CN107235975B - 叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法 - Google Patents

叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(4aS,7aS)‑叔丁基6‑苯甲基‑4‑氧亚基八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑1‑甲酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1（1‑叔‑丁基3‑乙基4‑氧亚基哌啶‑1,3‑二甲酸基酯）和2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物。本发明产物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。

Description

叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸 酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法，即(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。
背景技术
化合物(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（CAS:1310381-21-5）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为室温；第二步所述低温为0-10摄氏度；第三步反应是用20%质量百分浓度盐酸做溶剂，化合物3在盐酸中先20摄氏度反应2小时，再回流过夜。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，通过三步合成(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯，该方法路线短，收率可达 12%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
氮气保护下，在16摄氏度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(461 g, 2.03 mol）的二氧六环（2.0 L）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物 1 (500 g, 1.85 mol) 的二氧六环溶液中。混合物在16摄氏度搅拌过夜。TLC（DCM/MeOH体积比 = 20/1, Rf = 0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500 mL x 2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（600 mL x 3）洗涤，得到白色固体化合物2 (160 g, 收率35%)。
氮气保护下，在0-10摄氏度 将N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺 (321 g,1.48 mol)缓慢滴加到化合物2 (200 g, 0.74 mol)和 TFA(25.0 mL)的四氢呋喃溶液中。反应液回复到17摄氏度，搅拌过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，Rf = 0.6）显示反应完毕。反应液旋干，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1到60/1）得到黄色油化合物3 (210 g, 收率70%)。
将化合物3 (60 g, 0.15 mol)与盐酸（600mL，20%）混合并加热回流过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.4）显示原料消耗完全。反应液冷却并减压蒸馏除去盐酸气，并用碳酸氢钠固体调pH=5~6。将Boc酸酐 (65 g, 0.3 mol)的二氯甲烷（500 mL）溶液加入该混合物，18摄氏度搅拌1.5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.6）显示反应完毕。反应液分液，水相用二氯甲烷（200 mL*3）萃取。有机相合并用饱和食盐水（150 mL*2）洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1~5/1），得到黄色油化合物 4 (25 g, 收率50%)。
1 CDCl3 δ7.39 - 7.22 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.24 (d, J=7.1 Hz,1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.09(br. s., 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.40 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 9H)。
实施例2：
氮气保护下，在25摄氏度度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(400 g, 1.77 mol）的二氧六环（1.0 L）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物 1 (430 g, 1.61 mol) 的二氧六环（3.0 L）溶液中。混合物在25摄氏度搅拌过夜。TLC（DCM/MeOH体积比 = 20/1, Rf = 0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500 mL x 2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（500 mL x 3）洗涤，得到白色固体化合物2 (145 g, 36%)。
氮气保护下，在0-10摄氏度 将N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺 (232 g,1.06 mol)缓慢滴加到化合物2 (145 g, 0.53 mol)和 TFA(18.0 mL)的四氢呋喃溶液中。反应液回复到20摄氏度，搅拌过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，Rf = 0.6）显示反应完毕。反应液旋干，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1到60/1）得到黄色油化合物3 (150 g, 67%)。
将化合物3 (50 g, 0.13 mol)与盐酸（500mL，20%）混合，先20摄氏度反应2 小时，再加热回流过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.4）显示原料消耗完全。反应液冷却并减压蒸馏除去盐酸气，并用碳酸氢钠固体调pH=5~6。将Boc酸酐 (65 g, 0.3 mol)的二氯甲烷（400 mL）溶液加入该混合物，18摄氏度搅拌1.5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.6）显示反应完毕。反应液分液，水相用二氯甲烷（200 mL*3）萃取。有机相合并用饱和食盐水（150mL*2）洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1~5/1），得到黄色油化合物 4 (23 g, 55%)。
1 CDCl3 δ7.39 - 7.22 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.24 (d, J=7.1 Hz,1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.09(br. s., 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.40 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 9H)。

Claims (3)

1.一种(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，其特征是：第二步，所述低温为0-10摄氏度。
3.根据权利要求1所述的一种(4aS,7aS)-叔丁基 6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，其特征是：第三步，所述盐酸质量百分浓度为20%，化合物3在盐酸中先20摄氏度反应2小时，再回流过夜。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Title
"A Chiral Thiourea as a Template for Enantioselective Intramolecular [2 + 2] Photocycloaddition Reactions";Florian Mayr;《The Journal of Organic Chemistry》;20160603;第81卷(第16期);第6968页55行至第6969页左栏13行
1932619-03-8;Regestry;《STNEXT》;20160615;1932619-03-8

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