CN110240571A - 乙基-5-Boc-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法 - Google Patents

乙基-5-Boc-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法 Download PDF

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杨云龙
龙洁
毛晶
刘爽
陈冬枝
庞洲
张宏伟
于凌波
马汝建
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    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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Abstract

本发明涉及一种乙基‑5‑叔丁氧羰基‑氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并[d]异恶唑‑3‑羧酸酯的制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，由化合物1和2于溶剂甲苯中在对甲苯磺酸的作用下反应得到化合物3，第二步，第二步，化合物3和化合物4于溶剂二氯甲烷在三乙胺作用下得到化合物5，第三步，化合物5于溶剂二氯甲烷在三氟乙酸作用下反应得到化合物6，第四步，第四步，对化合物6于溶剂二氯甲烷在三乙胺作用下进行叔丁氧羰基保护得到最终化合物7；反应式如下：

Description

乙基-5-Boc-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的 制法
技术领域
本发明涉及乙基-5-Boc-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法，即化合物乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的合成方法。
背景技术
化合物乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和2于溶剂甲苯中在对甲苯磺酸的作用下反应得到化合物3，第二步，化合物3和化合物4于溶剂二氯甲烷在三乙胺作用下得到化合物5，第三步，化合物5于溶剂二氯甲烷在三氟乙酸作用下反应得到化合物6，第四步，对化合物6于溶剂二氯甲烷在三乙胺作用下进行叔丁氧羰基保护得到最终化合物7。反应式如下：
第一步为130℃反应时间为16个小时；第二步在25℃反应16个小时；第三步反应温度为50℃，反应时间12小时；第四步25℃反应4小时。
本发明缩写的中文释义：TsOH：对甲基苯磺酸； Boc2O：Boc酸酐；Tol: 甲苯；THF：四氢呋喃；DCM: 二氯甲烷；Et3N: 三乙胺; TFA: 三氟乙酸。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 2-氯-5-硝基吡啶，通过4步合成乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯，该方法路线短，收率可高达 15% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
将化合1(333g, 1.56 mol)溶解在甲苯(1.5 L)中，然后把对甲基苯磺酸(108 g, 625mol)分批加入甲苯中。最后把化合物2(333g, 4.68 mol)加入混合物中。在130摄氏度下反应16小时。 TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1，Rf=0.83) 显示反应完毕。有机相干燥浓缩得到粗品化合物3(416g, crude)，呈橙色固体状。
将混合物3(416 g, 1.56 mol)溶于二氯甲烷 (1.5 L）中，在0℃下加入化合物4（331 g, 2.19 mol）。25℃下反应16个小时。LCMS监测显示反应完毕。然后把混合物过滤，有机相浓缩得到粗品。将粗品进行柱层析分离（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 20/1~1/1）得到纯品化合物5（450 g, 0.59 mol），收率37.77%，呈棕色油状物。
将化合物5（450 g, 0.59 mol）溶于二氯甲烷（1.5 L）中，然后在25摄氏度下缓慢滴加三氟乙酸(538 g, 4.72 mol)。混合物在50摄氏度下反应16小时。 LCMS显示反应完毕。粗品在二氯甲烷中，直接用于下一步反应。
将在二氯甲烷（1.5 L）中化合物6 （248 g, 1.18 mol ），在0摄氏度下，加入三乙胺（716 g, 7.08 mol），然后缓慢滴加Boc酸酐(335 g, 1.53 mol)。混合物在25摄氏度下搅拌4小时。 LCMS显示反应完毕。加入水（2*500 mL）进行洗涤。然后过滤，干燥浓缩得到粗品。将粗品进行柱层析分离（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1:0, 20:1,10:1, 3:1）和洗涤(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10:1)得到纯品化合物7（193 g, 0.62mol）。化合物7 收率52.8%，呈白色固体状。
1H NMR: ET11259-169-P1A 400MHz, CHLOROFORM-d
δ = 4.56 (br s, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.05 (dd, J=5.0, 16.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.52 (dd, J=7.5, 16.2 Hz, 1H),2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 12H)。

Claims (5)

1.一种乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法，其特征是：包括以下步骤：第一步，由化合物1和2于溶剂甲苯中在对甲苯磺酸的作用下反应得到化合物3，第二步，化合物3和化合物4于溶剂二氯甲烷在三乙胺作用下得到化合物5，第三步，化合物5于溶剂二氯甲烷在三氟乙酸作用下反应得到化合物6，第四步，对化合物6于溶剂二氯甲烷在三乙胺作用下进行叔丁氧羰基保护得到最终化合物7；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法，其特征是：第一步为130℃反应时间为16个小时。
3.根据权利要求1所述的乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法，其特征是：第二步在25℃反应16个小时。
4.根据权利要求1所述的乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法，其特征是：第三步反应温度为50℃，反应时间12小时。
5.根据权利要求1所述的乙基-5-叔丁氧羰基-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异恶唑-3-羧酸酯的制法，其特征是：第四步25℃反应4小时。
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