CN107383033A - 顺式5‑叔丁氧羰基‑四氢呋喃并[3,4‑c]吡咯‑3A‑羧酸甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种顺式‑5‑叔丁基‑3A‑甲基‑四氢‑1H‑呋喃并[3,4‑c]吡咯‑3A,5(3H)‑二羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分五步，第一步，化合物1以硼氢化钠为还原剂在乙醇溶剂中反应得到化合物2，第二步，化合物2以四氢呋喃为溶剂在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下得到化合物3，第三步，化合物3和N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺以二氯甲烷为溶剂在三氟醋酸的作用下室温反应得到化合物4，第四步，化合物4和氯化亚砜在甲醇回流条件下反应得到化合物5，第五步，化合物5用氢氧化钯催化剂和Boc酸酐辅剂，催化氢化反应得到最终化合物6。

Description

顺式5-叔丁氧羰基-四氢呋喃并[3,4-c]吡咯-3A-羧酸甲酯的 合成方法
技术领域
本发明涉及化合物顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法。
背景技术
化合物顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯(MDL：MFCD27997334)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，本发明分五步，第一步，化合物1以硼氢化钠为还原剂在乙醇溶剂中反应得到化合物2，第二步，化合物2以四氢呋喃为溶剂在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）的作用下得到化合物3，第三步，化合物3和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺以二氯甲烷为溶剂在三氟醋酸的作用下室温反应得到化合物4，第四步，化合物4和氯化亚砜在甲醇回流条件下反应得到化合物5，第五步，化合物5用氢氧化钯催化剂和Boc酸酐辅剂，催化氢化反应得到化合物6。反应式如下：
第一步反应温度为0℃，反应时间为2小时；第二步反应温度为0-25℃，反应时间为16小时；第三步反应温度为0-16℃，反应时间为4小时；第四步反应温度为70℃，反应时间为10小时；第五步，反应温度40℃，反应时间10小时，氢气压力为50 psi。
本发明缩写的中文释义：DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；Boc2O： Boc酸酐；TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 2,5-二氢呋喃-3-甲酸叔丁酯，通过六步合成顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯，该方法路线短，收率可高达 45% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物 1 (330 g, 1.77 mol)溶于乙醇 (2000 mL) 中，然后0℃加入硼氢化钠（67.3 g, 1.77 mol）, 然后0℃反应2小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。将200 mL H2O倒入反应液中，然后旋出乙醇。水相用600 mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用Na2SO4干燥后减压浓缩得到粗品化合物2，直接用于下一步。
第二步：将化合物2（267 g，1.43 mol）溶于无水四氢呋喃（1500 mL），然后在0℃下分批次缓慢加入PPh3（408 g，1.56 mol）和DIAD（315 g，1.56mol）。然后反应液在25℃下反应16小时。然后将反应液减压浓缩得到的粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1～50/1～30/1），从而得到油状的纯品化合物3（223 g），收率：28%。
第三步：将化合物3（100 g，588.2 mmol）溶于二氯甲烷（1000 mL）中，然后在0℃下分批次缓慢滴加三氟醋酸（3.35 g，29.41 mmol）和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺（167.8 g，705.8 mol）的二氯甲烷（200 mL）溶液。然后在16℃反应4小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。反应液用NaHCO3水溶液调pH=8，然后用300 mL二氯甲烷萃取3次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用石油醚重结晶得到白色固体化合物4（120 g，67.4%）。
第四步：将化合物4（150 g，0.495 mol）溶于无水甲醇（1000 mL）中，然后在0℃缓慢滴加氯化亚砜（204 g，1.73 mol）。然后反应液在70℃反应10小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。反应液用Na2CO3水溶液调pH=8，然后用600 mL二氯甲烷萃取4次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状化合物5（125 g），收率：96.9%。
第五步：将化合物5溶于甲醇中，然后加入氢氧化钯和Boc酸酐。反应液在50 psi的氢气压力下于40℃反应10小时。反应液过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱色谱纯化从而得到黄色油状的纯品化合物6（49 g），收率：94%。
1 CDCl3 δ4.16-4.13 (m, 1H), 408-4.04 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.73(s, 9H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 3.14 (s,1H)。

Claims (6)

1.一种顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，化合物1以硼氢化钠为还原剂在乙醇溶剂中反应得到化合物2，第二步，化合物2以四氢呋喃为溶剂在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下得到化合物3，第三步，化合物3和N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺以二氯甲烷为溶剂在三氟醋酸的作用下室温反应得到化合物4，第四步，化合物4和氯化亚砜在甲醇回流条件下反应得到化合物5，第五步，化合物5用氢氧化钯催化剂和Boc酸酐辅剂，催化氢化反应得到化合物6；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，其特征是：第一步0℃反应2小时。
3.根据权利要求1所述的顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，其特征是：第二步0-25℃反应时间16小时。
4.根据权利要求1所述的顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，其特征是：第三步0-16℃反应时间4小时。
5.根据权利要求1所述的顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，其特征是：第四步70℃反应10小时。
6. 根据权利要求1所述的顺式-5-叔丁基-3A-甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3A,5(3H)-二羧酸酯的合成方法，其特征是：第五步40℃反应10小时，氢气压力为50 psi。
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