JP6920411B2 - コリンキナーゼ阻害剤としてのプリン及び3−デアザプリンアナログ - Google Patents
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Description
XはCH又は窒素であり;
Aは6若しくは7員のシクロアルキル又は6若しくは7員の窒素含有ヘテロシクリルであるか、又はAは7〜9員の炭素二環系であり(ここで、1個の環炭素は任意に窒素で置き換えられていてもよい);
R1は
1)いずれかのA環炭素(この場合、R1はフッ素、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル若しくは(C3−C7)シクロアルキル、−COR6、−COOR4、−CONR4R5、−NR4COOR6、−NR4COR5、−NR4R5、−NR4CONR4R5、−NR4CSNR4R5、又は−NR4SO2R6である)
又は
2)存在すれば、A環窒素(この場合、R1は任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル若しくは(C3−C7)シクロアルキル、−COR5、−COOR6、−CONR4R5、−CSNR4R5、又は−SO2R6である)
[ここで、
R4及びR5は独立して水素であるか又は(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基であるか;又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意にN、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意に置換されていてもよい5若しくは6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R6は(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基である]
のいずれかに結合しており;
nは0、1又は2であり;
R2はいずれかのA環原子に結合しており、フッ素、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル又は(C3−C7)シクロアルキル、及びNR4R5からなる群から選択され;
[但し、
R2がフッ素又はNR4R5であるとき、R2は環炭素に結合しており;
nが2であるとき、R2基は必ずしも同一でない;
ことを条件とし;
ここでR1及びR2基は同一の環炭素に結合することができる]、
R3は水素、ハロゲン、シアノであるか、又は、(C1−C6)アルキル、ポリフッ素化された(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR6、−SR6、−SO2R6、−NR4R5若しくは−CONR4R5から選択される任意に置換されていてもよい基である(ここで、R4、R5及びR6は上に定義した通りである);
[但し、
Xが窒素であるとき、R3は水素又はNR4R5とは異なり、ここでR4は任意に置換されていてもよいアリールであり、R5は水素である;及び
R1及びR2はヒドロキシ及びヒドロキシ(C1−C6)アルキル基とは異なる1個以上の基により任意に置換されていてもよい
ことを条件とする]。
XがCH又は窒素であり;
Aが6若しくは7員のシクロアルキル又は6若しくは7員の窒素含有ヘテロシクリルであるか、又はAが7〜9員の炭素二環系であり(ここで、1個の環炭素は任意に窒素で置き換えられていてもよい);
R1が、
1)A環炭素のいずれか(この場合、R1はフッ素、−COOR4、−CONR4R5、−NR4COOR6、−NR4COR5、−NR4R5、−NR4CONR4R5、−NR4CSNR4R5、又は−NR4SO2R6である);
又は
2)存在すれば、A環窒素(この場合、R1は−COR5、−COOR6、−CONR4R5、−CSNR4R5、又は−SO2R6である)
[ここで、
R4及びR5は独立して水素であるか、若しくは(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基であり;又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意にN、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい任意に置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R6は(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基である]
のいずれかに結合しており;
nが0、1又は2であり;
R2がいずれかのA環原子に結合し、フッ素、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル及びNR4R5からなる群から選択され、
[但し、
R2がフッ素又はNR4R5であるとき、R2は環炭素に結合しており;
nが2であるとき、R2基は必ずしも同一ではない
ことを条件とする];
ここで、R1及びR2基は同一の環炭素に結合することができる;
R3が水素、ハロゲン、シアノ又はポリフッ素化された(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR6若しくは−CONR4R5(ここで、R4、R5及びR6は上に定義した通りである)から選択される任意に置換されていてもよい基である
[ただし、Xが窒素であるとき、R3は水素とは異なることを条件とする]
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
XがCH又は窒素であり;
Aが6員のシクロアルキル又は6員の窒素含有ヘテロシクリルであり;
R1が、
1)いずれかのA環炭素(この場合、R1は−CONR4R5、−NR4COR5、−NR4CONR4R5、−NR4CSNR4R5、又は−NR4SO2R6である)
又は
2)A環窒素(この場合、R1は−COR5、−CONR4R5、−CSNR4R5又は−SO2R6である)
[ここで、
R4及びR5は独立して水素又は(C1−C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基であり;
R6は(C1−C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基である]
に結合しており;
nが0、1又は2であり;
R2が任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
[但し、
nが2であるとき、R2基は必ずしも同一ではないことを条件とする];
R1及びR2基は同一の環炭素に結合することができる;
R3がハロゲン、シアノ又はポリフッ素化された(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OR6及び−CONR4R5(ここでR4、R5及びR6は上に定義した通りである)から選択される任意に置換されていてもよい基である
化合物又はその薬学的に許容される塩である。
式中、
Xは窒素であり;
Aは6員のシクロアルキルであり、ここでAはシス−1,4−二置換された立体配置を有し;
R1はいずれかのA環炭素に結合しており、この場合R1は−CONR4R5、−NR4COR5、−NR4CONR4R5であり;
ここで、R4及びR5は独立して水素又はアリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基であり;
nは0であり;
R3はハロゲン、シアノ又は(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び−OR6から選択される任意に置換されていてもよい基であり、ここでR6は任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキルである。
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3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ベンズアミド(cpd30)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−(4−{[4−(diメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド(cpd31)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd32)、
4−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド(cpd33)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd35)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd36)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd37)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd41)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd45)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd48)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd50)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd53)、
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd60)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd64)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd65)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd69)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd70)、
4−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−N−シクロへキシルベンズアミド(cpd71)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd72)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd73)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd74)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd75)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd76)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd77)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd79)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd81)、
シス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd83)、
シス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd84)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミドビス−トリフルオロアセテート(cpd85)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[2−(1,4’−ビピペラジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd86)、
シス−4−(6−アミノ−2−シクロプロピル−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd87)、
メチルシス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(cpd88)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd89)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd90)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd91)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd92)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd93)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd94)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd95)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)ベンズアミド(cpd96)、
3−(6−アミノ−9−{トランス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)ベンズアミド(cpd97)、
シス−4−{6−アミノ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd98)、
シス−4−{6−アミノ−2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd100)、
シス−4−(6−アミノ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd102)、
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd103)、
シス−4−[6−アミノ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd107)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd108)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd109)、
シス−4−[6−アミノ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd112)、
トランス−4−[6−アミノ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd113)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd114)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd115)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd116)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd119)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd120)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd122)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd124)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd126)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd127)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd128)、
シス−4−[6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd129)、
シス−4−[6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−9−イル]−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd132)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd134)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd135)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd137)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd138)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(cpd139)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(cpd140)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド(cpd141)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−メトキシベンズアミド(cpd144)、
6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−カルボキサミド(cpd146)、
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルシス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(cpd159)、
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−4−イルシス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(cpd160)、
2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド(cpd163)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(cpd164)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd165)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd166)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd167)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd168)、
tert−ブチル2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(cpd169)、
シス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd170)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,6,7−トリフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd171)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロリド(cpd172)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd173)、
メチル[2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]アセテート(cpd174)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd175)、
[2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]酢酸(cpd176)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd177)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,4,6,6−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd178)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd179)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd180)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd181)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd182)、
シス−N−[6−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd183)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd184)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd185)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−([1,3]ジオキソロ[4,5−f][1,3]ベンゾチアゾール−6−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd186)、
tert−ブチル(5S,8R)−2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−5,8−エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−9−カルボキシレート(cpd187)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd188)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[(5S,8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−5,8−エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロリド(cpd189)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,4,6,6−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd190)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd191)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−4H−チオピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd194)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd195)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd196)、
1−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−(3−メトキシフェニル)尿素(cpd1197)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd198)、
シス−4−{6−アミノ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd199)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd200)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd201)、
シス−4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd204)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd205)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd206)。
シーケンスA:
ステップa) 式(VI):
ステップb) 得られた式(III)
ステップc) 得られた式(II)
又は
ステップd) ステップa)から得られた式(III)の中間体化合物の塩素を、アンモニア溶液のような窒素源で置換して、上に定義した一般式(I)の化合物を得る;
或いは、
シーケンスB
ステップb’) 式(VI):
又は
ステップd’) 式(VI)の中間体化合物の塩素をステップd)で記載したアンモニア溶液のような窒素源で置換するステップ;及び
ステップe) 得られた式(VII)
次いで
ステップa’) ステップb’又はステップeから得られた式(VIII)の保護された中間体化合物を、ステップaに定義した式(V)の中間体化合物で、そこに記載された条件でアルキル化するステップ;
ステップc) 得られた、シーケンスAで上に定義した式(II)の中間体化合物の保護基PGを除去して上に定義した一般式(I)の化合物を得るステップ;
或いは
シーケンスC
ステップd’) 式(VI)の中間体化合物の塩素をシーケンスBにしたがって置換するステップ;
ステップa’’) 得られた、シーケンスBで定義した式(VII)の中間体化合物を、シーケンスAでステップa)に記載した条件にしたがって式(V)の中間体でアルキル化するステップ;
任意に、式(I)の第1の化合物を式(I)の第2の化合物に変換し、所望であれば、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか、又は塩を遊離の化合物(I)に変換するステップ。
conv.1) 式(Ia)(式中、X、A、R1、R2及びnは上に定義した通りであり、R3は塩素、臭素又はヨウ素である)の化合物を、式(Ib)(式中、X、A、R1、R2及びnは上に定義した通りであり、R3は(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基である)の化合物に、試薬R3Q(IX)(ここで、R3は式(Ib)の化合物で上に定義した通りであり、Qはボロン酸、ボロン酸エステル、水素及び−Sn[(C1−C6)アルキル]3から選択される基である)とのクロスカップリング条件下での反応により変換する:
conv.6) conv.5で定義した式(Ig)の化合物を、式(Ih)(式中、X、A、R2、R3及びnは上に定義した通りであり、R4及びR5は一般式(I)の化合物に定義した通りである)の化合物に変換する;
ステップf) conv.5に定義した式(Ig)の化合物をNHMeOMe塩酸塩と適切な縮合剤の存在下で反応させて、式(XIV)(式中、X、A、R2、R3及びnは上に定義した通りである)の中間体Weinrebアミドを得る;
ステップg) 上に定義した式(XIV)の中間体Weinrebアミドを、式R6−Z(XV)(式中、R6は一般式(I)の化合物に定義した通りであり、ZはLi又はMgBrである)の試薬と反応させて、式(Ii)(式中、X、A、R2、R3、R6及びnは上に定義した通りである)の化合物を得る。
ステップi) ステップhで定義した式(XXI)の中間体を、conv.9で定義した式R5COW(XVII)の試薬と反応させて、式(Iu)(式中、X、A、R2、R3、R5及びnは上に定義した通りである)の化合物を得る;
ステップl) ステップhで定義した式(XXI)の中間体を、conv.10で定義した、式R5NCO(XVIII)のイソシアネートと、又は一般式NHR4R5(X)のアミン及びトリホスゲンと反応させて、式(Iw)(式中、X、A、R2、R3、R4、R5及びnは上に定義した通りである)の化合物を得る;
ステップm) ステップhで定義した式(XXI)の中間体を、conv.11で定義した式R5NCS(XIX)のイソチオシアネートと反応させて、式(Ix)(式中、X、A、R2、R3、R4、R5及びnは上に定義した通りである)の化合物を得る;
ステップn) ステップhで定義した式(XXI)の中間体を、conv.12で定義した式R6SO2Cl(XX)の試薬と反応させて、式(Iy)(式中、X、A、R2、R3、R6及びnは上に定義した通りである)の化合物を得る。
conv.14にしたがって、ステップoで得られた式(XXIIa)の中間体を、上に定義した式HNR4R5(X)、R6OY(XI)又はR6SY(XII)の中間体と、conv.2に記載したパラジウム触媒カップリング条件下で反応させる;
conv.15にしたがって、ステップoで得られた式(XXIIa)の中間体を、上に定義した式M−CN(XIII)の化合物と、conv.4に記載した条件下で反応させる。
ステップd’’) ステップoで(XXIIa)として得られた式(XXIIf)の中間体の塩素原子を、例えばアンモニア溶液のような窒素源により置換して、式(XXIIIa)(式中、X及びPG’はステップoで定義した通りである)の中間体を得る;
ステップq) 式(XXV)(式中、X及びPG’は上に定義した通りである)の中間体を、適切な塩基の存在下でClSn[(C1−C6)アルキル]3と反応させて、式(XXVI)(式中、X及びPG’は上に定義した通りである)の中間体を得る;
ステップr) 式(XXVI)(式中、X及びPG’は上に定義した通りである)の中間体を、ClCOCOOR8(ここで、R8は例えばメチル又はエチルのような任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキルである)と反応させて、式(XXVII)(式中、X、PG’及びR8は上に定義した通りである)の中間体を得る;
ステップs) 式(XXVII)(式中、X、R8及びPG’は上に定義した通りである)の中間体を加水分解して、式(XXVIII)(式中、X及びPG’は上に定義した通りである)の中間体を得る;
ステップt) 式(XXVIII)(式中、X及びPG’は上に定義した通りである)の中間体を、式HNR4R5(X)(式中、R4及びR5は上に定義した通りである)のアミンと反応させて、式(XXIIg)(式中、X、PG’、R4及びR5は上に定義した通りである)の中間体を得る;
ステップp’’) 式(XXIIg)(式中、PG’、X、R4及びR5は上に定義した通りである)の中間体を脱保護して、式(VIc)(式中、X、R4及びR5は上に定義した通りである)の中間体を得る。
生物学
タンパク質産生
アミノ酸50〜457に対応するヒトΔ49−ChoKα(Δ49N−hChoKα)cDNA断片362−1534(J. Mol. Biol. 2006, 364, 136−151)、及びアミノ酸2〜395に対応するhChoKβ全長(FL)(PLoS ONE 2009, 4, e7819)を、PCRによりヒトライブラリーから増幅し、Gateway Technology(R)(Invitrogen)を用いてクローン化してpDonor 221ベクターのPrescission Protease認識部位の上流に挿入した。配列制御後、LR反応を最終の発現pGEX 2Tgベクターで行った。両方のタンパク質を大腸菌(Escherichia coli)BL21pLysS(DE3)株で自己誘導(Kessler)培地中50mg/mLのカルベニシリンの存在下25℃で16h発現させた。細胞を遠心分離により集め、ペレットをLysis緩衝液(50mM Tris−HCl pH7.8、150mM NaCl、10%グリセロール、0.2%CHAPS、20mM DTT、Protease Inhibitor Cocktail Tablets、Roche Biochemicals)に再懸濁させ、Gaulinホモジナイザー(Niro Soavi)で溶解させた。遠心分離により溶解物を除いた。上清をGSH樹脂に加え、重力により流下させた。GSH樹脂を5カラム体積(CV)の冷洗浄緩衝液(50mM Tris−HCl pH7.8、150mM NaCl、10%グリセロール)で、次いで2mMのDTTを含有する10CVの同じ緩衝液で洗浄した。GST−Δ49N−hChoKα及びhChoKβの両方をPrescission ProteaseによるGSTタグのオンカラム開裂に一晩付した。溶離した開裂タンパク質を30CV中50〜500mMのNaClの勾配によるイオン交換(ResQ 6mLクロマトグラフィーカラム、GE healthcare)でさらに精製した。Δ49N−hChoKα又はhChoKβを含有する画分をプールし、濃縮し、Superdex200 16/60(GE Healthcare)でゲルろ過した。最終のタンパク質濃度を、Bradfordアッセイを用いて評価した。精製した全てのサンプルをSDS−PAGEで分解した。
Δ49N−ChoKα及びChoKβFLに対する化合物の生化学的活性を、キナーゼ−GloTM Luminescent Kinase Assay(Promega cat. V6711)を用いて決定した。アッセイは、社内で生産したそれぞれ2.2nM及び30nMの組換えΔ49N−hChoKα及びhChoKβFLの、特異的基質であるコリン(Sigma−Aldrich−C7017)及びATPとのインキュベーションに続く、反応時間終了時の、残留する反応しなかったATPの定量化に基づいている。
y=底部+(頂部−底部)/(1+10^((logIC50−x)*傾き))
ここで、xは阻害剤濃度の対数であり、yは応答である;
yは底部から出発し、シグモイド形で頂部に至る。
上に記載したアッセイにしたがって決定された、代表的な化合物のChoKα及びChoKβの両方に対する生化学的な効能をIC50値(μM)として表1に示す(NT=未試験)。
細胞内ホスホコリンの決定のために、多少の変更を加えて文献Cancer Res., 2005, 65, 9369−9376にしたがって抽出物を調製した。MDA−MB−468乳がん細胞株を1×106細胞で10cm培養シャーレ内のRPMI、10%FCS培養培地に蒔いた。24h後、新鮮な培地及び一般式(I)の化合物をさらに24h加えた。この処理の終了時、細胞をトリプシン処理し、カウントし、Coulter Counter(Multisizer 3、Beckman)を用いて直径を決定した。細胞を二回氷冷生理学的食塩水で洗浄し、2×106の細胞を0.3mLの氷冷二回蒸留水に再懸濁した。次いで、0.7mLの氷冷無水EtOHを加えた(EtOH/H2O最終比70:30、v/v)。−20℃で24h後サンプルを超音波処理し、14,000×gで30分遠心分離した。
任意に薬学的に許容される塩の形態にあってもよい本発明の式(I)の特定の化合物への参照として、実験欄及び特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野で周知の他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。
g(グラム) mg(ミリグラム)
mL(ミリリットル) μL(マイクロリットル)
mM(ミリモル濃度) mmol(ミリモル)
μM(マイクロモル濃度) MHz(メガ−ヘルツ)
h(時間) Hz(ヘルツ)
mm(ミリメートル) min(分)
μm(ミクロン) h(時間/s)
M(モル濃度) KOtBu(カリウムtert−ブトキシド)
rt(室温) TEA(トリエチルアミン)
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン) DME(1,2−ジメトキシエタン)
TFA(トリフルオロ酢酸) Na2SO4(硫酸ナトリウム)
AcOH(酢酸) ESI(エレクトロスプレーイオン化)
Na2CO3(炭酸ナトリウム) K2CO3(炭酸カリウム)
Cs2CO3(炭酸セシウム) K3PO4(リン酸カリウム)
LiOH(水酸化リチウム) NaOH(水酸化ナトリウム)
KOH(水酸化カリウム) p−TsOH(p−トルエンスルホン酸)
EtOAc(酢酸エチル)
LiHDMS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)
NMP(N−メチル−2−ピロリドン) NaH(水素化ナトリウム)
DMA(N,N−ジメチルアセトアミド) KH(水素化カリウム)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド) DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン) hex(ヘキサン)
THF(テトラヒドロフラン) DMSO(ジメチルスルホキシド)
MeOH(メタノール) ACN(アセトニトリル)
EtOH(エタノール) Bn(ベンジル)
−OMs(メシレート) −OTs(トシレート)
HOBT(N−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール)
DCC(1,3−ジシクロへキシルカルボジイミド)
EDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)
TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム−テトラフルオロボレート)
RP−HPLC(逆相高性能液体クロマトグラフィー)
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merck grade 9395, 60A)上で行った。
シーケンスA
9−(4−tert−ブチルシクロへキシル)−2−クロロ−9H−プリン−6−アミン(I)、cpd80
9−(4−tert−ブチルシクロへキシル)−2,6−ジクロロ−9H−プリン(III)
[X=N、R1=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
2,6−ジクロロ−9H−プリン(VI)(100mg、0.53mmol)、4−tert−ブチルシクロヘキサノール(V)(248mg、1.58mmol)及びトリフェニルホスフィン(416g、1.58mmol)の乾燥THF(7mL)中溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.25mL、1.58mmol)をrtで滴下して加えた。得られた混合物を50℃で6h加熱した後、第2の部分のアゾジカルボン酸ジエチル(1.4mL)を加え、混合物をさらに6h加熱した。混合物を放置してrtにし、減圧下で乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液hex、hex:EtOAc=9:1、8:2)で精製し、白色の固体として単離した(123mg、72%)。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 0.83(s、9H) 1.09−1.22(m、5H) 1.61−1.70(m、2H) 1.82−1.97(m、2H) 4.65−4.79(m、1H) 8.84(s、1H)。
HRMS(ESI+):C15H21Cl2N4に対する計算値[M+H]+327.1138;実測値327.1138。
メチルシス−4−(6−クロロ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(III)
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=I]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.68−1.79(m、2H) 1.88−2.08(m、4H) 2.17(d、J=12.51Hz、2H) 2.75−2.81(m、1H) 3.70(s、3H) 4.43−4.53(m、1H) 8.71(s、1H)。
HRMS(ESI+):C13H15ClIN4O2に対する計算値[M+H]+420.9923;実測値420.9923;
メチルシス−4−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(III)
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.69−1.81(m、2H) 1.88−2.07(m、2H) 2.12−2.22(m、2H) 2.76−2.81(m、2H) 3.69(s、3H) 4.45−4.56(m、1H) 8.83(s、1H)。
HRMS(ESI+):C13H15Cl2N4O2に対する計算値[M+H]+329.0567;実測値329.0561。
[X=N、R1=NR4COOR6、R4=H、R6=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C16H22Cl2N5O2に対する計算値[M+H]+386.1145;実測値386.1140;
メチルシス−4−[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−9−イル]シクロヘキサンカルボキシレート(III)
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=ポリフッ素化アルキル]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.69−1.81(m、2H) 1.88−2.03(m、2H) 2.2−2.15(m、2H) 2.15−2.23(m、2H) 2.76−2.85(m、1H) 3.69(s、3H) 4.54−4.66(m、1H) 9.02(s、1H)。
HRMS(ESI+):C14H15ClF3N4O2に対する計算値[M+H]+363.0830;実測値363.0827;
メチルシス−4−(4,6−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(III)
[X=CH、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C14H16Cl2N3O2に対する計算値[M+H]+328.0614;実測値328.0622。
9−(4−tert−ブチルシクロへキシル)−2−クロロ−9H−プリン−6−アミン(I)、cpd80
[X=N、R1=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 0.86(s、9H)、1.14−1.27(m、3H)、1.64−1.70(m、2H)、1.82−1.94(m、2H)、2.46−2.50(m、2H)、4.52−4.62(m、1H)、7.76(br.s.、2H) 8.29(m、1H)。
HRMS(ESI+):C15H23ClN5に対する計算値[M+H]+308.1637;実測値308.1630。
メチルシス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(I)、cpd110
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=I]
HRMS(ESI+):C13H17IN5O2に対する計算値[M+H]+402.0422;実測値402.0424;
[X=N、R1=COOR4、R4=アルキル、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C13H17ClN5O2に対する計算値[M+H]+310.1066;実測値310.1066。
[X=N、R1=NR4COOR6、R4=H、R6=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C16H24ClN6O2に対する計算値[M+H]+367.1644;実測値367.1643;
[X=N、R1=COOR4、R4=アルキル、n=0、R3=ポリフッ素化アルキル]
HRMS(ESI+):C14H17F3N5O2に対する計算値[M+H]+344.1329;実測値344.1327。
シーケンスB
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd3
2−クロロ−9H−プリン−6−アミン(VII)
[X=N、R3=Cl]
2,6−ジクロロ−9H−プリン(VI)(1g、5.29mmol)を封管に入れ、7Nのメタノール性アンモニア溶液(10mL)に溶かした。混合物を100℃で21h加熱した。rtに冷却した後、得られた懸濁液を水(5mL)で希釈し、30min撹拌した。固体をろ過し、冷たい水で洗浄し、真空中で乾燥した。標題化合物を淡黄色の固体として単離した(830mg、92%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.62(br.s.、2H) 8.09(s、1H) 13.0(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C5H5ClN5に対する計算値[M+H]+170.0228;実測値170.0230。
ジ−tert−ブチル(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)イミドジカーボネート(VIII)
[X=N、R3=Cl、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
2−クロロ−9H−プリン−6−アミン(VII)(1g、5.89mmol)及びDMAP(720mg、5.89mmol)の乾燥THF(10mL)中懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.86g、17.7mmol)を少しずつ加えた。黄色がかった懸濁液は一晩撹拌するうちに橙色の溶液になった。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をEtOAcに溶かし、1MのNaH2PO4水溶液(1×20mL)、飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発乾固した。残渣をメタノール(20mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(9mL)で処理し、40℃で1h加熱した。rtに冷却し、減圧下でメタノールを除去した後、残渣をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(溶離液hex:EtOAc=8:2)後、標題化合物を白色の固体として単離した(1.52g、70%)。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.39(s、18H) 8.66(br.s.、1H) 13.95(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C15H21ClN5NaO4に対する計算値[M+Na]+392.1096;実測値392.1099。
ジ−tert−ブチル(2−ヨード−9H−プリン−6−イル)イミドジカーボネート(VIII)
[X=N、R3=I、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.38(s、18H) 8.58(br.s.、1H) 13.74(br.s.、1H)
HRMS(ESI+):C15H21IN5O4に対する計算値[M+H]+462.0633;実測値462.0628。
[X=N、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.38(s、18H) 3.92(s、3H) 8.37(s、1H) 13.39(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C16H24N5O5に対する計算値[M+H]+166.0724;実測値166.0715。
メチルシス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボキシレート(II)
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
ジ−tert−ブチル(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)イミドジカーボネート(VIII)(2.27g、6.14mmol)、メチルトランス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(V)(3.2g、18.42mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.82g、18.42mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(2.86mL、18.42mmol)をrtで滴下して加えた。得られた混合物を3日間撹拌しながら、48h後にトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの第2の添加をした。次いで溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液hex、hex:EtOAc=9:1)で精製し、無色の油として単離した(1.5g、48%)。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.4(s、18H) 1.67−1.84(m、2H) 1.93−2.09(m、4H) 2.12−2.22(m、2H) 2.75−2.82(m、1H) 3.69(s、3H) 4.44−4.59(m、1H) 8.77(s、1H)。
HRMS(ESI+):C23H33ClN5O6に対する計算値[M+H]+510.2114;実測値510.2115。
メチルシス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヨード−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボキシレート(II)
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=I、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.39(s、18H) 1.69−1.80(m、2H) 1.87−2.05(m、4H) 2.11−2.22(m、2H) 2.75−2.83(m、1H) 3.70(s、3H) 4.47−4.58(m、1H) 8.66(s、1H)。
HRMS(ESI+):C23H33lN5O6に対する計算値[M+H]+602.1470;実測値602.1478;
メチルシス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボキシレート(II)
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.39(s、18H) 1.62−1.76(m、2H) 1.85−1.96(m、4H) 2.10−2.19(m、2H) 2.72−2.80(m、1H) 3.65(s、3H) 3.91(s、3H) 4.34−4.45(m、1H) 8.41(s、1H)
HRMS(ESI+):C24H36IN5O7に対する計算値[M+H]+506.2610;実測値506.2605;
ジ−tert−ブチル(2−クロロ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−6−イル)イミドジカーボネート(II)
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.40(s、18H) 1.76−1.88(m、2H) 1.96−2.12(m、4H) 2.24−2.41(m、2H) 2.68−2.75(m、1H) 3.73(s、3H) 4.52−4.62(m、1H) 6.61(dt、J=7.38、2.17Hz、1H) 7.15−7.22(m、2H) 7.33−7.37(m、1H) 8.78(s、1H) 9.80(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C29H38ClN6O6に対する計算値[M+H]+601.2536;実測値601.2552。
シス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボン酸(II)
[X=N、R1=COOR4、R4=H、n=0、R3=Cl、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
メチルシス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボキシレート(II)(1.3g、2.55mmol)を水/THF混合物(25:13mL)に溶かし、2NのNaOH(6.5mL)によりrtで3h処理した。次いでKHSO4の2.5M溶液(10.5mL)で反応をクエンチし、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固した。標題化合物を、20%のメチルシス−4−{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボキシレートとの混合物中の白色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.4(s、18H) 1.65−1.78(m、2H) 1.91−2.10(m、4H) 2.11−2.22(m、2H) 2.64−2.70(m、1H) 4.46−4.56(m、1H) 8.77(s、1H) 10.30(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C22H30CINaN5O6に対する計算値[M+Na]+518.1777;実測値518.1765。
シス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヨード−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボン酸(II)
[X=N、R1=COOR4、R4=H、n=0、R3=I、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C22H31IN5O6に対する計算値[M+H]+588.1314;実測値588.1320。
[X=N、R1=COOR4、R4=H、n=0、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.39(s、18H) 1.59−1.73(m、2H) 1.83−1.96(m、2H) 2.08−2.24(m、4H) 2.60−2.68(m、1H) 3.93(s、3H) 4.37−4.46(m、1H) 8.44(s、1H) 12.35(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C23H34IN5O7に対する計算値[M+H]+492.2453;実測値492.2459。
[X=N、R1=COOR4、R4=H、n=0、R3=I]
HRMS(ESI+):C12H15IN5O2に対する計算値[M+H]+388.0265;実測値388.0269。
[X=N、R1=COOR4、R4=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C12H15ClN5O2に対する計算値[M+H]+296.0909;実測値296.0903;
[X=N、R1=COOR4、R4=H、n=0、R3=F]
ジ−tert−ブチル(2−クロロ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−6−イル)イミドジカーボネート(II)
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl、PG=COOR7、R7=(C1−C6)アルキル]
シス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボン酸(800mg、1.62mmol)、TBTU(624mg、1.94mmol)、3−メトキシアニリン(X)(0.37mL、3.29mmol)及びDIPEA(0.83mL、4.85mmol)のDMA(30mL)中の混合物をrtで一晩撹拌した。EtOAc(40mL)で希釈した後、有機相を飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗製生成物をさらに精製することなく脱保護ステップに使用した。
シス−4−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−9H−プリン−9−イル}シクロヘキサンカルボン酸(48mg、0.098mmol)を窒素下で乾燥DCM(2.5mL)中に懸濁させ、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(Ghosez’s試薬、0.04mL、0.294mmol)によりrtで1h処理した(懸濁液は淡黄色の溶液になった)。3−メトキシアニリン(X)(0.0313mL、0.118mmol)及びDIPEA(0.034mL、0.245mmol)のDCM(2mL)中溶液を窒素下で滴下して加え、混合物をrtで2.5h撹拌した。NaHCO3の飽和溶液で反応をクエンチし、DCM(2×4mL)で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物はさらに精製することなく脱保護ステップに使用した。
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd3
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
1H NMR(400.5MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.74−1.85(m、2H)、1.88−1.99(m、2H)、2.05−2.09(m、2H)、2.20−2.30(m、2H)、2.64−2.72(m、1H)、3.73(m、3H)、4.34−4.42(m、1H)、6.58−6.63(m、1H)、7.14−7.22(m、2H)、7.33−7.36(m、1H)、7.71(br.s.、2H)、8.21(s、1H)、9.79(s、1H)。
HRMS(ESI+):C19H22ClN6O2に対する計算値[M+H]+401.1488;実測値401.1488。
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd24
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=ヘテロアリール]
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H19ClF3N6O3Sに対する計算値[M+H]+503.0875;実測値503.0874;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H24ClN6O3に対する計算値[M+H]+431.1593;実測値431.1577;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C33H38ClF3N9O2に対する計算値[M+H]+684.2784;実測値684.2790;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C32H39ClN9O2に対する計算値[M+H]+616.2910;実測値616.2921;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=I]
HRMS(ESI+):C19H22IN6O2に対する計算値[M+H]+493.0844;実測値493.0839;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール(C1−C6)アルキル、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H24ClN6O2に対する計算値[M+H]+415.1644;実測値415.1654;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H22ClN6Oに対する計算値[M+H]+385.1538;実測値385.1551;
[X=N、R1=CONR4R5、R4及びR5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C12H16ClN6Oに対する計算値[M+H]+295.1069;実測値295.1075;
[X=N、R1=CONR4R5、R4及びR5=一緒になって置換ヘテロシクリル基を形成、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H25ClN7O2に対する計算値[M+H]+406.1753;実測値406.1754;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=ヘテロシクリル、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C17H24ClN6O2に対する計算値[M+H]+379.1644;実測値379.1639;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H15ClF3N8OSに対する計算値[M+H]+447.0725;実測値447.0723;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C16H19ClN7OSに対する計算値[M+H]+392.1055;実測値392.1052;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=(C3−C7)シクロアルキル、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H26ClN6Oに対する計算値[M+H]+377.1851;実測値377.1852;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロシクリル、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H33ClN7Oに対する計算値[M+H]+434.2430;実測値434.2426;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=(C1−C6)アルキル、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H22ClN6Oに対する計算値[M+H]+337.1538;実測値337.1535;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H19ClN7OSに対する計算値[M+H]+428.1055;実測値428.1058;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=I]
HRMS(ESI+):C16H19IN7OSに対する計算値[M+H]+484.0411;実測値484.0396;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C25H31ClN7O2に対する計算値[M+H]+496.2223;実測値496.2207;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H17ClN7OSに対する計算値[M+H]+378.0899;実測値378.0895;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H17ClN7OSに対する計算値[M+H]+392.1055;実測値392.1048;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H21ClN7OSに対する計算値[M+H]+454.1212;実測値454.1196;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H21ClN7OSに対する計算値[M+H]+428.1055;実測値428.1040;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C17H19ClN7Oに対する計算値[M+H]+372.1334;実測値372.1322;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H18ClN8Oに対する計算値[M+H]+361.1287;実測値361.1278;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、n=0、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C20H25N6O3に対する計算値[M+H]+397.1983;実測値397.1991;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C17H22N7O2Sに対する計算値[M+H]+397.1983;実測値397.1991;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C27H37ClN9O2Sに対する計算値[M+H]+586.2474;実測値586.2474;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H21ClN7O3S2に対する計算値[M+H]+506.0831;実測値506.0847;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H18Cl2N7OSに対する計算値[M+H]+462.0665;実測値462.0682;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H18Cl2N7OSに対する計算値[M+H]+462.0665;実測値462.0682;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H21ClN7O2Sに対する計算値[M+H]+458.1161;実測値458.1161;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H23ClN7OSに対する計算値[M+H]+456.1368;実測値456.1375;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H18Cl2N7O2に対する計算値[M+H]+446.0894;実測値446.0907;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H22ClN8Oに対する計算値[M+H]+425.16;実測値425.1608;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H18ClN8OSに対する計算値[M+H]+393.1008;実測値393.1008;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C17H22ClN8Oに対する計算値[M+H]+389.16;実測値389.1598;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C15H16Cl2N7OSに対する計算値[M+H]+412.0509;実測値412.0502。
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C16H16ClF3N7OSに対する計算値[M+H]+446.0772;実測値446.0767。
シーケンスC
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd45
4−(6−アミノ−9H−プリン−2−イル)−2−メチルブト−3−イン−2−オール(VIIb)
[X=N、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
2−ヨード−9H−プリン−6−アミン(VIIa)(137mg、0.525mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)及びPdCl2dppf(21mg、0.026mmol)をアルゴン下でシュレンク管に入れた。ACN(2mL)、TEA(0.146mL、1.05mmol)及び2−メチルブト−3−イン−2−オール(IX)(0.066mL、0.682mmol)を加え、混合物を80℃で5h加熱した。rtに冷却後、生成物をろ過し、ACNで洗浄し、真空下で乾燥した(110mg、97%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.45(s、6H) 5.54(s、1H) 7.25(br.s.、2H) 8.12(br.s.、1H) 12.87(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C10H12N5Oに対する計算値[M+H]+218.1037;実測値218.1042。
2−エチニル−9H−プリン−6−アミン(VIIb)
[X=N、R3=(C2−C6)アルキニル]
KOHペレット(80mg、1.42mmol)をi−プロパノール(13mL)に溶かした後、4−(6−アミノ−9H−プリン−2−イル)−2−メチルブト−3−イン−2−オール(VIIb)(110mg、0.507mmol)を加え、溶液を80℃で1h加熱した。rtに冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(10mL)に溶かした。NaH2PO4(1mL)の1M溶液で処理した後、生成物をn−ブタノール(2×10mL)で抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。真空中で蒸発させた後、生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM:MeOH=9:1)で精製し、白色の固体として単離した(34mg、42%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 3.92(s、1H) 7.29(br.s.、2H) 8.17(s、1H) 12.93(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C7H6N5に対する計算値[M+H]+160.0618;実測値160.0612。
メチルシス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(I)、cpd44
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、R3=(C2−C6)アルキニル]
1H NMR(400.5MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.78−1.88(m、2H)、1.90−1.96(m、2H)、2.13−2.19(m、2H)、2.75−2.79(m、1H)、3.69(s、3H)、3.95(s、1H)、4.34−4.40(m、1H)、7.36(br.s.、1H)、8.26(s、1H)、8.96(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C15H18N5O2に対する計算値[M+H]+300.1455;実測値300.1460。
メチルシス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(I)、cpd123
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、R3=F]
HRMS(ESI+):C13H17FN5Oに対する計算値[M+H]+294.1361;実測値294.1357;
[X=CH、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、R3=H]
HRMS(ESI+):C14H19N4O2に対する計算値[M+H]+275.1503;実測値275.1505。
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボン酸(I)、cpd158
[X=N、R1=COOR4、R4=H、R3=(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C14H16N5O2に対する計算値[M+H]+286.1299;実測値286.1291;
[X=N、R1=COOR4、R4=H、R3=ポリフッ素化アルキル]
[X=CH、R1=COOR4、R4=R3=H]
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd45
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=(C2−C6)アルキニル]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.75−1.83(m、2H)、1.90−1.96(m、2H)、2.02−2.10(m、2H)、2.21−2.30(m、2H)、2.67−2.72(m、1H)、3.72(s、3H)、3.97(s、1H)、4.39−4.47(m、1H)、6.59−6.61(m、1H)、7.15−7.22(m、2H)、7.34−7.36(m、1H)、7.41(br.s.、2H)、8.27(s、1H) 9.83(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C21H23N6O2に対する計算値[M+H]+391.1877;実測値391.1888。
Conv.1
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd4
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
1H NMR(400.5MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.75−1.86(m、2H)、1.90−1.99(m、2H)、2.07−2.18(m、2H)、2.53−2.62(m、2H)、2.71−2.77(m、1H)、3.74(s、3H)、4.49−4.60(m、1H)、6.60−6.64(m、1H)、7.16−7.26(m、2H)、7.32(br.s.、2H)、7.38−7.40(m、1H)、7.45(ddd、J=8.0、4.7、0.7Hz、1H)、8.21(s、1H)、8.62(dd、J=4.7、1.7Hz、1H)、8.66(dt、J=8.0、1.9Hz、1H)、9.52(dd、J=1.9、0.7Hz、1H)、9.80(s、1H)。
HRMS(ESI+):C24H26N7O2に対する計算値[M+H]+444.2143;実測値444.2144.
メチルシス−4−[6−アミノ−2−(フラン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]シクロヘキサンカルボキシレート(I)、cpd1
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C17H20N5O3に対する計算値[M+H]+342.1561;実測値342.1559;
[X=N、R1=COOR4、R4=(C1−C6)アルキル、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C18H21N6O2に対する計算値[M+H]+353.1721;実測値353.1721;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C23H25N6O3に対する計算値[M+H]+433.1983;実測値433.1989;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=アリール]
HRMS(ESI+):C25H27N6O2に対する計算値[M+H]+443.2190;実測値443.2195;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C27H32N7O2に対する計算値[M+H]+486.2612;実測値486.2622;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C25H26FN6O2に対する計算値[M+H]+461.2096;実測値461.2097;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H26N7O2に対する計算値[M+H]+444.2143;実測値444.2143;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C25H26FN6O2に対する計算値[M+H]+461.2096;実測値461.2095;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H26F3N6O2に対する計算値[M+H]+511.2064;実測値511.2064;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H26F3N6O2に対する計算値[M+H]+511.2064;実測値511.2065;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C25H26FN6O2に対する計算値[M+H]+461.2096;実測値461.2104;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H25FN7O2に対する計算値[M+H]+462.2049;実測値462.2042;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H25FN7O2に対する計算値[M+H]+462.2049;実測値462.2041;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C32H32N6O3に対する計算値[M+H]+549.2609;実測値549.2612;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C25H28N7O3に対する計算値[M+H]+474.2248;実測値474.2244;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C25H28N7O3に対する計算値[M+H]+474.2248;実測値474.2245;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C25H28N7O2に対する計算値[M+H]+458.2299;実測値458.2290;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H28N7O3に対する計算値[M+H]+486.2248;実測値486.2243;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H28N7O3に対する計算値[M+H]+486.2248;実測値486.2244;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H23F3N7O3Sに対する計算値[M+H]+546.1530;実測値546.1534;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C38H44N9O3に対する計算値[M+H]+674.3562;実測値674.3578;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C38H44N9O3に対する計算値[M+H]+674.3562;実測値674.3560;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C40H48N9O3に対する計算値[M+H]+702.3875;実測値702.3874;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C40H48N9O3に対する計算値[M+H]+702.3875;実測値702.3856;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C25H28N7O3に対する計算値[M+H]+474.2248;実測値474.2263;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H29N6O4Sに対する計算値[M+H]+521.1966;実測値521.1989;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H26N7O2に対する計算値[M+H]+468.2143;実測値468.2151;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロシクリル]
HRMS(ESI+):C29H38N7O4に対する計算値[M+H]+548.2980;実測値548.2974;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C26H27N8O2に対する計算値[M+H]+483.2252;実測値483.2247;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS (ESI+):C26H27N8O2に対する計算値[M+H]+483.2252;実測値483.2261;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール(C1−C6)アルキル、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C25H28N7O2に対する計算値[M+H]+458.2299;実測値458.2303;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H26N7Oに対する計算値[M+H]+428.2194;実測値428.2173;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H25FN7O2に対する計算値[M+H]+462.2049;実測値462.2040;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C24H25FN7O2に対する計算値[M+H]+462.2049;実測値462.2047;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C21H23N8OSに対する計算値[M+H]+435.1710;実測値435.1709;
[X=N、R1=(C1−C6)アルキル、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C20H27N6に対する計算値[M+H]+351.2292;実測値351.2289;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C37H45N10O2Sに対する計算値[M+H]+693.3442;実測値693.3465;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=(C3−C7)シクロアルキル]
HRMS(ESI+):C22H27N6O2に対する計算値[M+H]+407.2190;実測値407.2190;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C23H25N8O2Sに対する計算値[M+H]+477.1816;実測値477.1817;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C23H25N8O2Sに対する計算値[M+H]+477.1816;実測値477.1818;
[X=N、R1=(C1−C6)アルキル、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C26H32N7OSに対する計算値[M+H]+490.2384;実測値490.2379;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C29H30N7O2Sに対する計算値[M+H]+540.2176;実測値540.2180;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C29H30N7O2Sに対する計算値[M+H]+540.2176;実測値540.2174;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C22H25N8O2に対する計算値[M+H]+433.2095;実測値433.2094;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C19H22N9OSに対する計算値[M+H]+424.1663;実測値424.1667;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=ヘテロアリール]
HRMS(ESI+):C19H22N9OSに対する計算値[M+H]+424.1663;実測値424.1656。
Conv.1
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブト−1−イン−1−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd54
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
1H NMR(400.5MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.46(s、6H)、1.74−1.86(m、2H)、1.88−1.98(m、2H)、2.02−2.12(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.67−2.72(m、1H)、3.73(s、3H)、4.39−4.48(m、1H)、5.54(s、1H)、6.59−6.63(m、1H)、7.14−7.21(m、2H)、7.32(br.s.、2H)、7.35(m、1H)、8.23(s、1H)、9.80(s、1H)。
HRMS(ESI+):C24H29N6O3に対する計算値[M+H]+449.2296;実測値449.2287。
シス−4−{6−アミノ−2−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロパ−1−イン−1−イル]−9H−プリン−9−イル}−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd55
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C26H32N7O4Sに対する計算値[M+H]+538.2231;実測値538.2240;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C27H33N6O2に対する計算値[M+H]+473.2660;実測値473.2647;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C25H31N6O2に対する計算値[M+H]+447.2503;実測値447.2494。
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C24H27N6O2に対する計算値[M+H]+431.2190;実測値431.2193;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C24H30N7O2に対する計算値[M+H]+448.2456;実測値448.2439;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C22H25N6O3に対する計算値[M+H]+421.1983;実測値421.1970;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C26H26N7O2に対する計算値[M+H]+468.2143;実測値468.2134;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C21H28N7OSSiに対する計算値[M+H]+454.1840;実測値454.1844;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C24H33N8OSSiに対する計算値[M+H]+509.2262;実測値509.2231.
脱保護
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd77
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=(C2−C6)アルキニル]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.76−1.86(m、2H)、1.90−1.97(m、2H)、2.05−2.12(m、2H)、2.12−2.22(m、2H)、2.26(d、J=0.9Hz、3H)、2.80−2.85(m、1H)、3.97(s、1H)、4.39−4.46(m、1H)、6.74(s、1H)、7.41(br.s.、2H)、8.27(s、1H)、12.01(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C18H20N7OSに対する計算値[M+H]+382.1445;実測値382.1448.
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd119
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C22H22N7O2Sに対する計算値[M+H]+448.1550;実測値448.1546;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=(C2−C6)アルキニル]
HRMS(ESI+):C21H25N8OSに対する計算値[M+H]+437.1867;実測値437.1860。
シス−4−{6−アミノ−2−[(Z)−2−(プロパン−2−イルオキシ)エテニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd78
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換(C2−C6)アルケニル]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.25(d、J=6.1Hz、6H)、1.72−1.81(m、2H)、2.00−2.09(m、4H)、2.25(s、3H)、2.24−2.34(m、2H)、2.78−2.83(m、1H)、4.11(quin、J=6.1Hz、1H)、4.33−4.38(m、1H)、5.16(d、J=7.3Hz、1H)、6.51(d、J=7.3Hz、1H)、6.73(s、1H)、6.83(br.s.、2H)、8.08(s、1H)、12.00(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C21H28N7O2Sに対する計算値[M+H]+442.2020;実測値442.2026。
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd18
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
1H NMR(400.5MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.75−1.86(m、2H)、1.91−2.00(m、2H)、2.06−2.16(m、2H)、2.43−2.50(m、2H)、2.70−2.75(m、1H)、3.73(s、3H)、4.48−4.56(m、1H)、6.62(dt、J=7.6、2.1Hz、1H)、6.81(ddd、J=8.0、2.5、1.0Hz、1H)、7.14(br.s.、1H)、7.17−7.27(m、3H)、7.37(t、J=2.0Hz、1H)、7.80(t、J=1.5Hz、1H)、7.84(dt、J=7.9,1.1Hz、1H)、8.18(s、1H)、9.39(s、1H)、9.80(s、1H)。
HRMS(ESI+):C25H27N6O3に対する計算値[M+H]+459.2139;実測値459.2141.
シス−4−[6−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd17
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=置換アリール]
HRMS(ESI+):C25H27N6O3に対する計算値[M+H]+459.2139;実測値459.2132。
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd103
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、R3=置換アリール]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.77−1.85(m、2H)、1.92−1.99(m、2H)、2.10−2.17(m、2H)、2.26(d、J=0.9Hz、3H)、2.38−2.44(m、2H)、2.82−2.87(m、1H)、4.44−4.54(m、1H)、6.77(q、J=0.9Hz、1H)、6.80(ddd、J=8.0、2.5、0.9Hz、1H)、7.16(br.s.、2H)、7.20(t、J=7.9Hz、1H)、7.79(dd、J=2.3、1.7Hz、1H)、7.82−7.85(m、1H)、8.17(s、1H)、9.42(s、1H)、12.01(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C22H24N7O2Sに対する計算値[M+H]+450.1707;実測値450.1709。
シス−4−[6−アミノ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd42
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=ヘテロシクリル]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.70−1.80(m、2H)、1.83−1.92(m、2H)、2.05−2.14(m、2H)、2.43−2.50(m、2H)、2.65−2.72(m、1H)、2.88−2.91(m、2H)、3.43(br.s.、2H)、3.73(s、3H)、4.37−4.45(m、1H)、6.59−6.63(m、1H)、6.97−7.03(m、3H)、7.16−7.22(m、2H)、7.34−7.37(m、1H)、8.10(s、1H)、9.79(s、1H)。
HRMS(ESI+):C24H30N7O2に対する計算値[M+H]+448.2456;実測値448.2451。
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(I)、cpd172
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H22ClN8OSに対する計算値[M+H]+433.1321;実測値433.1317;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H24ClN8OSに対する計算値[M+H]+459.1477;実測値459.1479.
Conv.2
シス−4−[6−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd106
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=NR4R5、R4及びR5=一緒になって置換ヘテロシクリル基を形成]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.67−1.75(m、2H)、1.75−1.83(m、2H)、2.04−2.13(m、2H)、2.17(s、3H)、2.26−2.29(m、4H)、2.40−2.48(m、2H)、2.65−2.69(m、1H)、3.69−3.65(m、2H)、3.72(s、3H)、4.22−4.29(m、1H)、6.59−6.63(m、1H)、6.72(br.s.、2H)、7.13−7.20(m、2H)、7.36−7.39(m、1H)、7.76(s、1H)、9.76(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C24H33N8O2に対する計算値[M+H]+465.2721;実測値465.2730。
シス−4−[6−アミノ−2−(ジメチルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd104
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=NR4R5、R4=R5=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C21H28N7O2に対する計算値[M+H]+410.2299;実測値410.2299:
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=NR4R5、R4=(C1−C6)アルキル、R5=H]
HRMS(ESI+):C20H26N7O2に対する計算値[M+H]+396.2143;実測値396.2144。
Conv.2
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd12
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=NR4R5、R4=ヘテロアリール、R5=H]
1H NMR(400.5MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.71−1.84(m、2H)、1.91−2.00(m、2H)、2.03−2.13(m、2H)、2.23−2.38(m、2H)、2.67−2.76(m、1H)、3.72(s、3H)、4.31−4.39(m、1H)、6.60−6.63(m、1H)、6.99(br.s.、2H)、7.13−7.26(m、3H)、7.36(m、1H)、7.93(s、1H)、8.02(dd、J=4.6、1.3Hz、1H)、8.38(d、J=9.4Hz、1H)、8.92(d、J=2.4Hz、1H)、9.07(s、1H)、9.81(s、1H)。
HRMS(ESI+):C24H27N8O2に対する計算値[M+H]+401.1488;実測値401.1488。
Conv.2
トランス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd34
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換アリール、R5=H、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.57−1.73(m、2H)、1.96−2.09(m、6H)、2.42−2.45(m、1H)、3.72(s、3H)、3.82(s、3H)、4.22−4.32(m、1H)、6.59−6.64(m、1H)、7.13−7.16(m、1H)、7.17−7.20(m、1H)、7.20(br.s.、2H)、7.35(t、J=1.9Hz、1H)、8.03(s、1H)、9.93(s、1H)。
HRMS(ESI+):C20H25N6O3に対する計算値[M+H]+397.1983;実測値397.1985。
Conv.6
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd120
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.15−1.32(m、2H)、1.61−1.69(m、2H)、1.77−1.86(m、2H)、1.77−1.85(m、2H)、1.88−2.04(m、4H)、2.04−2.14(m、2H) 2.14−2.22(m、2H)、2.52−2.57(m、1H)、2.74−2.79(m、2H)、2.79−2.84(m、1H)、3.43(s、2H)、4.33−4.41(m、1H)、6.90(s、1H)、7.73(br.s.、2H)、8.21(s、1H)。
HRMS(ESI+):C21H29ClN9OSに対する計算値[M+H]+490.1899;実測値490.1896。
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd116
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=I]
HRMS(ESI+):C20H21IN7O2Sに対する計算値[M+H]+550.0517;実測値550.0528。
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H19ClN7O2Sに対する計算値[M+H]+444.1004;実測値444.1008;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C16H19FN7OSに対する計算値[M+H]+376.1351;実測値376.1342;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C20H21FN7O2Sに対する計算値[M+H]+442.1456;実測値442.1450;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C19H19FN7O2Sに対する計算値[M+H]+428.13;実測値428.1304;
[X=N、R1=COOR4、R4=置換ヘテロアリール、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C19H19FN7O2Sに対する計算値[M+H]+428.13;実測値428.1298;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C19H18F2N7OSに対する計算値[M+H]+430.1256;実測値430.1256;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=ポリフッ素化アルキル]
HRMS(ESI+):C17H19F3N7OSに対する計算値[M+H]+426.1319;実測値426.1321;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=ポリフッ素化アルキル]
HRMS(ESI+):C20H18F4N7OSに対する計算値[M+H]+480.1224;実測値480.1220;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H18ClFN7OSに対する計算値[M+H]+446.0961;実測値446.0958。
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C17H20ClN8O2Sに対する計算値[M+H]+435.1113;実測値435.1111。
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H19ClN7O2Sに対する計算値[M+H]+444.1004;実測値444.1003;
[X=N、R1=COOR4、R4=置換アリール、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H19ClN7O2Sに対する計算値[M+H]+444.1004;実測値444.0999;
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(I)、cpd138
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H18ClN8OSに対する計算値[M+H]+429.1008;実測値429.1004;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H20ClN8O2Sに対する計算値[M+H]+471.1113;実測値471.1114;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=(C1−C6)アルキル、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H22ClN8O2Sに対する計算値[M+H]+449.1270;実測値449.1277;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H24ClN8OSに対する計算値[M+H]+471.1477;実測値471.1483;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C17H20ClN8O2Sに対する計算値[M+H]+435.1113;実測値435.1114;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H17ClF2N7OSに対する計算値[M+H]+464.0867;実測値464.0861;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H17ClF2N7OSに対する計算値[M+H]+464.0867;実測値464.0858;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C23H30ClN8O3Sに対する計算値[M+H]+533.1845;実測値533.1855;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C20H21FN7O2Sに対する計算値[M+H]+442.1456;実測値442.1463;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H16ClF3N7OSに対する計算値[M+H]+482.0772;実測値482.0772;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H24ClN8OSに対する計算値[M+H]+447.1477;実測値447.1466;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C22H23ClN7O3Sに対する計算値[M+H]+500.1266;実測値500.1263;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H18BrClN7OSに対する計算値[M+H]+506.0160;実測値506.0165;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C22H30ClN8OSに対する計算値[M+H]+489.1947;実測値489.1938;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C19H24FN8OSに対する計算値[M+H]+431.1773;実測値431.1768;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H19ClF2N7O2Sに対する計算値[M+H]+494.0972;実測値494.0965;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H18ClF3N7O2Sに対する計算値[M+H]+512.0878;実測値512.0878;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H28ClN8OSに対する計算値[M+H]+475.1790;実測値475.1783;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H22ClN8O2Sに対する計算値[M+H]+485.1270;実測値485.1268;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C21H26ClN8OSに対する計算値[M+H]+473.1634;実測値473.1628;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H21ClN7O2Sに対する計算値[M+H]+434.1161;実測値434.1161;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H19ClN7O3Sに対する計算値[M+H]+472.0953;実測値472.0949;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C25H32ClN8O3Sに対する計算値[M+H]+472.0953;実測値472.0949;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H21ClF2N7OSに対する計算値[M+H]+468.1180;実測値468.1173;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C22H30FN8OSに対する計算値[M+H]+473.2242;実測値473.2235;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C19H21F3N7OSに対する計算値[M+H]+452.1475;実測値452.1468;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C18H21ClN7O3S2に対する計算値[M+H]+482.0831;実測値482.0831;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H25ClN7O3S2に対する計算値[M+H]+462.1474;実測値462.1466;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C20H25ClN9O2Sに対する計算値[M+H]+490.1535;実測値490.1535;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=I]
HRMS(ESI+):C19H24IN8OSに対する計算値[M+H]+539.0833;実測値539.0842;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C18H21FN7O2Sに対する計算値[M+H]+418.1456;実測値418.1457;
[X=CH、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=H]
HRMS(ESI+):C17H21N6OSに対する計算値[M+H]+357.1492;実測値357.1496;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H23ClN7OSに対する計算値[M+H]+432.1368;実測値432.1373;
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=F]
HRMS(ESI+):C19H23FN7OSに対する計算値[M+H]+416.1664;実測値416.1666.
シス−4−(6−アミノ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd102
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=シアノ]
1H NMR(499.7MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.77−1.87(m、2H)、1.92−1.99(m、2H)、2.06−2.14(m、2H)、2.14−2.24(m、2H)、2.25(d、J=0.9Hz、3H)、2.79−2.84(m、1H)、4.43−4.50(m、1H)、6.73(s、1H)、7.91(br.s.、2H)、8.46(s、1H)、12.01(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C17H19N8OSに対する計算値[M+H]+383.1397;実測値383.14。
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(I)、cpd139
9−(シス−4−アミノシクロへキシル)−2−クロロ−9H−プリン−6−アミン二塩酸塩(I)、cpd193
[X=N、R1=NR4R5、R4=R5=H、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.88(m、6H) 2.19−2.34(m、2H) 3.64−3.74(m、1H) 4.37−4.49(m、1H) 4.38−4.48(m、1H) 7.78(br.s.、2H) 8.11(br.s.、3H) 8.40(s、1H)。
HRMS(ESI+):C11H16ClN6に対する計算値[M+H]+267.1120;実測値267.1120。
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(I)、cpd139
[X=N、R1=NR4COR5、R4=H、R5=置換ヘテロアリール、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.76−1.84(m、2H) 1.86−1.96(m、4H) 2.21−2.34(m、2H) 4.13−4.21(m、1H) 4.39−4.49(m、1H) 7.61(s、1H) 7.75(br.s.、2H) 8.40(s、1H) 8.53(d、J=8.08Hz、1H)。
HRMS(ESI+):C16H19ClN7OSに対する計算値[M+H]+392.1055;実測値392.1052。
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(I)、cpd140
[X=N、R1=NR4COR5、R4=H、R5=置換ヘテロアリール、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H19ClN7OSに対する計算値[M+H]+428.1055;実測値428.1057。
[X=N、R1=NR4COR5、R4=H、R5=置換アリール、n=0、R3=Cl]
HRMS(ESI+):C19H22ClN6O2に対する計算値[M+H]+401.1488;実測値401.1483。
1−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−(3−メトキシフェニル)尿素(I)、cpd197
[X=N、R1=NR4CONR4R5、R4=H、R5=置換アリール、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.69−1.87(m、4H) 1.90−2.07(m、4H) 3.71(s、3H) 3.84−3.93(m、1H) 4.29−4.41(m、1H) 6.41−6.51(m、2H) 6.85(dd、J=8.08、1.22Hz、1H) 7.12(t、J=8.08Hz、1H) 7.15(t、J=2.14Hz、1H) 7.76(br.s.、2H) 8.23(s、1H) 8.32(s、1H)。
HRMS(ESI+):C19H23ClN7O2に対する計算値[M+H]+416.1597;実測値416.1596。
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド(I)、cpd141
[X=N、R1=NR4SO2R6、R4=H、R6=置換アリール、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.50−1.68(m、4H) 1.59−1.71(m、2H) 2.01−2.17(m、2H) 3.36−3.42(m、1H) 3.82(s、3H) 4.19−4.30(m、1H) 7.20(ddd、J=8.24、2.59、0.92Hz、1H) 7.36−7.40(m、1H) 7.41−7.46(m、1H) 7.52(t、J=8.24Hz、1H) 7.75(br.s.、2H) 7.86(d、J=7.32Hz、1H) 8.24(s、1H)。
HRMS(ESI+):C18H22ClN6O3Sに対する計算値[M+H]+437.1157;実測値437.1163。
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd177
[2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]酢酸(I)、cpd176
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.78−1.91(m、2H) 1.91−2.03(m、2H) 2.08−2.26(m、4H) 2.87−2.95(m、1H) 3.67(s、2H) 4.34−4.45(m、1H) 7.32(dd、J=8.39、1.22Hz、1H) 7.67(d、J=8.39Hz、1H) 7.75(br.s.、2H) 7.84(d、J=1.22Hz、1H) 8.24(s、1H) 12.34(br.s.、2H)。
HRMS(ESI+):C21H21ClN7O3Sに対する計算値[M+H]+486.1110;実測値486.1111;
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(I)、cpd177
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=Cl]
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.78−1.91(m、2H) 1.91−2.02(m、2H) 2.09−2.25(m、4H) 2.84−2.96(m、1H) 3.47(s、2H) 4.30−4.48(m、1H) 6.91(br.s.、1H) 7.32(dd、J=8.31、1.45Hz、1H) 7.46−7.52(m、2H) 7.66(d、J=8.24Hz、1H) 7.75(br.s.、2H) 7.82(s、1H) 8.24(s、1H) 12.33(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C21H22ClN8O2Sに対する計算値[M+H]+485.1270;実測値485.1266;
6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−カルボキサミド(I)、cpd146
[X=N、R1=CONR4R5、R4=置換ヘテロアリール、R5=H、n=0、R3=CONR4R5、R4=R5=H]
シス−4−(6−アミノ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(98mg、0.256mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(12mL)中溶液をInCl3(6mg、0.026mmol)及びアセトアルドキシム(0.31mL、5.12mmol)で処理し、120℃で3h加熱した。混合物をrtにし、DCMで希釈し、水で洗浄した。水性層をn−ブタノールで3回抽出し、有機層を減圧下で蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(溶離液DCM、DCM:MeOH=95:5〜85:15)後、標題化合物を淡黄色の固体として単離した(26mg、25%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.75−1.83(m、2H) 1.86−1.96(m、2H) 2.06−2.15(m、2H) 2.26(s、3H) 2.32−2.45(m、2H) 2.79−2.88(m、1H) 4.44−4.55(m、1H) 6.73(s、1H) 7.43(br.s.、2H) 7.57(br.s.、1H) 7.92(br.s.、1H) 8.29(s、1H) 12.03(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C17H21N8O2Sに対する計算値[M+H]+485.1270;実測値485.1266。
調製1
2−メトキシ−9H−プリン−6−アミン(VII)
[X=N、R3= OR6、R6=(C1−C6)アルキル]
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(XXII)
[X=N、R3=Cl、PG’=テトラヒドロピラニル]
2,6−ジクロロプリン(VI)(1g、5.29mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(DHP)(0.525mL、9mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(10mg、0.053mmol)を、50℃に加熱したEtOAc(20mL)に加えた。溶液を60℃に2h保った。rtに冷却し、33%水性アンモニア(1mL)でクエンチした後、混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(溶離液hex:EtOAc=9:1)後標題化合物を白色の固体として得た(840mg、60%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.52−1.67(m、2H) 1.69−1.82(m、1H) 1.92−2.04(m、2H) 2.19−2.32(m、1H) 3.68−3.79(m、1H) 3.96−4.08(m、1H) 5.74(dd、J=10.90、2.21Hz、1H) 8.96(s、1H)。
HRMS(ESI+):C10H10Cl2N4NaOに対する計算値[M+Na]+295.0124;実測値295.0129。
2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(XXIII)
[X=N、R3=Cl、PG’=テトラヒドロピラニル]
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(XXII)(834mg、3.06mmol)を7Nメタノール性アンモニア溶液(10mL)により封管中100℃で3h処理した。rtに冷却する間に、白色の沈殿が生成した。水(5mL)を加え、懸濁液を1.5h撹拌した。白色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して600mg(77%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.43−1.63(m、2H) 1.65−1.83(m、1H) 1.88−2.04(m、2H) 2.13−2.28(m、1H) 3.63−3.73(m、1H) 3.96−4.02(m、1H) 5.55(dd、J=10.98、1.98Hz、1H) 7.81(br.s.、2H) 8.36(s、1H)
HRMS(ESI+):C10H13ClN5Oに対する計算値[M+H]+254.0803;実測値254.0807。
2−メトキシ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(XXIII)
[X=N、R3= OR6、R6=(C1−C6)アルキル、PG’=テトラヒドロピラニル]
2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(XXIII)(530mg、2.08mmol)及びMeONa(XI)(451mg、8.34mmol)の乾燥MeOH(10mL)中溶液をマイクロ波照射下120℃で1h加熱した。減圧下で蒸発後、残渣をDCMに溶かし、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発乾固して標題化合物を白色の固体として得た(450mg、86%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.50−1.62(m、2H) 1,64−1,77(m、1H) 1.84−2.01(m、2H) 2.15−2.31(m、1H) 3.54−3.71(m、1H) 3.81(s、3H) 3.96−4.02(m、1H) 5.49(dd、J=11.06、2.21Hz、1H) 7.27(br.s.、2H) 8.12(s、1H)。
HRMS(ESI+):C11H16N5O2に対する計算値[M+H]+250.1299;実測値250.1303。
2−メトキシ−9H−プリン−6−アミン(VII)
[X=N、R3=OR6、R6=(C1−C6)アルキル]
EtOH/H2O95:5(5mL)中の2−メトキシ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(XXIII)(350mg、1.4mmol)及びCuCl2(190mg、1.4mmol)の混合物を85℃で2h加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をEtOAcに溶かし、33%水性アンモニア、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:hex=6:4〜8:2)で精製し、白色の固体として単離した(192mg、83%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 3.78(s、3H) 7.11(br.s.、2H) 7.87(s、1H) 12.60(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C6H8N5Oに対する計算値[M+H]+166.0724;実測値166.0715。
N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
HRMS(ESI+):C25H35BN3O3に対する計算値[M+H]+436.2766;実測値436.2762。
N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
HRMS(ESI+):C27H39BN3O3に対する計算値[M+H]+464.3079;実測値464.3084。
HRMS(ESI+):C27H39BN3O3に対する計算値[M+H]+464.3079;実測値464.3071。
HRMS(ESI+):C25H35BN3O3に対する計算値[M+H]+436.2766;実測値436.2769.
{3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]フェニル}ボロン酸
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 2.31(s、3H) 6.82(s、1H) 7.49(t、J=7.60Hz、1H) 7.99(d、J=7.32Hz、1H) 8.06−8.12(m、1H) 8.23(br.s.、2H) 8.45(s、1H) 12.47(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C11H12BN2O3Sに対する計算値[M+H]+262.0693;実測値262.0695。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(1,4’−ビピペラジン−1’−イル)エタノン二塩酸塩
tert−ブチル{4−[2−(1,4’−ビピペラジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバメート
{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}酢酸(250mg、0.968mmol)、TBTU(326mg、1.016mmol)、1,4’−ビピペラジン(257mg、1.452mmol)及びDIPEA(0.331mL、1.936mmol)のDMA(8mL)中溶液をrtで一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM:MeOH中7NのNH3=95:5)で精製し、白色の固体として単離した(356mg、96%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.12−1.28(m、2H) 1.30−1.39(m、2H) 1.41−1.49(m、4H) 1.47(s、9H) 1.56−1.76(m、2H) 2.27−2.44(m、5H) 2.46−2.54(m、1H) 2.86−2.97(m、1H) 3.64(d、J=3.5Hz、2H) 3.93(d、J=13.42Hz、1H) 4.37(d、J=12.81Hz、1H) 6.80(s、1H) 11.39(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C20H33N4O3Sに対する計算値[M+H]+409.2268;実測値409.2275。
tert−ブチル{4−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]フェニル}カルバメート
HRMS(ESI+):C26H34F3N4O3に対する計算値[M+H]+507.2578;実測値507.2571。
HRMS(ESI+):C25H35N4O3に対する計算値[M+H]+439.2704;実測値439.2705。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.02−1.18(m、1H) 1.20−1.40(m、4H) 1.55−1.65(m、1H) 1.66−1.82(m、4H) 3.60−3.78(m、1H) 5.52(s、2H) 6.50(d、J=8.8Hz、2H) 7.55(d、J=8.8Hz、2H) 7.64(d、J=8.18Hz、1 H)。
HRMS(ESI+):C13H19N2Oに対する計算値[M+H]+219.1492;実測値219.1499。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(1,4’−ビピペラジン−1’−イル)エタノン二塩酸塩
Tert−ブチル{4−[2−(1,4’−ビピペラジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバメート(350mg、0.856 mmol)をジオキサン(5mL)中4MのHClによりrtで一晩処理した。真空下で溶媒を除去した。固体をEt2Oに溶かし、撹拌し、蒸発乾固した(257mg、78%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.31−1.89(m、10H) 2.03−2.21(m、2H) 2.55−2.65(m、1H) 2.82−2.95(m、2H) 3.00−3.11(m、1H) 3.63−3.85(m、3H) 4.00−4.09(m、1H) 4.45−4.55(m、1H) 6.57(s、1H) 8.89(br.s.、2H)。
HRMS(ESI+):C15H25N4OSに対する計算値[M+H]+309.1744;実測値309.1742。
2−(4−アミノフェニル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}アセトアミド
Tert−ブチル{4−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]フェニル}カルバメート(200mg、0.395mmol)をDCM(10mL)中のTFA(2mL)によりrtで3h処理した。混合物をNaHCO3の飽和溶液で中和し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:MeOH=9:1+0.5%のMeOH中7NのNH3)で精製し、白色の固体として単離した(118mg、74%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 2.13(s、3H) 2.18−2.44(m、6H) 3.32−3.48(m、2H) 3.51(s、2H) 4.94(s、2H) 6.50(d、J=8.39Hz、2H) 6.96(d、J=8.39Hz、2H) 7.62(d、J=8.54Hz、1H) 7.70−7.77(m、1H) 8.03(d、J=1.83Hz、1H) 10.31(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C21H26F3N4Oに対する計算値[M+H]+407.2053;実測値407.2044。
2−(4−アミノフェニル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アセトアミド
HRMS(ESI+):C20H27N4Oに対する計算値[M+H]+339.2179;実測値339.2184。
tert−ブチル{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}カルバメート
tert−ブチル{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}カルバメート
2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(85mg、0.59mmol)、TBTU(227mg、0.708mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(236mg、1.18mmol)及びDIPEA(0.403mL、2.36mmol)の乾燥DMF(5mL)中溶液をrtで一晩撹拌した。次いで混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM:MeOH=98:2)で精製し、淡黄色の固体として単離した(147mg、77%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.21−1.32(m、2H) 1.38(s、9H) 1.65−1.81(m、2H) 2.71−2.90(m、1H) 2.96−3.15(m、1H) 3.44−3.57(m、1H) 4.21−4.32(m、2H) 6.88(d、J=7.93Hz、1H) 6.92(s、1H) 7.10(s、2H)。
HRMS(ESI+):C14H23N4O3Sに対する計算値[M+H]+327.1486;実測値327.1473。
Tert−ブチル{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}カルバメート
tert−ブチル{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}カルバメート(110mg、0.337mmol)の乾燥THF(8mL)中溶液に、THF中2MのBH3・SMe2(0.843mL、1.685mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物をrtにし、4h撹拌した。さらに泡立ちがしなくなるまでMeOHを慎重に加することにより反応をクエンチした後真空下で溶媒を除去した。残渣をMeOHに溶かし、60℃に1h加熱してボラン錯体を除去した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM:MeOH=95:5)で精製し、白色の固体として単離した(60mg、57%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.27−1.42(m、2H) 1.37(s、9H) 1.59−1.69(m、2H) 1.87−2.01(m、2H) 2.72−2.84(m、2H) 3.12−3.21(m、1H) 3.22(br.s.、2H) 6.25(s、1H) 6.74(d、J=7.47Hz、1H) 6.80(s、2H)。
HRMS(ESI+):C14H23N4O3Sに対する計算値[M+H]+313.1693;実測値313.1687。
5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミン
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 0.33−0.39(m、2H) 0.42−0.49(m、2H) 1.81−1.90(m、1H) 2.42(t、J=5.72Hz、2H) 2.83(t、J=5.72Hz、2H) 3.51(br.s.、2H) 6.67(br.s.、2H)。
HRMS(ESI+):C9H14N3Sに対する計算値[M+H]+196.0903;実測値196.0899。
(5S,8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−5,8−エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−アミン
HRMS(ESI+):C8H12N3Sに対する計算値M+H]+182.0746;実測値182.0755。
2−(2−アミノ−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)アセトアミド
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 2.73(t、J=5.72Hz、2H) 3.03(s、2H) 3.46(s、2H) 6.70(br.s.、2H) 7.12(br.s.、1H) 7.23(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C8H13N4OSに対する計算値[M+H]+213.0805;実測値213.0799。
2−[2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]アセトアミドトリフルオロアセテート
エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}アセテート
乾燥DMF(10mL)中のエチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}アセテート(200mg、0.698mmol)、Cs2CO3(245mg、0.751mmol)及びMeI(0.053mL、0.851mmol)の混合物をrtで一晩撹拌した。EtOAcで希釈した後、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液DCM、DCM:MeOH=95:5)により精製し、白色の固体として単離した(132mg、63%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.18(t、J=7.09Hz、3H) 1.52(s、9H) 3.42(s、3H) 3.67(s、2H) 4.08(q、J=7.07Hz、2H) 6.99(s、1H)。
HRMS(ESI+):C13H21N2O4Sに対する計算値[M+H]+301.1217;実測値301.1230。
{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}酢酸
エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}アセテート(130mg、0.433mmol)をMeOH(2mL)に溶かし、1MのNaOH(0.52mL、0.52mmol)によりrtで6h処理した。2NのHCl(0.26mL)でクエンチした後、混合物をDCMで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油として得た(102mg、86%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.52(s、9H) 3.42(s、3H) 3.58(s、2H) 6.97(s、1H) 12.34(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C11H17N2O4Sに対する計算値[M+H]+273.0904;実測値273.0898。
tert−ブチル[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチルカルバメート
DMA(5mL)中の{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}酢酸(60mg、0.22mmol)、TBTU(85mg、0.264mmol)、DIPEA(0.15mL、0.881mmol)及びNH4Cl(24mg、0.44mmol)の混合物をrtで一晩撹拌した。EtOAcで希釈した後、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上でし、ろ過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)により精製し、白色の固体として単離した(44mg、74%)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.52(s、9H) 3.41(s、2H) 3.43(s、3H) 6.91(s、1H) 6.94(br.s.、1H) 7.32(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C11H18N3O3Sに対する計算値[M+H]+272.1064;実測値272.1068。
2−[2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]アセトアミドトリフルオロアセテート
Tert−ブチル[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチルカルバメート(40mg、0.147mmol)をDCM(5mL)に溶かし、TFA(1mL)によりrtで3h処理した。次いで溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物をEt2Oで溶かし、蒸発させて生成物を粘着性の油として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 2.90(s、1H) 3.37(s、水シグナルによりオーバーラップ 2H) 6.55(s、1H) 7.08(br.s.、1H) 7.45(br.s.、1H)。
HRMS(ESI+):C6H10N3OSに対する計算値[M+H]+172.0539;実測値172.0536。
tert−ブチル(5S,8R)−2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−5,8−エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−9−カルボキシレート
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 1.37(s、9H) 1.50−1.64(m、1H) 1.79−1.90(m、1H) 1.9−2.05(m、1H) 2.10−2.32(m、2H) 2.84−3.08(m、1H) 4.25−4.35(m、1H) 4.68−4.78(m、1H) 6.73(br.s.、2H)。
HRMS(ESI+):C13H20N3O2Sに対する計算値[M+H]+282.1271;実測値282.1269。
Claims (15)
- 式(I):
Xは、CH又は窒素であり;
Aは、6若しくは7員のシクロアルキル又は6若しくは7員の窒素含有ヘテロシクリルであるか、又は、Aは、7〜9員の炭素二環系であり、ここで1個の環炭素は任意に窒素により置き換えられていてもよく;
R1は:
1)いずれかのA環炭素(この場合、R1は、フッ素、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル若しくは(C3−C7)シクロアルキル、−COR6、−COOR4、−CONR4R5、−NR4COOR6、−NR4COR5、−NR4R5、−NR4CONR4R5、−NR4CSNR4R5、又は−NR4SO2R6である);
又は
2)存在すれば、A環窒素(この場合、R1は、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル若しくは(C3−C7)シクロアルキル、−COR5、−COOR6、−CONR4R5、−CSNR4R5、又は−SO2R6である)
{ここで、
R4及びR5は独立して、水素であるか、又は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基であり;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意にN、O及びSから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい5若しくは6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R6は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基である}
のいずれかに結合しており;
nは、0、1又は2であり;
R2は、いずれかのA環原子に結合しており、フッ素、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル又は(C3−C7)シクロアルキル、及びNR4R5からなる群から選択され;
但し、
R2がフッ素又はNR4R5であるとき、R2は環炭素に結合しており;
nが2であるとき、R2基は必ずしも同一ではない
ことを条件とし;
R1及びR2基は、同一の環炭素に結合することができ;
R3は、水素、ハロゲン、シアノであるか、又は、(C1−C6)アルキル、ポリフッ素化された(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR6、−SR6、−SO2R6、−NR4R5若しくは−CONR4R5から選択される任意に置換されていてもよい基であり(ここで、R4、R5及びR6は上に定義した通りである);
但し、
Xが窒素であるとき、R3は水素又はNR4R5と異なり(ここで、R4は任意に置換されていてもよいアリールであり、R5は水素である);及び
R1及びR2は、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1−C6)アルキル基と異なる1個以上の基により置換されている
ことを条件とする]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、CH又は窒素であり;
Aが、6若しくは7員のシクロアルキル又は6若しくは7員の窒素含有ヘテロシクリルであるか、又は、Aが、7〜9員の炭素二環系であり、ここで1個の環炭素は任意に窒素により置き換えられていてもよく;
R1が:
1)いずれかのA環炭素(この場合、R1は、フッ素、−COOR4、−CONR4R5、−NR4COOR6、−NR4COR5、−NR4R5、−NR4CONR4R5、−NR4CSNR4R5、又は−NR4SO2R6である);
又は
2)存在すればA環窒素(この場合、R1は、−COR5、−COOR6、−CONR4R5、−CSNR4R5、又は−SO2R6である)
{ここで、
R4及びR5は独立して、水素であるか、又は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基であるか;又は
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意にN、O及びSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、任意に置換されていてもよい5又は6員のヘテロシクリル基であってもよく;
R6は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基である}
のいずれかに結合しており;
nが、0、1又は2であり;
R2が、いずれかのA環原子に結合しており、フッ素、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキル及びNR4R5からなる群から選択され;
但し、
R2がフッ素又はNR4R5であるとき、R2は環炭素に結合しており;
nが2であるとき、R2基は必ずしも同一ではない
ことを条件とし;
R1及びR2基は同一の環炭素に結合することができ;
R3が、水素、ハロゲン、シアノであるか、又は、ポリフッ素化された(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR6又は−CONR4R5(ここで、R4、R5及びR6は上に定義した通りである)から選択される任意に置換されていてもよい基であり;
但し、Xが窒素であるとき、R3は水素とは異なることを条件とする
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、CH又は窒素であり;
Aが、6員のシクロアルキル又は6員の窒素含有ヘテロシクリルであり;
R1が:
1)いずれかのA環炭素(この場合、R1は、−CONR4R5、−NR4COR5、−NR4CONR4R5、−NR4CSNR4R5、又は−NR4SO2R6である)、
又は
2)A環窒素(この場合、R1は−COR5、−CONR4R5、−CSNR4R5又は−SO2R6である)
{ここで、
R4及びR5は、独立して水素であるか、又は、(C1−C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基であり;
R6は、(C1−C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基である}
のいずれかに結合しており;
nが、0、1又は2であり;
R2が、任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
但し、
nが2であるとき、R2基は必ずしも同一ではない
ことを条件とし;
R1及びR2基は、同一の環炭素に結合することができ;
R3が、ハロゲン、シアノであるか、又は、ポリフッ素化された(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OR6及び−CONR4R5(ここで、R4、R5及びR6は上に定義した通りである)から選択される任意に置換されていてもよい基である
ことを特徴とする、請求項2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記式(I)’:
Xは窒素であり;
Aは6員のシクロアルキルであり、ここで、Aはシス−1,4−二置換された立体配置を有し;
R1は、−CONR4R5、−NR4COR5、−NR4CONR4R5であり;
ここで、R4及びR5は独立して、水素であるか、又は、(C1−C6)アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換されていてもよい基であり;
nは0であり;
R3は、ハロゲン、シアノであるか、又は、(C2−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び−OR6から選択される任意に置換されていてもよい基であり、ここで、R6は任意に置換されていてもよい(C1−C6)アルキルである
ことを特徴とする。]
で表される、請求項3に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd3)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd4)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd9)、
シス−4−[6−アミノ−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd15)、
シス−4−[6−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd17)、
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd18)、
シス−4−[6−アミノ−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd19)、
シス−4−[6−アミノ−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd21)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)ベンズアミド(cpd26)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd27)、
4−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ベンズアミド(cpd29)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}ベンズアミド(cpd30)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド(cpd31)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd32)、
4−(6−アミノ−9−{シス−4−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド(cpd33)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd35)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd36)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd37)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd41)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd45)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd48)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd50)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd53)、
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd60)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd64)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd65)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd69)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd70)、
4−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−N−シクロへキシルベンズアミド(cpd71)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd72)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd73)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd74)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd75)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd76)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd77)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd79)、
シス−4−[6−アミノ−2−(ピリジン−4−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd81)、
シス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd83)、
シス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd84)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミドビス−トリフルオロアセテート(cpd85)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[2−(1,4’−ビピペラジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd86)、
シス−4−(6−アミノ−2−シクロプロピル−9H−プリン−9−イル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd87)、
メチルシス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(cpd88)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd89)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd90)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd91)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd92)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,6−ジメチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd93)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd94)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd95)、
3−(6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)ベンズアミド(cpd96)、
3−(6−アミノ−9−{トランス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−イル)ベンズアミド(cpd97)、
シス−4−{6−アミノ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd98)、
シス−4−{6−アミノ−2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd100)、
シス−4−(6−アミノ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd102)、
シス−4−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd103)、
シス−4−[6−アミノ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd107)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd108)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd109)、
シス−4−[6−アミノ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd112)、
トランス−4−[6−アミノ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd113)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd114)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd115)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd116)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd119)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}シクロヘキサンカルボキサミド(cpd120)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd122)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd124)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd126)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd127)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd128)、
シス−4−[6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−9−イル]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd129)、
シス−4−[6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−9−イル]−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd132)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd134)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd135)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd137)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd138)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(cpd139)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(cpd140)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド(cpd141)、
N−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−メトキシベンズアミド(cpd144)、
6−アミノ−9−{シス−4−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]シクロへキシル}−9H−プリン−2−カルボキサミド(cpd146)、
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルシス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(cpd159)、
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−4−イルシス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(cpd160)、
2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド(cpd163)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(cpd164)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd165)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd166)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd167)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd168)、
tert−ブチル2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(cpd169)、
シス−4−(6−アミノ−2−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd170)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,6,7−トリフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd171)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(cpd172)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd173)、
メチル[2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]アセテート(cpd174)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd175)、
[2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]酢酸(cpd176)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd177)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,4,6,6−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd178)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd179)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd180)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd181)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(プロパン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd182)、
シス−N−[6−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd183)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd184)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd185)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−([1,3]ジオキソロ[4,5−f][1,3]ベンゾチアゾール−6−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd186)、
tert−ブチル(5S,8R)−2−({[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]カルボニル}アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−5,8−エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−9−カルボキシレート(cpd187)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd188)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[(5S,8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−5,8−エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(cpd189)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,4,6,6−テトラメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd190)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,6−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd191)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−4H−チオピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd194)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd195)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(cpd196)、
1−[シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)シクロへキシル]−3−(3−メトキシフェニル)尿素(cpd197)、
シス−4−(6−アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd198)、
シス−4−{6−アミノ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]−9H−プリン−9−イル}−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd199)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d][1,3]チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd200)、
シス−4−(6−アミノ−2−エチニル−9H−プリン−9−イル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd201)、
シス−4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd204)、
シス−4−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd205)、
シス−4−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(cpd206)
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物(cpd)又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の一連のステップのいずれか1つを含む、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって:
シーケンスA:
ステップa) 式(VI):
の中間体化合物を、式(V):
の中間体化合物によりアルキル化するステップ;
ステップb) 得られた式(III)
の中間体化合物の塩素を、保護された窒素源化合物:NH(PG)2 (IV)
(ここで、PGは独立して、水素又は保護基−COOR7(ここで、R7は、例えばメチル、エチル若しくはtert−ブチルのような(C1−C6)アルキル、又は例えばベンジルのようなアリール(C1−C6)アルキルである)であり、但し、かかるPGは同時に水素ではないことを条件とする)
により置換するステップ;及び
ステップc) 得られた式(II)
の中間体化合物の保護基PGを除去して、請求項1に記載の一般式(I)の化合物を得るステップ;
又は
ステップd) ステップa)で得られた式(III)の中間体化合物の塩素を、アンモニア溶液のような窒素源により置換して、請求項1に記載の一般式(I)の化合物を得るステップ;
或いは、
シーケンスB
ステップb’) ステップa)に定義されている式(VI):
の中間体化合物を得るステップ;
又は
ステップd’) 上に定義されている式(VI)の中間体化合物の塩素を、ステップd)に記載されているアンモニア溶液のような窒素源により置換するステップ;及び
ステップe) 得られた式(VII)
の中間体化合物のNH2基を、式(PG)2O又はPGClの試薬により保護して、ステップb’)に定義されている式(VIII)の中間体化合物を得るステップ;
次いで
ステップa’) ステップb’)又はステップe)のいずれかで得られた式(VIII)の保護された中間体化合物を、ステップa)に定義されている式(V)の中間体化合物により、そこに記載されている条件でアルキル化するステップ;
ステップc) 得られた、シーケンスAのステップc)に定義されている式(II)の中間体化合物の保護基PGを除去して、請求項1に記載の一般式(I)の化合物を得るステップ;
或いは
シーケンスC
ステップd’) シーケンスBに記載の式(VI)の中間体化合物の塩素を置換するステップ;
ステップa’’) 得られたシーケンスBに定義されている式(VII)の中間体化合物を、ステップa)に定義されている式(V)の中間体により、そこに記載されている条件にしたがってアルキル化するステップ;
任意に、式(I)の第1の化合物を式(I)の第2の化合物に変換し、所望であれば、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離の化合物(I)に変換するステップ
を含む、前記製造方法。 - 治療上有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- さらに1種以上の化学療法剤を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗がん治療において、同時に、別個に、又は逐次使用するための組合せ製剤としての、請求項8に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 変化したコリン代謝により引き起こされる、及び/又は、変化したコリン代謝に関連する病気を患っている哺乳動物を治療するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 病気が、がん、細胞増殖性疾患、感染症、免疫関連疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 病気ががんである、請求項13に記載の医薬組成物。
- がんが、
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺がんを含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び扁平上皮癌を含む皮膚のような癌腫;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;
急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;
繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;並びに
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭癌及び甲状腺髄様癌のような甲状腺がん、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍
からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
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