JP7304896B2 - 複素縮合ピリドン化合物及びidh阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents
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Description
Xは、窒素又は-CH-であり、
R1aは、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R1bは、任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキルであるか、又はR1a及びR1bは、これらが結合されている原子と一緒になって、(C3~C6)シクロアルキルを形成していてもよく;
Aは、(C3~C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R6a及びR6bは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7、NR7R8、-COOR7、-SO2R7、-CONR7R8、-CH(R14)OR7及び-CH(R14)NR7R8から各々独立して選択され;
ここで:
R14は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R7及びR8は各々独立して、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-アルケニル、ヘテロシクリル-C(O)-アルキニルから選択される基であり、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S及びNR9から選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基を形成し;
ここで:
R9は、水素、任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、-COOR10又は-COR11であり;
ここで:
R10は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R11は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル又は(C2~C6)アルキニルであり;
R2は、直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール-(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される任意選択的に置換されている基であり;
R3は、水素、クロロ、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、OR12、又は直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換されている基であり;
ここで:
R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R13、R13aは、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R4は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R5は、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル又は-OR12であり、
ここで:
R12は、上に記載されている通りである。)
の置換複素縮合ピリドン誘導体又はこの薬学的に許容される塩である。
R3が、水素、クロロ、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、OR12、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
ここで:
R12が、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R13、R13aが、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R5が、水素、フルオロ又は-OR12であり、
ここで:
R12が、上に記載されている通りであり;
R1a、R1b、A、X、R6a、R6b、R2及びR4が、上記で定義されている通りである、
化合物である。
R6a及びR6bが、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7、NR7R8、-COOR7、-SO2R7、-CONR7R8、-CH(R14)OR7及び-CH(R14)NR7R8から各々独立して選択され;
ここで:
R7、R8及びR14が、上記で定義されている通りであり;
R5が、水素又はフルオロであり;
R1a、R1b、A、X、R2、R3及びR4が、上記で定義されている通りである、
化合物である。
Aが、アリール又はヘテロアリールであり;
R3が、水素、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
ここで:
R13、R13aが、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R1a、R1b、R6a、R6b、X、R2、R4及びR5が、上記で定義されている通りである、
化合物である。
メチル4-{(1S)-1-[(8-ベンジル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート(化合物1);
メチル4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート(化合物2);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(メトキシメチル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物3);
メチル4-{(1S)-1-[(8-メチル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート(化合物4);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2-メチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物5);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(4-フルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物6);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(3,5-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物7);
メチル4-[(1S)-1-({8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート(化合物8);
メチル4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物9);
メチル4-[(1S)-1-({8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート(化合物10);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物11);
2-{[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物12);
8-エチル-2-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物13);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物14);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(ペンタン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物15);
8-ベンジル-2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物16);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-フルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物17);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物18);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物19);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(シクロプロピルメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物20);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物21);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物22);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物23);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物24);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,4-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物25);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物26);
4-{[2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]メチル}ベンゾニトリル(化合物27);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物28);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物29);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物30);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物31);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-4-メチル-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物32);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物33);
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物34);
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物35);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物36);
メチル2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパノエート(化合物37);
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物38);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物39);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物40);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物41);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物42);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(1-フェニルシクロブチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物43);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物44);
8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物45);
8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物46);
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-2-((S)-1-フェニル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物47);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物48);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物49);
2-{[(1S)-1-(6-クロロ-2-オキソ-キノリン-3-イル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物50);
8-ベンジル-2-{[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物51);
8-ベンジル-2-({(1S)-1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物52);
2-({(1S)-1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物53);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物54);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物55);
4-(4-{(S)-1-[8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物56);
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物57);
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物58);
4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物59);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物60);
8-(ブタン-2-イル)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物61);
8-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物62);
エチル2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパノエート(化合物63);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンニトリル(化合物64);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物65);
8-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物66);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物67);
2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物68);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物69);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルプロピル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物70);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物71);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-ヒドロキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物72);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]安息香酸(化合物73);
4-[(1S)-1-{[8-(2-フルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]安息香酸(化合物74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物75);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(化合物76);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物77);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物78);
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物79);
N-シクロペンチル-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物80)、
N-シクロヘキシル-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物81);
2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)ベンズアミド(化合物82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物83);
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)-2-フルオロベンズアミド(化合物84);
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物86);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物87);
2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物88);
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-2-フルオロベンズアミド(化合物89);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物90);
2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物91);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物92);
2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物93);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物94);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物95);
8-ベンジル-2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物96);
2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-8-(2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物97);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物98);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物99);
2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-8-(2-フルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物100);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物101);
2-({(1S)-1-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物102);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物104);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物106);
8-[2,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)プロピル]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロピル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物108);
8-(シクロブチルメチル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物109);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物110);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物111);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物112);
8-(シクロヘキシルメチル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物113);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メトキシエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物114);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-メチル-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルペンチル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物120);
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパン酸(化合物121);
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物122);
N,2,2-トリメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物123);
N,N,2,2-テトラメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物124);
2,2-ジメチル-N-(3-メチルフェニル)-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物125);
N-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物126);
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物127);
N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物128);
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンニトリル(化合物129);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物130);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物131);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物132)
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(チオフェン-3-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物133);
4’-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ビフェニル-2-カルボニトリル(化合物134);
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物135);
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(チオフェン-3-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物136);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物137);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン二塩酸塩(化合物138);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物139);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物140);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物141);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物142);
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物143);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-メチルアクリロイル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物144);
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-[(S)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物145);
4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物146);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物147);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物148);
8-[(2R)-ブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物151);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-2-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物152);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物153);
4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物154);
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-{(S)-1-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物155);
2-{(S)-1-[4-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物156);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物157);
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物158);
2-{(S)-1-[4-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物159);
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-{(S)-1-[4-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物160);
2-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物161);
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-((S)-1-{4-[4-(2-メチル-アクリロイル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物162);
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物163);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物164);
4’-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ビフェニル-2-カルボニトリル(化合物165);
2-({(1S)-1-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物166);
tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(化合物167);
2-({(1S)-1-[4-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物170);
8-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物171);
2-{[(1S)-1-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物172);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物173);
ベンジル4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物174);
2-({(1S)-1-[4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物175);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物176);
2-({(1S)-1-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物177);
ベンジル4-{2-フルオロ-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物178);
2-({(1S)-1-[4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物179);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物180);
2-({(1S)-1-[6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-アジドエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物182);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物184);
tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物186);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物187);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物188);
tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物189);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物190);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物191);
N-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物192);
tert-ブチル6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシレート(化合物193);
2-{[(1S)-1-(1’-アクリロイル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物194);
2-({(1S)-1-[1’-(シクロプロピルカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン-6-イル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物195);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[2’-(トリフルオロメチル)-3,4’-ビピリジン-6-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物196);
2-{[(1S)-1-(2’-フルオロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物197);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物198);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物199);
tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-{[4-シアノ-8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物200);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-4-エトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物201);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物202);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-(ジメチルアミノ)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物203);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-カルボニトリル(化合物204);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物205);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-アミノ-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物207);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-アクリロイル-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物208);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物210);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-アクリロイル-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物211);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物212);
2-{[(1S)-1-{6-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物213);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物214);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物215);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物216);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物217);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-シクロプロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物218);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物219);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物220);
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-メチルアクリロイル)ピペラジン-1-イル]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物221);
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}プロピル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物222);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物223);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物224);
フェニル4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物225);
フェニル4-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物226);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物227);
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物230);
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物231);
4-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物232);
4-(1-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-フェニル}-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物233);
4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-フェニル}-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル(化合物234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物235);
7-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-エチルアミノ)-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物237);
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-エチルアミノ)-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物239);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物240);
1-アクリロイル-4-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}ピペリジン-4-カルボニトリル(化合物241);
2-{[(1S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-クロロプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-2-シクロプロピルエチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物243);
2-[(1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物244);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物245);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物246);
2-[(1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物247);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物248);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物249);
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-ペンタ-2-エン-3-イル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物250);及び
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物251)。
ステップ1a)式(II):
の化合物を、式(III):
の化合物と反応させることで、一般式(I)(ここで、A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6a及びR6bは、上記で定義されている通りである。)の化合物を得る。
GがMeS(O)2-又はMeS(O)-である式(II)の化合物は、スキーム2に準じて調製することができる:
の化合物と反応させる;
ステップ2e)式(X):
の中間体化合物を、酸化試薬と混合することで、式(II)(ここで、Gは、MeS(O)2-、又はMeS(O)-であり、R2、R3、R4及びR5は、上記で定義されている通りである。)の化合物を得る;
代替として、式(XI)の化合物は、下記のスキーム3に準じて調製することができる:
の化合物と反応させることで、式(XI)(ここで、R2、R3及びR4は、上記で定義されている通りであり、R5は、水素又はOR12であり、ここで、R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである。)の化合物を得る;
又は
ステップ3a’)式(XII):
の中間体化合物を、式R2-X(XIII)(ここで、Xは、臭素、ヨウ素、-OMs-OTs又はヒドロキシであり、R2は、上記で定義されている通りである。)のアルキル化剤でアルキル化することで、式(XI)(ここで、R2、R3、R5及びR5は、上記で定義されている通りである。)の化合物を得る;
又は
ステップ3a”)式(XIV):
の化合物と反応させる;
ステップ3d)式(Xa):
の中間体化合物を、塩基性条件下で環化することで、式(XI)(ここで、R4は、水素である又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R5は水素であり、R2及びR3は上記で定義されている通りである。)の中間体化合物を得る。
変換A)R3がクロロである式(XI)の化合物を、R3がCNである式(XI)の化合物に:
変換B)R3がクロロである式(XI)の化合物を、R3がNH2である式(XI)の化合物に:
変換D)R3がクロロである式(XI)の化合物を、R3がOR12である式(XI)の化合物に:
変換E)R3がシアノである式(XI)の化合物を、R3がCONH2である式(XI)の化合物に:
変換F)R2が式L-CH2OHの基である式(XI)の化合物を、R2が式L-CH2Fの基であり、ここでLが、直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール-(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される任意選択的に置換されている基である式(XI)の化合物に:
の中間体化合物を、酢酸無水物の添加で環化することで、式(II)(ここで、Gはクロロであり、R4は、水素である又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R5は水素であり、R2及びR3は、上記で定義されている通りである。)の中間体化合物を得る;
ステップ4d)式(IVa):
の化合物と反応させることで、式(II)(ここで、Gはクロロであり、Xは、窒素又は-CH-であり、R2は、上記で定義されている通りであり、R3及びR4は水素であり、R5は水素又はOR12であり、ここで、R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである。)の化合物を得る;
ステップ1aに従って、メチルスルホン、メチルスルホキシドなどの脱離基、又は式(II)のクロロ中間体を、式(III)の中間体と置き換えることは、DIPEAなどの有機塩基、反応加速剤としてのCsFを使用し、ACN、DMSOなどの適当な溶媒中にて、60~120℃を範囲とする温度で、従来の加熱又はマイクロ波照射下にて、1~24時間を範囲とする時間の間で実施され;
代替として、及びGがクロロである場合にさらに特に、該反応は、当業者によって周知の条件下で達成することができる。例えば、ハロゲン化物は、ブッフバルト-ハートウィッグアミノ化反応によって、PEPPSIプレ触媒などの適当なパラジウム供給源、及びCs2CO3などの塩基を用いて、例えばトルエン又はACNなどの溶媒中にて、60~110℃を範囲とする温度で、従来の加熱又はマイクロ波照射下にて、及び1~24時間を範囲とする時間の間で、取って代わられ得る。
変換1)R6aが式-COOR7の基であり、R7が任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである式(I)の化合物を、R6aが式-CH2OHの基である式(I)の化合物に:
変換3)R6aが式-COOR7の基であり、ここでR7が任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである式(I)の化合物を、R6aが式-COOHの基である式(I)化合物に:
変換4)R6aが式-COOHの基である式(I)の化合物を、R6aが式-CONR7R8基の基であり、ここでR7及びR8が上記で定義されている通りである式(I)の化合物に:
変換5)Aがアリール又はヘテロアリールであり、R6aがクロロ、ブロモ又はヨードである式(I)の化合物を、R6aが(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C3~C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択される任意選択的に置換されている基である式(I)の化合物に:
変換6)R6aが式-CH(R14)NR7R8又は-CONR7R8又はNR7R8のリンカー基Mであり、ここで、R14が水素である又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R7及びR8が、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、N-R9などの1個の追加の基を任意選択的に含有する5~7員のヘテロシクリル基を形成することができ、ここでR9が適当な保護基である式(I)の化合物を、Aが上記で定義されている通りであり、R9が水素である式(I)の化合物に:
変換7)R6aが式-CH(R14)NR7R8又は-CONR7R8又はNR7R8のリンカー基Mであり、ここでR14が水素である又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R7及びR8が、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、N-R9などの1個の追加の基を任意選択的に含有する5~7員のヘテロシクリル基を形成することができ、ここでR9が水素である式(I)の化合物を、Aが上記で定義されている通りであり、R9が-COR11であり、ここでR11が、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル又は(C2~C6)アルキニルであるの式(I)化合物に:
変換8)R2が式L-COOAlkylの基であり、ここでLが直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール-(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される任意選択的に置換されている基である式(I)の化合物を、R2が式L-COOHの基であり、ここでLが上記で定義されている通りであるの式(I)化合物に:
変換9)R2が式L-COOHの基であり、ここでLが上記で定義されている通りである式(I)の化合物を、R2が式L-CONR7R8の基であり、ここでL、R7及びR8が上記で定義されている通りである式(I)の化合物に:
変換10)R2が式L-CONH2の基であり、ここでLが上記で定義されている通りである式(I)の化合物を、R2が式L-CNの基であり、ここで、Lが上記で定義されている通りである式(I)の化合物に:
変換12)Lがアリール(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される基である式(I)の化合物を、Lが上記で定義されている式(I)の化合物に:
変換14)Aが上記で定義されている通りであり、R6aが-OR7基であり、ここでR7がヘテロシクリル基であり、P1が適当な保護基である式(I)の化合物を、Aが上記で定義されている通りであり、R7がヘテロシクリルである式(I)の化合物に:
変換15)Aが上記で定義されている通りであり、R6aが-OR7基であり、ここでR7がヘテロシクリル基である式(I)の化合物を、A及びR11が上記で定義されている通りである式(I)の化合物に:
変換16)Lがアリール(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)-アルキルから選択される基である式(I)の化合物を、Lが上記で定義されている式(I)の化合物に:
代替として、変換は、例えば、混合酸無水物法を介して、エチル、イソプロピル、クロロギ酸ベンジルなどのクロロギ酸アルキルを使用することによって、TEA、DIPEA又はピリジンなどの第3級アミンの存在下で、例えばトルエン、DCM、THF、DMFなどの適当な溶媒中にて、室温で実施することもできる;又は
代替として、カルボン酸は、最初、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル又は1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(Ghosez試薬)などの活性化剤と、無溶媒で又はトルエン若しくはDCMなどの適当な溶媒中にて、任意選択的に触媒量のDMFの存在下で、約-10℃から還流を範囲とする温度で、及び適当な時間、例えば約30分~約4時間の間で反応させることによって、対応する塩化アシルに変換される。次いで、前記塩化アシルは、式(XX)の適当な第1級又は第2級アミンと、DCM、クロロホルム、THF、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ACN、トルエン又はDMFなどの適当な溶媒中にて、約-10℃から還流を範囲とする温度で、及び適当な時間、例えば約30分~約96時間の間、TEA、DIPEA又はピリジンなどの適当な塩基の存在下で反応させる。
カルボン酸が関与する場合、該反応は、例えば2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルメチルポリスチレン若しくはN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在下で、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中にて、約-10℃から還流を範囲とする温度で、及び約30分~約48時間の時間の間で実施される。前記反応は、任意選択的に、適当な触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下で、又はN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなるカップリング剤の存在下で実施される。
本明細書において使用されている短縮形式及び略語は、以下の意味を有する:
g グラム mg ミリグラム
mL ミリリットル μL マイクロリットル
mM ミリモルの mmol ミリモル
μM (マイクロモル) MHz (メガヘルツ)
h 時間(単数又は複数) Hz (ヘルツ)
mm (ミリメートル) min (分)
μm (ミクロン) M (モル)
BSA ウシ血清アルブミン DTT ジチオスレイトール
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート
Rt 保持時間
2-HG 2-ヒドロキシグルタル酸
KOtBu (カリウムtert-ブトキシド)
rt (室温) TEA (トリエチルアミン)
DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)
DME (1,2-ジメトキシエタン)
TFA (トリフルオロ酢酸) Na2SO4 (硫酸ナトリウム)
AcOH (酢酸) ESI (エレクトロスプレーイオン化法)
Na2CO3 (炭酸ナトリウム) K2CO3 (炭酸カリウム)
Cs2CO3 (炭酸セシウム) K3PO4 (リン酸カリウム)
LiOH (水酸化リチウム) NaOH (水酸化ナトリウム)
KOH (水酸化カリウム) p-TsOH (p-トルエンスルホン酸)
EtOAc (酢酸エチル) LiHMDS (リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)
NMP (N-メチル-2-ピロリドン)
NaH (水素化ナトリウム)
DMA (N,N-ジメチルアセトアミド)
KH (水素化カリウム)
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)
DCM (ジクロロメタン)
DIPEA (N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン)
hex (ヘキサン)
THF (テトラヒドロフラン) DMSO (ジメチルスルホキシド)
MeOH (メタノール) ACN (アセトニトリル)
EtOH (エタノール) Bn (ベンジル)
-OMs (メシレート)- -OTs (トシレート)
HOBT (N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール)
DCC (1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド)
NMR 核磁気共鳴 MS 質量分析
m/z 質量対電荷比 LC 液体クロマトグラフィー
MgCl2 塩化マグネシウム
EDCI (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)
TBTU (N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム-テトラフルオロボレート)
RP-HPLC (逆相高速液体クロマトグラフィー)
IDH1m(R132H又はR132C)及びIDH2R172K阻害剤についてのインビトロアッセイ
アルファ-ケトグルタレートを2-ヒドロキシグルタル酸に変換するIDH突然変異酵素活性は、NADPH枯渇アッセイを使用して測定される。該アッセイにおいて、残りの補助因子は、残っているNADPHの量に比例して蛍光信号を発生させるために、触媒過剰のジアホラーゼ及びレサズリンの添加で反応の終わりに測定される。IDH1 WT酵素並びに突然変異アイソフォームIDH1R132H 、IDH1R132C、及びIDH2R172K酵素は、市販で利用可能なタンパク質である(例えば、Sino Biological、Abcam、Active Motif又はCreative BioMartを参照されたい。)。
IDH1野生型(WT)についての酵素アッセイ
イソクエン酸をアルファ-ケトグルタレートに変換するIDH1 WT酵素活性は、NADPH形成アッセイを使用して測定される。該アッセイにおいて、形成補助因子は、形成するNADPHの量に比例して蛍光信号を発生させるため、触媒過剰のジアホラーゼ及びレサズリンの添加で連続的に測定される。
上に記載されているアッセイに従って決定された、代表的な化合物の、突然変異体IDH1R132H、IDH1R132C及びIDH2R172Kに対する生化学的効力は、IC50値(μM)として表1に報告されており、一方、上に記載されているアッセイに従って決定される、IDH1野生型酵素に対する生化学的効力は、IC50値(μM)として表2に報告されている。
細胞株HT-1080(市販で利用可能)及びU87-MG-IDH1R132H(J.Mol.Neurosci 2013年、50、165~71頁に報告されている手順と同様に得られた。)は、10%FCSを有するE-MEM中で維持され、加湿された5%のCO2雰囲気中にて37℃でインキュベートされる。安定してトランスフェクトされたU87-MG細胞株は、500μg/mLのG418も補充される。
任意選択的に薬学的に許容される塩の形態における本発明の式(I)の任意の特定の化合物への参照について、実験項及び請求項を参照されたい。次に続く実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法又は当技術分野において周知の他の方法を使用して合成した。
一般の精製及び分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merckグレード9395、60A)上で行った。
ステップ1:4-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル[(VI)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=H]ステップ2a
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1 H), 8.39 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.38 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (s, 9 H).LCMS:m/z284[M+H]+ 保持時間7.86分。C13H21N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値284.1427実測値284.1429。
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル[(VI)、R2=2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1 H), 8.48 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13 (s, 6 H).LCMS:m/z286[M+H]+ 保持時間5.64分。C12H19N3O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値286.1220実測値286.1225;
エチル4-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキシレート[(VI)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 4.28 (dq, J = 1.14, 7.09 Hz, 2H), 4.18 (dqd, J = 5.11, 6.76, 8.30 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.71 Hz, 3H).LCMS:m/z284[M+H]+ 保持時間7.89分。C13H22N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値284.1427実測値284.1430;
エチル4-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボキシレート[(VI)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 2H), 4.19 (qd, J = 6.77, 9.13 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H).LCMS:m/z298[M+H]+ 保持時間8.14分。C14H24N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値298.1584実測値298.1583。
エチル2-(メチルスルファニル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキシレート[(VI)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 5.17 - 5.36 (m, J = 7.27, 8.75 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.09 Hz, 3H).LCMS:m/z310[M+H]+ 保持時間7.22分。C11H15F3N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値310.0832実測値310.0832。
6-クロロ-4-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-ニコチン酸エチルエステル[(VIa)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、X=CH]
C13H20ClN2O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値271.1208実測値271.1208。
6-クロロ-4-エチルアミノ-ニコチン酸エチルエステル[(VIa)、R2=エチル、X=CH]
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.32 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:m/z229[M+H]+ 保持時間6.27分。
C10H14ClN2O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値229.0739実測値229.0745。
6-クロロ-4-イソプロピルアミノ-ニコチン酸エチルエステル[(VIa)、R2=プロパン-2-イル、X=CH]
C11H16ClN2O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値243.0895実測値243.0901。
[4-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-メタノール[(VII)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=H]ステップ2b
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 7.80 (s, 1 H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.28 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H).LCMS:m/z242[M+H]+ 保持時間5.64分。C11H19N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値242.1322実測値242.1319。
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-2-メチル-プロパン-2-オール[(VII)、R2=メチル-プロパン-2-オール、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1 H), 6.61 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.36 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.11 (s, 6 H).LCMS:m/z244[M+H]+ 保持時間3.83分。C10H17N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値244.1114実測値244.1111;
[4-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]メタノール[(VII)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (qd, J = 6.71, 13.27 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.86 Hz, 3H).LCMS:m/z242[M+H]+ 保持時間5.63分。C11H20N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値242.1322実測値242.1320;
[4-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]メタノール[(VII)、R2=(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 6.28 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 2H), 4.16 (qd, J = 6.84, 9.07 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H).LCMS:m/z256[M+H]+ 保持時間6.0分。C12H22N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値256.1478実測値256.1475;
[2-(メチルスルファニル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]アミノ}ピリミジン-5-イル]メタノール
[(VII)、R2=(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、R3=H]
LCMS:m/z268[M+H]+ 保持時間5.45分。
(6-クロロ-4-エチルアミノ-ピリジン-3-イル)-メタノール[(VIIa)、R2=エチル、X=CH]
C8H12N2OCl[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値187.0633実測値187.0638。
(6-クロロ-4-イソプロピルアミノ-ピリジン-3-イル)-メタノール[(VIIa)、R2=プロパン-2-イル、X=CH]
C9H14ClN2O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値201.0789実測値201.0787。
[6-クロロ-4-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタノール[(VIIa)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、X=CH]
C11H18ClN2O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値229.1102実測値229.1105。
4-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIII)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=H]ステップ2c
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1 H), 8.78 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 0.92 (s, 9 H).LCMS:m/z240[M+H]+ 保持時間6.74分。
C11H17N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値240.1165実測値240.1166。
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIII)、R2=2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1 H), 8.84 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.13 (s, 6 H).LCMS:m/z242[M+H]+ 保持時間4.53分。
C10H15N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値242.0958実測値242.0957;
4-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIII)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.79 - 1.93 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.86 Hz, 3H).LCMS:m/z240[M+H]+ 保持時間6.77分。C11H18N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値240.1165実測値240.1168;
4-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIII)、R2=(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 8.70 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.21 (qd, J = 6.77, 9.28 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H).LCMS:m/z254[M+H]+ 保持時間7.07分。C12H20N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値254.1322実測値254.1324;
2-(メチルスルファニル)-4-{[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]アミノ}ピリミジン-5-カルバルデヒド
[(VIII)、R2=(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 5.19 - 5.39 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.02 Hz, 3H).LCMS:m/z266[M+H]+ 保持時間6.13分。C9H11F3N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値266.0570実測値266.0572。
2-(メチルスルファニル)-4-(プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIII)、R2=プロパン-2-イル、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.28 - 4.44 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.56 Hz, 6H).LCMS:m/z212[M+H]+ 保持時間5.9分。C9H14N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値212.0852実測値212.0856。
2-(メチルスルファニル)-4-{[(2S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル]アミノ}ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIII)、R2=(2S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ、R3=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 2.9, 4.27 Hz, 1H), 4.45 - 4.56 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.69 - 3.77 (m, 2H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.40 - 1.73 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.56 Hz, 6H).LCMS:m/z312[M+H]+ 保持時間10.47分。C14H22N3O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値312.1377実測値312.1375。
2-クロロ-4-(プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルバルデヒド[(VIIIa)、R2=プロパン-2-イル、R3=H]
C8H10ClN2O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値185.0476実測値185.0481。
6-クロロ-4-イソプロピルアミノ-ピリジン-3-カルバルデヒド[(VIIIa)、R2=プロパン-2-イル、X=CH]
6-クロロ-4-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-ピリジン-3-カルバルデヒド[(VIIIa)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、X=CH]
(E)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステル[(X)、R2=2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、R3=R4=R5=H]ステップ2d
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.13 - 1.01 (m, 6 H).
LCMS:m/z298[M+H]+ 保持時間5.06分。
C13H19N3O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値298.1220実測値298.1217。
8-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(XI)、R2=2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、R3=R4=R5=H]ステップ2e
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.88 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.10 (s, 6 H).LCMS:m/z266[M+H]+ 保持時間4.50分。C12H15N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値266.0958実測値266.0965;
8-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-ブタン-2-イル、R3=R4=R5=H]
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(XI)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=R4=H、R5=F]ステップ3a
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-メトキシ-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(XI)、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=R4=H、R5=OMe]ステップ3a
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.80 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.33 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H).LCMS:m/z294[M+H]+ 保持時間6.24分。C14H19N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値294.1271実測値294.1273。
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=R4=R5=H]ステップ3a
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.87 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 6.45 - 6.72 (m, 1H), 4.86 - 5.45 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.37 - 1.65 (m, 3H), 1.03 (br. s., 3H), 0.59 (d, J = 13.42 Hz, 3H).LCMS:m/z264[M+H]+ 保持時間6.26分。C13H18N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値264.1165実測値264.1174
同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:
8-[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル、R3=R4=R5=H]
2-(メチルスルファニル)-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
2-(メチルスルファニル)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=プロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
2-(メチルスルファニル)-8-[(2S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
4-クロロ-8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=2,2-ジメチルプロピル、R3=Cl、R4=R5=H]
7-クロロ-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン[(II)、G=Cl、X=CH、R2=エチル、R3=R4=R5=H]
C10H10ClN2O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値209.0476実測値209.0485。
7-クロロ-1-イソプロピル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン[(II)、G=Cl、X=CH、R2=プロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
C11H12ClN2O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値223.0633実測値223.0633。
7-クロロ-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン[(II)、G=Cl、X=CH、R2=エチル、R3=R4=R5=H]
C13H16ClN2O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値251.0946実測値251.0949。
2-クロロ-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=R4=R5=H]ステップ4g
LCMS:m/z224[M+H]+ 保持時間4.26分。
2-(メチルスルファニル)-7-オキソ-8-(2,2ジメチルプロピル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-カルボニトリル[(XI)、R2=2,2-ジメチルプロピル、R3=CN、R4=R5=H]変換A
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 7.94 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.63 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).LCMS:m/z289[M+H]+ 保持時間7.09分。C14H17N4OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値289.1118実測値289.1122。
4-アミノ-2-(メチルスルファニル)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=プロパン-2-イル、R3=NH2、R4=R5=H]変換B
LCMS:m/z251[M+H]+ 保持時間9.33分。C11H15N4OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値251.0961実測値251.0961。
4-(メチルアミノ)-2-(メチルスルファニル)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=2,2-ジメチルプロピル、R3=N(H)Me、R4=R5=H]変換C
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.11 (q, J = 4.02 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 2H), 2.93 (d, J = 4.42 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.89 (s, 9H).LCMS:m/z293[M+H]+ 保持時間6.63分。C14H21N4OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値293.1431実測値293.1436。
4-エトキシ-2-(メチルスルファニル)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=2,2-ジメチルプロピル、R3=OEt、R4=R5=H]変換D
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 7.86 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.29 (br. s., 2H), 2.59 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H).LCMS:m/z308[M+H]+ 保持時間7.09分。C15H22N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値308.1427実測値308.1428。
8-[(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]変換F
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.11 (td, J = 8.00, 48.00 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 5.60, 8.70, 46.20 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.86 Hz, 3H).LCMS:m/z254[M+H]+ 保持時間8.06分。C13H17FN3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値254.0758実測値254.0762。
8-ベンジル-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=ベンジル、R3=R4=R5=H]ステップ3a’
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 8.91 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.17 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).LCMS:m/z284[M+H]+ 保持時間5.92分。C15H14N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値284.0852実測値284.0865。
8-エチル-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=エチル、R3=R4=R5=H]:
標題化合物を黄色の油として得た(65%の収率)。
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.02 Hz, 3H).LCMS:m/z222[M+H]+ 保持時間4.95分。C10H12N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値222.0696実測値222.07;
2-(メチルスルファニル)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=イソ-プロピル、R3=R4=R5=H]:
標題化合物を薄黄色の泡状物として得た(70%の収率)。
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 5.69 (td, J = 6.93, 13.73 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.96 Hz, 6H).LCMS:m/z236[M+H]+ 保持時間5.53分。C11H14N3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値236.0852実測値236.0861。
8-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=4-ブロモ-2-フルオロベンジル、R3=R4=R5=H]:
標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た(75%の収率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.93 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.83, 9.91 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.68, 8.39 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.61 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).LCMS:m/z379[M+H]+ 保持時間6.71分。C15H12BrFN3OS[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値379.9863実測値379.9872。
4-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(XI)、R2=H、R3=Me、R4=R5=H]
ステップ3b:6-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン(1.1g、7.06mmol)のメタノール7mL中溶液に、一塩化ヨウ素(1.5g、9.24mmol)を少しずつ0℃で添加した。次いで、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をアセトンでトリチュレートし、生成物5-ヨード-6-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミンを濾過によって回収した(1.32g66%の収率)。
LCMS:m/z282[M+H]+ 保持時間5.65分。
ステップ3c:5-ヨード-6-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン(1.49g、4.9mmol)のDMA(10mL)中溶液に、エチルアクリレート(1.06mL、9.8mmol)、Pd(OAc)2(0.22g、0.98mmol)、(+)BINAP(0.61g、0.98mmol)及びTEA(2mL、14.7mmol)を添加した。次いで、反応混合物を100℃に加熱し、終夜反応させた。溶媒の蒸発後、残渣を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空中で蒸発させて、所望の中間体エチル(2E)-3-[4-アミノ-6-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]プロパ-2-エン酸(0.5g、21%の収率)を得た。
LCMS:m/z254[M+H]+ 保持時間6.53分。
ステップ3d:エチル(2E)-3-[4-アミノ-6-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]プロパ-2-エン酸(0.5g、1.9mmol)のDIPEA(2mL)中溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU、1mL)を還流で15時間の間添加した。揮発分の蒸発後、残渣をアセトンでトリチュレートすることで、所望の生成物4-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンを得た(0.14g35%の収率)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ = 12.30 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).LCMS:m/z208[M+H]+ 保持時間3.84分。C13H21N3O2S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値208.0539実測値208.0545。
8-ベンジル-2-(メチルスルホニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=ベンジル、R3=R4=R5=H]ステップ2f
1H NMR (401 MHz, DMSO- d6) δ = 9.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)8.91 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.17 - 7.35 (m, 5H), 6.71 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).LCMS:m/z316[M+H]+ 保持時間4.80分。C15H14N3O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値316.0751実測値316.0760。
8-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=2ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、R3=R4=R5=H]
C12H15N3O4S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値320.0675実測値320.0677;
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=3-ヒドロキシ-2,2ジメチル-プロピル、R3=R4=R5=H]
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=R4=H、R5=F]
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-メタンスルホニル-6-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=R4=H、R5=OMe]
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-(メチルスルホニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、R3=R4=R5=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.71 - 7.06 (m, 1H), 4.83 - 5.43 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.41 - 1.68 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.56 Hz, 3H), 0.59 (br. s., 3H).LCMS:m/z296[M+H]+ 保持時間4.92分。C13H18N3O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値296.1064実測値296.1065;
8-[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]-2-(メチルスルホニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル、R3=R4=R5=H]
2-(メチルスルホニル)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=プロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.65 (七重線, J = 6.80 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.02 Hz, 6H).LCMS:m/z268[M+H]+ 保持時間4.48分。C11H13N3O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値268.0751実測値268.0746;。
8-[(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル]-2-(メチルスルホニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
8-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-2-(メチルスルホニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、R3=R4=R5=H]
8-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(II)、G=Me-S(O)2-、R2=4-ブロモ-2フルオロベンジルl、R3=R4=R5=H]
クロマトグラフィーカラム溶離液Hex/EtOAc 7:3を用いる精製で、標題化合物のオフホワイトの固体が得られた(90%の収率)。
2-クロロ-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(II),G=Cl、R2=2,2-ジメチル-プロピル、R3=H、R4=Me、R5=H]ステップ4a、4b及び4c
ステップ4b:3つ口丸底フラスコに、(5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミン(200.0mg、0.72mmol)、クロトン酸(154.4mg、1.79mmol)、DIPEA(0.50mL、2.94mmol)及びTHF(2.5mL)を投入した。3つの真空/アルゴンサイクルを適用することによって、混合物を脱ガスし、次いで、トリ-o-トリル-ホスフィン(4.4mg、0.014mmol)及びジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(5.5mg、0.014mmol)を添加した。3つの真空/アルゴンサイクルを適用することによって、混合物を再び脱ガスし、次いで、75℃に加熱し、アルゴン下で20時間の間撹拌した;
ステップ4c:次いで、酢酸無水物(0.17mL、1.79mmol)を添加し、混合物を75℃で2時間の間さらに撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物を室温で冷却させておいた。反応混合物をEt2Oで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10~30%のAcOEt/ヘキサン)を介して粗材料を精製することで、標題生成物を得た(90.8mg、48%の収率)。1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 9.04 (s, 1 H), 6.66 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 2.47 (d, J = 1.2 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9 H).LCMS:m/z266[M+H]+ 保持時間6.50分。C13H16N3OCl[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値266.1055実測値266.1065。
4-[4-((S)-1-アミノ-エチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩[(III)、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7=4-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル]の調製
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 - 7.95 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 4.71 (tt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).LCMS:m/z342[M+Na]+ 保持時間6.68分。C18H25NNaO4[M+Na]+についてのHRMS(ESI)計算値342.1676実測値342.1677。
ステップ2:4-(4-アセチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(250.0mg)のジオキサン(4.0mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4M、1.0mL)を添加する。混合物を終夜室温で撹拌し、それを次いで濃縮乾固させることで白色の固体が提供され、これを真空下で乾燥させることで、化合物1-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エタノン塩酸塩を白色の固体として(220.0mg)得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.63 (br. s., 2H), 7.86 - 8.01 (m, 2H), 7.04 - 7.17 (m, 2H), 4.80 (tt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.28 (m, 2H), 3.09 (ddd, J = 12.7, 8.8, 3.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (ddq, J = 10.2, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 2H).LCMS:m/z220[M+H]+ 保持時間3.32分。
C13H18ClNO2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値220.1332実測値220.1338。
ステップ3:1-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エタノン(215.0mg、0.841mmol)をDCM(5.0mL)中に溶解し、ここに、TEA(0.35mL、2.522mmol)及びクロロギ酸ベンジル(0.27mL、1.009mmol)を添加した。結果として得られた溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水、続いてブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10~70%のAcOEt/ヘキサン)を介して粗材料を精製することで、4-(4-アセチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(210.1mg、70%の収率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 - 7.95 (m, 2H), 7.27 - 7.42 (m, 5H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 3.65 - 3.83 (m, 2H), 3.20 - 3.41 (m, 2H), 2.51 (br. s., 3H), 1.96 (ddd, J = 9.4, 6.1, 2.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 2H).LCMS:m/z376[M+Na]+ 保持時間6.66分。
C21H23NaNO4[M+Na]+についてのHRMS(ESI)計算値376.1519実測値376.1526。
ステップ4:テトラエトキシチタニウム(0.237mL、1.132mmol)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(68.2mg、0.566mmol)及び4-(4-アセチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(200.0mg、0.566mmol)のTHF(15.0mL)中混合物を80℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物に、NaBH4(107.0mg、2.829mmol)を0℃で添加した。混合物を次いで、室温まで約5時間でゆっくり加温した。MeOH(3mL)を添加することで過剰のNaBH4をクエンチし、続いて水を添加した。結果として得られた混合物を濾過することで固体を除去し、水性相をEtOAcで2回抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%のMeOH/DCM)を介して粗材料を精製することで、4-{4-[(S)-1-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(185.6mg、72%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.30 - 7.42 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.55 (tt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.30 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.84 (m, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 9.5, 6.2, 2.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.61 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H).LCMS:m/z459[M+H]+ 保持時間6.93分。C25H34N2O4S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値459.2312実測値459.2305
ステップ5:4-{4-[(S)-1-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(150mg)のMeOH(5mL)中溶液に、HCl(2mL、8.0mmol、1,4-ジオキサン中4M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物に、6mLのエチルエーテルを添加し、結果として得られた沈殿物を濾過によって回収し、エチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、次いで、標題生成物(定量的収量)に乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (br. s., 3H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.61 (tt, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.34 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.98 (m, 2H), 1.54 (dtd, J = 12.8, 8.6, 3.9 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H).LCMS:m/z377[M+Na]+ 保持時間5.36分。
C21H27ClNaN2O3[M+Na]+についてのHRMS(ESI)計算値377.1835実測値377.1835
ベンジル4-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-フルオロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩[(III)、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=NR7R8、R6b=H、R7=4-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル]の調製
ステップ2:ベンジル4-{4-[(1S)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}エチル]-2-フルオロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg)のMeOH(5mL)中溶液に、HCl(2mL、8.0mmol、1,4-ジオキサン中4M)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物に、6mLのエチルエーテルを添加し、結果として得られた沈殿物を濾過によって回収し、エチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、次いで標題生成物(定量的収量)に乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ =.8.29 (br. s., 3H), 7.28 - 7.43 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 1.98, 8.39 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.36 (五重線, J = 5.91 Hz, 1H), 3.56 (br. s., 4H), 2.89 - 3.07 (m, J = 4.58 Hz, 4H), 1.46 (d, J = 6.71 Hz, 3H).LCMS:m/z341[M(-NH3)+H]+ 保持時間5.4分。
C20H25FN3O2[M(-NH3)+H]+についてのHRMS(ESI)計算値341.1160実測値341.1164。
ベンジル4-{4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-フルオロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩[(III)、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=NR7R8、R6b=H、R7=4-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル]の調製
tert-ブチル4-{1-[4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル]-2-シクロプロピルエチル}ピペラジン-1-カルボキシレート[(III)、A=フェニル、R1a及びR1b=シクロプロピル、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8==4-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、R14=シクロプロピルメチル]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ =.10.22 (s, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 1.20 - 1.31 (m, 4H).
ステップ2.ヘキサン中のn-ブチルリチウム1.6M、(5.67ml、9.07mmol、2当量)を、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.4g、4.54mmol)の乾燥THF(45ml)中溶液に-78℃で滴下により添加し、次いで追加の40分アルゴン下で撹拌した。溶液に、THF(1ml)中に溶解させたN-メトキシ-N-メチルシクロプロパンアセトアミド(0.845g5.90mmol、1.3当量)を添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)を添加し、混合物を室温に加温した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を少量のDCM中に溶解し、次いで、ヘキサン(25ml)を激しく撹拌しながら滴下により添加することで、白色の固体を得た。濾過を介して固体を回収し、少量のヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させることで、N-{1-[4-(シクロプロピルアセチル)フェニル]シクロプロピル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.915g、65%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 1.29 - 1.41 (m, 3H), 0.96 - 1.09 (m, 1H), 0.44 - 0.53 (m, 2H), 0.11 - 0.17 (m, 2H).
ステップ3.チタン(IV)イソプロポキシド(2.14ml、7.2mmol、5当量)を、N-{1-[4-(シクロプロピルアセチル)フェニル]シクロプロピル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.45g、1.44mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.644g、3.45mmol、2.4当量)のTHF(8ml)中溶液に添加し、60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、MeOH(3ml)を添加し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、2.88mmol、2当量)を少量ずつ添加した。混合物を室温で8時間の間撹拌し、次いで、水(15ml)及びMeOH(4ml)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過することで固体を除去し、固体をMeOH及び水で濯いだ。揮発分の大部分を除去し、残渣をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。300/300/0~300/300/100のDCM/ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して粗製物を精製することで、tert-ブチル4-[2-シクロプロピル-1-(4-{1-[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレートを白色の泡状物として得た(0.46g、66%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.15 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.72, 9.07 Hz, 1H), 3.16 - 3.31 (m, 4H), 2.22 (br. s., 4H), 1.69 - 1.81 (m, 1H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.21 - 1.29 (m, 4H), 0.25 - 0.44 (m, 3H), -0.11 - 0.03 (m, 2H).
ステップ4.KOH水溶液(2M、8ml)を、tert-ブチル4-[2-シクロプロピル-1-(4-{1-[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(0.46g)のEtOH(15ml)中溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温で48時間の間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで分配した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することで、tert-ブチル4-{1-[4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル]-2-シクロプロピルエチル}ピペラジン-1-カルボキシレートを薄黄色の粘稠油として得た(0.358g、97%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7.23 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.49, 9.00 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 4.27 Hz, 4H), 2.22 (br. s., 5H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.85 - 0.97 (m, 4H), 0.34 - 0.45 (m, 1H), 0.25 - 0.32 (m, 2H), -0.02 (d, J = 18.76 Hz, 2H).
メチル4-{(1S)-1-[(8-ベンジル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート[(I)、X=N、R2=ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物1
1H NMR (401 MHz, DMSO- d6) δ = 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 3H), 7.04 (d, J = 5.61 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.04 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 5.07 (五重線, J = 7.00 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.96 Hz, 3H).LCMS:m/z415[M+H]+ 保持時間6.21分。C24H23N4O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値415.1765実測値415.177。
メチル4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物2
メチル4-[(1S)-1-{[8-(メトキシメチル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート
[(I)、X=N、R2=メトキシメチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物3
LCMS:m/z369[M+H]+ 保持時間5.24分。C19H21N4O4[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値369.1558実測値369.1567;
メチル4-{(1S)-1-[(8-メチル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート[(I)、X=N、R2=メチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物4
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2-メチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート[(I)、X=N、R2=2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物5
メチル4-[(1S)-1-{[8-(4-フルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート
[(I)、X=N、R2=4-フルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物6
メチル4-[(1S)-1-{[8-(3,5-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート
[(I)、X=N、R2=3,5-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物7
メチル-4-[(1S)-1-({8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート[(I)、X=N、R2=4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物8
メチル4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート[(I)、X=N、R2=is-pr、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物9
メチル4-[(1S)-1-({8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート[(I)、X=N、R2=7-オキソ-8-(3-メチルオキセタン-3-イル)、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物10
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物11
2-{[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=シクロヘキシル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物12
8-エチル-2-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-メトキシ、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物13
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物14
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(ペンタン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=ペンタン-3-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物15
8-ベンジル-2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物16
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-フルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-フルオロエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物17
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2,2-トリフルオロエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物18
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物19
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(シクロプロピルメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=シクロプロピルメチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物20
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=4-メトキシベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物21
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-フルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物22
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3,4-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物23
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-(トリフルオロメチル)ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物24
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,4-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,4-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物25
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物26
4-{[2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]メチル}ベンゾニトリル[(I)、X=N、R2=4-シアノベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物27
LCMS:m/z416[M+H]+ 保持時間6.4分。C23H19ClN4O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値416.1273実測値416.129;
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=4-フルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物28
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3,5-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物29
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-メトキシベンジル A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物30
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物31
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-4-メチル-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=Me、R4=R5=H]化合物32
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-MeO、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物33
LCMS:m/z367[M+H]+ 保持時間6.6分。C21H27N4O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値367.2129実測値367.2132;
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Br、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物34
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Br、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物35
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=2-ナフタレニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物36
メチル2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパノエート[(I)、X=N、R2=メチル-2,2-ジメチル-3-プロパノエート、A=2-ナフタレニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物37
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル、A=2-ナフタレニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物38
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物39
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物40
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物41
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロプロピル、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物42
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(1-フェニルシクロブチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロブチル、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物43
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=アダマンタニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物44
8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、A=2-ナフタレニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物45
8-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-((S)-1-フェニル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物46
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-2-((S)-1-フェニル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=H、R5=F]化合物47
4-{(S)-1-[8-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-安息香酸メチルエステル[(I)、X=N、R2=2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-COOMe、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物48
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-フェノキシ、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物49
2-{[(1S)-1-(6-クロロ-2-オキソ-キノリン-3-イル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=2-オキソ-キノリン-3-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=6-クロロ、R6b=H、R3=R4=R5=H]の調製、ステップ1a、化合物50
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 12.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.77, 2.21, Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.26 (五重線, J = 6.94 Hz, 1H), 3.82 - 4.42 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 0.52 - 1.02 (m, 9H).LCMS:m/z438[M+H]+ 保持時間5.88分。C23H25ClN5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値438.1692実測値438.1692。
8-ベンジル-2-{[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=ベンジル、A=1H-ベンズイミダゾール-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=5-クロロ、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物51
2-({(1S)-1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=3-(4-クロロフェニル)、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物52
8-ベンジル-2-({(1S)-1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=ベンジル、A=1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=3-(4-クロロフェニル)、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物53
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物54
ステップ8:2-{(S)-1-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物55
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (五重線, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.35 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.04 (br. s., 2H), 2.43 (br. s., 4H), 1.91 (t, J = 13.3 Hz, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.31 (m, 6H).LCMS:m/z486[M+H]+ 保持時間6.22分。C26H34F2N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値486.2675実測値486.2670。
4-(4-{(S)-1-[8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=R4=R5=H]化合物56
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=H、R5=F]化合物57
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=H、R5=OMe]化合物58
LCMS:m/z500[M+H]+ 保持時間7.21分。C27H36F2N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値500.2832実測値500.2827;
4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=R4=R5=H]化合物59
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R5=H、R4=Me]化合物60
8-(ブタン-2-イル)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-ブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物61
8-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-ブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物62
エチル2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパノエート[(I)、X=N、R2=エチル-2-プロパノエート、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物63
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンニトリル[(I)、X=N、R2=2-プロパンニトリル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物64
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物65
8-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(1S)-1-シクロヘキシルエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物66
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物67
2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=モルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物68
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物69
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルプロピル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=エチル、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物70
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-[(S)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=OH、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物145
C20H25N4O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値353.1972実測値353.1976
4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル[(I)、X=N、R2=-(S)-1,2-ジメチル-プロピル)、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-O-R7、R6b=H、R7=4-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、R3=R4=R5=H]化合物146
C33H40N5O4[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値570.3075実測値570.3100
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物147
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物148
8-[(2R)-ブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2R)-ブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物149
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物150
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物151
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-2-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=2-F、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物152
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]-ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=2-F、R7-R8=モルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物153
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=Br、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物163
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=-(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物164
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=、R7-R8=(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物170
8-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(1S)-1-シクロプロピルエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=、R7-R8=(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物170
2-{[(1S)-1-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=2-オキソ-キノリン-3-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=6-クロロ、R6b=H、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物172
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=モルホリン-4-イル R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物173
ベンジル-4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=ベンジル-ピペラジン-1-カルボキシレート、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物174
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=ピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物176
2-({(1S)-1-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-エチルピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物177
ベンジル4-{2-フルオロ-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=F、R7-R8=ベンジル-ピペラジン-1-カルボキシレート、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物178
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A ピリジン-3-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=ピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物180
tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=R4=R5=H]化合物185
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンカルボキシレート[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物188
tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=R4=R5=H]化合物189
tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-{[4-シアノ-8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=CN、R4=R5=H]化合物200
フェニル4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]化合物225
フェニル4-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]化合物226
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-ペンタ-2-エン-3-イル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=(2E)-ペンタ-2-エン-3-イル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物250
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]変換13、化合物71
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 9.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.51 - 6.57 (m, 2H), 6.30 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.34 Hz, 1H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 1.38 - 1.46 (m, 4H).
LCMS:m/z407[M+H]+ 保持時間6.05分。C22H20ClN4O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値407.127実測値407.1276。
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-ヒドロキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=4-ヒドロキシベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-Cl、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物72
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]安息香酸[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-COOH、R6b=H、R3=R4=R5=H]変換3、化合物73
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 12.77 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.66 - 7.93 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 7.05 (m, 2H), 6.24 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.25 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.25 Hz, 1H), 4.98 - 5.15 (m, 1H), 1.38 - 1.53 (m, 3H).LCMS:m/z437[M+H]+ 保持時間4.94分。C23H19F2N4O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値437.142実測値437.1413。
4-[(1S)-1-{[8-(2-フルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]安息香酸[(I)、X=N、R2=2-フルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-COOH、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物74
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=4,4-ジフルオロシクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]変換4、化合物75
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.86 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 14.79 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 4.98 - 5.12 (m, 1H), 3.88 - 4.02 (m, 1H), 1.80 - 2.11 (m, 6H), 1.61 (q, J = 12.15 Hz, 2H), 1.32 - 1.49 (m, 3H).LCMS:m/z554[M+H]+ 保持時間4.85分。C29H28F4N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値554.2174実測値554.2181。
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=N-1-メチルピペラジン-4-イル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物76
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物77
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物78
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=4,4-ジフルオロシクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物79
N-シクロペンチル-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=-シクロペンチル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物80
N-シクロヘキシル-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=シクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物81
2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=Cl、R7=-4,4-ジフルオロシクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物82
LCMS:m/z532[M+H]+ 保持時間6.47分。C27H33ClN5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値532.2286実測値532.2276;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物83
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)-2-フルオロベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=F、R7=4,4-ジフルオロシクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物84
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=3,3-ジフルオロシクロブチル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物85
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONH2、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物86
LCMS:m/z380[M+H]+ 保持時間5.03分。C21H26N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値380.2081実測値380.2093;
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物87
2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=Cl、R7=4,4-ジフルオロシクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物88
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-2-フルオロベンズアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=F、R7=4,4-ジフルオロシクロヘキシル、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物89
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2OR7、R6b=F、R7=H、R3=R4=R5=H]変換1、化合物90
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 5.07 (五重線, J = 7.32 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 3.91 - 4.32 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 0.77 (br. s., 9H).LCMS:m/z385[M+H]+ 保持時間5.63分。C21N26FN4O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値385.2035実測値385.2043。
2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2OR7、R6b=H、R7=H、R3=R4=R5=H]化合物91
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2OR7、R6b=H、R7=H、R3=R4=R5=H]化合物92
2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2OR7、R6b=F、R7=H、R3=R4=R5=H]化合物93
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]変換2、化合物94
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(75mg、0.2mmol)をDCM(10mL)中に、二酸化マンガン(347mg、4.0mmol)の存在下で溶解し、室温で18時間の間撹拌した。溶液をセライトのパッドに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾過物を濃縮することで、対応するアルデヒドを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:標題化合物の調製
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-2-フルオロベンズアルデヒド(30mg、0.08mmol)を4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(25mg、0.16mmol)と、THF中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(102mg、0.48mmol)の存在下で4時間の間反応させた。反応が完了した時に、それをNaHCO3及びAcOEtで後処理した。有機相を真空下で蒸発させ、(DCM/EtOAc/EtOH:7/2/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製することで、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.06 - 7.24 (m, 2H), 6.24 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 4.87 - 5.40 (m, J = 7.02, 7.02 Hz, 1H), 3.76 - 4.40 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.47 (br. s., 4H), 1.80 - 1.97 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 0.50 - 1.02 (m, 9H).LCMS:m/z488[M+H]+ 保持時間7.15分。C26N33F3N5O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値488.2632実測値488.2636。
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物95
8-ベンジル-2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物96
2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-8-(2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-フルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物97
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物98
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物99
2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-8-(2-フルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-フルオロエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物100
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物101
2-({(1S)-1-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=アゼパン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物102
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-アセチルピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物103
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物104
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物105
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2,2-トリフルオロエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物106
8-[2,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)プロピル]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物107
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロピル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物108
8-(シクロブチルメチル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=シクロブチルメチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物109
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=モルホリン-4-イル、R3=R4=R5=H]化合物110
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=-ピロリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物111
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メチルベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物112
8-(シクロヘキシルメチル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=シクロヘキシルメチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物113
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メトキシエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メトキシエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物114
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物115
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物116
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物117
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-メチル-8-(2-エチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=Me、R4=R5=H]化合物118
2-{(S)-1-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物119
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルペンチル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-ヒドロキシ-2-メチルペンチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、R3=R4=R5=H]化合物120
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパン酸[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-3-プロパン酸、A=ナフタレン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R3=R4=R5=H]変換8、化合物121
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 12.08 (br.s. 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.81 - 7.94 (m, 4H), 7.66 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.22, 8.54 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 2H), 6.17 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.19 - 5.35 (m, J = 7.02 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.96 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.81 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).LCMS:m/z417[M+H]+ 保持時間4.74分。C24H25N4O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値417.1921実測値417.1924。
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-3-プロパンアミド、A=ナフタレン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]変換9、化合物122
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.90 (m, 3H), 7.55 - 7.69 (m, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (br. s., 1H), 6.91 (br. s., 1H), 6.19 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.12 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.81 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.86 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).LCMS:m/z416[M+H]+ 保持時間5.42分。C24H26N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値416.2081実測値416.2088。
N,2,2-トリメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=N,2,2-トリメチル-3-プロパンアミド、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物123
N,N,2,2-テトラメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=N,N,2,2-テトラメチル-3-プロパンアミド、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物124
LCMS:m/z394[M+H]+ 保持時間5.49分。C22H28N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値394.2238実測値394.2246;
2,2-ジメチル-N-(3-メチルフェニル)-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-N-(3-メチルフェニル)プロパンアミド、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物125
N-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=N-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-3-プロパンアミド、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物126
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=N-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-3-プロパンアミド、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物127
N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド[(I)、X=N、R2=N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-2,2-ジメチル-3-プロパンアミド、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物128
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンニトリル[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-3-プロパンニトリル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]変換10、化合物129
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 8.23 - 8.70 (m, 2H), 7.81 - 7.94 (m, 4H), 7.73 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.34 - 7.53 (m, 2H), 6.25 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.18 - 5.51 (m, J = 7.05, Hz, 1H), 4.20 - 4.57 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.04 - 1.49 (m, 6H).LCMS:m/z398[M+H]+ 保持時間6.37分。C24H24N5O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値398.1976実測値398.1985。
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]変換5、化合物130
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 8.57 (s, 1H), 8.07 - 8.42 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.46 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 4.95 - 5.34 (m, J = 6.98, Hz, 1H), 3.99 - 4.29 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 0.65 - 0.98 (m, 9H).
LCMS:m/z417[M+H]+ 保持時間6.05分。C24H29N6O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値417.2398実測値417.24。
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=ピリジン-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物131
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=2-フルオロピリジン-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物132
LCMS:m/z432[M+H]+ 保持時間6.72分。C25H27FN5O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値432.2194実測値432.2197;
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(チオフェン-3-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=チオフェン-3-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物133
4’-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ビフェニル-2-カルボニトリル[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-フェニル-2-カルボニトリル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物134
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物135
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(チオフェン-3-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=チオフェン-3-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物136
4’-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ビフェニル-2-カルボニトリル[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-フェニル-2-カルボニトリル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物165
2-({(1S)-1-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=2-フルオロピリジン-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物166
tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=tert-ブチル3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物167
tert-ブチル6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシレート[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=ピリジン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=tert-ブチル3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物193
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[2’-(トリフルオロメチル)-3,4’-ビピリジン-6-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=ピリジン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物196
2-{[(1S)-1-(2’-フルオロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=ピリジン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=2-フルオロ-ピリジン-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物197
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=メチルスルホニル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]変換11、化合物137
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.00 - 5.43 (m, J = 7.02, 7.02 Hz, 1H), 3.82 - 4.32 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.17 Hz, 3H), 0.51 - 0.98 (m, 9H).LCMS:m/z415[M+H]+ 保持時間5.51分。C21H27N4O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値415.1799実測値415.1797。
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-[(S)-1-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]変換6、化合物138
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ = 11.72 (br. s., 1H), 9.32 (br. s., 2H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 2H), 7.47 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.14 (五重線, J = 6.90 Hz, 1H), 3.93 - 4.54 (m, 5H), 3.28- 3.52 (m, 5H), 1.47 (d, J = 7.17 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 9H).LCMS(HPLC方法1):m/z435[M+H]+ 保持時間5.17分。C25H35N4O3S[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値415.1799実測値415.1797。
2-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]変換7、化合物139
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J = 10.4, 16.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 2.4, 16.7 Hz, 1 H), 5.65 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 5.06 (五重線, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.40 - 3.87 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 17.5 Hz, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.31 (br. s., 4 H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.05 - 0.53 (m, 9 H).
LCMS:m/z489[M+H]+ 保持時間5.88分。C28H37N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値489.2973実測値489.2966。
2-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物140
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物141
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-C(O)NR7R8、R6b=F、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物142
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-C(O)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=プロペニル、R3=R4=R5=H]化合物143
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-メチルアクリロイル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-C(O)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=メチルビニル、R3=R4=R5=H]化合物144
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=4-ピペラジン-1-イル、R11=2-イソプロピル、R3=R4=R5=H]化合物157
C29H41N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値505.3286実測値505.3286;
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=4-ピペラジン-4-イル、R11=シクロプロピル、R3=R4=R5=H]化合物158
C29H39N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値503.3129実測値503.3137;
2-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=-(S)-1,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物161
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-((S)-1-{4-[4-(2-メチル-アクリロイル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=-(S)-1,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=メチルビニル、R3=R4=R5=H]化合物162
2-({(1S)-1-[4-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、R6b=H、R8=H、R3=R4=R5=H]化合物168
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物169
2-({(1S)-1-[4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物175
2-({(1S)-1-[4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=F、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物179
2-({(1S)-1-[6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=ピリジン-3-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物181
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-アジドエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2-アジドエチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物182
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=F、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物183
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物184
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン
[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物186
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物187
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン
[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物190
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=F、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物191
N-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CONR7R8、R6b=H、R7=H、R8=4-ピペリジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物192
2-{[(1S)-1-(1’-アクリロイル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=ピリジン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物194
2-({(1S)-1-[1’-(シクロプロピルカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン-6-イル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-3-メチルブタン-2-イル、A=ピリジン-2-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(1-シクロプロピルカルボニル1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物195
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物198
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物199
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-4-エトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=OEthyl、R4=R5=H]化合物201
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチルプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=N-メチル、R4=R5=H]化合物202
LCMS:m/z518[M+H]+ 保持時間10.12分。C29H40N7O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値518.3238実測値518.3239;
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-(ジメチルアミノ)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=N,N-ジメチル、R4=R5=H]化合物203
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-カルボニトリル[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=CN、R4=R5=H]化合物204
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ、R4=R5=H]化合物205
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-アミノ-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=NH2、R4=R5=H]化合物206
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(2R)-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物207
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-アクリロイル-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(3R)-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物208
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(2R)-(4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物209
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(2R)-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物210
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-アクリロイル-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(3R)-(4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物211
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-(2R)-(4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物212
2-{[(1S)-1-{6-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=ピリジン-3-イル、R1a=H、R1b=Me、R6a=6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]化合物213
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物214
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=メチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物215
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=2,6-ジフルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物216
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-シクロプロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=シクロプロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物218
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物219
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物220
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-メチルアクリロイル)ピペラジン-1-イル]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=2-メチルビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物221
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}プロピル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=(2E)-プロペン-2-イル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物222
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物227
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物228
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物229
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物230
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物231
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=エチル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物240
1-アクリロイル-4-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}ピペリジン-4-カルボニトリル[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=ピペリジン-4-カルボニトリル、R6b=H、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物241
2-{[(1S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-クロロプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-2-シクロプロピルエチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=2-クロロエチル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物242
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=2-ヒドロキシエチル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物243
4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-O-R7、R6b=H、R7=4-ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=R4=R5=H]変換13、化合物154
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-{(S)-1-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=(S)-1,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=-O-R7、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R3=R4=R5=H]変換14、化合物155
C25H343N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値436.2707実測値436.2719。
2-{(S)-1-[4-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=2,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=4-ピペリジン-4-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]変換15、化合物156
2-{(S)-1-[4-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=-(S)-1,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=4-ピペリジン-4-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物159
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-{(S)-1-[4-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン[(I)、X=N、R2=-(S)-1,2-ジメチル-プロピル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=4-ピペリジン-4-イル、R11=i-プロピル、R3=R4=R5=H]化合物160
C29H40N5O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値506.3126実測値506.3130。
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=ピロリジン-3-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物223
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=エチル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R7-=ピロリジン-3-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H]化合物224
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(ピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]変換6、
LCMS(HPLC方法1):m/z435[M+H]+ 保持時間4.12分。C25H35N6O[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値435。5770実測値435.5765。
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(ピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]変換6、
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=4-エチニル-2-フルオロベンジル、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=O-R7、R6b=H、R6a=4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル、R6b=H、R3=R4=R5=H]変換16、化合物217。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 0.76, 8.39 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.88 (五重線, J = 7.21 Hz, 1H), 3.30 (br. s., 2H), 3.28 (br. s., 4H), 2.18 - 2.33 (m, 4H), 1.37 (s, 12H), 0.23 (s, 9H).LCMS:m/z669[M+H]+ 保持時間8.71分。C37H46FN6O3Si[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値669.3379実測値669.3397。
ステップ2 tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-{2-フルオロ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]ベンジル}-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(88mg0.131mmol)及びK2CO3(18mg、0.131mmol)及びMeOH(3ml)をフラスコに入れ、室温で45分間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去することで、所望の化合物tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシレートを薄黄色の油として得た(74mg、Y=95%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.83 Hz, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.61 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.71 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 15.71 Hz, 1H), 4.90 (五重線, J = 7.13 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.28 (br. s., 4H), 2.24 (br. s., 4H), 1.37 (s, 9H).LCMS:m/z597[M+H]+ 保持時間7.30分。C34H38FN6O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値597.2984実測値597.3001。
ステップ3変換6、tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシレートをDCM(5ml)中にフラスコ中で溶解し、ジオキサン(2ml)中4MのHClを添加した。溶液を室温で1時間の間撹拌する。揮発分を真空中で除去し、残渣をDCM中に溶解し、NaHCO3の飽和溶液で最大Ph9まで希釈した。有機相を抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残渣は、化合物8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンを薄黄色の油として含有していた(60mg、Y=98%)。
ステップ4変換7、8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド-[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(60.0mg、0.12mmol)のCH2CI2(1.0mL)中溶液に、塩化アクリロイル(10μL、0.12mmol)を0℃で添加する。30分後、反応を水でクエンチする。混合物をDCM及びNaHCO3の飽和溶液で分配し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮することで、黄色の油を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1~10%のMeOH/DCM)によって精製することで、標題生成物をオフホワイトの泡状物として得る(40mg、60%の収率)。
1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ = 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.99 - 7.07 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.36, 16.70 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 2.40, 10.50 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 15.71 Hz, 1H), 4.90 (五重線, J = 7.02 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.51 (d, J = 4.12 Hz, 4H), 3.38 (br. s, 2H), 2.29 (br. s., 4H), 1.37 (d, J = 7.02 Hz, 3H).LCMS:m/z551[M+H]+ 保持時間5,94分。C32H32FN6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値551.2526実測値551.258。
2-[(1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロプロピル、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物244
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.58 - 8.63 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.00 - 7.14 (m, 4H), 6.20 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 3.38 - 3.42 (m, 1H), 3.21 (br. s., 4H), 2.04 - 2.27 (m, 4H), 1.73 - 1.84 (m, 1H), 0.21 - 0.43 (m, 4H), -0.14 - 0.06 (m, 2H).
ステップb.変換6 tert-ブチル4-{2-シクロプロピル-1-[4-(1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}シクロプロピル)フェニル]エチル}ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.174mmol)の、ジオキサン(4.0mL)及びMeOH(1.0mL)の混合物中溶液に、HCl(ジオキサン中4M、1mL)を添加する。混合物を5時間の間室温で撹拌する。揮発分を真空中で除去し、残渣をDCM中に溶解し、NaHCO3の飽和溶液で最大Ph9まで希釈した。有機相を抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。残渣は、化合物2-[(1-{4-[2-シクロプロピル-1-(ピペラジン-1-イル)エチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンを黄色の粘稠油として含有していた(95mg、定量的)。LCMS(HPLC方法1):m/z435[M+H]+ 保持時間5.17分。
ステップc.変換7 2-[(1-{4-[2-シクロプロピル-1-(ピペラジン-1-イル)エチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(95mg、0.174mmol)のDCM(3.5ml)中溶液に、塩化アクリロイル(0.014ml、0.174mmol、1当量)を0℃で添加する。10分後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮することで、黄色の油を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1~5%のEtOH/DCM)によって精製することで、標題生成物を白色の泡状物として得る(56mg、61%の収率)。
1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ = 8.57 - 8.64 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.00 - 7.15 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 2.36, 10.45 Hz, 1H), 5.13 - 5.39 (m, 1H), 3.37 - 3.54 (m, 5H), 2.20 (br. s., 4H), 1.80 (br. s., 1H), 1.43 - 1.69 (m, 1H), 0.95 - 1.35 (br. m, 10 H), 0.13 - 0.42 (m, 3H), -0.03 (dd, J = 4.96, 15.33 Hz, 2H)
LCMS:m/z527[M+H]+ 保持時間7.54分。C31H39N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値527.3129実測値527.3135。
2-[(1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロプロピル、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物247
LCMS:m/z501[M+H]+ 保持時間7.23分。C29H37N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値501.6351実測値501.6355。
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロプロピル、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=シクロプロピルメチル]化合物245異性体1
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.02 - 7.16 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 2.29, 10.52 Hz, 1H), 5.18 - 5.42 (m, 1H), 3.37 - 3.53 (m, 5H), 2.20 (br. s., 4H), 1.80 (br. s., 1H), 1.40 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.36 (m, 6H), 0.97 - 1.15 (m, 4H), 0.34 (d, J = 4.73 Hz, 1H), 0.17 - 0.29 (m, 2H), -0.11 - 0.05 (m, 2H).LCMS:m/z527[M+H]+ 保持時間7.54分。C31H39N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値527.3129実測値527.3133。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.00 - 7.16 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 10.45, 16.70 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.29, 16.62 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 2.21, 10.45 Hz, 1H), 5.20 - 5.36 (m, 1H), 3.38 - 3.52 (m, 5H), 2.20 (br. s., 4H), 1.74 - 1.85 (m, 1H), 1.48 - 1.57 (m, 1H), 1.20 - 1.36 (m, 6H), 0.97 - 1.15 (m, 4H), 0.31 - 0.40 (m, 1H), 0.17 - 0.28 (m, 3H), -0.16 - 0.03 (m, 2H).LCMS:m/z527[M+H]+ 保持時間7.54分。C31H39N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値527.3129実測値527.3129。
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロプロピル、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物248
LCMS:m/z501[M+H]+ 保持時間7.23分。C29H37N6O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値501.6351実測値501.6353。
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、A=フェニル、R1a-R1b=シクロプロピル、R6a=4-CH(R14)NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R3=R4=R5=H、R14=エチル]化合物249
4-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[(I)、X=N、R2=エチル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R3=R4=R5=H]ステップ1a、化合物232
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 0H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.18 (br. s., 1H), 6.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.08 (dq, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.27 (br. s., 4H), 2.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.00 (br. s., 3H).LCMS:m/z492[M+H]+ 保持時間6.16分。C28H38N5O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値492.2969実測値492.2974
4-(1-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-フェニル}-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[(I)、X=N、R2=エチル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]化合物233
C30H42N5O3[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値520.3282実測値520.3284
4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-フェニル}-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル[(I)、X=N、R2=エチル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]化合物234
7-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン[(I)、X=N、R2=エチル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CH2NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)、R3=R4=R5=H]化合物235
7-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン[(I)、X=N、R2=エチル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]変換7、化合物236
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 - 6.82 (m, 1H), 6.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.09 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.97 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.30 (br. s., 4H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (br. s, 2H).LCMS:m/z446[M+H]+ 保持時間4.76分。C26H32N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値446.2551実測値446.2555。
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]、化合物237
LCMS:m/z474[M+H]+ 保持時間4.65分。C28H36N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値474.2864実測値474.2864
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-エチルアミノ)-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン[(I)、X=N、R2=エチル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]変換7、化合物238
LCMS:m/z474[M+H]+ 保持時間4.27分。C28H36N5O2[M+H]+についてのHRMS(ESI)計算値474.2864実測値474.2861
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R14=エチル、R3=R4=R5=H]変換7、化合物239
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン[(I)、X=N、R2=プロパン-2-イル、X=CH、A=フェニル、R1a=H、R1b=Me、R6a=4-CHR14NR7R8、R6b=H、R7-R8=4-ピペラジン-1-イル、R11=ビニル、R14=シクロプロピルメチル、R3=R4=R5=H]変換7、化合物251
Claims (17)
- 式(I):
Xは、窒素又は-CH-であり
R1aは、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R1bは、任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキルであるか、又はR1a及びR1bは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3~C6)シクロアルキルを形成していてもよく;
Aは、(C3~C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R6a及びR6bは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7、NR7R8、-COOR7、-SO2R7、-CONR7R8、-CH(R14)OR7及び-CH(R14)NR7R8から各々独立して選択され;
ここで:
R14は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R7及びR8は各々独立して、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-アルケニル、ヘテロシクリル-C(O)-アルキニルから選択される基であり、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S及びNR9から選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基を形成し;
ここで:
R9は、水素、任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、-COOR10又は-COR11であり;
ここで:
R10は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R11は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル又は(C2~C6)アルキニルであり;
R2は、直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール-(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される任意選択的に置換されている基であり;
R3は、水素、クロロ、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、OR12、又は直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換されている基であり;
ここで:
R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R13、R13aは、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R4は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R5は、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル又は-OR12であり、
ここで:
R12は、上に記載されている通りである。)
の化合物又はこの薬学的に許容される塩。 - R3が、水素、クロロ、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、OR12、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
ここで:
R12が、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R13、R13aが、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R5が、水素、フルオロ又は-OR12であり、
ここで:
R12が、上に記載されている通りであり;
R1a、R1b、A、X、R6a、R6b、R2及びR4が、請求項1に定義されている通りである、
請求項1に記載の式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩。 - R6a及びR6bが、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7、NR7R8、-COOR7、-SO2R7、-CONR7R8、-CH(R14)OR7及び-CH(R14)NR7R8から各々独立して選択され;
ここで:
R7、R8及びR14が、請求項1に定義されている通りであり;
R5が、水素又はフルオロであり;
R1a、R1b、A、X、R2、R3及びR4が、請求項2に定義されている通りである、
請求項2に記載の式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩。 - Aが、アリール又はヘテロアリールであり;
R3が、水素、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
ここで:
R13、R13aが、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択され;
R1a、R1b、R6a、R6b、X、R2、R4及びR5が、請求項3に定義されている通りである、
請求項3に記載の式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩。 - 以下からなる群:
メチル4-{(1S)-1-[(8-ベンジル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート(化合物1);
メチル4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート(化合物2);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(メトキシメチル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物3);
メチル4-{(1S)-1-[(8-メチル-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾエート(化合物4);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2-メチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物5);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(4-フルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物6);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(3,5-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物7);
メチル4-[(1S)-1-({8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート(化合物8);
メチル4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物9);
メチル4-[(1S)-1-({8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート(化合物10);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物11);
2-{[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物12);
8-エチル-2-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物13);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物14);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(ペンタン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物15);
8-ベンジル-2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物16);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-フルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物17);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物18);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物19);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(シクロプロピルメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物20);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物21);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物22);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物23);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物24);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,4-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物25);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物26);
4-{[2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]メチル}ベンゾニトリル(化合物27);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物28);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物29);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-メトキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物30);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物31);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-4-メチル-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物32);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物33);
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物34);
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物35);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物36);
メチル2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパノエート(化合物37);
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物38);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物39);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物40);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(2-フェニルプロパン-2-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物41);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(1-フェニルシクロプロピル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物42);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-[(1-フェニルシクロブチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物43);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物44);
8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物45);
8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物46);
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-2-((S)-1-フェニル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物47);
メチル4-[(1S)-1-{[8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンゾエート(化合物48);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-フェノキシフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物49);
2-{[(1S)-1-(6-クロロ-2-オキソ-キノリン-3-イル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物50);
8-ベンジル-2-{[(1S)-1-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物51);
8-ベンジル-2-({(1S)-1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物52);
2-({(1S)-1-[3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エチル}アミノ)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物53);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物54);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物55);
4-(4-{(S)-1-[8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物56);
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-フルオロ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物57);
2-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物58);
4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物59);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物60);
8-(ブタン-2-イル)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物61);
8-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物62);
エチル2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパノエート(化合物63);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンニトリル(化合物64);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物65);
8-[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物66);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物67);
2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物68);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物69);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-フェニルプロピル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物70);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物71);
2-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-8-(4-ヒドロキシベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物72);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]安息香酸(化合物73);
4-[(1S)-1-{[8-(2-フルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]安息香酸(化合物74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド(化合物75);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(化合物76);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物77);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-ジフルオロベンジル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド(化合物78);
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物79);
N-シクロペンチル-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物80)、
N-シクロヘキシル-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物81);
2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)ベンズアミド(化合物82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物83);
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル)-2-フルオロベンズアミド(化合物84);
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物86);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物87);
2-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物88);
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]-2-フルオロベンズアミド(化合物89);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物90);
2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物91);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物92);
2-({(1S)-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物93);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物94);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物95);
8-ベンジル-2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物96);
2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-8-(2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物97);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物98);
8-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物99);
2-[(1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル)アミノ]-8-(2-フルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物100);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物101);
2-({(1S)-1-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物102);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物106);
8-[2,3-ジフルオロ-2-(フルオロメチル)プロピル]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロピル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物108);
8-(シクロブチルメチル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物109);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物110);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物111);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メチルベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物112);
8-(シクロヘキシルメチル)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物113);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-メトキシエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物114);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-メチル-8-(2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルペンチル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物120);
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパン酸(化合物121);
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物122);
N,2,2-トリメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物123);
N,N,2,2-テトラメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物124);
2,2-ジメチル-N-(3-メチルフェニル)-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物125);
N-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物126);
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物127);
N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-2,2-ジメチル-3-[7-オキソ-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンアミド(化合物128);
2,2-ジメチル-3-[2-{[(1S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチル]アミノ}-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル]プロパンニトリル(化合物129);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物130);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物131);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物132)
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(チオフェン-3-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物133);
4’-[(1S)-1-{[8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ビフェニル-2-カルボニトリル(化合物134);
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物135);
8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(チオフェン-3-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物136);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物137);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン二塩酸塩(化合物138);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物139);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物140);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物141);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物142);
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}メチル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物143);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-メチルアクリロイル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物144);
8-(2,2-ジメチル-プロピル)-2-[(S)-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物145);
4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物146);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物147);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物148);
8-[(2R)-ブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物151);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]-2-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物152);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-({(1S)-1-[2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物153);
4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物154);
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-{(S)-1-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物155);
2-{(S)-1-[4-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8-(2,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物156);
8-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-メチルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物157);
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物158);
2-{(S)-1-[4-(1-アクリロイル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物159);
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-{(S)-1-[4-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-エチルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物160);
2-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物161);
8-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-2-((S)-1-{4-[4-(2-メチル-アクリロイル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(化合物162);
2-{[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物163);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物164);
4’-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ビフェニル-2-カルボニトリル(化合物165);
2-({(1S)-1-[4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物166);
tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(化合物167);
2-({(1S)-1-[4-(1-アクリロイル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物170);
8-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]メチル}-3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物171);
2-{[(1S)-1-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物172);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物173);
ベンジル4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物174);
2-({(1S)-1-[4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物175);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物176);
2-({(1S)-1-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物177);
ベンジル4-{2-フルオロ-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物178);
2-({(1S)-1-[4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物179);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物180);
2-({(1S)-1-[6-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2-アジドエチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物182);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物184);
tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物186);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物187);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物188);
tert-ブチル4-(4-{(1S)-1-[(8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ]エチル}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物189);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物190);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-フルオロフェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物191);
N-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンズアミド(化合物192);
tert-ブチル6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシレート(化合物193);
2-{[(1S)-1-(1’-アクリロイル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物194);
2-({(1S)-1-[1’-(シクロプロピルカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン-6-イル]エチル}アミノ)-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物195);
8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]-2-({(1S)-1-[2’-(トリフルオロメチル)-3,4’-ビピリジン-6-イル]エチル}アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物196);
2-{[(1S)-1-(2’-フルオロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)エチル]アミノ}-8-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物197);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1-フルオロプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物198);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物199);
tert-ブチル4-{4-[(1S)-1-{[4-シアノ-8-(2,2-ジメチルプロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]ベンジル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物200);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-4-エトキシピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物201);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物202);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-(ジメチルアミノ)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物203);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-カルボニトリル(化合物204);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物205);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-4-アミノ-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物207);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-アクリロイル-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物208);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-アクリロイル-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物210);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-アクリロイル-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物211);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-アクリロイル-2-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物212);
2-{[(1S)-1-{6-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物213);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物214);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物215);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物216);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(4-エチニル-2-フルオロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物217);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-シクロプロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物218);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物219);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物220);
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-メチルアクリロイル)ピペラジン-1-イル]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物221);
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-ブタ-2-エノイル]ピペラジン-1-イル}プロピル)フェニル]エチル}アミノ)-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物222);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物223);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-8-エチルピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物224);
フェニル4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物225);
フェニル4-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物226);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物227);
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物230);
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物231);
4-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物232);
4-(1-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-フェニル}-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物233);
4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-7-イルアミノ)-エチル]-フェニル}-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル(化合物234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物235);
7-{(S)-1-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミノ}-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-エチルアミノ)-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物237);
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-エチルアミノ)-1-エチル-1H-[1,6]ナフチリジン-2-オン(化合物238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物239);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物240);
1-アクリロイル-4-{4-[(1S)-1-{[7-オキソ-8-(プロパン-2-イル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}エチル]フェニル}ピペリジン-4-カルボニトリル(化合物241);
2-{[(1S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-クロロプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-2-シクロプロピルエチル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物243);
2-[(1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物244);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物245);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物246);
2-[(1-{4-[1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物247);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物248);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}シクロプロピル)アミノ]-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物249);
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-ペンタ-2-エン-3-イル]フェニル}エチル]アミノ}-8-(プロパン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(化合物250);及び
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルエチル]フェニル}エチル]アミノ}-1-(プロパン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物251)
から選択される化合物(cpd)又はこの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ:
ステップ1a)式(II):
(式中、
Gは、クロロ、MeS(O)2-又はMeS(O)-であり;
R2は、直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール-(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される任意選択的に置換されている基であり;
Xは、窒素又は-CH-であり、
R3は、水素、クロロ、シアノ、CONH2、NH2、NR13R13a、OR12であるか、又は直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意選択的に置換されている基であり;
R4は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R5は、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル又はOR12であり、
ここで、
R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルであり、
R13、R13aは、水素、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルから各々独立して選択される。)
の化合物を、式(III):
R1aは、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R1bは、任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキルであるか、又はR1a及びR1bは、これらが結合している原子と一緒になって、(C3~C6)シクロアルキルを形成することができ;
Aは、(C3~C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R6a及びR6bは、水素、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7、NR7R8、-COOR7、-SO2R7、-CONR7R8-CH(R14)OR7及び-CH(R14)NR7R8から各々独立して選択され、
ここで、
R14は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、
R7及びR8は各々独立して、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、ヘテロシクリル-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-アルケニル、ヘテロシクリル-C(O)-アルキニルから選択される基であるか、又はR7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S及びNR9から選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択的に含有する5~7員のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基を形成し;
ここで、
R9は、水素、任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキル、-COOR10又は-COR11であり;
ここで、
R10は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり;
R11は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル又は(C2~C6)アルキニルである。)
の化合物と反応させることで、一般式(I)の化合物を得るステップ;
を含み;
前記の式(II)の化合物(式中、GがMeS(O)2-又はMeS(O)-である。)は、以下のステップ:
ステップ2a)式(IV):
の中間体化合物の塩素を、式(V):
のアミン中間体化合物で置換するステップ;
ステップ2b)式(VI):
の化合物を、還元剤と反応させるステップ;
ステップ2c)生じた式(VII):
の化合物を、適切な酸化試薬と反応させるステップ;
ステップ2d)生じた式(VIII):
の化合物を、式(IX):
の化合物と反応させるステップ;
ステップ2e)式(X):
の中間体化合物を、塩基性条件下で環化して、式(XI)の中間体化合物を得るステップ;
ステップ2f)生じた式(XI):
の中間体化合物を、酸化試薬と混合して、GがMeS(O)2-又はMeS(O)-であり、R2、R3、R4及びR5が上記で定義されている通りである式(II)の化合物を得るステップ;
に従って調製することができ;
あるいは、式(XI)の化合物は、以下のステップ:
ステップ3a)式(VIII):
の化合物を、式(IXa):
の化合物と反応させて、式(XI)(ここで、R2、R3及びR4は、上記で定義されている通りであり、R5は、水素又はOR12であり、ここで、R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである。)の化合物を得るステップ;
又は
ステップ3a’)式(XII):
の中間体化合物を、式R2-X(XIII)(ここで、Xは、臭素、ヨウ素、-OMs-OTs又はヒドロキシであり、R2は、上記で定義されている通りである。)のアルキル化剤でアルキル化して、式(XI)(ここで、R2、R3、R4及びR5は、上記で定義されている通りである。)の化合物を得るステップ;
又は
ステップ3a”)式(XIV):
の化合物を、式(V):
の化合物と反応させるステップ;
ステップ3b)生じた式(XV):
の中間体化合物を、ハロゲン化試薬と反応させるステップ;
ステップ3c)式(XVI):
の化合物と反応させるステップ;
ステップ3d)式(Xa):
の中間体化合物を、塩基性条件下で環化して、式(XI)(式中、R4は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R5は水素であり、R2及びR3は、上記で定義されている通りである。)の中間体化合物を得るステップ;
に従って調製することができ;
所望であれば、第1の式(XI)の化合物を、第2の式(XI)の化合物に、以下の合成条件:
変換A)R3がクロロである式(XI)の化合物を、
変換B)R3がクロロである式(XI)の化合物を、
変換C)R3がクロロである式(XI)の化合物を、
変換D)R3がクロロである式(XI)の化合物を、
変換E)R3がシアノである式(XI)の化合物を、
変換F)R2が式L-CH2OHの基である式(XI)の化合物を、
のいずれか1つに従って操作することによって変換し;
前記式(II)の化合物(式中、Gがクロロであり、Xが窒素又は-CH-である。)は、以下のステップ:
ステップ4a)式(XVIII):
の化合物を、式(V):
の中間体化合物と反応させるステップ;
ステップ4b)得られた式(XIX):
の中間体化合物を、式(XVIIb):
の試薬と混合するステップ;
ステップ4c)式(Xb):
の中間体化合物を、酢酸無水物の添加で環化することで、式(II)(ここで、Gはクロロであり、R4は、水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R5は水素であり、R2及びR3は、上記で定義されている通りである。)の中間体化合物を得るステップ;
ステップ4d)式(IVa):
の中間体化合物の塩素を、式(V):
のアミン中間体化合物で置換するステップ;
ステップ4e)式(VIa):
の化合物を、還元剤と反応させるステップ;
ステップ4f)生じた式(VIIa):
の化合物を、適切な酸化試薬と反応させるステップ;
ステップ4g)式(VIIIa):
(式中、R2及びXは、上記で定義されている通りである。)
の化合物を、式(IXa):
の化合物と反応させることで、式(II)(ここで、Gはクロロであり、Xは、窒素又は-CH-であり、R2は、上記で定義されている通りであり、R3及びR4は、水素であり、R5は、水素又はOR12であり、ここで、R12は、任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである。)の化合物を得るステップ;
に従って調製することができ;
第1の一般式(I)の化合物は、第2の一般式(I)の化合物に、以下の合成条件:
変換1)R6aが式-COOR7の基であり、R7が任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである式(I)の化合物を、
変換2)R6aが式-CH2OHの基である式(I)の化合物を、
変換3)R6aが式-COOR7の基であり、R7が任意選択的に置換されている直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキルである式(I)の化合物を、
変換4)R6aが式-COOHの基である式(I)の化合物を、
変換5)Aがアリール又はヘテロアリールであり、R6aがクロロ、ブロモ又はヨードである式(I)の化合物を、
変換6)R6aが式-CH(R14)NR7R8又は-CONR7R8又はNR7R8のリンカー基Mであり、ここでR14が水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R7及びR8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N-R9などの1個の追加の基を任意選択的に含有する5~7員のヘテロシクリル基を形成することができ、ここでR9が適当な保護基である式(I)の化合物を、
変換7)R6aが式-CH(R14)NR7R8又は-CONR7R8又はNR7R8のリンカー基Mであり、ここでR14が水素であるか、又は任意選択的に置換されている直鎖若しくは分岐の(C1~C6)アルキルであり、R7及びR8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N-R9などの1個の追加の基を任意選択的に含有する5~7員のヘテロシクリル基を形成することができ、ここでR9が水素である式(I)の化合物を、
変換8)R2が式L-COOAlkylの基であり、Lが直鎖又は分岐の(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル-(C1~C6)アルキル、アリール-(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される任意選択的に置換されている基である式(I)の化合物を、
変換9)R2が式L-COOHの基であり、Lが上記で定義されている通りである式(I)の化合物を、
変換10)R2が式L-CONH2の基であり、Lが上記で定義されている通りである式(I)の化合物を、
変換11)Aがアリール又はヘテロアリールであり、R6aがクロロ、ブロモ又はヨードである式(I)の化合物を、
変換12)Lがアリール(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)アルキルから選択される基である式(I)の化合物を、
変換13)R6aがフェノール基である式(I)の化合物を、
変換14)Aが上記で定義されている通りであり、R6aが-OR7基であり、R7がヘテロシクリル基であり、P1が適当な保護基である式(I)の化合物を、
変換15)Aが上記で定義されている通りであり、R6aが-OR7基であり、R7がヘテロシクリル基である式(I)の化合物を、
変換16)Lがアリール(C1~C6)アルキル及びヘテロシクリル-(C1~C6)-アルキルから選択される基である式(I)の化合物を、
のいずれか1つに従って操作することによって、都合よく変換することができる、方法。 - 2-ヒドロキシグルタレートレベルの増加によって引き起こされる及び/又はこれと関連する疾患に罹っている哺乳動物を治療するための、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 変異型IDH酵素によって引き起こされる及び/又はこれに関連する疾患に罹っている哺乳動物を治療するための、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- IDH wt機能亢進によって引き起こされる及び/又はこれに関連する疾患に罹っている哺乳動物を治療するための、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 疾患が、がん、細胞増殖性障害及び免疫関連障害からなる群から選択される、請求項7~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 疾患が、がんである、請求項10に記載の医薬組成物。
- がんが、
癌、例えば膀胱癌、乳房癌、腎臓癌、肝臓癌、結腸癌、小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌;
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍;
急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍;
線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍;
神経膠腫、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、傍神経膠腫、神経芽細胞腫、及びシュワン細胞腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍;並びに
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺がん、例えば甲状腺乳頭癌及び甲状腺髄様癌、カポジ肉腫、軟骨肉腫、及び胆管癌を含む、他の腫瘍
からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。 - 医薬としての使用のための、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈液と共に、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 1種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 抗がん治療における、同時、別々又は逐次の使用のための組合せ調製物として、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩及び1種以上の化学療法剤を含む製品又はキット。
- 抗がん活性を有する医薬の製造における、請求項1に定義されている通りの式(I)の化合物又はこの薬学的に許容される塩の使用。
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