 6,83 (dd, J = 10,45, 16,40 Hz, 1H), 6,10 - 6,24 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,06, 10,45 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 16,93 Hz, 4H), 2,92 (br. s., 4H), 1,95 (m, 1H), 1,42 - 1,51 (m, 3H), 0,99 - 1,16 (m, 3H), 0,11 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 493 [M+H]+t.r. 6,07 min. HRMS (ESI) calculado para C27H34FN6O2 [M+H]+493,2722 encontrado 493,2736.
2-({(1S)-1-[6-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 181
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (br,, s, 1H), 7,65 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,80 -6,87 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,70, 10,3 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,62 (d, J = 19,52 Hz, 4H), 3,44 (br. s., 4H), 2,10 (m, 1H), 1,44 - 1,51 (m, 3H); 0,99 - 1,07 (m, 3H); 0,55 - 0,65 (m, 3H), 0,17 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 476 [M+H]+ t.r. 5,49 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N7O2 [M+H]+ 476,2769 encontrado 476,2777.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-azidoetil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-azidoetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 182
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 10,22, 16,78 Hz, 1H), 6,12 - 6,29 (m, 2H), 6,08 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,17 -4,37 (m, 2H), 3,34 -3,71 (m, 6 H), 2,20 -2,34 (m, 4H), 1,41 -1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 488 [M+H]+t.r. 5,12 min. HRMS (ESI) calculado para C25H30N9O2 [M+H]+ 488,22517 encontrado 488,2525.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 183
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 1,83, 16,47 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,98, 10,37 Hz, 1H), 5,49 (br. m., 1H), 4,99 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 3,49 (br. s. 6H), 2,31 (br. s., 4H), 1,48 (d, J = 6,86 Hz, 9H). LCMS: m/z 479 [M+H]+ t.r. 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32FN6O2 [M+H]+ 479,2566 encontrado 479,2577.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 184
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,47 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 1,98, 16,62 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,98, 10,52 Hz, 1H), 5,50 (br,, s, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,42 (br. s., 2H), 2,28 (br. s., 4H), 1,44 - 1,52 (m, 9H). LCMS: m/z 461 [M+H]+t.r. 5,29 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2661.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 186
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,62 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,21, 10,52 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 7,05 Hz, 1H), 3,49 (m, 6 H), 3,42 (s, 2H), 2,29 (br. s., 4H), 1,47 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 447 [M+H]+ t.r. 4,92 min. HRMS (ESI) calculado para C25H31N6O2 [M+H]+ 447,2503 encontrado 447,2518.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona
[(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, r 11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 187
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,98, 17,54 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 1,98, 17,54 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 1,98, 10,98 Hz, 1H), 5,44 (br,, s, 1H), 4,98 (br. s. 1H), 3,40 - 3,52 (br. m., 4H), 3,222-3,26 (m, 1H), 2,28 (br. s., 4H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 1,61 -1,67 (m, 1H), 1,44 - 1,52 (m, 9H), 0,65 -0,72 (m, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C25H31N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2981.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CONR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 190
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,61 - 6,95 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,83 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 - 4,27 (m, 2H), 3,57 (br. s., 8 H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,63 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 4,58 min. HRMS (ESI) calculado para C25H29N6O3 [M+H]+ 461,2296 encontrado 461,2306.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CONR7R8, R6 b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 191
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,25 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 2H), 6 , 6 8 - 6 , 8 6 (m, 1H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,66 -5,73 (m, 1H), 5,01 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 -4,99 (m, 1H), 3,45 -3,69 (m, 6 H), 3,18 -3,25 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 0,12 (d, J = 5,80 Hz, 3H). LCMS: m/z 521 [M+H]+ t.r. 5,44 min. HRMS (ESI) calculado para C28H33FN6O3 [M+H]+ 521,2671 encontrado 521,2684.
N-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-fluoro-4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, r2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R ía = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = H, R8 = 4-piperidin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 192
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,76 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,36, 10,45 Hz, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 5,06 (quin, J = 7,00 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 3,92 -4,01 (m, 2H), 3,18 (t, J = 11,90 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 11,74 Hz, 1H), 1,82 (br. s., 2H), 1,51 (d, J = 4,88 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,36 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 506 [M+H]+t.r. 9,44 min. HRMS (ESI) calculado para C27H32FN6O3 [M+H]+ 506,2515 encontrado 506,2528.
2-{[(1S)-1-(1'-acriloil-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R ía = H, R íb = Me, R6 a = 4 -(íacriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 194
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,25 Hz, 1H), 7,62 - 7,80 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 10,37, 16,93 Hz, 1H), 6,09 - 6,23 (m, 3H), 5,70 (dd, J = 2,29, 16,93 Hz, 1H), 4,97 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 4,70 -4,77 (m, 1H), 4,27 (br. m., 1H), 4,15 -4,27 (br. m., 1H), 3,71 - 3,79 (m, 2H), 2,52 - 2,55 (m, 2H), 1,48 - 1,60 (m, 4H), 0,97 - 1,03 (m, 3H), 0,57 - 0,63 (m, 3H), 0,01 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 473 [M+H]+ t.r. 5,28 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33N6O2 [M+H]+ 473,266 encontrado 473,2667.
2-({(íS)-í-[í'-(ciclopropMcarbonM)-í',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-N]etM}amino)-8-[(2S)-3-metMbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R ía = H, R íb = Me, R6 a = 4-(1-ciclopropilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 195
LCMS: m/z 487 [M+H]+ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C28H35N6O2 [M+H]+ 487,2816 encontrado 487,2813.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-1-fluoropropan-2-ilo, A = fenilo, R ía = H, R íb = Me, R6 a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp í98
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 6,75 (dd, J = 10,29, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,70 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 2,21, 10,29 Hz, 1H), 4,91 (td, J = 6,48, 12,96 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,38 - 3,60 (m, 8 H), 2,30 (br. s., 4H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,05 (dd, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 479 [M+H]+ t.r. 5,94 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32FN6O2 [M+H]+ 479,2566 encontrado 479,2572.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 199
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,19 - 7,49 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 10,52, 16,78 Hz, 1H), 6,04 -6,22 (br. m., 2H), 5,61 -5,77 (br. m., 1H), 5,27 (br. s. 1H), 5,01 (m, 1H), 4,68 -4,79 (br. m., 1H), 4,42 -4,52 (br. m., 1H), 4,17 -4-37 (br. m., 2H), 3,39 -3,60 (m, 6 H), 2,29 (m, 4H), 1,36 -1,51 (m, 6 H). LCMS: m/z 477 [M+H]+ t.r. 4,37 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32N6O3 [M+H]+ 477,2609 encontrado 477,2605.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-etoxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = OEtilo, R4 = R5 = H] comp 201
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,19 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 10,29, 16,70 Hz, 1H), 6,05 - 6,10 (m, 2H), 5,64 - 5,68 (m, 1H), 4,98 - 5,23 (m, 1H), 4,28 - 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd J = 7,17, 15,56 Hz, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 4H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,42 - 1,49 (m, 6 H), 1,37 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 0,73 (br. m., 6 H). LCMS: m/z 533 [M+H]+ t.r. 10,12 min. HRMS (ESI) calculado para C30H41N6O3 [M+H]+ 533,3235 encontrado 533,3249.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = N-metilo, R4 = R5 = H] comp 202
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,72 - 7,89 (m, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 4H), 6,76 (ddd, J = 4,27, 10,49, 16,66 Hz, 1H), 6,03 -6,18 (m, 1H), 5,99 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,60 -5,71 (m, 1H), 4,88 (dq J = 7,32, 7,63 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,19 Hz, 2H), 3,51 (br. s., 4H), 3,44 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 4,27 Hz, 3H), 2,32 (br. s., 4H), 1,31 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,90 (br. s. 3H), 0,73 (br. s. 6 H). LCMS: m/z 518 [M+H]+t.r. 10,12 min. HRMS (ESI) calculado para C29H40N7O2 [M+H]+ 518,3238 encontrado 518,3239.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(i), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = N,N-dimetilo, R4 = R5 = H] comp 203
LCMS: m/z 505 [M+H]+ t.r. 6,05 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38N7O2 [M+H]+ 505,3082 encontrado 505,3095.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-4-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = CN, R4 = R5 = H] comp 204
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,92 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 2,36, 10,45 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,43 (s, 2H), 2,28 (br. s., 4H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 486 [M+H]+ t.r. 6,18 min. HRMS (ESI) calculado para C27H32N7O2 [M+H]+ 486,2612 encontrado 486,2614.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-4-[(2,4-dimetoxibencil)ammo]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = (2,4-dimetoxibencil)amino, R4 = R5 = H] comp 205
LCMS: m/z 626 [M+H]+ t.r. 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C35H43N7O4 [M+H]+ 626,345 encontrado 626,3475.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = NH2, R4 = R5 = H] comp 206
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,82 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,70 Hz, 1H), 5,91 (br. s., 1H), 4,98 (d, J = 13,88 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 6,56 Hz, 6 H), 2,29 (br. s., 4H), 1,17 -1,58 (m, 9H). LCMS: m/z 476 [M+H]+ t.r. 10,12 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N7O2 [M+H]+ 476,2769 encontrado 476,2777.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 207
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,63 -6,90 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 - 6,14 (m, 1H), 5,57 - 5,71 (m, 1H), 5,01 (quin, J = 6,30 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,25, 10,68 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 6,81 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 5,13 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O3 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2656.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(3R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin -1-il)metilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 208
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,63 -6,90 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 - 6,14 (m, 1H), 5,57 - 5,71 (m, 1H), 5,01 (quin, J = 6,30 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,25, 10,68 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 6,81 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 5,61 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2655.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazm-1-il]metil}feml)etil]ammo}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R ía = H, R1 b = Me, R6 a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-(propan-2-il)piperazin -1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 209
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,59 - 6,85 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 16,62 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 11,29, 19,37 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 4,14-4,28 (m, 3H), 3,95-4,08 (m, 4H), 3,71- 3,80 (m, 2H), 3,08- 3,20 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,74 - 1,08 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r.
6,25 min. HRm S (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,298.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 210
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,65 -6,87 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 17,23 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 8,70 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 4,00 - 4,28 (m, 3H), 3,63- 3,92 (m, 5H), 3,08- 3,26 (m, 2H), 1,95 - 2,04 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,98 - 1,10 (m, 3H), 0,90 (t, J = 6,33 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+t.r. 5,14 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2675.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(3R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 211
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 10,60, 16,70 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 16,32 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,37, 10,22 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 7,32 Hz, 1H), 4,00 - 4,29 (m, 5H), 3,35 - 3,45 (m, 4H), 2,61 (br. s. 2H), (1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,17 (q, J = 7,10 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+t.r. 5,61 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2679.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-(propan-2-il)piperazin -1-il)metilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 212
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,70 Hz, 1H), 5,56 -5,73 (m, 1H), 5,01 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 3,66 -4,29 (m, 6 H), 2,87 -3,28 (m, 3H), 2,66 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 2,01 - 2,09 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,78 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 6,13 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2977.
2-{[(1S)-1-{6-[(4-acriloilpiperazm-1-il)metil]piridm-3-il}etil]ammo}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = piridin-3-ilo, R1a = H, R lb = Me, R6 a = 6-(4-acriloilpiperazm-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 213
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 1,91, 16,85 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 1,75, 10,75 Hz, 1H), 5,20 - 5,58 (m, 1H), 5,04 (br. s., 1H), 3,56 (br. s., 2H), 3,51 (m, 4H), 2,22 -2,44 (m, 4H), 1,51 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 9H). LCMS: m/z 462 [M+H]+t.r. 4,57 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32N7O2 [M+H]+ 462,2612 encontrado 462,2606.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 214
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,42 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,60, 16,55 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 16,78 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 4,90 - 5,38 (m, 1H), 3,90 - 4,35 (m, 2H), 3,44 (br. s. 4H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 2,23 (br. s., 4H), 1,84 (qd, J = 6 ,6 6 , 13,27 Hz, 1H), 1,56 - 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,82 (td, J = 7,02, 10,37 Hz, 3H), 0,57 - 0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 475 [M+H]+ t.r. 5,4 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O2 [M+H]+ 475,2816 encontrado 475,2824.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = metilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 215
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,18 -6,28 (m, 1H), 6,02 (d, J = 16,78 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 1,98, 10,37 Hz, 1H), 5,13 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 17,54 Hz, 4H), 3,37 (d, J = 3,51 Hz, 3H), 3,20 - 3,28 (m, 1H), 2,26 (br. s., 4H), 1,79 - 1,92 (m, 1H), 1,66 (dt, J = 7,32, 14,41 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,55 - 0,91 (m, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 5,12 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,265.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)propil]feml}etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 216
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,59 -5,65 (m, 1H), 5,55 (dd, J = 6,90, 14,9 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,10 (quin, J = 7,55 Hz, 1H), 3,47 (br. s., 4H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 2,25 (br. s., 4H), 1,75 - 1,93 (m, J = 6,71, 12,66 Hz, 1H), 1,56 - 1,72 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,60 -0,77 (m, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 6,17 min. HRMS (ESI) calculado para C32H34F2N6O2 [M+H]+ 573,2784 encontrado 573,2791.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclopropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 218
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 10,75, 16,85 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 16,47 Hz, 1H), 5,55 - 5,67 (m, 1H), 5,08 - 5,39 (m, 1H), 3,40 - 3,58 (m, 4H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,26 (br. s., 4H), 1,59 - 1,94 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,01-1,06 (m, 1H), 0,79- 0,86 (m, 1H), 0,70 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 0,61 (br, s 1H), 0,32 (br, s 1H). LCMS: m/z 487 [M+H]+ t.r. 6,25 min. HRMS (ESI) calculado para C28H35N6O2 [M+H]+ 487,2816 encontrado 487,2829.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 219
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,03 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,11 - 7,44 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 10,83, 16,32 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 16,32 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 3,95 -4,41 (m, 2H), 3,43 -3,62 (m, 4H), 2,28 (br. s., 4H), 1,55 - 1,85 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,71 - 1,04 (m, 3H), 0,18 - 0,51 (m, 4H), -0,13 - 0,10 (m, 2H). LCMS: m/z 501 [M+H]+ t.r. 7,27 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,2973 encontrado 501,2978.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 220
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,37, 16,47 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 16,47 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 3,40 - 3,56 (m, 5H), 2,23 (br. s., 4H), 1,54 - 1,84 (m, 2H), 1,22 - 1,52 (m, 7H), -0,18 - 0,50 (m, 6 H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 9,75 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 encontrado 515,3143.
2-{[(1S)-1-(4-[1-[4-(2-metilacriloil)piperazm-1-il]propil}feml)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-l-ilo, R11 = 2-metilvinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 221
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,39 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,23 -7,42 (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 6,15 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,21 - 5,56 (m, 1H), 5,07 - 5,17 (m, 1H), 4,92 - 5,04 (m, 1H), 4,74 - 4,89 (m, 1H), 3,36 - 3,48 (m, 4H), 3,18 -3,28 (m, 1H), 2,14 -2,35 (m, 4H), 1,81 - 1,91 (m, 1H), 1,71 - 1,81 (m, 3H), 1,58 -1,69 (m, 1H), 1,21 - 1,56 (m, 9H), 0,61 - 0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r. 7,49 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3141.
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1 -il}propil)feml]etil}ammo)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = (2E)-propen-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 222
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,13 -8,38 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,27 -7,37 (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 6,51 - 6 , 6 6 (m, 1H), 6,32 -6,47 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,36 -5,76 (m, 1H), 4,89 - 5,32 (m, 1H), 3,38 - 3,58 (m, 4H), 3,16 - 3,29 (m, 1H), 2,21 (br. s., 4H), 1,81 - 1,91 (m, 1H), 1,73 - 1,80 (m, 3H), 1,60 - 1,71 (m, 1H), 1,25 - 1,57 (m, 9H), 0,62 - 0,77 (m, 3H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r. 7,45 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3132.
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 227
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,59 (m, 1H), 8,35 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,22, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,94 - 6,09 (m, 1H), 5,59 (d, J = 10,22 Hz, 1H), 5,39- 5,52 (br,, s, 1H), 4,95 - 5,03 (m, 1H), 3,40 - 3,57 (m, 4H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 2,16 -2,32 (m, 4H), 1,80 - 1,91 (m, 1H), 1,58 - 1,74 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,20 - 1,43 (m, 6 H), 0,62 - 0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 7,12 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2982.
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 228
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,11 -8,38 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 -7,37 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,37, 16,47 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 1,98, 16,47 Hz, 1H), 5,55 - 5,66 (m, 1H), 5,39- 5,52 (br,, s, 1H), 4,87 - 5,32 (m, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 4H), 3,25 (dd, J = 6,25, 7,93 Hz, 1H), 2,23 (br. s., 4H), 1,60 - 1,91 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,20 - 1,43 (m, 6 H), 0,62 - 0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 7,12 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2975.
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 229
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,10 -7,19 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,97 -6,08 (m, 1H), 5,59 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 5,42-5,52 (br,, s, 1H), 4,90 -5,06 (m, 1H), 3,41 -3,56 (m, 4H), 3,20 -3,29 (m, 1H), 2,14 -2,34 (m, 4H), 1,80 - 1,92 (m, 1H), 1,59 - 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,20 - 1,43 (m, 6 H), 0,63 - 0,75 (m, 6 H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2978.
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 230
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,52, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 2,06, 16,70 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 1,98, 10,68 Hz, 1H), 5,37 - 5,49 (br,, 1H), 4,98 (t, J = 6,56 Hz, 1H), 3,38 - 3,56 (m, 5H), 2,23 (br. s., 4H), 1,54 - 1,82 (m, 2H), 1,47 (m, 10H), 0,25 - 0,37 (m, 2H), -0,09- 0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 7,97 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 encontrado 515,314.
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 231
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,37 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,27 -7,40 (m, 2H), 7,11 - 7,23 (m, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,37, 16,47 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 16,47 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 5,39 - 5,51 (m, 1H),4,93 - 5,30 (m, 1H), 3,39 - 3,53 (m, 5H), 2,23 (br. s., 4H), 1,53 - 1,81 (m, 3H), 0,95 - 1,50 (m, 9H), 0,24 - 0,45 (m, 3H), -0,12 - 0,05 (m, 2H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 7,65 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 encontrado 515,315.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-propanoilpiperazin-1 -il)propil]feml}etil]ammo}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = etilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 240
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,39 - 5,72 (m, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 3,34 (br.s., 4H), 3,18 - 3,26 (m, 1H), 2,11 -2,31 (m, 6 H), 1,77 - 1,93 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 7,70, 13,50 Hz, 1H), 1,00 - 1,56 (m, 9H), 0,89 (dt, J = 2,14, 7,40 Hz, 3H), 0,59 - 0,73 (m, 3H). LCMS: m/z 491 [M+H]+ t.r. 5,64 min. HRMS (ESI) calculado para C28H39N6O2 [M+H]+ 491,3129 encontrado 491,313.
1-acriloil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]fenil}piperidina-4-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = piperidina-4-carbonitrilo, R6 b = H, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 241
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,58 (m, 1H), 8,19 - 8,43 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 - 7,53 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,05 - 6,18 (m, 2H), 5,66 - 5,73 (m, 1H), 5,39 - 5,57 (m, 1H), 4,94 - 5,30 (m, 1H), 4,61 (d, J = 12,22 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,20 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,88 (t, J = 12,89 Hz, 1H), 2,05 - 2,22 (m, 2H), 1,80 - 2,02 (m, 2H), 1,12 - 1,62 (m, 9H). LCMS: m/z 471 [M+H]+ t.r. 10,25 min. HRMS (ESI) calculado para C28H31N6O2 [M+H]+ 471,2503 encontrado 471,25.
2-{[(1S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]-2-ciclopropiletil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = 2-cloroetilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 242
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,40 - 5,55 (br.s.,, 1H), 4,91 - 5,02 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 5H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 - 2,33 (m, 4H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 1,21 - 1,57 (m, 10H), 0,24 -0,37 (m, 3H), -0,11 -0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 551 [M+H]+t.r. 7,8 min. HRMS (ESI) calculado para C30H40ClN6O2 [M+H]+ 551,2896 encontrado 551,2897.
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = 2-hidroxietilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 243
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,39 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,28 -7,38 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,39 - 5,77 (m, 1H), 4,92 - 5,32 (m, 1H), 3,88 -4,01 (m, 2H), 3,17 - 3,30 (m,
5H), 2,09-2,32 (m, 6 H), 1,59 - 1,90 (m, 3H), 1,48 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 1,03 -1,14 (m, 6 H), 0,62 -0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 507 [M+H]+ t.r. 7,43 min. HRMS (ESI) calculado para C28H39N6O3 [M+H]+ 507,3078 encontrado 507,3083.
Ejemplo 16
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-ilamino]-etil}-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = -O-R7, R6 b = H, R7 = éster terc-butílico de ácido 4-piperidina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] conv. 13, comp 154
Se disolvió 8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (20,0 mg, 0,057 mmol) en DMF (2,0 mL) al cuál se añadió carbonato de cesio (37,0 mg, 0,113 mmol) y éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (19,0 mg, 0,068 mmol) y se agitó durante 5 horas a 100°C. Se filtró el carbonato de cesio y se diluyó la solución con AcOEt y se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó con Na2SO4. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para dar el producto del título (11,5 mg, 38% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 4,48 (tt, J = 7,8, 3,7 Hz, 1H), 3,93 -4,31 (m, 2H), 3,53 - 3,69 (m, 2H), 3,15 (br. s., 2H), 1,78 - 1,91 (m, 2H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,79 (br. s., 9H). LCMS: m/z 536 [M+H]+ t.r. 7,78 min. HRMS (ESI) calculado para C30H42N5O4 [M+H]+ 536,3232 encontrado 536,3243.
Ejemplo 17
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, r 2 = (S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = -O-r 7, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 14, comp 155
A una solución agitada de éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (40,0 mg, 0,070 mmol) en etanol absoluto (1,0 mL) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, Pd/C 10% (1:1 catalizador/sustrato en peso) seguido de ciclohexadieno (0,066 mL, 0,702 mmol). Se agitó la suspensión a 60°C durante 1 hora. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de una capa de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad al vacío para dar el producto del título (22,2 mg, 73% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 -7,33 (m, 2H), 6 , 8 6 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,18 - 5,34 (m, 3H), 2,03 - 3,01 (m, 4H), 1,13 -1,95 (m, 7H), 0,09 -1,12 (m, 9H). LCMS: m/z 436 [M+H]+t.r. 5,17 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33N5O2 [M+H]+ 436,2707 encontrado 436,2719.
Ejemplo 18
2-{(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = O-R7, R6 b = H, R7 = 4-piperidin-4-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 15, comp 156
A una solución de 8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona clorhidrato (50,0 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,04 mL, 0,22 mmol) en CH2CI2 (1,0 mL) se añadió cloruro de acriloilo ( 8 |jl, 0,12 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. La mezcla se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanca (32 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 16,6, 2,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,4, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (tt, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 4,02 - 4,20 (m, 2H), 3,76 -3,90 (m, 2H), 3,28 - 3,37 (m, 2H), 1,90 (br. s., 2H), 1,53 (br. s., 2H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79 (br. s., 9H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ t.r. 6,31 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O3 [M+H]+ 490,2813 encontrado 490,2813.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
2-{(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = 4-piperidin-4-ilo, Rl1 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 159
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,50 - 8,60 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,10 -6,22 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,77 -5,20 (m, 2H), 4,56 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 3,35 -3,80 (m, 4H), 1,02 -2,11 (m, 8 H), 0,10 -0,89 (m, 9H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ t.r. 6,20 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O3 [M+H]+ 490,2813 encontrado 490,2813.
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(1-isobutiril-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = 4-piperidin-4-ilo, R11 = i-propilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 160
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,54 - 8,57 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,11 -6,22 (m, 1H), 4,82 - 5,31 (m, 2H), 4,44 -4,63 (m, 1H), 3,19 - 3,72 (m, 4H), 2,87 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,11 - 2,12 (m, 5H), 0,13 - 1,07 (m, 12H). LCMS: m/z 506 [M+H]+ t.r. 6,60 min. HRMS (ESI) calculado para C29H40N5O3 [M+H]+ 506,3126 encontrado 506,3130.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = pirrolidin-3-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 223
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,14 - 8,44 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6 , 8 8 (dd, J = 3,36, 8,69 Hz, 2H), 6,46 - 6 , 6 8 (m, 1H), 6,21 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,07 - 6,15 (m, 1H), 5,58 - 5,71 (m, 1H), 4,88 - 5,27 (m, 2H), 4,03 - 4,30 (m, 2H), 3,37 - 3,89 (m, 4H), 1,98 - 2,22 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,94 - 1,19 (m, 3H). LCMS: m/z 434 [M+H]+ t.r. 5,13 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N5O3 [M+H]+ 434,2187 encontrado 434,2191.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = pirrolidin-3-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 224
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,98, 8,69 Hz, 2H), 6,80 - 6,93 (m, 2H), 6,47 - 6 , 6 6 (m, 1H), 6,19 - 6,25 (m, 1H), 6,07 - 6,17 (m, 1H), 5,59 - 5,71 (m, 1H), 4,89 - 5,28 (m, 2H), 4,03 - 4,33 (m, 2H), 3,45 - 3,90 (m, 4H), 2,00 - 2,25 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,87 -1,08 (m, 3H). LCMS: m/z 434 [M+H]+ t.r. 5,12 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N5O3 [M+H]+ 434,2187 encontrado 434,2191.
Ejemplo 19
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(piperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 6 ,
A una solución 4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 225) (155,0 mg, 0,279 mmol) en una mezcla de ipropanol (4,0 mL) se añadió NaOH (1,0 mL, 12,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 8 horas a 80 y se concentró luego a sequedad. Se disolvió el crudo en DCM y agua, se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se eliminaron los volátiles al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo para dar (140,0 mg, cuantitativo).
LCMS: m/z 435 [M+H]+ t.r. 4,12 min. HRMS (ESI) calculado para C25H35N6O [M+H]+ 435,5770 encontrado 435,5765.
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente mediante el método del Ejemplo 19.
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(piperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 6 ,
LCMS: m/z 435 [M+H]+ t.r. 4,12 min. HRMS (ESI) calculado para C25H35N6O [M+H]+ 435,5770 encontrado 435,5771.
Ejemplo 20
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(4-etinil-2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-etinil-2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = O-R7, R6 b = H, R6 a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 16, comp 217.
Etapa 1 conv. 16, se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilo]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,2 mmol) y TEA (195 pl, 1,4 mmol) en DMF (2,8 mL) durante 30 minutos. Se añadió dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (28 mg, 0,04 mmol, 20% mol) y Cul ( 8 mg, 0,04 mmol, 20% mol) y se continuó desgasificando durante 5 minutos. Se añadió trimetilsililacetileno (166 pl, 1,2 mmol) mientras se desgasificaba durante 10 segundos adicionales. Se calentó la reacción a 70°C durante 2,5 horas y entonces se retiró el calor. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró para dar el producto crudo que se purificó mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de H2O/ACN 7/3 a 0/10 para obtener 93 mg de 4-(4-{(1S)-1-[(8-{2-fluoro-4-[(trimetilsilil)etinil]bencil}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,46 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 10,68 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 0,76, 8,39 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 4,88 (quin, J = 7,21 Hz, 1H), 3,30 (br. s., 2H), 3,28 (br. s., 4H), 2,18 -2,33 (m, 4H), 1,37 (s, 12H), 0,23 (s, 9H). LCMS: m/z 669 [M+H]+t.r. 8,71 min. HRMS (ESI) calculado para C37H46FN6O3Si [M+H]+ 669,3379 encontrado 669,3397.
Etapa 2 se colocaron en un matraz 4-(4-{(1S)-1-[(8-{2-fluoro-4-[(trimetilsilil)etinil]bencil}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo ( 8 8 mg, 0,131 mmol) y K2CO3 (18 mg, 0,131 mmol) y MeOH (3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se diluyó la mezcla con AcOEt y agua. Se separaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). Se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto deseado 4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-etinil-2-fluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo (74 mg Y = 95%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 10,83 Hz, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,61 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 7,13 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,28 (br. s., 4H), 2,24 (br. s., 4H), 1,37 (s, 9H). LCMS: m/z 597 [M+H]+ t.r. 7,30 min. HRMS (ESI) calculado para C34H38FN6O3 [M+H]+ 597,2984 encontrado 597,3001.
Etapa 3 conv. 6 , se disolvió 4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-etinil-2-fluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (5 mL) en un matraz y se añadió HCl 4 M en dioxano (2 mL). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminaron los volátiles al vacío y se disolvió el residuo en DCM y se diluyó con solución saturada de NaHCO3 hasta llegar a pH 9. La fase orgánica se extrajo y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo contenía el compuesto 8-(4-etinil-2-fluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como un aceite amarillo pálido (60 mg, Y = 98%).
Etapa 4 conv. 7, a una solución de 8-(4-etinil-2-fluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (60,0 mg, 0 , 1 2 mmol) en CH2Ch (1 , 0 mL) se añadió cloruro de acriloilo (10 pl, 0,12 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. Se particionó la mezcla con DCM y solución saturada de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanquecina (40 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 10,68 Hz, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 3H), 6,76 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,40, 10,50 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,51 (d, J = 4,12 Hz, 4H), 3,38 (br. s. 2H), 2,29 (br. s.,
4H), 1,37 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 551 [M+H]+ t.r. 5,94 min. HRMS (ESI) calculado para C32H32FN6O2 [M+H]+ 551,2526 encontrado 551,258.
Ejemplo 21
2-[(1-{4-[1-(4-acrMoNpiperazm-1-N)-2-dclopropNetN]feml}dclopropN)ammo]-8-(propan-2-M)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 244
Etapa a. (Etapa1a) se disolvió 4-{1-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-2-ciclopropiletil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (355 mg, 0921 mmol, 1,1 eq) en DMSO (11 mL). Se añadió secuencialmente a esta solución 2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (223,7 mg, 0,837 mmol), CsF (140 mg, 0920 mmol) y DIPEA (0,175 mL, 0,1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 75°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vertió lentamente la mezcla de reacción en agua/salmuera. Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron al vacío. El sólido seco obtenido 4-{2-ciclopropil-1-[4-({[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}ciclopropil)fenil]etil}piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (105 mg, 22%) se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,58 - 8,63 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,00 - 7,14 (m, 4H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 1H), 3,38 -3,42 (m, 1H), 3,21 (br. s., 4H), 2,04 -2,27 (m, 4H), 1,73 - 1,84 (m, 1H), 0,21 -0,43 (m, 4H), -0,14 -0,06 (m, 2H).
Etapa b. conv. 6 se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 mL) a una solución de 4-{2-ciclopropil-1-[4-({[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}ciclopropil)fenil]etil}piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,174 mmol) en una mezcla de dioxano (4,0 mL) y MeOH (1,0 mL). Se agitó la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles al vacío, se disolvió el residuo en DCM y se diluyó con solución saturada de NaHCO3 hasta alcanzar pH 9. Se extrajo la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo contenía el compuesto 2-[(1-{4-[2-ciclopropil-1-(piperazin-1-il)etil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como un aceite viscoso amarillo (95 mg, cuantitativo).
LCMS (Método 1 HPLC): m/z 435 [M+H]+t.r. 5,17 min.
Etapa c. conv. 7 se añadió cloruro de acriloilo (0,014 mL, 0,174 mmol, 1 eq) a 0°C, a una solución de 2-[(1-{4-[2-ciclopropil-1 -(piperazin-1-il)etil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (95 mg, 0,174 mmol) en DCM (3,5 mL). Después de 10 minutos, se extinguió la reacción con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 5% EtOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanca (56 mg, 61% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,57 - 8,64 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 4H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,36, 10,45 Hz, 1H), 5,13 - 5,39 (m, 1H), 3,37 - 3,54 (m, 5H), 2,20 (br. s., 4H), 1,80 (br. s., 1H), 1,43 - 1,69 (m, 1H), 0,95 - 1,35 (br. m. 10 H), 0,13 -0,42 (m, 3H), -0,03 (dd, J = 4,96, 15,33 Hz, 2H). LCMS: m/z 527 [M+H]+t.r. 7,54 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3135.
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el método del Ejemplo 21.
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazm-1-il)propil]feml}ciclopropil)ammo]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etil] comp 247
LCMS (Método 1 HPLC): m/z 501 [M+H]+ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 encontrado 501,6355.
Ejemplo 22
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazm-1-il)-2-ciclopropiletil]feml}ciclopropil)ammo]-8-(propan-2-il) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(R14)Nr 7r 8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = cic lopropilm etilo] comp 245 Isómero 1
y 2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(r 14)Nr 7r 8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etil] comp 246 Isómero 2
Se disolvió 2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (30 mg, 0,057 mmol) en MeOH (1 mL) y se resolvió mediante HPLC quiral utilizando las siguientes condiciones: columna Chiralpak AD-H 5x50cm; eluyente Hexano/i-prOH 60/40 caudal 50 mL/min; detección a longitud de onda 334 nm; temperatura de columna 25°C. Se aisló el Isómero 1 como el primer pico eluido (7 mg, 0,013 mmol).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,02 - 7,16 (m, 4H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,29, 10,52 Hz, 1H), 5,18 - 5,42 (m, 1H), 3,37 - 3,53 (m, 5H), 2,20 (br. s., 4H), 1,80 (br. s., 1H), 1,40 - 1,61 (m, 1H), 1,20 - 1,36 (m, 6 H), 0,97 -1,15 (m, 4H), 0,34 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 0,17 -0,29 (m, 2H), -0,11 -0,05 (m, 2H). LCMS: m/z 527 [M+H]+t.r. 7,54 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3133.
El Isómero 2 se aisló como el segundo pico eluido ( 8 mg, 1,52 mmol).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,00 - 7,16 (m, 4H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,21, 10,45 Hz, 1H), 5,20 - 5,36 (m, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 5H), 2,20 (br. s., 4H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 1,48 - 1,57 (m, 1H), 1,20 - 1,36 (m, 6 H), 0,97 -1,15 (m, 4H), 0,31 -0,40 (m, 1H), 0,17 -0,28 (m, 3H), -0,16 -0,03 (m, 2H). LCMS: m/z 527 [M+H]+t.r. 7,54 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3129.
Los siguientes compuestos se obtuvieron siguiendo esencialmente el método del Ejemplo 22.
El isómero 1 se aisló como el primer pico eluido
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazm-1 -il)propil]feml}ciclopropil)ammo]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 248
LCMS: m/z 501 [M+H]+t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 encontrado 501,6353.
Chiral
El isómero 2 se aisló como el segundo pico eluido
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 249
LCMS: m/z 501 [M+H]+t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 encontrado 501,6354.
Ejemplo 21
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridm-7-ilammo)-etil]-bencil}-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH2NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] Etapa 1a, comp 232
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-((S)-1-amino-etil)-bencil]-piperazina-1-carboxílico (0,30 g, 0,94 mmol), 7-cloro-1-etil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (0,25 g, 1,17 mmol) y carbonato de cesio (0,76 g, 2,35 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió bajo nitrógeno dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(II) (0,08 g, 0,12 mmol) y se calentó la mezcla a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20%) Acetona/AcOEt.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 0H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,18 (br. s., 1H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 4,08 (dq, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,96 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,27 (br. s., 4H), 2,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,00 (br. s., 3H). LCMS: m/z 492 [M+H]+ t.r. 6,16 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38N5O3 [M+H]+ 492,2969 encontrado 492,2974.
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridm-7-ilammo)-etil]-feml}-propil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 233
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,9, 3,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,96 (br. s., 1H), 4,02 - 4,17 (m, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 3,85 (br. s., 1H), 3,11 - 3,30 (m, 5H), 2,19 (br. s., 4H), 1,75 - 1,92 (m, 1H), 1,65 (tq, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,9
Hz, 3H), 1,31 (d, J = 3,7 Hz, 9H), 0,94 (br. s., 3H), 0,68 (td, J = 7,2, 2,9 Hz, 3H). LCMS: m/z 520 [M+H]+t.r. 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C30H42N5O3 [M+H]+ 520,3282 encontrado 520,3284.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Éster fenólico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridm-7-ilamino)-etil]-feml}-propil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = éster fenólico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 234
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,32 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,40 (m, 5H), 7,16 -7,22 (m, 3H), 7,01 -7,08 (m, 2H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,00 (br. s., 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 3,86 (br. s., 1H), 3,36 - 3,59 (m, 3H), 2,25 - 2,36 (m, 4H), 1,82 - 1,94 (m, 1H), 1,59 - 1,76 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (br. s., 3H), 0,67 - 0,73 (m, 3H).
7-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6] naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH2NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-(3,3-Difluoropiperidin-1-il), R3 = R4 = R5 = H] comp 235
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,28 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,24 (br. s., 9H), 6,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,92 -5,00 (m, 1H), 3,50 -3,80 (m, 4H), 2,36 -2,58 (m, 4H), 1,77 -1,91 (m, 2H), 1,58 -1,66 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,78 (br. s., 9H). LCMS: m/z 469 [M+H]+ t.r. 7,05 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35F2N4O [M+H]+ 469,2774 encontrado 469,2765.
Ejemplo 22
7-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = etilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 236
A una solución de 1-etil-7-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)-1,6-naftiridin-2-ona (47,0 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (1,0 mL) se añadió cloruro de acriloilo (10 jl, 0,12 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. Se particionó la mezcla con DCM y solución saturada de NaHCO3 , se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (38 mg, 71% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6 , 6 6 -6,82 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 4,09 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,81 -3,97 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,30 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (br. s. 2H). LCMS: m/z 446 [M+H]+ t.r. 4,76 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32N5O2 [M+H]+ 446,2551 encontrado 446,2555.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
7-((S)-1-{4-[1-(4-acriloil-piperazin-1-il)-propil]-fenil}-etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CHR14NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H], comp 237
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 2H), 7,12 -7,19 (m, 2H), 6,70 (ddd, J = 16,7, 10,4, 1,9 Hz, 1H), 6,07 - 6,22 (m, 2H), 6,02 (dt, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H), 5,56 - 5,64 (m, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 4,04 -4,12 (m, 1H), 3,78 -3,93 (m, 1H), 3,41 -3,55 (m, 4H), 3,21 -3,30 (m, 1H), 2,25 (br. s., 4H), 1,58 - 1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 - 1,06 (m, 3H), 0,64 - 0,76 (m, 3H). LCMS: m/z 474 [M+H]+ t.r.
4,65 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O2 [M+H]+ 474,2864 encontrado 474,2864.
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-acriloil-piperazin-1-il)-propil]-fenil}-etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = etilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 238
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.02 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.00 -4.16 (m, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 4H), 3.21 -3.29 (m, 1H), 2.24 (br. s., 4H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.59 - 1.73 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.64 -0.73 (m, 3H). LCMS: m/z 474 [M+H]+t.r. 4,27 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O2 [M+H]+ 474,2864 encontrado 474,2861.
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 239
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,29 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,31 (br. s., 1H), 6,10 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 2,44, 16,62 Hz, 1H), 5,58 -5,63 (m, 1H), 5,20 (br. s., 1H), 4,94 (br. s., 1H), 3,41 -3,56 (m, 4H), 3,20 -3,30 (m, 1H), 2,25 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 1,78 - 1,93 (m, 1H), 1,58 - 1,73 (m, 1H), 1,09 - 1,52 (m, 9H), 0,69 (t, J = 7,32 Hz, 3H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ t.r. 4,27 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38N5O2 [M+H]+ 488,3020 encontrado 488,3015.
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = ciclopropilm etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 251
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,90 Hz, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,50, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 2,06, 16,70 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 1,98, 10,68 Hz, 1H), 5,38 - 5,47 (br. s., 1H), 4,96 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 3,38 - 3,56 (m, 5H), 2,24 (br. s., 4H), 1,54 - 1,83 (m, 2H), 1,47 (m, 10H), 0,27 - 0,36 (m, 2H), -0,09- 0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 514 [M+H]+ t.r.
4,85 min. HRMS (ESI) calculado para C31H40N5O2 [M+H]+ 514,6736 encontrado 514,6732.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I):
donde:
X es nitrógeno o -CH-R1a es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R1b es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que está ligado, R1a y R1b pueden formar un cicloalquilo (C3-Ca);
A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo;
R6 a y R6 b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8;
donde:
R14 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligado, R7 y R8 forman un grupo heteroarilo de 5- a 7- miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9;
donde:
R9 es hidrógeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR10 o -COR11;
donde:
R i0 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R i i es un alquilo (C3-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C3-Ca);
R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), aril-alquilo (Ci-Ca) y heterociclilo-alquilo (Ci-Ca);
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2 , NH2 , NRi3R i3a, ORi2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), arilo y heteroarilo; donde:
R i2 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R i3, R i3a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -ORi2, donde:
R i2 es como se ha descrito anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
i28
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NR13R13a, OR12, o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro o -OR12,
donde:
R12 es como se describió anteriormente; y
R1a, R1b, A, X, R6 a, R6 b, R2 y R4 son como se definió en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
R6 a y R6 b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C2-Ca)alquenilo, (C2-Ca)alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7, -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8;
donde:
R7, R8 y R14 son como se definió en la reivindicación 1;
R5 es hidrógeno o fluoro; y
R1a, R1b, A, X, R2, R3 y R4 son como se definió en la reivindicación 2.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
A es arilo o heteroarilo;
R3 es hidrógeno, ciano, CONH2, NH2, NR13R13a, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y
R1a, R1b, R6 a, R6 b, X, R2, R4 y R5 son como se definió en la reivindicación 3.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación i, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo consistente en:
4-{(iS)-i-[(8-bencil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp i);
4-{(iS)-i-[(8-etil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 2);
4-[(is)-i-{[8-(metoximetil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 3);
4-{(iS)-i-[(8-metil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 4);
4-[(is)-i-{[8-(2-metilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 5);
4-[(iS)-i-{[8-(4-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp a);
4-[(iS)-i-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 7);
4-[(iS)-i-({8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp 8 ); 4-[(iS)-i-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 9);
4-[(iS)-i-({8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp i0); 4-[(iS)-i-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp i i ) ;
i29
2-{[(1S)-1-cidohexiletil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 12);
8-etil-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 13);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 14);
2-{[(lS)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 15);
8-bencil-2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 16);
2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 17);
2-{[(1s)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 18);
2-{[(1s)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 19);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(cidopropilmetil)pirido[2,3-d]pinmidin-7(8H)-ona (comp 20);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 21);
2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 22);
2-{[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(3,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 23);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-[3-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 24);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(2,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 25);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 26);
4-{[2-{[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]metil}benzonitrilo (comp 27);
2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(4-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 28);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(3,5-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 29);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 30);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 31);
2-{[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 32);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 33);
2-{[(1S)-1-(4-bromofeml)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 34);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 35);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pinmidin-7(8H)-ona (comp 36);
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopindoÍ2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo (comp 37); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 38);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 39);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 40);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(2-femlpropan-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 41);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclopropil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 42);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclobutil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 43);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-1[1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 44);
8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 45);
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 46);
8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 47);
4-[(1S)-1-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 48);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 49);
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-quinolin-3-il)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 50); 8-bencil-2-{[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 51);
8-bencil-2-({(1S)-1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 52);
2-({(1S)-1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 53);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 54); 2-{[(1S)-1 -{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 55);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]etil}bencil)piperazina-1-carboxílico (comp 56);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 57);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 58);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}bencil)-piperazina-1-carboxílico (comp 59);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 60);
8-(butan-2-il)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 61); 8-[(2S)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 62);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de etilo (comp 63);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 64);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 65);
8-[(1S)-1-cidohexiletil]-2-[[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 6 6 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 67);
2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 6 8 );
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 69);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-fenilpropil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 70);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(3-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 71);
2-{[(l S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(4-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 72);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoico (comp 73);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etilÍbenzoico (comp 74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]ammo}etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)benzamida (comp 75) ;
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (comp 76) ;
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino }pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 77);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (comp 78);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 79);
N-ciclopentil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 80), N-cidohexil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 81);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)benzamida (comp 82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 83);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)-2-fluorobenzamida (comp 84);
N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 8 6 );
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 87);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 8 8 );
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil] -2-fluorobenzamida (comp 89);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 90); 2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 91);
8-(2,6-difluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 92);
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 93); 2-{[(1s )-1 -{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 94);
2-{[(1s )-1 -{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 95);
8-bencil-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 96);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 97); 8-(2,6-difluorobencil)-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 98);
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 99);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 100); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 0 1 ); 2-({(1S)-1-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 0 2 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 104);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 106);
8-[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 108);
8-(cidobutilmetil)-2-{[(1s)-1-{4-[ (4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 109);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 110); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 111); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilbencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 1 2 );
8-(ciclohexilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 113) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 114) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[2-(hidroximetil)-2-metilpentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 2 0 );
ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1 S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoic (comp 121); 2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopindo[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 122); N,2,2-trimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 123);
N,N,2,2-tetrametil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 124);
2.2- dimetil-N-(3-metilfenil)-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 125); N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 126); N-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 127);
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 128);
2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 129); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 130); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 131);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 132); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 133);
4'-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 134); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 135);
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 136); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 137);
Diclorhidrato de 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 138);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 139);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 140);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 141);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 142);
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}metil)fenil]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 143);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 144);
8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 145);
Éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino] etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 146);
2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 147);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 148);
8-[(2R)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNn-4-N]metN}-3-fluorofeml)etN]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-fluorofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 151);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 152);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 153);
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propN)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-Namino]-etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 154);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 155); 2-{(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 156); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 157);
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 158);
2-1(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 159) ;
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(1-isobutiril-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 160) ;
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 161);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-((S)-1-{4-[4-(2-metil-acriloil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 162);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 163);
2-{[(1 S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNn-4-N]metN}feml)etN]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 164);
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 165);
2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 166); 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (comp 167);
2-({(1S)-1-[4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 170);
8-[(1S)-1-ciclopropiletil]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-fluorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 171);
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 172);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 173); 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (comp 174);
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 175);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 176); 2-({(1S)-1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 177); 4-{2-fluoro-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1- carboxilato de bencilo (comp 178);
2- ({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 179);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 180);
2-({(1S)-1-[6-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-azidoetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 182); 2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 184); 4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 186);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 187);
8-[(2s)-3-metilbutan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 188);
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (comp 189);
2-{[(1S)-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 190); 2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 191);
N-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-fluoro-4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp192);
6-[(1 S)-1 -({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (comp 193);
2-{[(1S)-1 -(1'-acriloil-1',2',3’,6’-tetrahidro-3,4’-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 194);
2-({(1S)-1-[1'-(ciclopropilcarbonil)-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 195);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[2'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-6-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 196);
2-{[(1S)-1-(2'-fluoro-3,4'-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 197); 2-{[(1s)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 198);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-(8H)-ona (comp 199);
4-{4-[(1S)-1-{[4-ciano-8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 2 0 0 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-etoxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 0 1 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 202);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 203);
2-{[(1s)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (comp 204);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 205);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 207) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 208) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 1 0 );
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 1 1 );
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 1 2 );
2-{[(1S)-1-{6-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 213);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 214);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 215); 2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 216);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(4-etinil-2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 217);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 218);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 219);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 2 0 );
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 2 1 );
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}propil)fenil]etil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 2 2 );
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 223);
2-{[(1s)-1-(4-{[(3s)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 224);
4-[(1 s )-1 -{4-[(1 S)-1 -{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 225);
4-[(1 R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 226);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 227);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 230);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 231);
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-bencil}-piperazina-1-carboxílico (comp 232);
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-fenil}-propil)-piperazina-1-carboxílico (comp 233);
Éster fenólico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-fenil}-propil)piperazina-1- carboxílico (comp 234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 235); 7-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 237);
7-((s)-1-{4-[(S)-1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (comp 238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp 239); 2- {[(1 S)-1-{4-[1-(4-propanoilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 240);
1- acriloil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}piperidina-4-carbonitrilo (comp 241);
2- {[(1 S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]-2-ciclopropiletil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 243);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 244);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 245);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 246);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 247);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 248);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 249);
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-pent-2-en-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 250); y 7-{[(1s)-1-{4-[(1s)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp 251).
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , dicho proceso comprende las etapas siguientes:
Etapa 1a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
donde G es cloro, MeS(O)2-, o MeS(O)-; R2 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6)- alquilo (C1-C6), arilo- alquilo (C1-C6) y heterociclilo- alquilo (C1-C6); X es nitrógeno o -CH-, R3
es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NR13R13a, OR12, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)- alquilo(Ci-C6), arilo y heteroarilo; R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Ri3, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
con un compuesto de fórmula (III):
Rib
Ria
donde R ia es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R ib es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que está ligado, R ia y R ib pueden formar un cicloalquilo (C3-Ca); A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo; Raa y Rab son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(Ri4)OR7 y -CH(Ri4)NR7R8 donde R i4 es R i4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligado, R7 y R8 forman un grupo heteroarilo de 5- a 7- miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9; donde R9 es hidrógeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COORiO o -C O R ii; donde R i0 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R i i es un alquilo (C3-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C3-Ca);
para rendir un compuesto de fórmula general (I);
el compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2- o MeS(O)- se puede preparar de acuerdo con las etapas siguientes:
Etapa 2a) sustituyendo el cloro de un compuesto intermedio de fórmula (IV):
donde R3 es hidrógeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con una compuesto amina intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 2b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 2c) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VII):
i3a
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente oxidante apropiado;
Etapa 2d) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VIII):
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX):
donde Y es un grupo saliente adecuado para las reacciones de Wittig o Horner-Wadsworth-Emmons (o reacción HWE) tales como trifenilfosforano o dietilfosfonato, y R5 es hidrógeno o flúor, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Etapa 2e) ciclar un compuesto intermedio de fórmula (X):
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener un compuesto intermedio de fórmula (XI);
Etapa 2f) mezclar el compuesto intermedio resultante de fórmula (XI):
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con un agente oxidante, para dar un compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2-, o MeS(O)- y R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente; alternativamente, compuestos de fórmula (XI) pueden ser preparados de acuerdo con las etapas siguientes: Etapa 3a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
donde R2 es como se definió anteriormente y R3 es hidrógeno, cloro o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (IX) donde R2, R3 y R4 son como se definió
anteriormente y R5 es hidrógeno o OR12 donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
o
Etapa 3a') alquilando un compuesto intermedio de fórmula (XII):
donde R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno, fluoro, ciano o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un agente alquilante de fórmula R2-X (XIII), donde X es bromo, yodo, -OMs, -OTs o hidroxi y R2 es como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XI) donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o
Etapa 3a") haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):
donde R3 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 3b) haciendo reaccionar el compuesto intermedio resultante de fórmula (XV):
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente halogenante;
Etapa 3c) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de reacción de fórmula (XVI):
con un compuesto de fórmula (XVIIa):
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y T es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado;
Etapa 3d) ciclar un compuesto intermedio de fórmula (Xa):
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener un compuesto intermedio de fórmula (XI), donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno, R2 y R3 son como se definió anteriormente;
si se desea, convirtiendo un primer compuesto de fórmula (XI) en un segundo compuesto de fórmula (XI) operando de acuerdo con cualquiera de las condiciones sintéticas a continuación:
conv. A) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es CN, mediante la reacción con una fuente de cianuro, siguiendo la condición conocida en el arte para la cianuración catalizada por paladio de haluro arilos; conv. B) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI), donde R3 es NH2 mediante la reacción con amoníaco; conv. C) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es NR13R13a, mediante la reacción con una amina NR13R13a donde R13 y R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. D) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es OR12, mediante la reacción con un alcohol R12-OH, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. E) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
(XI) (XI)
donde R3 es ciano, en un compuesto de fórmula (XI), donde R3 es CONH2 , mediante hidrólisis con agente adecuado;
conv. F) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
donde R2 es un grupo de fórmula L-CH2OH, en un compuesto de fórmula (XI), donde R2 es un grupo de fórmula L-CH2F donde L es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C6)- alquilo (C1-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heterociclil-alquilo (C1-C6), mediante la reacción con un agente fluorante;
el compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, puede ser preparado de acuerdo con las etapas siguientes:
Etapa 4a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):
donde R3 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Hal es preferiblemente bromo o yodo, con un compuesto intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4b) mezclando el compuesto intermedio obtenido de fórmula (XIX):
donde R2, R3 y Hal son como se definió anteriormente, con un agente de fórmula (XVIIb):
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 y T son hidrógeno; Etapa 4c) ciclar un compuesto intermedio de fórmula (Xb):
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente, con la adición de anhídrido acético, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (II), donde G es cloro, R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno, R2 y R3 son como se definió anteriormente;
Etapa 4d) sustituyendo el cloro de un compuesto intermedio de fórmula (IVa):
donde X es N o -CH-, con una compuesto amina intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4e) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIa):
donde X es N o -CH- y R2 es como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 4f) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VIIa):
donde X es N o -CH- y R2 es como se definió anteriormente, con un agente oxidante apropiado;
Etapa 4g) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIa):
donde R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IXa):
donde R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, R2 es como se definió
anteriormente, R3 y R4 son hidrógeno, R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; un primer compuesto de fórmula general (I) puede ser convertido convenientemente en un segundo compuesto de fórmula general (I) operando de acuerdo con cualquiera de las siguientes condiciones sintéticas:
conv. 1) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6 a es un grupo de fórmula -COOR7, R7 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en un compuesto de fórmula (I) donde R6 a es un grupo de fórmula -CH2OH, mediante la reacción con un agente reductor adecuado;
conv. 2) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6 a es un grupo de fórmula -CH2OH, en un compuesto de fórmula (I) donde R6 a es un grupo -CH(R14)NR7R8 donde R14 es hidrógeno, mediante la conversión del grupo -CH2OH en el correspondiente aldehido, luego haciendo reaccionar el derivado resultante con un compuesto de fórmula R7R8NH (XX), donde R6 y R7 son como se definió anteriormente, en las condiciones de aminación reductiva en presencia de un agente reductor adecuado;
conv. 3) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6 a es un grupo de -COOR7, donde R7 es un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en un compuesto de fórmula (I), donde R6 a es un grupo de fórmula -COOH en condiciones ácidas o básicas;
conv. 4) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6 a es un grupo de fórmula -COOH, en un compuesto de fórmula (I), donde R6 a es un grupo de fórmula -CONR7R8, donde r 7 y R8 son como se definió anteriormente mediante la reacción con un compuesto de fórmula R7R8NH (XX), en presencia de agentes de acoplamiento amida adecuados;
conv. 5) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde A es arilo o heteroarilo y R6 a es cloro, bromo o yodo, en un compuesto de fórmula (I), donde R6 a es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, mediante la reacción con un reactivo de fórmula R6 aQ (XXI), donde R6 a es como se definió anteriormente y Q es un grupo seleccionado de entre ácido bórico, éster bórico y -Sn[alquilo (Ci-C6)]3, en las condiciones para el acoplamiento cruzado catalizado por Pd;
conv. 6) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6 a es un grupo M ligando de fórmula -CH(R14)NR7R8 o -CONR7R8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros conteniendo opcionalmente un grupo adicional como N-R9, donde R9 es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I), donde A es como se definió anteriormente y R9 es hidrógeno, en condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 7) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6 a es un grupo M ligando de fórmula -CH(R14)NR7R8 o -CONR7R8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros conteniendo opcionalmente un grupo adicional como N-R9, donde R9 es hidrógeno, en un compuesto de fórmula (I) donde A es como se definió anteriormente y R9 es -COR11, donde R11 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca), mediante la reacción con un reactivo de fórmula R11COW (XXII), donde R11 es como se definió anteriormente y W es OH o Cl;
conv. 8 ) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R2 es un grupo de fórmula L-COOAlquilo donde L es un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-Ca)-alquilo (C1-Ca), aril-alquilo (C1-Ca) y heterociclil- alquilo (C1-Ca), en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo de fórmula L-COOH, donde L es como se definió anteriormente, en condiciones básicas o ácidas;
conv. 9) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R2 es un grupo de fórmula L-COOH, donde L es como se definió anteriormente, en un compuesto de fórmula (I), donde R2 es un grupo de fórmula L-CONR7R8, donde L, R7 y R8 son como se definió anteriormente, mediante la reacción con un compuesto de fórmula R7R8NH (XX) en presencia de agentes de acoplamiento amida;
conv. 10) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R2 es un grupo de fórmula L-CONH2 donde L es como se definió anteriormente, en un compuesto de fórmula (I), donde R2 es un grupo de fórmula L-CN, donde L es como se definió anteriormente, mediante la reacción con un agente deshidratante;
conv. 11) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde A es arilo o heteroarilo y R6 es cloro, bromo o yodo, en un compuesto de fórmula (I), donde R6a es un grupo metilsulfonilo, en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado;
conv. 12) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde L es un grupo seleccionado de entre aril-alquilo (C1-C6) y heterociclil- alquilo (C1-C6), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente, en condiciones de ácido de Lewis fuerte;
conv. 13) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde R6a es un grupo fenólico, en un compuesto de fórmula (I) donde R6a es un grupo OR7, donde R7 es como se definió anteriormente, mediante la reacción con un reactivo de fórmula R7-X (XXIII), donde R7 es como se definió anteriormente y X es hidroxilo, bromo, yodo, -OMS o -OTs;
conv. 14) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7, donde R7 es un grupo heterociclilo y P1 es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I), donde A es como se definió anteriormente y R7 es heterociclilo, operando, p.ej. en condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 15) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7, donde R7 es un grupo heterociclilo, en un compuesto de fórmula (I), donde A y R11 son como se definió anteriormente, mediante la reacción con un reactivo de fórmula R11COW (XXII) donde R11 es como se definió anteriormente y W es OH o Cl;
conv. 16) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
donde L es un grupo seleccionado de entre aril-alquilo (C-i-Ca) y heterociclil-alquilo (C-i-Ca), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente en las condiciones de la reacción de Sonogashira;
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2 -hidroxiglutarato, que comprende la administración a mamíferos que lo necesiten, preferiblemente humanos, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con las enzimas mutadas de IDH, que comprende la administración a mamíferos que lo necesiten, preferiblemente humanos, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con la sobrefunción de IDH natural, que comprende la administración a mamíferos que lo necesiten, preferiblemente humanos, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1.
10. Un compuesto para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde la enfermedad se selecciona de un grupo consistente en cáncer, trastornos de proliferación celular y trastornos relacionados con el sistema inmunitario.
11. Un compuesto para su utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el cáncer se selecciona de un grupo consistente en: carcinomas, como el de vejiga, mama, riñón, hígado, colon, pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, oligodendroglioma, paraglioma, neuroblastoma y schwannomas; y otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cánceres de tiroides, como carcinoma papilar de tiroides y carcinoma medular de tiroides, sarcoma de Kaposi, condrosarcoma y colangiocarcinoma.
12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su utilización como un medicamento.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , en asociación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, comprendiendo además uno o varios agentes quimioterapéuticos.
15. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18173430 | 2018-05-21 | ||
PCT/EP2019/062605 WO2019224096A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-05-16 | Heterocondensed pyridones compounds and their use as idh inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2929406T3 true ES2929406T3 (es) | 2022-11-29 |
Family
ID=62222436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19726338T Active ES2929406T3 (es) | 2018-05-21 | 2019-05-16 | Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US12018023B2 (es) |
EP (1) | EP3797107B1 (es) |
JP (1) | JP7304896B2 (es) |
KR (1) | KR20210013154A (es) |
CN (1) | CN112469719B (es) |
AU (1) | AU2019273599B2 (es) |
BR (1) | BR112020023736A2 (es) |
CA (1) | CA3100448A1 (es) |
DK (1) | DK3797107T3 (es) |
EA (1) | EA202092767A1 (es) |
ES (1) | ES2929406T3 (es) |
HU (1) | HUE060654T2 (es) |
IL (1) | IL278701B1 (es) |
MX (1) | MX2020012499A (es) |
PL (1) | PL3797107T3 (es) |
SG (1) | SG11202011366SA (es) |
WO (1) | WO2019224096A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022554364A (ja) * | 2019-11-08 | 2022-12-28 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | gem-二置換複素環式化合物及びIDH阻害剤としてのその使用 |
EP4065578A1 (en) * | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors |
WO2022001916A1 (zh) * | 2020-06-28 | 2022-01-06 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | Idh突变体抑制剂及其用途 |
WO2022135590A1 (zh) * | 2020-12-27 | 2022-06-30 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 |
WO2023178130A1 (en) * | 2022-03-16 | 2023-09-21 | Biotheryx, Inc. | Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998033798A2 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Warner Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation |
US20040224958A1 (en) * | 2000-01-27 | 2004-11-11 | Booth Richard John | Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease |
JP2004083587A (ja) * | 2002-08-06 | 2004-03-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
DE602004005238T2 (de) | 2003-11-13 | 2007-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxyalkylsubstituierte pyrido-7-pyrimidin-7-one |
EP2322523B1 (en) | 2005-10-07 | 2019-01-02 | Exelixis, Inc. | Process for the preparation of Pyridopyrimidinone Inhibitors of PI3Kalpha |
EA201200669A1 (ru) * | 2005-10-07 | 2012-11-30 | Экселиксис, Инк. | ПИРИДОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3Kα |
EP2056829B9 (en) * | 2006-08-16 | 2012-09-26 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
EA028033B1 (ru) | 2013-03-14 | 2017-09-29 | Новартис Аг | 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh |
US10294206B2 (en) * | 2015-04-21 | 2019-05-21 | Forma Tm2, Inc. | Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
ES2764523T3 (es) | 2015-07-27 | 2020-06-03 | Lilly Co Eli | Compuestos de 7-feniletilamino-4H-pirimido[4,5-D][1,3]oxazin-2-ona y su uso como inhibidores de IDH1 mutantes |
-
2019
- 2019-05-16 ES ES19726338T patent/ES2929406T3/es active Active
- 2019-05-16 DK DK19726338.7T patent/DK3797107T3/da active
- 2019-05-16 SG SG11202011366SA patent/SG11202011366SA/en unknown
- 2019-05-16 HU HUE19726338A patent/HUE060654T2/hu unknown
- 2019-05-16 JP JP2020565355A patent/JP7304896B2/ja active Active
- 2019-05-16 WO PCT/EP2019/062605 patent/WO2019224096A1/en unknown
- 2019-05-16 IL IL278701A patent/IL278701B1/en unknown
- 2019-05-16 US US17/056,450 patent/US12018023B2/en active Active
- 2019-05-16 CN CN201980048956.XA patent/CN112469719B/zh active Active
- 2019-05-16 AU AU2019273599A patent/AU2019273599B2/en active Active
- 2019-05-16 EA EA202092767A patent/EA202092767A1/ru unknown
- 2019-05-16 MX MX2020012499A patent/MX2020012499A/es unknown
- 2019-05-16 BR BR112020023736-1A patent/BR112020023736A2/pt unknown
- 2019-05-16 EP EP19726338.7A patent/EP3797107B1/en active Active
- 2019-05-16 KR KR1020207036856A patent/KR20210013154A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-05-16 PL PL19726338.7T patent/PL3797107T3/pl unknown
- 2019-05-16 CA CA3100448A patent/CA3100448A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3100448A1 (en) | 2019-11-28 |
AU2019273599A2 (en) | 2021-01-21 |
JP7304896B2 (ja) | 2023-07-07 |
EP3797107B1 (en) | 2022-08-10 |
KR20210013154A (ko) | 2021-02-03 |
PL3797107T3 (pl) | 2022-12-05 |
MX2020012499A (es) | 2021-02-15 |
CN112469719B (zh) | 2024-01-23 |
BR112020023736A2 (pt) | 2021-02-09 |
EA202092767A1 (ru) | 2021-04-13 |
IL278701B1 (en) | 2024-05-01 |
CN112469719A (zh) | 2021-03-09 |
US20210206759A1 (en) | 2021-07-08 |
AU2019273599B2 (en) | 2023-12-14 |
WO2019224096A1 (en) | 2019-11-28 |
JP2021525247A (ja) | 2021-09-24 |
AU2019273599A1 (en) | 2021-01-14 |
SG11202011366SA (en) | 2020-12-30 |
DK3797107T3 (da) | 2022-11-07 |
EP3797107A1 (en) | 2021-03-31 |
HUE060654T2 (hu) | 2023-04-28 |
US12018023B2 (en) | 2024-06-25 |
IL278701A (en) | 2020-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2929406T3 (es) | Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH | |
ES2865374T3 (es) | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas | |
KR102007056B1 (ko) | 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸 | |
ES2646019T3 (es) | Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa | |
JP5976778B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体 | |
JP7201586B2 (ja) | 神経保護作用、自己免疫性ならびに癌の疾患および病状において有用な1,2-ジチオラン化合物 | |
TW202144345A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
TW201919640A (zh) | 作為rsv抑制劑的組合藥劑 | |
JP2021506735A (ja) | 新規map4k1阻害剤 | |
BR112016001515B1 (pt) | Compostos derivados de quinolina, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada ao axl | |
AU2020378407B2 (en) | Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds | |
JP7015060B2 (ja) | 新規オキソイソキノリン誘導体 | |
JP2021515767A (ja) | Erk5阻害剤の同定及び使用 | |
EP3902796B1 (en) | (pyridin-2-yl)amine derivatives as tgf-beta r1 (alk5) inhibitors for the treatment of cancer | |
EP3317279B1 (en) | Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors | |
EP2476682B1 (en) | 8-oxodihydropurine derivative | |
EA046117B1 (ru) | Гетероконденсированные соединения пиридона и их применение в качестве ингибиторов идг | |
TW202132295A (zh) | Gem二取代之雜環化合物及其作為idh抑制劑之用途 |