CN110183442A - 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110183442A
CN110183442A CN201910490314.7A CN201910490314A CN110183442A CN 110183442 A CN110183442 A CN 110183442A CN 201910490314 A CN201910490314 A CN 201910490314A CN 110183442 A CN110183442 A CN 110183442A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
imidazo
pyridine
carboxylic acid
carbethoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910490314.7A
Other languages
English (en)
Inventor
陈冬枝
王密
杨云龙
毛晶
刘爽
庞洲
汪永生
韩冰洋
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910490314.7A priority Critical patent/CN110183442A/zh
Publication of CN110183442A publication Critical patent/CN110183442A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种1‑(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶‑6‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，首先由化合物1和Boc酸酐于溶剂四氢呋喃中在4‑二甲氨基吡啶的作用下反应得到化合物2，化合物2和氰基乙酸乙酯于溶剂N,N‑二甲基甲酰胺中在碳酸铯的作用下反应得到化合物3，化合物3在盐酸乙酸乙酯的作用下得到1‑(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶‑6‑羧酸。反应式如下：

Description

一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物 1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和Boc酸酐于溶剂四氢呋喃中在4-二甲氨基吡啶的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰基乙酸乙酯于溶剂N,N-二甲基甲酰胺中在碳酸铯的作用下反应得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸乙酸乙酯的作用下得到化合物1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸。反应式如下：
第一步为70℃反应1个小时；第二步在85℃反应16个小时；第三步反应温度为20℃，反应时间16小时。
本发明缩写的中文释义： DMAP：4-二甲氨基吡啶；THF：四氢呋喃；DMF: N,N,-二甲基甲酰胺。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 6-氯烟酸，通过三步合成1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
将化合物1(330 g, 2.09 mol)和4-二甲氨基吡啶(25.6 g, 209 mmol)溶于四氢呋喃中，加热到70℃，然后将溶解在四氢呋喃中的Boc酸酐(480 g, 2.20 mol)缓慢滴加到反应液中，在70℃下反应1个小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1) 显示反应完毕。将反应体系旋干，然后溶于乙酸乙酯（3000 mL）和水（3000 mL）中，用2摩尔的盐酸在冰浴下把pH调到3，再用乙酸乙酯（1000 mL * 2）进行萃取，有机相用食盐水（1000 mL）洗涤，然后干燥浓缩得到粗品化合物2（1.3 kg）。
将化合物2(231 g, 1.08 mol)，化合物5（367 g，3.24 mol）和碳酸铯（704 g，2.16mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺(1400 mL）中，在85℃下反应16个小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1) 显示反应完毕。把 1L的乙酸乙酯加入反应液然后搅拌10分钟，静置0.5小时，过滤，滤液旋干。将粗品进行柱层析分离（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1~2/1）得到较纯的化合物3（600.00 g），再用甲基叔丁基醚和石油醚洗，得到纯品化合物3 485g
将化合物3（120.00 g, 413.35 mmol ）溶于盐酸乙酸乙酯在20℃反应16 小时。LCMS显示反应完毕，过滤，滤饼旋干得到最终产品4 111 g。
1 DMSO δ= 9.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 1.0, 9.5 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz,3H)。

Claims (4)

1.一种1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤:第一步，化合物1和Boc酸酐于溶剂四氢呋喃中在4-二甲氨基吡啶的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰基乙酸乙酯于溶剂N,N-二甲基甲酰胺中在碳酸铯的作用下反应得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸乙酸乙酯的作用下得到化合物1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第一步70℃反应1小时。
3.根据权利要求1所述的一种1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第二步85℃反应16小时。
4.根据权利要求1所述的一种1-(乙氧羰基)咪唑并[1,5]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第三步20℃反应16小时。
CN201910490314.7A 2019-06-06 2019-06-06 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法 Pending CN110183442A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910490314.7A CN110183442A (zh) 2019-06-06 2019-06-06 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910490314.7A CN110183442A (zh) 2019-06-06 2019-06-06 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110183442A true CN110183442A (zh) 2019-08-30

Family

ID=67720671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910490314.7A Pending CN110183442A (zh) 2019-06-06 2019-06-06 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110183442A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590771A (zh) * 2019-09-05 2019-12-20 南通大学 一种[1,5-a]-吡啶并咪唑-1-腈及其化学合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102050821A (zh) * 2005-03-16 2011-05-11 赛诺菲-安万特 新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物
CN107849023A (zh) * 2015-07-02 2018-03-27 豪夫迈·罗氏有限公司 二环内酰胺和其应用方法
CN109790164A (zh) * 2016-07-25 2019-05-21 内尔维亚诺医疗科学公司 作为胆碱激酶抑制剂的嘌呤和3-去氮杂嘌呤类似物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102050821A (zh) * 2005-03-16 2011-05-11 赛诺菲-安万特 新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物
CN107849023A (zh) * 2015-07-02 2018-03-27 豪夫迈·罗氏有限公司 二环内酰胺和其应用方法
CN109790164A (zh) * 2016-07-25 2019-05-21 内尔维亚诺医疗科学公司 作为胆碱激酶抑制剂的嘌呤和3-去氮杂嘌呤类似物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RN 2118877-94-2: "Chemical Abstract Service RN 2118877-94-2", 《STN REGISTRY 数据库》 *
STEPHEN W. WRIGHT: "Preparation of 2-,4-,5-, and 6-Aminonicotinic Acid tert-Butyl Esters", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
WYBON,CLARENCE C.D: "Zn-Catalyzed tert-Butyl Nicotinate-Directed Amide Cleavage as a Biomimic of Metallo-Exopeptidase Activity", 《ACS CATALYSIS》 *
YAJUN LI: "Isonitrile alkylations:a rapid route to imidazo[1,5-a]pyridines", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS(CAMBRIDGE,UNITES KINGDOM)》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110590771A (zh) * 2019-09-05 2019-12-20 南通大学 一种[1,5-a]-吡啶并咪唑-1-腈及其化学合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104774226A (zh) 一种蔗糖-6-乙酯的制备方法
CN107383026B (zh) 一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法
JP2018532718A (ja) ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶
CN110183442A (zh) 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法
CN105622538B (zh) 一锅法高收率制备新利司他
CN105418620B (zh) 一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法
CN109369492A (zh) 一种（1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷的制备方法
CN108658805B (zh) 一种不对称偶氮苯的制备方法
CN108623602A (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN105601639B (zh) 一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法
CN109503473B (zh) 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
CN104072495B (zh) 天然产物生物碱Aaptamine的制备方法
CN108947908B (zh) 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN107188891A (zh) 一种5‑(叔丁基羰基)‑1‑甲基‑咪唑并吡啶‑7‑羧酸的合成方法
CN110256382A (zh) 一种2-(5-甲基苯并呋喃-2-基)苯甲腈的合成方法
CN105418691A (zh) 一种在超临界二氧化碳中制备双二茂铁基吡啶衍生物的方法
CN110256245A (zh) 一种4-氯-2-溴苯甲酸叔丁酯的合成方法
CN110240571A (zh) 乙基-5-Boc-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法
CN109651368A (zh) 4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法
CN113816890B (zh) 一种那拉曲坦制备用中间体化合物的制备方法
CN107383034A (zh) 外消旋‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法
CN109134376B (zh) 一种3-三氟乙酰基吲唑衍生物的合成方法
CN109608470A (zh) 叔丁基-9-氧亚基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的合成方法
CN110128363B (zh) 环孢素衍生物的制备方法
CN107602556B (zh) 一种(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的中间体及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190830