CN102015721A

CN102015721A - Salinosporamide a及其类似物的全合成

Info

Publication number: CN102015721A
Application number: CN2009801162354A
Authority: CN
Inventors: 凌涛涛; 赛缪尔·丹尼斯谢夫斯基
Original assignee: Nereus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Nereus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2011-04-13
Also published as: KR20100131475A; US20130012720A1; JP2011514352A; EP2262812A2; US20110269969A1; US8003802B2; WO2009134531A2; IL208035A0; US20090234137A1; CO6331341A2; WO2009134531A3; AU2009241635A1; MX2010009860A; NZ587985A; BRPI0909661A2; US8314251B2; CA2717715A1

Abstract

本申请涉及某些化合物并涉及制备能够用于化学和医学领域的某些化合物的方法。具体地，本文描述了制备多种化合物和中间体的方法以及所述化合物和中间体本身。更具体地，本文描述了合成Salinosporamide A及其类似物的方法，所述方法包括形成通式(VIII)化合物。

Description

SALINOSPORAMIDE A及其类似物的全合成

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年3月7日提交的题为“Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof(Salinosporamide A及其类似物的全合成)”的第61/034,900号美国临时专利申请和2008年6月18日提交的题为“Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof(Salinosporamide A及其类似物的全合成)”的第61/073,545号美国临时专利申请的优先权，包括任何附图在内的所有这些美国临时专利申请均以引用的方式整体并入本文。

背景

领域

本申请公开了某些化合物和制备能够用于化学和医学领域的某些化合物的方法。

描述

癌症在美国是主要的死亡原因。尽管已进行了重大的努力来发现治疗癌症的新方法，但是主要的治疗选择仍然是单独或联合的手术、化学疗法和放射疗法。然而，手术和放射疗法通常仅用于清楚定义类型的癌症，而在治疗患有播散性疾病的患者方面应用有限。化学疗法是通常用于治疗患有转移癌或诸如白血病的扩散癌的患者的方法。尽管化学疗法能够提供治疗益处，但由于患者的癌细胞对化疗剂形成抗药性，它经常不能导致疾病的治愈。部分地由于癌细胞可能对化疗剂形成抗药性，因此通常将这样的化疗剂联合使用来治疗患者。

类似地，由例如细菌、真菌和原生动物引起的传染病越来越难以治疗和治愈。例如，越来越多的细菌、真菌和原生动物对目前的抗生素和化疗剂产生抗药性。这样的微生物的实例包括杆菌(Bacillus)、利什曼虫(Leishmania)、疟原虫(Plasmodium)和锥虫(Trypanosoma)。

此外，越来越多的疾病和医学状况被归类为炎性疾病。这样的疾病包括诸如哮喘至心血管疾病的疾病状态。尽管有新的治疗和医学进展，然而这些疾病仍持续影响全世界越来越多的人。

因此，亟需另外的化学疗法、抗微生物剂和抗炎剂来治疗癌症、炎性疾病和传染病。各个研究人员、学术界和公司正在进行持续的努力以鉴别新的、有潜在用途的化疗剂和抗微生物剂。

海洋衍生的天然产物是潜在的、新颖的抗癌剂和抗微生物剂的丰富来源。海洋非常复杂，并容纳了在压力、盐度和温度极度变化的环境中存在的多种集合的微生物。因此海洋微生物已演变出独特的代谢和生理学能力，其不仅保证在极端的和变化的生活环境中存活，而且提供了产生不会在陆地微生物中观察到的代谢物的能力(Okami，Y.1993 J Mar Biotechnol 1：59)。这样的代谢物的代表性结构种类包括萜类、肽类、聚酮化合物以及具有混合生物合成起源的化合物。很多这些分子具有可证明的抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎或免疫抑制活性(Bull，A.T.et al.2000 Microbiol Mol Biol Rev 64：573；Cragg，G.M.& D.J.Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23：404；Kerr，R.G.& S.S.Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9：1207；Moore，B.S 1999 Nat Prod Rep 16：653；Faulkner，D.J.2001 Nat Prod Rep 18：1；Mayer，A.M.& V.K.Lehmann 2001 Anticancer Res 21：2489)，确认了该来源在分离无价的治疗剂中的用途。此外，代表目前市场上的抗癌剂和抗微生物剂的替代机理类型的新颖的抗癌剂和抗微生物剂的分离会帮助解决抗药性问题，包括任何可能已经被设计用于生物恐怖主义目的的病原体的基于机理的抗药性。

概述

本文所公开的实施方案一般地涉及包括杂环化合物及其类似物在内的化合物的全合成。某些实施方案涉及期望的化合物和中间体化合物。其它实施方案涉及合成化合物和中间体化合物的独特方法。

本文所公开的实施方案涉及合成Salinosporamide A及其类似物的方法，其中Salinosporamide A具有以下结构：

本文所述一实施方案涉及从通式(VII)和(VIII)化合物合成通式(IX)化合物的方法，其中通式(IX)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述另一实施方案涉及从通式(IX)、(X-1)、(XI-1)、(XII-1)、(XIII-1)和(XIV-1)化合物合成通式(XV)化合物的方法，其中通式(XV)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述另一实施方案涉及从通式(IX)、(X-2)、(XI-2)、(XII-2)、(XIII-2)、(XIV-2)和(XVII)化合物合成通式(XV)化合物的方法，其中通式(XV)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述另一实施方案涉及从通式(IX)、(X-3)、(XI-3)、(XII-3)、(XIII-3)、(XIV-3)和(XVII)化合物合成通式(XV)化合物的方法，其中通式(XV)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述一实施方案涉及从通式(I)、(II)、(III-1)、(IV)、(V)和(VI)化合物合成通式(VII)化合物的方法，其中通式(VII)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述另一实施方案涉及从双烯酮和通式(I)、(III-2)和(V)化合物合成通式(VI)化合物的方法，其中通式(VI)化合物能够被用于合成通式(VII)化合物和Salinosporamide A及其类似物。在某些实施方案中，能够从双烯酮和通式(I)和(III-2)化合物合成通式(VI)化合物。在实施方案中，能够从双烯酮和通式(I)和(III-2)化合物获得通式(VI)化合物而不分离在反应期间形成的任何中间体化合物。

本文所述另一实施方案涉及从乙酰乙酸和通式(I)、(III-2)和(V)化合物合成通式(VI)化合物的方法，其中通式(VI)化合物能够被用于合成通式(VII)化合物、Salinosporamide A和Salinosporamide A的类似物。在其它实施方案中，能够从乙酰乙酸和通式(I)和(III-2)化合物合成通式(VI)化合物。在实施方案中，能够从乙酰乙酸和通式(I)和(III-2)化合物获得通式(VI)化合物而不分离在反应期间形成的任何中间体化合物。

本文所述另一实施方案涉及经由通式(III-2)中间体化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法。本文所述另一实施方案涉及经由通式(VII)中间体化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法。本文所述另一实施方案涉及经由通式(VIII)中间体化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法。本文所述一实施方案涉及经由通式(IX)中间体化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法。

本文所述某些实施方案涉及经由通式(XXII)中间体化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法。在某些实施方案中，通式(XXII)化合物能够被用于获得通式(VII)化合物，其中通式(VII)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述其它实施方案涉及经由以下的通式(XXII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)化合物中的一种或多种合成Salinosporamide A类似物的方法。在某些实施方案中，能够经由通式(XXII)化合物获得Salinosporamide A的类似物。在实施方案中，Salinosporamide A的类似物能够具有通式(XXXI-A-1)化合物的结构。在另一实施方案中，Salinosporamide A的类似物能够具有通式(XXXV)化合物的结构。

本文所述其它实施方案涉及由通式(XXII)和(XXIV)化合物合成通式(XXV)化合物的方法，其中通式(XXIV)化合物能够被用于合成Salinosporamide A及其类似物。

本文所述一实施方案涉及由通式(VII)化合物合成通式(VIII)化合物的方法。本文所述其它实施方案涉及由通式(VIII)化合物合成通式(IX)化合物的方法。本文所述某些实施方案涉及由诸如通式(Va-A)化合物的通式(V)化合物合成诸如通式(VI-A)化合物的通式(VI)化合物的方法。本文所述其它实施方案涉及由通式(VI)化合物获得通式(VII)化合物的方法。本文所述其它实施方案涉及由通式(IX)化合物合成通式(X-2)化合物的方法。本文所述一实施方案涉及由通式(XXII)化合物合成通式(XXIV)化合物的方法。本文所述其它实施方案涉及由通式(XXIV)化合物合成通式(XXV)化合物的方法。

本文所述一实施方案涉及通式(Va-A)化合物。本文所述另一实施方案涉及通式(VI-A)化合物。本文所述另一实施方案涉及通式(VII)化合物。本文所述另一实施方案涉及通式(VIII)化合物。本文所述另一实施方案涉及通式(IX)化合物。本文所述一实施方案涉及通式(XXII)化合物。本文所述另一实施方案涉及通式(XXIV)化合物。本文所述另一实施方案涉及通式(XXV)化合物。

附图的简要描述

图1例示合成通式(VII)化合物的逆合成方案。

图2例示合成通式(XIV-1A)、(XIV-2A)和(XIV-3A)化合物的逆合成方案。

图3例示合成Salinosporamide A及其类似物的逆合成方案。

图4和4a-e例示从通式(I)化合物和通式(II)化合物，通式(I)化合物和乙酰乙酸或者通式(I)化合物和双烯酮开始，合成Salinosporamide A及其类似物的方法。

图5例示由(S)-丝氨酸合成通式(I)化合物的方法。

图6显示Salinosporamide A的化学结构。

图7显示通式(I-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图8显示通式(II)化合物的酯前体在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图9显示通式(II)化合物被保护的酯前体在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图10显示通式(II)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图11a显示通式(III-1B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图11b显示通式(III-1B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物的LC-MS。

图12a显示通式(IV-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图12b显示通式(IV-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的NOESY谱图。

图12c显示通式(IV-B1)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图12d显示通式(IV-B2)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图12e显示通式(IV-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物的LC-MS。

图13显示化合物(VI-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR。

图14显示化合物(VI-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图15显示化合物(VII-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图16显示化合物(VII-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图17显示化合物(VIII-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图18显示化合物(VIII-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图19显示化合物(VIII-B)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的NOESY谱图。

图20显示化合物(具有PG¹＝Bz、R¹＝叔丁基并且R²＝甲基的X-1B)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图21显示化合物(具有PG¹＝Bz、R¹＝叔丁基并且R²＝甲基的X-1B)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图22显示通式(具有PG¹＝Bz、R¹＝叔丁基并且R²＝甲基的X-1B)化合物在CDCl₃中的NOESY谱图。

图23显示化合物(XI-1B)(PG¹＝Bz并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹HNMR谱图。

图24显示化合物(XI-1B)(PG¹＝Bz并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³CNMR谱图。

图25显示化合物(X-2B)(R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图26显示化合物(X-2B)(R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图27显示化合物(X-2B)(R²＝甲基)在CDCl₃中X射线晶体结构的ORTEP示意图。

图28显示通式(I-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图29显示通式(I-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)化合物在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图30显示化合物(III-1A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图31显示化合物(III-1A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图32显示化合物(IV-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图33显示化合物(IV-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图34显示化合物(VI-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图35显示化合物(VI-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图36显示化合物(VII-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图37显示化合物(VII-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图38显示化合物(VIII-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图39显示化合物(VIII-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图40显示化合物(X-1A)(PG¹＝Bz并且R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图41显示化合物(X-1A)(PG¹＝Bz并且R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图42显示化合物(XI-1A)(PG¹＝Bz并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹HNMR谱图。

图43显示化合物(XI-1A)(PG¹＝Bz并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³CNMR谱图。

图44显示化合物(X-2A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图45显示化合物(X-2A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图46显示化合物(XI-2A)(R²＝甲基)在DMSO-d₆和CDCl₃的混合物中的¹H NMR谱图。

图47显示化合物(XI-2A)(R²＝甲基)在DMSO-d₆和CDCl₃的混合物中的¹³C NMR谱图。

图48显示化合物(XI-2A)(R²＝甲基和C-5-O-TES)在CDCl₃中的¹HNMR谱图。

图49显示化合物(XII-2A)(R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图50显示化合物(XII-2A)(R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

图51显示化合物(III-2A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图52显示化合物(Va-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹H NMR谱图。

图53显示化合物(Va-A)(R¹＝叔丁基并且R²＝甲基)在CDCl₃中的¹³C NMR谱图。

详细描述

本文引用了多篇参考文献。本文引用的参考文献，包括本文引用的美国专利，均被认为是以整体引用的方式并入本说明书，除非另有说明。

实施方案包括，但不限于，制备各种化合物和中间体的方法以及所述化合物和中间体本身。在某些实施方案中，如下文更详细描述的，在任意一种或多种的方法或化合物中能够具体地排除一种或多种取代基、一种或多种化合物或者化合物的集合。

本文描述了合成Salinosporamide A及其类似物的方法。Salinosporamide A和若干类似物以及它们的制备方法描述于2003年6月20日提交的第60/480,270号；2004年4月30日提交的第60/566,952号；2004年11月12日提交的第60/627,461号；2004年12月3日提交的第60/633,379号；2005年1月13日提交的第60/643,922号；2005年3月4日提交的第60/658,884号；2005年4月29日提交的第60/676,533号；2004年4月30日提交的第60/567,336号；2004年6月18日提交的第60/580,838号；2004年7月26日提交的第60/591,190号；2004年11月12日提交的第60/627,462号；2005年1月13日提交的第60/644,132号；2005年3月4日提交的第60/659,385号；2006年4月6日提交的第60/790,168号；2006年6月27日提交的第60/816,968号；2006年8月7日提交的第60/836,166号；2006年9月12日提交的第60/844,132号和2007年1月17日提交的第60/855,379号美国临时专利申请；2004年6月18日提交的第10/871,368号；2008年6月1日提交的第12/136,688号；2005年4月29日提交的第11/118,260号现为第7,276,530号美国专利；2007年10月1日提交的第11/865,704号；2006年4月27日提交的第11/412,476号；2006年6月15日提交的第11/453,374号和2007年4月6日提交的第11/697,689号美国专利申请；以及2004年6月18日提交的第PCT/US2004/019543号、2005年12月2日提交的第PCT/US2005/044091号、2005年4月29日提交的第PCT/US2005/01484号、2006年4月27日提交的第PCT/US2006/016104号和2007年4月6日提交的第PCT/US2007/008562号国际专利申请中，上述每一申请以整体引用的方式并入本文。

本文提供了经由通式(VII)中间体化合物合成Salinosporamide A及其类似物的方法：

如本文所述，如在图4中所示，能够由易得的起始原料合成通式(VII)化合物。随后可将通式(VII)化合物转化为Salinosporamide A或其类似物。例如可根据方案A合成Salinosporamide A或其类似物。在图1-3中显示提供有关合成Salinosporamide A的补充细节的逆合成方案。在实施方案中，能够经由中间体化合物通式(VIII)化合物获得Salinosporamide A及其类似物：

方案A

对于本文所述的化合物，每一手性碳能够是R或S构型。尽管本申请中例举的具体化合物能够被描述为特定的构型，但除非另外指明，本申请也包含在任意给定手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物。当在化合物的衍生物中发现手性中心时，应当理解，除非另外指明，所述化合物包含所有可能的立体异构体。

如在相关技术的许多同时期专利中所出现的，术语“取代的”具有其通常的含义。例如，参见第6,509,331号、第6,506,787号、第6,500,825号、第5,922,683号、第5,886,210号、第5,874,443号和第6,350,759号美国专利，所有这些专利以引用的方式整体并入本文。适当取代基的实例包括但不限于烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、烷基氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、巯基、硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-H、-SO₂-OH、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基、杂芳基、硼酸基烷基、硼酸、(OH)₂B-烷基、磷酸盐和磷酸酯、膦酰氧基、膦酰氧基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、铵、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷基硫代、芳基硫代、羧基、氰基、烷烃磺酰基、烷烃亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、硫氰基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基二氧磷基氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐以及胍基烷基。每一取代基均能够被进一步取代。其它上文列出的专利还提供了本领域技术人员熟知的术语“取代的”的标准定义。

每当基团被描述为“任选取代的”时，所述基团可以是未取代的或被本文所述一个或多个取代基取代的。

本文所用的任何“R”基团，例如但不限于R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶，代表能够被连接到指定原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。若两个“R”基团共价结合于同一原子或相邻原子，则它们可如本文所定义地“结合在一起”以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，若NR_1aR_1b基团的R_1a和R_1b被指定为“结合在一起”，则意为它们彼此共价结合以形成环：

本文所用的术语“烷基”意为任何直链的或支链的、取代的或未取代的、饱和的烃，优选C₁-C₂₄，并且优选C₁-C₆烃，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基以及戊基。

本文所用的术语“烯基”意为任何直链的或支链的、取代的或未取代的、含有一个或多个双键的不饱和的烃。烯基基团的某些实例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、2-丁烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。

本文所用的术语“炔基”意为任何直链的或支链的、取代的或未取代的、含有一个或多个三键的不饱和的烃。

术语“环烷基”指任何非芳香的、取代的或未取代的烃环，优选具有5至12个组成环的原子。此外，在本文中，术语“环烷基”包含稠合的环体系，因而所述定义涵盖二环和三环结构。

术语“环烯基”指任何非芳香的、取代的或未取代的烃环，其包括双键，优选具有5至12个组成环的原子。此外，在本文中，术语“环烯基”包含稠合的环体系，因而所述定义涵盖二环和三环结构。

术语“环炔基”指任何非芳香的、取代的或未取代的烃环，其包括三键，优选具有5至12个组成环的原子。此外，在本文中，术语“环炔基”包含稠合的环体系，因而所述定义涵盖二环和三环结构。

术语“酰基”指经由羰基基团连接的作为取代基的氢、低级烷基、低级烯基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。

在本文中，术语“芳基”旨在表示碳环芳香环或环体系。此外，术语“芳基”包括稠合的环体系，其中至少两个芳基环，或至少一个芳基和至少一个C_3-8-环烷基共享至少一个化学键。“芳基”环的某些实例包括任选取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和2，3-二氢化茚基。芳基基团可以是取代的或未取代的。

在本文中，术语“杂芳基”旨在表示杂环芳香基团，其中芳香环中的一个或多个碳原子被一个或多个选自氮、硫、磷或氧的杂原子取代。此外，在本文中，术语“杂芳基”包含稠合的环体系，其中至少一个芳基环和至少一个杂芳基、至少两个杂芳基环、至少一个杂芳基环和至少一个杂环基环、或者至少一个杂芳基环和至少一个C_3-8-环烷基环共享至少一个化学键。杂芳基能够是取代的或未取代的。

术语“杂环”和“杂环基”旨在表示三-、四-、五-、六-、七-和八-元环，其中碳原子与1至3个杂原子一起形成所述环。杂环可任选地含有一个或多个不饱和键，但其位置为不形成芳香性π-电子体系。杂原子独立选自氧、硫或氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，从而使所述定义包括氧代体系和硫代体系，如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯等等。杂环基环还可任选地与至少另一杂环基环、至少一个C_3-8-环烷基环、至少一个C_3-8-环烯基环和/或至少一个C_3-8-环炔基环稠合，使得所述定义包括二环和三环结构。苯并稠合的杂环基基团的实例包括但不限于苯并咪唑二酮、四氢喹啉和亚甲基二氧基苯环结构。“杂环”的某些实例包括但不限于四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧芑、1，4-二氧杂环己烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡啶、吡啶鎓、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。杂环基团可以是取代的或未取代的。

术语“烷氧基”指任何直链的或支链的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和的醚，优选C₁-C₆直链的、饱和的、未取代的醚，优选甲氧基，并且还优选二甲基醚、二乙基醚、甲基-异丁基醚以及甲基-叔丁基醚。

术语“环烷氧基”指任何包含氧杂原子的非芳香的烃环，优选具有5至12个组成环的原子。环烷氧基能够是取代的或未取代的。

术语“烷氧基羰基”指任何与羰基基团连接的直链的、支链的、环状的、饱和的、不饱和的、脂肪族的或芳香族的烷氧基。实例包括甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团、丙氧基羰基基团、异丙氧基羰基基团、丁氧基羰基基团、仲丁氧基羰基基团、叔丁氧基羰基基团、环戊基氧基羰基基团、环己基氧基羰基基团、苄基氧基羰基基团、烯丙基氧基羰基基团、苯氧基羰基基团、吡啶基氧基羰基基团等等。烷氧基羰基可以是取代的或未取代的。

术语“(环烷基)烷基”应理解为作为取代基经由低级亚烷基连接的环烷基基团。(环烷基)烷基基团的(环烷基)烷基基团和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。

术语“(杂环)烷基”和“(杂环基)烷基”应被理解为作为取代基经由低级亚烷基连接的杂环基团。(杂环)烷基基团的杂环基团和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。

术语“芳基烷基”旨在表示作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基基团，每一基团均如本文所定义。芳基烷基的芳基基团和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。实例包括苄基、取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基以及萘基烷基。

术语“杂芳基烷基”应被理解为作为取代基经由低级亚烷基连接的杂芳基基团，每一基团均如本文所定义。杂芳基烷基基团的杂芳基和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。实例包括2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基以及其取代的以及苯稠合的类似物。

术语“低级亚烷基基团”为经由它们的末端碳原子形成与分子碎片连接的键的直链系饱和烃基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和亚丁基(-(CH₂)₄-)基团。低级亚烷基基团可以是取代的或未取代的。

本文所用的术语“卤原子”意为元素周期表第7栏中任一放射稳定的原子，即氟、氯、溴或碘，优选溴和氯。

如本文所用的，下列术语具有其在化学文献中被接受的含义。

9-BBN ：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷

Bn ：苄基

BnOH ：苄醇

BOC ：叔丁氧基羰基

BOPCI ：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯

t-BuOH ：叔丁醇/叔丁基醇

t-BuOK ：叔丁醇钾

Bz ：苯甲酰基

CAN ：硝酸铈铵

DBN ：1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯

DBU ：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCC ：N，N-二环已基碳二亚胺

DDQ ：2，3-二氯-5，6-二氰苯醌

DIBALH ：氢化二异丁基铝

DMDO ：二甲基双环氧乙烷

DMF ：N，N-二甲基甲酰胺

ESI ：电喷雾离子化

EtOAc ：乙酸乙酯

ID ：内径

LC-MS ：液相色谱-质谱联用

LDA ：二异丙基氨基锂

LiAlH₄ ：氢化铝锂

mCPBA ：间氯过氧苯甲酸

MS ：质谱

MsCl ：甲烷磺酰氯

NaOMe ：甲醇钠

NaOEt ：乙醇钠

NMO ：N-甲基吗啉N-氧化物

NMR ：核磁共振

PCC ：氯铬酸吡啶鎓

Pd-C ：钯碳

PDC ：重铬酸吡啶鎓

PMB ：对甲氧基苄基

PDC ：重铬酸吡啶鎓

PPTS ：对甲苯磺酸吡啶鎓

PTSA ：对甲苯磺酸

RT ：室温

TES ：三乙基甲硅烷基

TFA ：三氟乙酸

TFAA ：三氟乙酸酐

TPAP ：过钌酸四丙基铵

THF ：四氢呋喃

TLC ：薄层色谱法

本文所用的术语“有机金属部分(organometallic moiety)”和“有机金属部分(organometallic moieties)”指任何含有主要为共价特征的金属-元素键的化合物。本文所用的术语“金属”包括传统上被分类为金属的那些元素(如锂、镁、锌和锡)以及被分类为准金属的那些元素(如硼)。

本文所用的术语“保护基团部分(protecting group moiety)”和“保护基团部分(protecting group moieties)”指任何加于分子上以防止所述分子的现有基团发生不期望的化学反应的原子或原子的集合。保护基团部分的实例在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，3.Ed.John Wiley & Sons，1999以及J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)Plenum Press，1973中进行了描述，二者均以引用的方式并入本文。保护基团部分可以下列方式选择：其对于所应用的反应条件是稳定的，并且容易在方便的阶段使用本领域已知的方法除去。保护基团的非限制性名单包括苄基；取代的苄基；未取代的或取代的烷基羰基(如叔丁氧基羰基(BOC))；未取代的或取代的芳基羰基；未取代的或取代的芳基烷基羰基(如苄氧基羰基、苯甲酰基)；未取代的或取代的烷氧基羰基；未取代的或取代的芳氧基羰基；取代的甲基醚(如甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(如苯甲酸酯)；碳酸酯(如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(如甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯)；无环缩酮(如二甲基缩醛)；环状缩酮(如1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷)；无环缩醛；环状缩醛；无环半缩醛；环状半缩醛以及环状二硫代缩酮(如1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环)。本文所用的任何“PG”基团，例如但不限于PG¹、PG²、PG⁴、PG⁵和PG³，代表保护基团部分。

本文所用的术语“纯的”、“纯化的”、“基本纯化的”以及“分离的”指实施方案的化合物不含有其它的不同化合物，所述实施方案的化合物若以其天然状态存在会以其天然状态与所述其它的不同化合物相关联。在某些实施方案中，在本文中被描述为“纯的”、“纯化的”、“基本纯化的”或“分离的”化合物可包含给定样品至少50％或75％重量比。在其它实施方案中，化合物可包含给定样品至少90％或95％重量比。在某些实施方案中，化合物可包含给定样品至少99％重量比。

术语“衍生物”、“变体”或其它类似术语指为其它化合物的类似物的化合物。

可由易得的原料合成通式(I)的起始化合物。如在方案1-1中所示，能够在高温下由丝氨酸酯盐、醛和碱(如三乙胺)合成通式(I)化合物。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在某些实施方案中，R₂能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，丝氨酸酯盐能够为能够形成具有如方案1-2所示的立体化学的通式(I)化合物的(L)-丝氨酸甲酯盐。在实施方案中，醛能够为叔丁醛，其中R¹为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。

方案1-1

方案1-2

在某些实施方案中，通式(II)化合物可以被用作具有通式(I)化合物的起始原料。能够根据方案2、3和4合成通式(II)化合物。能够根据方案2，从叔丁基乙酰乙酸酯和碱(如t-BuOK或NaH)开始，然后添加烯丙基卤制备通式II化合物的酯前体。

方案2

能够根据方案3制备通式(II)化合物被缩醛保护的酯前体。

方案3

如方案4所示，能够随后使用适当的酸，如TFA或PTSA将通式(II)化合物的被保护的酯前体水解成羧酸等价物以形成通式(II)化合物。

方案4

在以下方案5中显示由通式(I)和(II)的起始化合物制备通式(VII)化合物的方法。

方案5

在方案5的步骤(a)中，能够通过使通式(I)化合物与通式(II)化合物在适当的条件下反应而形成通式(III-1)化合物。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。例如，能够将通式(I)化合物添加至含有通式(II)化合物、温和的碱(如三乙胺或N-甲基哌啶)以及诸如甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯或氯甲酸甲酯的酰化剂的混合物中。

作为实例，通式(I)、(II)和(III-1)化合物可具有下列结构和立体化学：

如方案5的步骤(b)所示，能够将通式(III-1)化合物脱保护以形成通式(IV)化合物，除去乙酰基保护基团的一方法包括使通式(III-1)化合物与碘化钠和诸如七水合氯化铈(III)的路易斯碱反应。第二方法包括在高温下使通式(III-1)化合物与碘在丙酮中反应。或者，能够在高温下使通式(III-1)化合物与四氟硼化锂反应以形成通式(IV)化合物。

通式(III-1)和(IV)化合物的示例性结构和立体化学如下所示：

如方案5的步骤(c)所示，用适当的碱(如t-BuOK、NaOMe、NaOEt或LDA)处理通式(IV)化合物能够引发分子内羟醛缩合反应以形成通式(VI)化合物。

在实施方案中，通式(IV)和(VI)化合物可以具有以下结构和立体化学：

在方案5的步骤(d)中，能够将通式(VI)化合物C-2的烯丙基取代基的末端双键转化为如由通式(VII)化合物所示的伯羟基。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。使用本领域技术人员已知的方法，可以使用适当的氧化剂(如臭氧、四氧化锇和高碘酸钠)将烯烃氧化为醛。随后能够使用诸如NaBH₄、LiAlH₄或氢化二异丁基铝(DIBALH)的适当还原剂将所得醛还原为醇以获得通式(VII)化合物。

通式(VI)和(VII)化合物的结构和立体化学实例为：

或者，能够通过以下方案6中所示的方法获得通式(VII)化合物。

方案6

在某些实施方案中，乙酰乙酸可以与通式(I)化合物一起用作起始化合物。如在方案6a中所示，可以通过用诸如TFA、对甲苯磺酸(PTSA)或HCl的适当酸水解叔丁基乙酰乙酸酯来制备乙酰乙酸。

方案6a

在方案6的步骤(a1)中，能够使乙酰乙酸与通式(I)化合物一起反应来形成通式(III-2)化合物。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。形成通式(III-2)化合物的一方法包括使通式(I)化合物与乙酰乙酸和适当的偶联剂反应，所述偶联剂例如二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺和/或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。

还能够从双烯酮和通式(I)化合物开始获得通式(III-2)化合物。如在方案6的步骤(a2)中所示，能够将双烯酮和通式(I)化合物一起添加以形成通式(III-2)化合物。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。能够经由碱的使用促进通式(I)化合物和双烯酮的附加反应而形成β-酮酰胺。适当的碱包括但不限于胺碱(如三乙胺)和吡啶。

在实施方案中，通式(I)和(III-2)化合物能够具有以下结构和立体化学：

还能够通过将醛(如叔丁醛)、具有结构

的化合物和乙酰乙酸或双烯酮一起混合，而不分离形成的任何中间体化合物来形成通式(III-2)化合物。在实施方案中，

能够为丝氨酸酯盐，例如(L)-丝氨酸甲酯盐。为了促进反应，能够使用适当的碱，例如胺碱，例如三乙胺或吡啶。

方案7

如在方案6的步骤(b1)中所示，能够经由分子内羟醛反应和烷基化将通式(III-2)化合物转化为通式(V)化合物。能够使用本领域技术人员已知的方法将通式(III-2)化合物烷基化。例如，能够使通式(III-2)化合物与诸如烯丙基溴的适当的烷化剂反应。随后能够使烷基化的通式(III-2)化合物进行分子内羟醛反应以形成通式(V)化合物。在某些实施方案中，能够使用诸如碳酸盐或碳酸氢盐碱的适当的碱引发分子内羟醛反应。适当的碳酸盐和碳酸氢盐碱的实例包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈(IV)和碳酸氢钠。在实施方案中，碱能够为碳酸钾。在实施方案中，反应能够产生通式(V)化合物的一种或多种非对映异构体，包括通式(Va-A)化合物、通式(Vb-A)化合物、通式(Vc-A)化合物和通式(Vd-A)化合物。

通式(III-2)和(V)化合物的示例性结构和立体化学如下：

如在方案6的步骤(c)中所示，能够通过将通式(V)化合物脱水获得C-2和C-3之间的双键以形成通式(VI)化合物。例如，能够通过使通式(V)化合物与诸如脒化合物的适当的碱反应来将通式(V)化合物脱水。适当的脒化合物的两个实例包括但不限于1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。一种或多种通式(V)化合物的上述非对映异构体，例如通式(Va-A)化合物、通式(Vb-A)化合物、通式(Vc-A)化合物和通式(Vd-A)化合物能够被用于获得通式(VI)化合物。

在实施方案中，通式(V)和(VI)化合物能够具有以下结构和立体化学：

在另一实施方案中，如在方案6的步骤(b2)中所示，能够由通式(III-2)化合物获得通式(VI)化合物。在一反应容器中，通式(III-2)化合物能够被烷基化，在适当的碱的存在下进行分子内羟醛缩合反应以获得通式(VI)化合物。如前所述，能够将烯丙基溴(烷基化试剂)和脒化合物(碱)用于由通式(III-2)化合物获得通式(VI)化合物。

作为实例，通式(III-2)和(VI)化合物可以具有以下结构和立体化学：

如前所讨论的，通式(VI)化合物能够被用于合成如本文所述的通式(VII)化合物。例如，可以使用适当的氧化剂(如臭氧、四氧化锇和高碘酸钠)将烯烃氧化为醛。随后能够使用诸如NaBH₄、LiAlH₄或氢化二异丁基铝(DIBALH)的适当的还原剂将醛还原为醇以获得通式(VII)化合物。

如在方案8中所示，能够从通式(VII)化合物开始来合成通式(IX)化合物。该合成的一实例在图4a中显示。

方案8

能够将通式(VII)化合物氧化以形成通式(VIII)化合物，其中形成包括C-2和C-3在内的环氧化物。本领域技术人员知晓多种形成环氧化物的方法。在某些实施方案中，环氧化物的形成能够为立体特异性的。在实施方案中，环氧化物的形成在C-2产生(R)-立构中心并在C-3产生(R)-立构中心。通过立体特异性地形成环氧化物，能够基于环氧化物的开裂来建立存在于Salinosporamide A及其类似物在C-2和C-3所期望的立体化学。在实施方案中，使用诸如叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或二甲基双环氧乙烷(DMDO)的适当的过氧化物以形成环氧化物。如果需要，还能够采用碱(如苄基三甲基氢氧化铵)以促进环氧化。

在实施方案中，通式(VII)和(VIII)化合物能够具有以下结构和立体化学：

如在步骤(f)中所示，能够打开环氧化物环以形成通式(IX)化合物。可以使用适当的还原剂开裂环氧化物环。例如，可以使用碘化钐打开环氧化物环。在某些实施方案中，环氧化物的开裂能够在C-2产生(R)-立构中心并在C-3产生(S)-立构中心。如前所述，通过立体特异性地形成环氧化物随后开裂环氧化物，能够在C-2和C-3获得期望的手性。此外，能够避免使用另一方法以在C-2和/或C-3实现立体化学所需要的附加步骤。

通式(VIII)和(IX)化合物的结构和立体化学实例如下：

如在图2-3和4a-d中所示，若干方法能够被用于形成通式(XV)化合物。在以下方案9中显示由通式(IX)化合物开始形成通式(XV)化合物的一方法。在图4a-b中显示由通式(IX)化合物合成通式(XV)化合物的实例。

方案9

如果需要，如在方案9的步骤(g)中所示，能够使用保护基团部分保护通式(IX)化合物的C-13伯羟基以形成通式(X-1)化合物。在某些实施方案中，PG¹能够选自取代的或未取代的芳基羰基(如苯甲酰基)；取代的或未取代的烷基羰基(如乙酰基)；取代的或未取代的芳基烷基羰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；取代的甲基醚(如甲氧基甲基)；取代的乙基醚；取代的或取代的苄基(如苄基、4-甲氧基苄基)；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯、碳酸酯(如甲氧基甲基碳酸酯)；以及磺酸酯(如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯)。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。

在实施方案中，通式(IX)和(X-1)化合物能够具有以下结构和立体化学：

如在步骤(h)中所示，通式(X-1)化合物的缩醛胺基能够开裂以形成通式(XI-1)化合物。在实施方案中，能够使用适当的酸(如三氟甲磺酸、HCl、PTSA、PPTS、TFA、樟脑磺酸)以使缩醛胺开裂。

通式(X-1)和(XI-1)化合物的示例性结构和立体化学如下：

任选地，可以分别使用表示为PG²和PG³的保护基团部分来保护通式(XI-1)化合物的内酰胺氮和/或叔羟基。适当的保护基团的实例包括但不限于以下：取代的或未取代的芳基羰基(如苯甲酰基)；取代的或未取代的烷基羰基(如乙酰基)；取代的或未取代的芳基烷基羰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；取代的甲基醚(如甲氧基甲基)；取代的乙基醚；取代的或取代的苄基(如苄基、4-甲氧基苄基)；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯、碳酸酯(如甲氧基甲基碳酸酯)；以及磺酸酯(如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯)。在某些实施方案中，可以期望保护叔羟基和/或内酰胺氮基以避免不期望的副反应和/或使得期望的化合物的分离变容易。在实施方案中，保护内酰胺氮以促进2-环己烯基部分的立体特异性添加。作为实例，通过用诸如苄基的大保护基团来保护内酰胺氮，2-环己烯基环将添加至C-5以形成(S)-立构中心。此外，在内酰胺氮上具有大保护基团还能够促进在C-6处建立(S)-立构中心。在某些实施方案中，PG²和PG³相同。在其它实施方案中，PG²和PG³为不同的保护基团。在实施方案中，保护基团PG²和PG³能够几乎同时添加。在另一实施方案中，保护基团PG²和PG³能够顺序地添加。例如，在某些实施方案中，PG²能够在PG³之前添加。在其它实施方案中，PG³能够在PG²之前添加。如果内酰胺氮和/或叔羟基的保护是不必要的和/或不期望的，能够进行方案9剩余的步骤，其中PG²和PG³均为氢并且能够排除显示保护基团PG²和/或PG³添加和除去的步骤。或者，能够在在通式(XII-1)化合物之前的化合物中保护C-3上的叔羟基。例如，能够使用诸如前述那些的适当保护基团在通式(X-1)化合物和/或通式(XI-1)化合物上保护叔羟基基团。

方案9a

例如，通式(XI-1)和(XII-1)化合物可以具有以下结构和立体化学：

能够使用适当的氧化剂将通式(XII-1)的C-5伯羟基氧化为醛以形成通式(XIII-1)化合物。在本文中公开了适当的氧化剂。在实施方案中，能够使用Dess-Martin过碘烷(periodinane)、TPAP/NMO、Swern氧化剂、PCC和/或PDC来氧化C-5伯羟基。

在实施方案中，通式(XII-1)和(XIII-1)化合物可以具有以下结构和立体化学：

在方案9的步骤(k)中，能够将环己烯基环添加至通式(XIII-1)化合物的C-5位置以形成通式(XIV-1)化合物。本领域技术人员知晓烷基化方法。例如，可以使用具有环己烯基的有机金属部分(如氯化锌)实现环己烯基环的添加。

适当的有机金属部分的非限制性名单包括有机镁化合物、有机锂化合物、有机锡化合物、有机铜化合物、有机锌和有机钯化合物、金属羰基、金属茂、卡宾配合物(carbine complex)以及有机准金属(如有机硼烷和有机硅烷)。在某些实施方案中，有机金属部分能够选自2-环己烯基-MgR⁴、2-环己烯基-ZnR⁴、2-环己烯基-Li、(2-环己烯基)_p-B(R⁴)_3-p和(2-环己烯基)_q-Sn(R⁴)_4-q；其中R⁴能够选自卤素或下列基团的取代的或未取代的变体：烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、异松蒎基、羟基、烷氧基或羰基烷氧基，其中若存在超过一个的R⁴，则R⁴基团能够任选地结合在一起以形成任选取代的环烷基(如9-BBN)、任选取代的环烯基、任选取代的杂烷基环或任选取代的杂烯基环；p能够是1至3的整数；并且q能够是1至4的整数。在实施方案中，有机金属部分能够为(2-环己烯基)_p-B(R⁴)_3-p。在某些实施方案中，有机金属部分能够为(2-环己烯基)_p-B(R⁴)_3-p，p是1，并且两个R⁴基团共同形成任选取代的环烷基。在实施方案中，有机金属部分能够是2-环己烯基-MgR⁴。在某些实施方案中，有机金属部分能够是2-环己烯基-MgR⁴并且R⁴是卤素(如氯)。

在某些实施方案中，有机金属部分能够为2-环己烯基-ZnR⁴。在实施方案中，2-环己烯基-ZnR⁴能够为2-环己烯基-ZnCl。

通式(XIII-1)和(XIV-1)化合物的示例性结构和立体化学包括：

如在方案9的步骤(1)中所示，如果存在，可以从通式(XIV-1)化合物中除去一个或多个保护基团部分。在某些实施方案中，能够使用适当的试剂除去PG¹、PG²和PG³。在实施方案中，PG¹、PG²和PG³能够几乎同时除去。例如，能够通过相同试剂除去PG¹、PG²和PG³。在另一实施方案中，能够顺序地除去PG¹、PG²和PG³。在某些实施方案中，PG¹和PG³能够被除去并且内酰胺氮能够保持被保护。所得到的具有被保护的内酰胺氮的通式(XV)化合物能够被用于形成本文所述的Salinosporamide A及其类似物。当Salinosporamide A或其类似物形成后，能够除去内酰胺氮上的保护基团。能够使用本领域技术人员已知的方法除去保护基团PG²。例如，能够使用一种或多种下列试剂除去PG²：2，3-二氯-5，6-二氰苯醌DDQ、硝酸铈铵(CAN)、TFA(三氟乙酸)和氢/Pd-C。类似地，能够在合成期间的任何适当的时间除去PG¹和PG³。在某些实施方案中，能够在4-元杂环环形成之前的任何时间除去PG³。同样地，能够在将期望的基团添加至C-13之前的任何时间除去PG¹。

如在方案9的步骤(1)中所示，能够使用本领域技术人员已知的方法形成4-元杂环环以获得通式(XV)化合物。例如，能够使用适当的碱(如BOPCl/吡啶、三乙胺)形成β-内酯以引发内酯化。在实施方案中，能够首先将C-15酯转化为羧酸、活化的酸(如酰基卤)或活化的酯(如对硝基苯基酯、五氟苯基酯、五氟乙基酯、三氟乙基酯、三氯乙基酯、硫代酸酯等等)，然后用适当的试剂处理以引发内酯化反应。在实施方案中，能够用适当的碱处理C-15羧酸以影响内酯化反应。

在实施方案中，通式(XIV-1)和(XV)化合物能够具有以下结构和立体化学：

在方案10中显示由通式(IX)化合物形成通式(XV)化合物的可选方法。在图4a和4c中显示该合成的实例。

方案10

如在方案10的步骤(g)中所示，能够通过使通式(IX)化合物与适当的氧化剂反应以形成5-元内酯。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。适当的氧化剂包括但不限于氯铬酸吡啶鎓(PCC)、KMnO₄、CrO₃、Na₂Cr₂O₇。在实施方案中，氧化剂能够为氯铬酸吡啶鎓(PCC)。随后能够使所得氧化的化合物进行分子内环化反应以形成通式(X-2)化合物。在某些实施方案中，能够将C-13伯醇氧化为醛。醛和C-3叔醇能够经由分子内环化反应一起反应以形成半缩醛。随后能够使半缩醛进一步氧化为内酯。在另一实施方案中，能够使C-13伯醇氧化为羧酸。随后能够使所得羧酸和C-3叔醇一起环化形成5-元内酯。在实施方案中，形成5-元内酯能够有利地防止不期望的副产物形成和/或简化期望化合物的分离。在某些实施方案中，通过用一种部分而不是多种保护基团来保护C-13和C-3羟基，形成5-元内酯能够将整个合成的步骤数目降至最少，所述多种保护基团需要被分别添加和/或分别除去。

通式(IX)和(X-2)化合物的结构和立体化学的实例如下：

类似于在方案9中显示的反应，能够使通式(X-2)化合物的缩醛胺基团开裂以形成通式(XI-2)化合物。在某些实施方案中，能够使用适当的酸(如三氟甲磺酸、HCl、PTSA、PPTS、TFA、樟脑磺酸)以使缩醛胺基团开裂。

在实施方案中，通式(X-2)和(XI-2)化合物可以具有以下结构和立体化学：

若需要或必要，能够用表示为PG²的适当保护基团部分保护通式(XI-2)化合物的内酰胺氮。如在方案10的步骤(i)中所示，适当的保护基团的实例包括但不限于苄基、取代的苄基、甲硅烷基或甲氧基甲基。如果内酰胺氮的保护不期望和/或不必要，则能够进行在方案10中显示的剩余步骤，其中用氢代替PG²，并且能够排除显示保护基团PG²添加和除去的步骤。如前所述，能够保护内酰胺以促进2-环己烯基部分的立体特异性添加。例如，通过用诸如任选取代的苄基的大保护基团来保护内酰胺氮，2-环己烯基环会添加至C-5以形成(S)-立构中心并在C-6形成(S)立构中心。在实施方案中，内酰胺氮上的保护基团能够为取代的苄基，如对甲氧基苄基。

通式(XI-2)和(XII-2)化合物的示例性结构和立体化学如下：

能够使用类似于上述方案9的步骤(j)和(k)的那些反应和条件来进行方案10中显示的步骤(j)和(k)。

在实施方案中，通式(XII-2)、(XIII-2)和(XIV-2)化合物能够具有以下结构和立体化学：

如在方案10的步骤(1)中所示，通式(XIV)化合物的5-元内酯能够开裂以形成通式(XVII)化合物。本领域技术人员知晓能够被用于使内酯开裂的方法和试剂。在实施方案中，能够使用适当的还原剂使5-元内酯开裂。适当的还原剂包括但不限于NaBH₄和LiAlH₄。在某些实施方案中，能够使用适当的还原剂(如NaBH₄)经由还原开环反应打开5-元内酯。在还原条件下内酯的开裂导致在C-13形成伯醇并在C-3形成叔醇。

在实施方案中，通式(XIV-2)和(XVII)化合物可以具有以下结构和立体化学：

如前所述，能够从通式(XVII)化合物开始，形成存在于通式(XV)化合物中的β-内酯。例如，能够使用适当的碱(如BOPCl/吡啶、三乙胺)形成内酯以引发内酯化。另外，如果内酰胺被保护，则能够使用适当的试剂和条件除去保护基团。用于除去保护基团PG²的适当试剂的实例包括但不限于2，3-二氯-5，6-二氰苯醌DDQ、硝酸铈铵(CAN)、TFA(三氟乙酸)和氢/Pd-C。或者，如果存在，则能够在例如添加环己烯基环以后的任何时候除去内酰胺氮保护基团。因此，能够使用诸如本文所述的那些的本领域技术人员已知的方法从通式(XIII-2)和(XIV-2)化合物除去表示为PG²的保护基团。在某些实施方案中，能够保持内酰胺氮被保护并能够使用本文所述的方法和试剂形成具有被保护的内酰胺氮的通式(XV)和(XVI)化合物的通用结构化合物。在其中通式(XV)和(XVI)化合物的通用结构化合物形成期间内酰胺氮保持被保护的情况下，能够使用本领域技术人员已知的方法在任何时候除去内酰胺氮保护基团。例如，能够在β-内酯环的形成之前，在β-内酯环的形成之后但在C-13羟基的置换之前，或在C-13羟基的置换之后除去内酰胺氮。

通式(XVII)和(XV)化合物的结构和立体化学的实例包括：

如在方案11中所示并在以下所述，还能够从通式(IX)化合物开始合成通式(XV)化合物。在图4a和4d中显示由通式(IX)化合物合成通式(XV)化合物的一实例。

方案11

如在方案11中所示，通式(IX)化合物C-3叔醇的氧和C-13能够一起环化形成半缩醛。在实施方案中，能够将通式(IX)化合物的C-13伯醇氧化为醛。随后能够使醛和C-3仲醇一起反应并环化以形成半缩醛。在实施方案中，用于由通式(IX)化合物获得通式(X-3)化合物的方法包括使通式(IX)化合物与适当的氧化剂或氧化剂组合反应，所述氧化剂或氧化剂组合例如Dess-Martin过碘烷、TPAP/NMO、Swern氧化剂、PCC和PDC。在实施方案中，形成半缩醛能够有利地防止不期望的副产物形成和/或简化期望化合物的分离。在某些实施方案中，R¹基团能够为氢、未取代的或取代的C_1-6烷基或者未取代的或取代的芳基。在实施方案中，R¹基团能够为叔丁基。在某些实施方案中，R²能够选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。在某些实施方案中，R²能够为未取代的或取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够为甲基。

任选地，能够通过使用表示为PG⁴的适当的保护基团保护半缩醛的羟基以将半缩醛转化为缩醛。适当的保护基团包括但不限于取代的或未取代的芳基羰基(如苯甲酰基)；取代的或未取代的烷基羰基(如乙酰基)；取代的或未取代的芳基烷基羰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；取代的甲基醚(如甲氧基甲基)；取代的乙基醚；取代的或取代的苄基(如苄基、4-甲氧基苄基)；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯、碳酸酯(如甲氧基甲基碳酸酯)；以及磺酸酯(如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯)。在实施方案中，保护基团PG⁴能够为苄基。如果半缩醛的羟基未被保护，则能够根据方案11中所示的步骤，排除表示为PG⁴的保护基团的添加和除去，由通式(IX)化合物获得通式(XV)化合物。

通式(IX)和(X-3)化合物的实例包括以下所列：

如在步骤(h)中所示，能够使通式(X-3)化合物的缩醛胺基团开裂以形成通式(XI-3)化合物。在某些实施方案中，能够使用适当的酸(如三氟甲磺酸、HCl、PTSA、PPTS、TFA、樟脑磺酸)使缩醛胺基团开裂。

在某些实施方案中，通式(X-3)和(XI-3)化合物能够为以下显示的结构和立体化学：

在某些实施方案中，若期望和/或必要，能够用适当的保护基团(表示为PG²)保护通式(XI-3)化合物的内酰胺氮。适当的保护基团包括但不限于苄基、取代的苄基、叔丁氧基羰基(t-Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、甲硅烷基或甲氧基甲基。如果内酰胺氮的保护不期望和/或不必要，则能够进行在方案11中显示的剩余步骤，其中用氢代替PG²，并且能够排除显示保护基团PG²添加和除去的步骤。如前所述，能够保护内酰胺氮以促进2-环己烯基部分的立体特异性添加，以便添加2-环己烯基以在C-5形成(S)-立构中心。此外，保护内酰胺氮还能够在C-6建立(S)立构中心。在实施方案中，内酰胺氮上的保护基团能够为任选取代的苄基，如对甲氧基苄基。

通式(XI-3)和(XII-3)化合物的示例性结构和立体化学如下：

形成缩醛环后，方案11中的步骤(j)和(k)能够如方案10中步骤(j)和(k)所述类似地进行。在实施方案中，通式(XIII-3)和(XIV-3)化合物能够具有以下结构和立体化学：

对于方案11中显示的步骤(1)，能够除去存在于缩醛环中的表示为PG⁴的任何保护基团并能够使用本领域技术人员已知的还原方法和试剂打开环以获得与C-13连接的羟基和与C-3连接的另一羟基。在某些实施方案中，当PG⁴为苄基时，能够使用金属钠和液态铵除去苄基。在实施方案中，能够使用诸如硼氢化钠的适当还原剂使缩醛环开裂：

为了获得通式(XV)化合物，能够经由内酯化反应从通式(XVII)化合物开始形成4-元杂环环。已经在前面描述了用于引发内酯化反应的方法。在实施方案中，能够使用适当的碱(如BOPCl/吡啶、三乙胺)形成β-内酯以引发内酯化。另外，如果内酰胺氮被保护，能够使用适当的试剂和条件除去保护基团。在某些实施方案中，能够在例如添加环己烯基环以后的任何时候除去内酰胺氮保护基团。因此，能够使用诸如本文所述的那些的本领域技术人员已知的方法从通式(XIII-3)和(XIV-3)化合物除去表示为PG²的保护基团。在某些实施方案中，能够保持内酰胺氮被保护并能够使用本文所述的方法和试剂形成具有被保护的内酰胺氮的通式(XV)和(XVI)化合物的通用结构化合物。在其中通式(XV)和(XVI)化合物的通用结构化合物形成期间内酰胺氮保持被保护的情况下，能够使用本领域技术人员已知的方法在任何时候除去内酰胺氮保护基团。例如，能够在β-内酯环的形成之前，在β-内酯环的形成之后但在C-13羟基的置换之前，或在C-13羟基的置换之后除去内酰胺氮。

如在方案12中所示，能够通过置换通式(XV)化合物的伯羟基将通式(XV)化合物进一步转化以形成通式(XVI)化合物，其中X能够为卤素(如F、Cl、Br和I)、

方案12

通式(XV)和(XVI)化合物结构和立体化学的实例如下：

在一实施方案中，能够通过通式(XV)化合物的氯化合成Salinosporamide A。

能够反转通式(XVI-A-2)化合物的仲羟基的立体化学(如通过Mitsunobu变换)以形成通式(XVI-A-1)化合物。

在一实施方案中，能够由具有通式(XVI-A-2)结构和立体化学的化合物合成Salinosporamide A，其中X是Cl，如下所示：

或者，能够经由多步方法反转仲羟基的立体化学，例如如在方案13中所示，通过将仲羟基氧化成酮随后将所述酮还原成具有相反立体化学的仲羟基。在一方法中，能够用适当的氧化剂(如Dess-Martin过碘烷、TPAP/NMO、Swern氧化剂、PCC或PDC)氧化通式(XVI-A-2)化合物以形成通式(XVIII)化合物。随后能够使用诸如硼氢化钠的适当化学试剂将通式(XVIII)化合物还原成通式(XVI-A-1)化合物。在某些实施方案中，可经由选择性酶变换实现还原。在实施方案中，还原酶是酮还原酶，如KRED-EXP-C1A和/或KRED-EXP-B1Y。

方案13

在另一实施方案中，能够由具有通式(XVI-A-2)结构和立体化学的化合物合成Salinosporamide A，其中X是Cl，如下所示：

此外，能够在向通式(XIII)化合物添加环己烯基基团后的任何时候反转C-5仲羟基的立体化学。例如，能够在通式(XIV)、(XV)或(XVII)化合物中反转仲羟基的立体化学。在实施方案中，能够在如本文所述的一步法中(如通过Mitsunobu变换)反转仲羟基的立体化学。反转也能够发生在多步法中。本文公开了用于反转C-5立体化学的方法。

能够使用方案14-20中所示的一种或多种方法合成Salinosporamide A及其另外的类似物。在方案14-20中，R¹和R²能够为本文以上所述的任何取代基。

方案14

如在方案14中所示，能够以在方案2-4中所示的类似方式通过用具有结构R³-Y的化合物代替烯丙基溴获得通式(II)化合物的类似物，其中Y能够为适当的离去基团；并且R³能够选自未取代的或取代的C_1-24烷基、未取代的或取代的C_1-24烯基、未取代的或取代的C_1-24炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C_3-24环烷基、未取代的或取代的C_3-24环烯基、未取代的或取代的C_3-24环炔基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)。在某些实施方案中，R³能够为取代的C_1-24烷基。在实施方案中，取代的C_1-24烷基可以用卤素、三氟甲烷磺酸酯、烯丙基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烯丙基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基和杂芳基磺酰基氧基取代。作为由Y表示的离去基团，在某些实施方案中，Y能够为卤素或三氟甲烷磺酸酯。

方案15

能够使用类似于获得通式(III-1)化合物的条件将通式(XIX)化合物与通式(I)化合物反应以形成通式(XX)化合物。能够将通式(XX)化合物脱保护以形成通式(XXI)化合物。用于除去乙酰基保护基团的方法为本领域技术人员所知晓。例如，本文描述了适当的方法，如用于由通式(III-1)化合物获得通式(IV)化合物的那些。

能够使用本领域技术人员已知的方法由通式(XXI)化合物合成通式(XXII)化合物。在某些实施方案中，能够用适当的碱处理通式(XXI)化合物以引起分子内羟醛缩合反应并获得通式(XXII)化合物。通式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)和(XXII)化合物的结构和立体化学实例如方案15中所示。

方案16

还能够根据方案16中所示的变换获得通式(XXII)化合物。使用上述条件并从乙酰乙酸和通式(I)化合物或者双烯酮和通式(I)化合物开始，能够获得通式(III-2)化合物。能够经由烷基化反应和分子内羟醛反应由通式(III-2)化合物和R³-Y获得通式(XXIII)化合物。如之前所讨论的，能够使用诸如与通式(V)化合物合成相关的本文所述那些的适当的碱引发分子内羟醛反应。随后能够将通式(XXIII)化合物转化为通式(XXII)化合物。能够通过使用适当的碱将通式(XXIII)化合物脱水以在C-2和C-3之间形成双键。适当的碱为本领域技术人员所知晓。例如，脒碱，如DBU和DBN。或者，在某些实施方案中，能够通过通式(III-2)化合物、R³-Y和碱的反应获得通式(XXII)化合物。能够在碱的存在下，经由分子内羟醛反应和烷基化反应由上述试剂合成通式(XXII)化合物。如前所述，烯丙基溴(烷基化试剂)和脒化合物(碱)能够用于由通式(III-2)化合物获得通式(XXII)化合物。方案16中还示出通式(I)、(XXII)和(XXIII)化合物的结构和立体化学实例。

方案17

通式(XXII)化合物能够被用于获得通式(VII)化合物。在某些实施方案中，能够经由氧化/还原方法学由通式(XXII)化合物合成通式(VII)化合物。例如，可以使用适当的氧化剂(如臭氧、四氧化锇和高碘酸钠)将包括在通式(XXII)化合物R³基团内的双键、三键或芳香环氧化为醛。使用诸如NaBH₄、LiAlH₄或氢化二异丁基铝(DIBALH)的适当的还原剂将醛还原为醇以获得通式(VII)化合物。在某些实施方案中，R³能够选自下列基团之一：其中Ar能够为未取代的或取代的芳基、Het能够为未取代的或取代的杂芳基；并且R⁵表示氢或取代定义下列出的任一取代基。在某些实施方案中，R⁵能够选自氢、未取代的或取代的C_1-24烷基、未取代的或取代的C_1-24烯基、未取代的或取代的C_1-24炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C_3-24环烷基、未取代的或取代的C_3-24环烯基、未取代的或取代的C_3-24环炔基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)。在实施方案中，R⁵能够为氢。在某些实施方案中，R³能够为取代的C_1-24烷基。在实施方案中，取代的C_1-24烷基可以被卤素、三氟甲烷磺酸酯、烯丙基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烯丙基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基和杂芳基磺酰基氧基取代。能够使用本文所述的方法学，如关于方案8、9、10、11、12和13所描述的那些，使用由通式(XXII)化合物获得的通式(VII)化合物来合成通式(VIII)、(IX)、(X-1)、(X-2)、(X-3)、(XI-1)、(XI-2)、(XI-3)、(XII-1)、(XII-2)、(XII-3)、(XIII-1)、(XIII-2)、(XIII-3)、(XIV-1)、(XIV-2)、(XIV-3)、(XVII)、(XVIII)、(XV)和(XVI)化合物。

方案18

通式(XXII)化合物还能够被用于形成通式(XXIV)化合物。能够以与通式(VIII)环氧化物类似的方式合成通式(XXIV)化合物的环氧化物。在某些实施方案中，能够将通式(XXII)化合物氧化以形成包括C-2和C-3在内的环氧化物。在实施方案中，环氧化物的形成在C-2建立(R)-立构中心并在C-3建立(R)-立构中心。环氧化物的形成能够立体特异性地促进在最终化合物中建立期望的立体化学。能够使用诸如还原剂的一种或多种适当的试剂以使通式(XXIV)化合物的环氧化物环开裂。在实施方案中，环氧化物的开裂在C-2建立(R)-立构中心并在C-3建立(S)-立构中心。通过在C-2和C-3建立期望的手性，可以避开产生期望立体化学和C-2和/或C-3所需的附加步骤。方案18中还示出通式(XXII)、(XXIV)和(XXV)化合物的结构和立体化学的实例。

方案19

如在方案19中所示，能够用保护基团部分PG⁵保护通式(XXV)化合物的叔羟基以形成通式(XXVI)化合物。能够使用的保护基团的实例包括但不限于以下所述：取代的或未取代的芳基羰基(如苯甲酰基)；取代的或未取代的烷基羰基(如乙酰基)；取代的或未取代的芳基烷基羰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；取代的甲基醚(如甲氧基甲基)；取代的乙基醚；取代的或取代的苄基(如苄基、4-甲氧基苄基)；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯、碳酸酯(如甲氧基甲基碳酸酯)；以及磺酸酯(如甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯)。

能够使用酸使(XXVI)化合物的缩醛胺开裂以形成通式(XXVII)化合物。适当酸的实例包括但不限于三氟甲磺酸、HCl、PTSA、PPTS、TFA和/或樟脑磺酸。如本文所讨论的，可以用保护基团PG⁶保护内酰胺氮以形成通式(XXVIII)化合物。本文描述了适当保护基团的实例。在某些实施方案中，PG⁶能够为苄基、取代的苄基、甲硅烷基或甲氧基甲基。在实施方案中，内酰胺氮被保护，以便将2-环己烯基环添加至C-5以形成(S)-立构中心。如前所讨论的，内酰胺氮的保护还能够帮助在C-6建立(S)-立构中心。或者，能够在缩醛胺开裂后保护C-3上的叔羟基。例如，叔羟基能够保持未被保护并且能够如本文所述使缩醛胺开裂。当缩醛胺开裂后，诸如本文所述那些的适当保护基团能够被用于保护C-3上的叔羟基并形成通式(XXVIII)化合物。

方案19a

能够将C-5上的伯醇氧化以形成通式(XXIX)化合物。氧化剂非限制性名单包括Dess-Martin过碘烷、TPAP/NMO、Swern氧化剂、PCC或PDC。能够将环己烯基环添加至通式(XXIX)化合物的C-5位置以形成通式(XXX)化合物。用于添加环己烯基环的方法为本领域技术人员所知晓。在某些实施方案中，能够经由烷基化反应添加环己烯基环。在实施方案中，烷基化反应利用有机金属部分。本文描述了适当的有机金属部分。在实施方案中，有机金属部分能够为有机镁化合物。

如果存在，能够使用本领域技术人员已知的方法除去保护基团，并能够使用适当的方法学形成4-元杂环环以获得通式(XXXI)化合物。例如，能够使用适当的碱(如BOPCl/吡啶、三乙胺)形成β-内酯以引发内酯化。在实施方案中，能够首先将C-15酯转化为羧酸、活化的酸(如酰基卤)或活化的酯(如对硝基苯基酯、五氟苯基酯、五氟乙基酯、三氟乙基酯、三氯乙基酯、硫代酸酯等等)，然后用适当的试剂处理以引发内酯化反应。在实施方案中，能够用适当的碱处理C-15羧酸以影响内酯化反应。在方案19中还显示了通式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)化合物结构和立体化学的实例。在以下方案20中显示了化合物(XXX)和(XXXI)结构和立体化学的附加实例。

如果叔羟基未被保护，则仍能够使用以上所述的条件和试剂获得通式(XXXI)化合物。同样地，如果内酰胺氮未被保护，则仍能够使用以上所述的条件和试剂获得通式(XXXI)化合物。PG⁵和PG⁶的除去能够在通式(XXXI)化合物合成中的任何适当的点发生。例如，能够在添加环己烯基环后的任何时候，除去内酰胺氮保护基团。类似地，能够在4-元杂环环形成之前的任何时候除去叔羟基保护基团PG⁶。

方案20

如果C-5为(R)-立构中心，则能够使用本文所述的方法，将立构中心反转为(S)-立构中心。例如，能够使用诸如本文所述的那些的一步或多步法将C-5的手性反转。

能够利用多种取代基而不是添加2-环己烯基以形成Salinosporamide A类似物。如在方案21中所示，能够将R⁶添加至通式(XIII-1)、(XIII-2)、(XIII-3)或(XXIX-1)化合物，其中R⁶能够选自未取代的或取代的C₁-C₂₄烷基、未取代的或取代的C₂-C₂₄烯基、未取代的或取代的C₂-C₂₄炔基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烯基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环炔基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂环基(C_1-6烷基)；以及其中已经在本文前面定义了R³、R²、PG¹、PG²、PG³、PG⁴、PG⁵和PG⁶。在某些实施方案中，R⁶能够选自未取代的或取代的C₁-C₁₂烷基、未取代的或取代的C₂-C₁₂烯基、未取代的或取代的C₂-C₁₂炔基、未取代的或取代的C₃-C₁₂环烷基、未取代的或取代的C₃-C₁₂环烯基、未取代的或取代的C₃-C₁₂环炔基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的C₃-C₁₂环烷基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂环基(C_1-6烷基)。在实施方案中，R⁶能够为C_1-24烷基。在实施方案中，C_1-24烷基能够为异丙基。在方案21中还分别显示了通式(XIII-1)、(XIII-2)、(XIII-3)和(XXIX-1)化合物，以及添加R⁶后它们各自的产物通式(XXXII-1)、(XXXII-2)、(XXXII-3)和(XXXIII)化合物的结构和立体化学的实例。

方案21

通式(XXXII-1)、(XXXII-2)、(XXXII-3)和(XXXIII)化合物结构和立体化学的附加实例如下：

用于将R⁶部分添加至通式(XIII-1)、(XIII-2)、(XIII-3)和(XXIX-1)化合物的多种方法为本领域技术人员所知晓。在某些实施方案中，能够使用诸如本文所述的那些的有机金属部分来添加R⁶。适当有机金属部分的非限制性名单包括有机镁化合物、有机锂化合物、有机锡化合物、有机铜化合物、有机锌和有机钯化合物、金属羰基、金属茂、卡宾配合物以及有机准金属(如有机硼烷和有机硅烷)。在某些实施方案中，有机金属部分能够选自R⁶-MgR⁷、R⁶-ZnR⁷、R⁶-Li、(R⁶)_s-B(R⁷)_3-s和(R⁶)_t-Sn(R⁷)_4-t；其中R⁷能够选自卤素或以下基团的取代的或未取代的变体：烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、异松蒎基、羟基、烷氧基和羰基烷氧基，其中若存在超过一个的R⁷，则R⁷基团能够任选地结合在一起以形成任选取代的环烷基(如9-BBN)、任选取代的环烯基、任选取代的杂烷基环或任选取代的杂烯基环；s能够是1至3的整数；并且t能够是1至4的整数。

添加R⁶之后，能够经由关于方案9、10、11、12、13和19所讨论的方法学，使用通式(XXXII-1)、(XXXII-2)、(XXXII-3)和(XXXIII)化合物以形成Salinosporamide A类似物。例如，能够以任何适当的顺序，除去通式(XXXII-1)、(XXXII-2)、(XXXII-3)和(XXXIII)化合物上的任何保护基团，并且能够使用包括本文所述的那些在内的本领域技术人员已知的方法形成4-元杂环环。诸如通式(XXXIV)和(XXXV)化合物的所得化合物能够具有在方案22中显示的结构和立体化学。如果期望或必要，能够使用本文所述的一种或多种方法将C-5的手性反转。如之前所讨论的，能够在任何时候除去存在于通式(XIII-1)、(XIII-2)、(XIII-3)和(XXIX-1)化合物中的任何保护基团。另外，能够在将R⁶基团添加至通式(XIII-1)、(XIII-2)、(XIII-3)和(XXIX-1)化合物之后的任何时候，将C-5仲羟基的立体化学反转。

方案22

通式(XXXIV)和(XXXV)化合物结构和立体化学的附加实例如下所示。

如在方案23中所示，能够通过置换与C-13连接的羟基获得另外的Salinsporamide A类似物。通式(XXXIV)和(XXXVI)化合物结构和立体化学的实例如下所示，其中R⁶和X已经在本文的前面定义。

方案23

有关能够使用的条件和试剂的附加信息公开于2007年2月27日授权的第7,183,417号美国专利；2007年4月6日提交的第11/697,689号和2006年5月16日提交的第11/434,698号美国申请；2005年4月11日提交的第PCT/US2005/012113号国际申请以及以下论文中：Margalef et al.Tetrahedron(2008)64(34)7896-7901和Takahashi et al.，Angew.Chemie，Int.Ed.(2008)47，1-4。

实施例

在以下实施例中进一步详细地公开了实施方案，其决非旨在限制权利要求的范围。

实施例1

合成(I-B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于室温下向含(R)-丝氨酸甲酯盐酸盐(25g，160.67mmol)的戊烷(800mL)的悬浮液中加入叔丁醛(20.73g，241mmol)和Et₃N(17.85g，176.74mmol)。使用Dean-Stark仪器将反应混合物在50℃下回流15小时。将得到的反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并用戊烷(2×40mL)洗涤硅藻土滤饼。将合并的滤液减压浓缩并在高真空下干燥以得到澄清的油状产物I-B(24.5g，131mmol，81.5％收率)，其能够不经进一步纯化而使用。化合物I-B用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)表征。参见图7。

实施例2

合成化合物(II)的酯前体

方法A

于0℃下向乙酰乙酸叔丁酯(30g，0.19mol)的干燥THF(800mL)溶液中加入t-BuOK(23.41g，95％ w/w，0.21mol)并将溶液搅拌约15分钟。加入烯丙基溴(18.39g，0.152mol)并将溶液在0℃下再搅拌15分钟。然后使反应混合物升至室温并在N₂气氛下搅拌约5小时。然后将上述反应混合物冷却至0℃，用H₂O(300mL)猝灭，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗产物用硅胶快速色谱(5cm ID×45cm)纯化，使用100％己烷(1.5L)至1.5％EtOAc/己烷(3L)至2.5％ EtOAc/己烷(1L)至4％ EtOAc/己烷(700mL)的溶剂梯度以得到纯的产物(14.5g，0.073mol，38.5％收率)。或者，通过在高真空(12mm Hg)下分馏(130℃油浴，90-95℃ bp)而纯化粗产物以得到产物-化合物II的酯前体(66％收率)。

方法B

于0℃下向t-BuOK(50g，95％ w/w，0.42mol)的干燥THF(1.5L)溶液中加入乙酰乙酸叔丁酯(65g，0.41mol)并将溶液在N₂气氛下搅拌约15分钟。缓慢加入烯丙基溴(47g，0.39mol)并将溶液在0℃下搅拌约20小时。使反应混合物升至室温并再搅拌15小时。然后在0℃下将反应混合物用H₂O(1L)猝灭，并用EtOAc(3×0.5mL)萃取。将有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩。通过在高真空(12mm Hg)下分馏(130℃油浴，90-95℃ bp)而纯化粗产物以得到产物-化合物II的酯前体(54g，0.27mol，66％收率)。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)(δ)：5.68(m，1H)，5.03(br dd，J＝1，17Hz，1H)，4.97(br dd，J＝1，10Hz，1H)，3.35(t，J＝7.51H)，2.48(br t，J＝7.0，2H)，2.16(s，3H)，1.39(s，9H)。参见图8。

实施例3

合成化合物(II)被保护的酯前体

向酯前体(45g，0.23mol)的己烷(1.6L)溶液中加入乙二醇(70.5g，1.15mol)和PPTS(2.85g，0.011mol)。使用Dean-Stark仪器将反应混合物在95℃下回流6天(注：每两天向反应混合物中加入28.5g，0.46mol的乙二醇以维持其浓度)，然后冷却至室温。然后将反应混合物用800μL的Et₃N中和并用H₂O(500mL)稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到产物-化合物II被保护的酯前体(44g，0.18mmol，80％收率)，其能够不经纯化而用于下一步骤。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)(δ)：5.72(m，1H)，5.06(dd，J＝1，17Hz，1H)，4.97(d，J＝10Hz，1H)，3.94(m，4H)，2.60(dd，J＝3.6，11.5Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.29(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38(s，3H)。参见图9。

实施例4

合成化合物(II)

于0℃下向被保护的酯前体(28g，0.115mol)的CH₂Cl₂(28mL)溶液中加入三氟乙酸(纯TFA，56mL，0.727mol)并将溶液搅拌约5分钟。然后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用CH₂Cl₂(400mL)稀释并用冰水(3×300mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，减压浓缩并在高真空下干燥约1小时(以除去残留的TFA)以得到淡黄色油状产物化合物II(15.5g，0.083mol，72％收率)，其能够不经纯化而用于下一步骤。化合物II用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)表征：¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)(δ)：5.77(m，1H)，5.10(br dd，J＝1，17Hz，1H)，5.02(br d，J＝10Hz，1H)，4.00(m，4H)，2.76(dd，J＝3.8，11.0Hz，1H)，2.43(m，2H)，1.41(s，3H)。参见图10。

实施例5

合成化合物(III-1B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于0℃下向化合物II(4.8g，25.81mmol)的干燥CH₂Cl₂(200mL)溶液中加入Et₃N(7.82g，77.42mmol)和甲烷磺酰氯(5.89g，51.62mmol)并将溶液搅拌约10分钟。然后加入化合物I-B(5.31g，28.4mmol)，使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌约15小时。随后将反应混合物用H₂O(200mL)猝灭并用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到作为两种非对映异构体混合物(3∶2)的III-1B。参见图11b。将粗产物通过硅胶快速色谱(3cm ID×30cm)纯化，使用19∶1(500mL)至9∶1(500mL)至17∶3(500mL)至4∶1(1.5L)至3∶1(1L)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到产物-化合物III-1B(6g，16.9mmol，65.5％收率)。将化合物III-1B用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和LC-MS表征。参见图11a和11b。MS(ESI)m/z 356[M+H]⁺。

实施例6

合成化合物(IV-B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

方法A：向化合物III-1B(6g，16.9mmol)的CH₃CN(350mL)溶液中加入碘化钠(3.3g，21.97mmol)和七水合氯化铈(III)(9.45g，25.35mmol)并将反应混合物在60-65℃下搅拌4小时(能够用LC-MS监测反应进程)。然后将上述反应混合物用水(200mL)猝灭并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层(不透明的)减压浓缩以除去全部CH₃CN/EtOAc，留下约20mL的H₂O(可溶于CH₃CN的部分)，将其进一步用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到产物IV-B(4.4g，14.2mmol，83.5％收率)，其为两种非对映异构体的混合物(3∶2)。参见图12e。若需要，能够将产物不经纯化而用于下一步骤。将化合物IV-B用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和NOESY(CDCl₃，500MHz)表征。参见图12a和12b。MS(ESI)m/z 312[M+H]⁺。将产物的一部分用反相HPLC进一步纯化，使用C-18柱(150mm×21mm)以及40％乙腈H₂O水溶液的等度溶剂体系在14.5mL/min的流速下得到单一的作为纯样品的非对映异构体IV-B1和IV-B2。非对映异构体IV-B1和IV-B2用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)表征。参见图12c和12d。

化合物IV-B1：¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)(δ)：5.73(m，1H)，5.34(s，1H)，5.12(m，1H)，5.05(d，J＝10.1Hz，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，1H)，4.53(d，J＝8.2Hz，1H)，3.90(t，J＝7.6Hz，1H)，3.80，(s，3H)，3.67(t，J＝7.6Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.27(s，3H)，0.91(s，9H)；MS(ESI)m/z 312[M+H]⁺。

化合物IV-B2：¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)(δ)：5.76(m，1H)，5.28(s，1H)，5.18(br d，J＝17.3Hz 1H)，5.08(d，J＝10.1Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.52(d，J＝8.2Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.81，(m，1H)，3.76(s，3H)，2.88(m，1H)，2.63(m，1H)，2.21(s，3H)，0.86(s，9H)；MS(ESI)m/z 312[M+H]⁺。

方法B：将含化合物III-1B(175mg，0.493mmol)和碘(12.52mg，0.0493mmol)的混合物的丙酮(20mL)于56℃下回流1小时。然后将反应混合物冷却至RT，减压除去丙酮，并将粗反应产物溶于CH₂Cl₂(20mL)。将CH₂Cl₂溶液依次用5％硫代硫酸钠水溶液(10mL)、H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将得到的有机相用Na₂SO₄干燥，减压浓缩并通过硅胶活塞柱(2.5cm ID×6cm)纯化，使用19∶1(50mL)至9∶1(100mL)至4∶1(100mL)至3∶1(100mL)至7∶3(100mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到产物-化合物IV-B(97mg，0.312mmol，63.3％收率)。

方法C：将含化合物III-1B(500mg，1.40mmol)和LiBF₄(200mg，2.1mmol)的混合物的CH₃CN(6mL，湿的，含2％ H₂O)于70℃下搅拌1.5至2小时(能够通过LC-MS监测反应进程)。然后将上述反应混合物迅速冷却至0℃，通过短硅胶塞过滤并减压浓缩。将产物通过硅胶柱色谱(1.25cm ID×5cm)纯化，使用19∶1(50mL)至9∶1(50mL)至4∶1(50mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到纯化的产物-化合物IV-B(260mg，0.84mmol，60％收率)。

实施例7

合成化合物(VI-B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于RT下向化合物IV-B(26g，83.6mmol)的干燥THF(2.7L)溶液中加入t-BuOK(4.68g，41.8mmol)。在N₂气氛下将反应混合物在RT下搅拌15分钟，然后用H₂O(900mL)猝灭并用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将反应混合物溶于1∶1的乙醚∶己烷(各75mL)并转移至结晶盘，将其放置并结晶。1小时后，倾出母液以分离晶体(第一次收获)。将晶体用乙醚(2×10mL)和己烷(2×10mL)洗涤。将合并的母液和洗涤液减压浓缩并再次溶于1∶1的乙醚∶己烷(各50mL)并重复如上所述结晶过程的结晶过程。倾出母液以分离晶体(第二次收获)。将母液在硅胶快速柱(30×4cm)上进行色谱分离，使用19∶1(500mL)至9∶1(1L)至17∶3(500mL)EtOAc/己烷的溶剂梯度以得到化合物VI-B。

化合物VI-B：¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)(δ)：5.81(m，1H)，5.04(br dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.74(s，3H)，3.18(d，J＝8.5Hz，1H)，2.97(t，J＝6.5Hz，1H)，1.83(s，3H)，0.91(s，9H)。参见图13。¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)(δ)：178.4，170.0，151.9，133.4，132.8，116.1，96.9，78.0，70.5，52.9，35.2，27.6，24.7，12.1。参见图14。MS(ESI)m/z 294[M+H]⁺。

实施例8

合成化合物(VI-B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

将化合物V-B(8mg，0.026mmol)的三氟乙酸酐(TFAA，0.10mL)溶液于60℃下回流16小时。然后将反应混合物冷却至25℃并减压浓缩。通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至20％)将粗残余物纯化以得到化合物VI-B(7mg，0.024mmol，92.3％收率)。MS(ESI)m/z 294[M+H]⁺。

实施例9

合成化合物(VII-B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

方法A：向化合物VI-B(40mg，0.14mmol)的THF/H₂O(1∶1，1.0mL)溶液中加入NMO(50％ w/w水溶液，0.10mL，0.42mmol)和OsO₄(2-甲基-2-丙醇中2.5％ wt.％，108μL，7μmol)。将得到的混合物在5℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入NaIO₄(150mg，0.70mmol)和磷酸盐缓冲液(pH 7.0，5mL)并在室温下再搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释并用水(2×2mL)、Na₂SO₃饱和水溶液(2mL)和盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，减压浓缩并通过高真空干燥。将粗残余物再次溶于THF/H₂O((2∶1；3mL)中，然后添加NaBH₄(16mg，0.42mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(2×2mL)随后用CH₂Cl₂(3×2mL)萃取。将有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩以获得粗残余物，将其通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到化合物VII-B(33mg，0.11mmol，78％总收率)。将化合物VII-B用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图15和16。MS(ESI)m/z 298[M+H]⁺。

方法B：将化合物VI-B(1.0g，3.40mmol)的THF(20mL)溶液用臭氧在-80℃下处理0.5小时(通过OL80F臭氧化设备产生O₃并通过TLC监测臭氧分解反应进程)。在-80℃下向该反应混合物中添加NaBH₄(0.64g，17.0mmol)随后添加MeOH(5ml)，然后，将反应混合物缓慢地升温至25℃并在该温度下搅拌30分钟。将上述反应混合物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)随后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。将有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，20％至80％)纯化以得到VII-B(750mg，2.53mmol，74％收率)并回收部分起始原料VI-B(150mg，0.51mmol)。MS(ESI)m/z 298[M+H]⁺。

实施例10

合成化合物(VIII-B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

向Triton B的浓缩悬浮液(甲醇中的80wt％的苄基三甲基氢氧化铵，1.41g，8.42mmol)中添加THF(0.5mL)和叔丁基过氧化氢溶液(癸烷中5-6M，4.21mL，21.04mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将化合物VII-B(1.25g，4.21mmol)的THF(0.1mL)溶液添加至上述反应混合物中并在室温下搅拌18小时。将反应混合物直接地减压浓缩以获得粗残余物，将其通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到化合物VIII-B(130mg，0.42mmol，10％收率)和一些起始原料VII-B(620mg，2.08mmol)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图17和18。通过NOESY证实立体化学。参见图19。MS(ESI)m/z 314[M+H]⁺。

实施例11

合成化合物(X-1B)(PG ¹ ＝Bz，R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于-80℃下向化合物VIII-B(150mg，0.48mmol)的THF/MeOH(1∶1，2.0mL)溶液中添加碘化钐(II)(THF中0.1M，14.4mL，1.44mmol)并将反应混合物于该温度下搅拌30分钟。然后将反应用NaHCO₃(10mL)和Na₂S₂O₃的水溶液猝灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩并通过高真空干燥以得到作为粗残余物的化合物IX-B。将粗残余物再次溶于CH₂Cl₂(3mL)中，添加吡啶(116μL，1.44mmol)，随后添加诸如苯甲酰氯(BzCl，100μL，0.86mmol)的适当的保护基团反应物。将得到的反应混合物在室温下搅拌15小时。然后将该反应混合物直接地减压浓缩并将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到化合物X-1B(PG¹＝Bz)(190mg，0.45mmol，来自VIII-B的94％总收率)。将化合物X-1B(PG¹＝Bz)用¹HNMR和¹³C NMR谱图表征。参见图20和21。还通过NOESY证实了化合物X-1B(PG¹＝Bz)的立体化学。参见图22。MS(ESI)m/z 420[M+H]⁺。

实施例12

合成化合物(XI-1B)(PG ¹ ＝Bz，R ² ＝甲基)

向化合物X-1B(PG¹＝Bz)(15mg，36μmol)的CF₃CH₂OH(0.5mL)溶液中添加1，3-丙烷二硫醇(500μL)和催化量的HCl水溶液(12N，2μL)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，减压浓缩并随后将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，20％至80％)纯化以得到化合物XI-1B(PG¹＝Bz)(11mg，31μmol，87％)。通过¹H和¹³C NMR表征了产物。参见图23和24。MS(ESI)m/z 352[M+H]⁺。

实施例13

合成化合物(X-2B)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

向含干燥的4A分子筛(0.10g)的化合物IX-B(32.0mg，0.10mmol)的CH₂Cl₂(0.5mL)溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(PCC，88mg，0.40mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，减压浓缩，然后将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到内酯化合物X-2B(25mg，0.08mmol，80％收率)，将其在4℃下于乙基醚/己烷(3∶1，4.0mL)中结晶。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征，参见图25和26，并通过X射线晶体学证实了立体化学，参见图27；MS(ESI)m/z312[M+H]⁺。因此，能够使用实施例1-12中的方法和材料建立C-2和C-3碳中心的立体化学。

实施例14

合成(I-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于室温下向含L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.88g，0.012mmol)的戊烷(30mL)的悬浮液中加入叔丁醛(1.57g，0.018mmol)和Et₃N(1.47g，0.015mmol)。使用Dean-Stark仪器将反应混合物在50℃下回流15小时。将得到的反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并用戊烷(2×10mL)洗涤硅藻土滤饼。将合并的滤液减压浓缩并在高真空下干燥以得到澄清的油状化合物I-A(1.95g，0.01mmol，86.9％收率)，其能够不经进一步纯化而使用。将化合物I-A用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)表征。参见图28和29。

实施例15

合成化合物(III-1A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于0℃下向化合物II(1.0g，5.32mmol)的干燥CH₂Cl₂(15mL)溶液中加入Et₃N(2.22mL，15.96mmol)和甲烷磺酰氯(0.82mL，10.6mmol)并将溶液搅拌约10分钟。然后加入化合物I-A(1.09g，5.85mmol)；使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌约15小时。随后将反应混合物用H₂O(25mL)猝灭并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到作为两种非对映异构体混合物的III-1A。将粗产物通过硅胶快速色谱(3cm ID×30cm)纯化，使用9∶1(50mL)至4∶1(50mL)至3∶1(100mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到作为非对映异构体混合物的产物-化合物III-1A(1.14g，3.19mmol，60％收率)。将化合物III-1A用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)表征。参见图30和31。MS(ESI)m/z 356[M+H]⁺。

实施例16

合成化合物(IV-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

III-1A IV-A

向化合物III-1A(1.14g，3.19mmol)的CH₃CN(30mL)溶液中加入碘化钠(0.62g，4.15mmol)和七水合氯化铈(III)(1.78g，4.78mmol)并将反应混合物在60-65℃下搅拌4小时(能够用LC-MS监测反应进程)。然后将上述反应混合物用水(100mL)猝灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层(不透明的)减压浓缩以除去全部CH₃CN/EtOAc，留下约10mL的H₂O(CH₃CN可溶解的部分)，将其进一步用EtOAc(15mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到产物IV-A(0.71g，2.26mmol，71％收率)，其为两种非对映异构体的混合物。若需要，能够将产物不经纯化而用于下一步骤。将化合物IV-A用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)谱图表征。参见图32和33。MS(ESI)m/z 312[M+H]。

实施例17

合成化合物(VI-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于RT下向化合物IV-A(50mg，0.16mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入t-BuOK(9.0mg，0.08mmol)。在N₂气氛下将反应混合物在RT下搅拌15小时，然后用H₂O(10mL)猝灭并用EtOAc(3×5.0mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(5mm ID×5cm)纯化，使用9∶1(15mL)至4∶1(15mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到作为主要化合物的脱水产物VI-A(20.0mg，0.067mmol，42％收率)。将化合物VI-A用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)谱图表征。参见图34和35。MS(ESI)m/z 294[M+H]⁺。

实施例18

合成化合物(VII-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

将化合物VI-A(1.20g，4.10mmol)的THF(30mL)溶液用臭氧在-80℃下处理0.5小时。然后在-80℃下添加NaBH₄(0.77g，20.5mmol)和MeOH(6ml)，然后，缓慢地升温至25℃并在该温度下搅拌30分钟。将上述反应混合物用H₂O(40mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)随后用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，20％至80％)纯化以得到化合物VII-A(1.0g，3.36mmol，82％总收率)。将化合物VII-A用¹H和¹³C NMR表征。参见图36和37。MS(ESI)m/z 298[M+H]⁺。

实施例19

合成化合物(VIII-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

向Triton B的浓缩悬浮液(甲醇中的80wt％的苄基三甲基氢氧化铵，1.12g，6.72mmol)中添加THF(0.6mL)和叔丁基过氧化氢溶液(癸烷中5-6M，3.36mL，16.8mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将化合物VII-A(1.0g，3.36mmol)的THF(0.1mL)溶液添加至上述反应混合物中并在室温下搅拌18小时。将反应混合物直接地减压浓缩以获得粗残余物，将其通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，20％至80％)纯化以得到化合物VIII-A(160mg，0.51mmol；15.2％总收率)和起始原料VII-A(430mg，1.45mmol)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图38和39。MS(ESI)m/z 314[M+H]⁺。

实施例20

合成化合物(X-1A)(PG ¹ ＝Bz、R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于-80℃下向化合物VIII-A(80mg，0.26mmol)的THF/MeOH(1∶1，2.0mL)溶液中添加碘化钐(II)(THF中0.1M，7.6mL，0.76mmol)并将反应混合物于该温度下搅拌30分钟。然后于-80℃下将反应用NaHCO₃(10mL)和Na₂S₂O₃(10mL)的水溶液猝灭并用EtOAc(2×20mL)和CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩并通过高真空干燥。将粗残余物再次溶于CH₂Cl₂(2mL)中，然后添加吡啶(63μL，0.77mmol)和诸如苯甲酰氯(BzCl，53μL，0.46mmol)的适当的保护基团反应物。将得到的反应混合物在室温下搅拌15小时。然后将该反应混合物直接地减压浓缩并将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到化合物X-1A(PG¹＝Bz)(92mg，0.22mmol，来自VIII-A的86％总收率)。将化合物X-1A(PG¹＝Bz)用¹H NMR和¹³C NMR谱图表征。参见图40和41。MS(ESI)m/z 420[M+H]⁺。

实施例21

合成化合物(XI-1A)(PG ¹ ＝Bz并且R ² ＝甲基)

向化合物X-1A(PG¹＝Bz)(60mg，0.14mmol)的CF₃CH₂OH(0.2mL)溶液中添加1，3-丙烷二硫醇(0.2mL)和催化量的HCl水溶液(12N，2μL)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，减压浓缩并随后将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，20％至80％)纯化以得到化合物XI-1A(PG¹＝Bz)(37mg，0.10mmol，71.4％)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图42和43。MS(ESI)m/z 352[M+H]⁺。

实施例22

合成乙酰乙酸

于0℃下向乙酰乙酸叔丁酯(1.60g，10.1mmol)的CH₂Cl₂(3.0mL)溶液加入三氟乙酸(纯TFA，3.0mL，40.4mmol)并将溶液搅拌约5分钟。然后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物直接地减压浓缩并在高真空下干燥约1小时(以除去残留的TFA)以得到淡黄色油状乙酰乙酸(0.9g，8.8mmol，87％收率)。乙酰乙酸能够不经纯化而用于下一步骤。将产物用¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ11.11(br s，1H)，3.51(s，2H)，2.29(s，3H)表征。

实施例23

合成化合物(III-2A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于0℃下向乙酰乙酸(0.9g，8.8mmol)的干燥CH₂Cl₂(15mL)溶液加入化合物I-A(衍生自L-丝氨酸；1.65g，8.8mmol)和DCC(1.63g，7.92mmol)，并将溶液于该温度下搅拌约10分钟。使反应混合物缓慢地升温至室温并搅拌约15小时。然后将反应混合物用己烷(150mL)稀释并经由短硅藻土塞过滤。将滤液减压浓缩并将粗产物通过硅胶快速色谱(3cm ID×30cm)纯化，使用9∶1(50mL)至4∶1(150mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到作为酮-烯醇互变异构体(4∶1的比)的化合物III-2A(1.5g，5.53mmol，62.8％收率)。将产物用¹H NMR表征。参见图51。MS(ESI)m/z 272[M+H]⁺。

实施例24

合成化合物(III-2A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

方法A：(I-A)(10eq)，Et₃N(0.2eq)，双烯酮(1.5eq)，THF，50℃，15hrs；

方法B：(I-A)(1.0eq)，吡啶(0.5eq)，双烯酮(1.5eq)，苯，60℃，18hrs

方法A：向I-A(600mg，3.19mmol)的干燥THF(3.0mL)溶液中加入双烯酮(0.37ml，4.78mmol)和Et₃N(89μl，0.64mmol)，将反应混合物于50℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并用冰盐酸(0.5N，15mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×15ml)萃取，将合并的有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(3cm ID×30cm)纯化，使用9∶1(50mL)至4∶1(100mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到产物III-2A(760mg，2.80mmol，87.7％收率)。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)。

方法B：向I-A(4.0g，0.021mol)的干燥苯(20.0mL)溶液中加入双烯酮(2.46mL，0.032mol)和吡啶(0.86mL，0.011mol)，将反应混合物于60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并直接地减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(3cm ID×30cm)纯化，使用9∶1(150mL)至4∶1(200mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到产物III-2A(4.30g，0.016mol，76.2％收率)。¹H-NMR与图51中一致。

实施例25

合成化合物(Va-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于RT下向化合物III-2A(1.10g，4.06mmol)的干燥DMF(16.0mL)溶液中加入K₂CO₃(1.40g，10.1mmol)和烯丙基溴(0.70mL，8.12mmol)。在N₂气氛下将反应混合物于RT下搅拌70小时，然后经由短硅藻土塞过滤。将过滤物减压浓缩以得到粗产物，所述粗产物包含主要的化合物Va-A以及较少的非对映异构体Vb-A和Vc-A(5-10％)。将粗产物在硅胶快速柱(30×4cm)上进行色谱分离，使用19∶1(100mL)至9∶1(200mL)至4∶1(300mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到白色固体的化合物V-A(840mg，2.70mmol，66.5％收率)。白色结晶状固体自1∶1的二乙醚∶己烷得到，熔点为114℃-116℃。[α]²² _D-8.4(c 0.96，CH₃CN)；¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ5.92(m，1H)，5.11(br dd，J＝1.5，17.2Hz，1H)，5.01(d，J＝10.1Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.23(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.04(t，J＝6.6Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.28(m，1H)，，1.27(s，3H)，0.83(s，9H).¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)δ177.9，171.8，136.7，116.7，96.7，80.4，79.1，68.0，53.2，52.7，36.5，28.0，25.0(3xCH₃)，23.0。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图52和53。MS(ESI)m/z 312[M+H]⁺。

实施例26

合成化合物(VI-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

向化合物V-A(4.28g，13.7mmol)的干燥甲苯(50mL)溶液中加入DBU(0.83g，5.50mmol)。在N₂气氛下将反应混合物于110℃下回流40小时，然后将反应混合物冷却至RT，减压浓缩并将粗产物在硅胶快速柱(30×4cm)上进行色谱分离，使用19∶1(100mL)至9∶1(200mL)至4∶1(400mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到产物VI-A(3.50g，11.9mmol，87％收率)。将化合物VI-A用¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)和¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)谱图表征。参见图34和35。MS(ESI)m/z294[M+H]⁺。

实施例27

合成化合物(VIII-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

以极端安全预防措施将Triton B(苄基三甲基氢氧化铵，甲醇中80wt％，15mg，0.18mmol)加入浓缩的叔丁基过氧化氢溶液中(由癸烷中5-6M的原始溶液十倍的浓缩^*，400μL，过量)，然后将反应混合物于室温下搅拌5分钟。将含化合物VII-A(30mg，0.10mmol)的THF(0.1mL)添加至上述反应混合物中并在25℃下搅拌40小时。将反应混合物直接地减压浓缩以得到粗残余物，将其用硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到化合物VIII-A(22mg，0.071mmol，71％收率)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图38和39。MS(ESI)m/z 314[M+H]⁺。

^*注：以极端个人安全预防措施于室温下通过氮气流浓缩叔丁基过氧化氢。

实施例28

合成化合物(X-2A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

向含干燥的4A分子筛(0.10g)的化合物IX-A(47mg，0.15mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(PCC，96mg，0.45mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，减压浓缩，然后将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到X-2A(29mg，0.125mmol，84％收率)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征，参见图44和45。MS(ESI)m/z 312[M+H]⁺。

实施例29

合成化合物(XI-2A)(R ² ＝甲基)

向化合物X-2A(39mg，0.12mmol)的CF₃CH₂OH(1.0mL)溶液中添加1，3-丙烷二硫醇(1.0mL)和催化量的HCl水溶液(12N，15μL)。将反应混合物在6℃下搅拌1小时，减压浓缩并随后将得到的粗产物通过硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，20％至80％)纯化以得到化合物XI-2A(25mg，0.10mmol，83％收率)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图46和47。MS(ESI)m/z 244[M+H]⁺。

实施例30

合成化合物(XII-2A)(R ² ＝甲基和C-5O-TES)

步骤1

于25℃下向化合物XI-2A(12mg，0.049mmol)的干燥CH₂Cl₂(2.0mL)溶液中加入咪唑(5mg，0.073mmol)随后加入TESCl(9μL，0.054mmol)，并将反应混合物于25℃下搅拌15小时。然后将反应混合物直接地减压浓缩并将得到的粗产物用硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)纯化以得到化合物XI-2A(C-5 O-TES)(16mg，0.045mmol，92％收率)。将产物用¹H NMR表征。参见图48。MS(ESI)m/z 358[M+H]⁺。

步骤2

在氩气氛下于0℃将化合物XI-2A(C-5 O-TES)(10mg，0.028mmol)的干燥DMF(0.1mL)溶液滴加至含NaH(氢化钠，矿物油中60％，2mg，0.042mmol)的干燥DMF(0.2mL)的搅拌分散液中。将反应混合物于0℃下搅拌15分钟，随后添加PMBBr(8μL，0.056mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后升温至RT。当达到RT后，将反应混合物搅拌15小时。然后，将反应混合物用冰醋酸(0.2mL)和冰水(0.5mL)猝灭，然后用CH₂Cl₂(3×1mL)萃取。将合并的有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩以得到粗产物-化合物XI-2A(C-5 O-PMB)。将粗化合物XI-2A(C-5 O-PMB)不进一步纯化而直接进行下一步骤。将化合物XI-2A(C-5 O-PMB)再次溶于CH₂Cl₂/H₂O(20∶1，v/v；0.2mL)中，然后于RT下，添加DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，13mg，0.056mmol)，并将反应混合物于该温度下搅拌6小时。将反应混合物用NaHCO₃(1ml)水溶液猝灭并用CH₂Cl₂(3×1mL)萃取。将合并的有机相用MgSO₄干燥并减压浓缩，并将得到的粗产物进行硅胶快速色谱(含EtOAc的己烷，10％至50％)以得到化合物XII-2A(6.2mg，0.017mmol，两步骤60％的总收率)。将产物用¹H NMR和¹³C NMR表征。参见图49和50。MS(ESI)m/z 364[M+H]⁺。

实施例31

合成化合物(VI-A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于RT下向III-2A(560mg，2.06mmol)的干燥DMF(0.50mL)溶液中加入K₂CO₃(430mg，3.10mmol)和烯丙基溴(0.36mL，4.13mmol)，并在N₂气氛下将反应混合物于RT下搅拌70小时。将上述反应混合物用干燥甲苯(25mL)直接地稀释并加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.12mL，0.83mmol)，在N₂气氛下于110℃回流40小时，然后冷却至RT。将反应混合物经由短硅藻土塞过滤，将滤液减压浓缩，将粗产物在硅胶快速柱(30×4cm)上进行色谱分离，使用19∶1(100mL)至9∶1(200mL)至4∶1(200mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到化合物VI-A (310mg，1.06mmol，51％总收率)。

实施例32

合成化合物(III-2A)(R ¹ ＝叔丁基并且R ² ＝甲基)

于室温下向含(L)-丝氨酸甲酯盐酸盐(5.50g，0.035mol)的戊烷(40mL)的悬浮液中加入叔丁醛(3.62g，0.042mol)和Et₃N(3.93g，0.039mol)。使用Dean-Stark仪器将反应混合物在50℃下回流15小时。将得到的反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并用戊烷(2×20mL)洗涤硅藻土滤饼。将合并的滤液减压浓缩并在高真空下干燥以得到澄清的油状粗产物，其能够不经进一步纯化而直接地用于下一步骤。向以上粗产物的干燥苯(20.0mL)溶液中加入双烯酮(4.0mL，0.052mol)和吡啶(1.41mL，0.017mol)，将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并直接地减压浓缩。将粗产物用硅胶快速色谱(5cm ID×400cm)纯化，使用9∶1(400mL)至4∶1(500mL)己烷/EtOAc的溶剂梯度以得到化合物III-2A(7.05g，0.026mol，74.3％收率)。经证实，¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)与图51中的一致。

本领域技术人员应当理解，在不偏离本申请精神的范围内能够进行大量及多种修饰。因此，应当清楚地理解，本申请的形式仅为示例性的，而并非旨在限制本申请的范围。

Claims

1.化学合成方法，其包括：

(a)将通式(XXII)化合物氧化以形成通式(XXIV)化合物：

(b)使通式(XXIV)化合物的环氧化物开裂以形成通式(XV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；并且R³选自未取代的或取代的C_1-24烷基、未取代的或取代的C_1-24烯基、未取代的或取代的C_1-24炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C_3-24环烷基、未取代的或取代的C_3-24环烯基、未取代的或取代的C_3-24环炔基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(XXII)化合物具有下列结构和立体化学：

3.如权利要求1至2中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXIV)化合物具有下列结构和立体化学：

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXV)化合物具有下列结构和立体化学：

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其还包括：

将通式(XXII)化合物的R³氧化为醛并将所述醛还原为醇以形成通式(VII)化合物

其中：

R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；R³选自

其中Ar为未取代的或取代的芳基，Het为未取代的或取代的杂芳基；并且R⁵选自氢、未取代的或取代的C_1-24烷基、未取代的或取代的C_1-24烯基、未取代的或取代的C_1-24炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C_3-24环烷基、未取代的或取代的C_3-24环烯基、未取代的或取代的C_3-24环炔基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述通式(XXII)化合物具有下列结构和立体化学：

7.如权利要求5至6中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列结构和立体化学：

8.化学合成方法，其包括：

(a)将通式(VII)化合物氧化以形成通式(VIII)化合物：

(b)使所述通式(VIII)化合物的环氧化物开裂以形成通式(IX)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；并且R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列结构和立体化学：

10.如权利要求8至9中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VIII)化合物具有下列结构和立体化学：

11.如权利要求8至10中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有下列结构和立体化学：

12.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)用PG¹保护所述通式(IX)化合物的C-13伯羟基以形成通式(X-1)化合物：

(b)使所述通式(X-1)化合物的缩醛胺基团开裂以形成通式(XI-1)化合物：

(c)用PG³保护所述通式(XI-1)化合物的C-3叔羟基并用PG²保护所述通式(XI-1)化合物的内酰胺氮以形成通式(XII-1)化合物：

(d)将所述通式(XII-1)化合物的C-5伯羟基氧化以形成通式(XIII-1)化合物：

(e)使所述通式(XIII-1)化合物与包含环己烯基部分的有机金属部分反应以形成通式(XIV-1)化合物：

(f)从通式(XIV-1)化合物中除去保护基团PG¹、PG²和PG³并形成β-内酯环以获得通式(XV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；并且PG¹、PG²和PG³均为独立的保护基团。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述通式(X-1)化合物具有下列结构和立体化学：

14.如权利要求12至13中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XI-1)化合物具有下列结构和立体化学：

15.如权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XII-1)化合物具有下列结构和立体化学：

16.如权利要求12至15中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XIII-1)化合物具有下列结构和立体化学：

17.如权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XIV-1)化合物具有下列结构和立体化学：

18.如权利要求12至17中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构和立体化学：

19.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)将所述通式(IX)化合物的C-13伯羟基氧化并经由分子内环化反应形成5-元内酯以得到通式(X-2)化合物：

(b)使所述通式(X-2)化合物的缩醛胺基团开裂以形成通式(XI-2)化合物：

(c)用PG²保护所述通式(XI-2)化合物的内酰胺氮以形成通式(XII-2)化合物：

(d)将所述通式(XII-2)化合物的C-5伯羟基氧化以形成通式(XIII-2)化合物：

(e)使所述通式(XIII-2)化合物与包含环己烯基部分的有机金属部分反应以形成通式(XIV-2)化合物：

(f)使所述通式(XIV-2)化合物的5-元内酯开裂以形成通式(XVII)化合物：

(g)从所述通式(XVII)化合物除去PG²形成β-内酯环以得到通式(XV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；并且PG²为保护基团。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述通式(X-2)化合物具有下列结构和立体化学：

21.如权利要求19至20中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XI-2)化合物具有下列结构和立体化学：

22.如权利要求19至21中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XII-2)化合物具有下列结构和立体化学：

23.如权利要求19至22中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XIII-2)化合物具有下列结构和立体化学：

24.如权利要求19至23中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XIV)化合物具有下列结构和立体化学：

25.如权利要求19至24中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XVII)化合物具有下列结构和立体化学：

26.如权利要求19至25中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构和立体化学：

27.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)将C-13醇氧化为醛并使所述醛与所述通式(IX)化合物的C-3叔羟基环化以形成半缩醛环并且保护所述半缩醛环的仲羟基基团以形成通式(X-3)化合物：

(b)使所述通式(X-3)化合物的缩醛胺基团开裂以形成通式(XI-3)化合物：

(c)用PG²保护所述通式(XI-3)化合物的内酰胺氮以形成通式(XII-3)化合物：

(d)将所述通式(XII-3)化合物的C-5伯羟基氧化以形成通式(XIII-3)化合物：

(e)使所述通式(XIII-3)化合物与包含环己烯基部分的有机金属部分反应以形成通式(XIV-3)化合物：

(f)将PG⁴保护基团除去并使所述通式(XIV-3)化合物的半缩醛环还原地开裂以形成通式(XVII)化合物：

(g)从所述通式(XVII)化合物除去PG²并形成β-内酯环以得到通式(XV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；并且PG²和PG⁴均为独立的保护基团。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述通式(X-3)化合物具有下列结构和立体化学：

29.如权利要求27至28中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XI-3)化合物具有下列结构和立体化学：

30.如权利要求27-29中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XII-3)化合物具有下列结构和立体化学：

31.如权利要求27至30中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XIII-3)化合物具有下列结构和立体化学：

32.如权利要求27至31中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XIV-3)化合物具有下列结构和立体化学：

33.如权利要求27至32中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XVII)化合物具有下列结构和立体化学：

34.如权利要求27至33中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构和立体化学：

35.如权利要求8至34中任一权利要求所述的方法，其还包括将通式(VI)化合物C-2的烯丙基取代基的末端双键氧化为醛并将所述醛还原为羟基以形成通式(VII)化合物：

36.如权利要求35所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

37.如权利要求35至36中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列结构和立体化学：

38.如权利要求5至37中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)使乙酰乙酸与通式(I)化合物反应以形成通式(III-2)化合物：

(b)用烯丙基溴将所述通式(III-2)化合物烷基化并经由分子内羟醛反应形成通式(V)化合物：

(c)将所述通式(V)化合物脱水以在C-2和C-3之间形成双键并得到通式(VI)化合物：

39.如权利要求38所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

40.如权利要求38至39中任一权利要求所述的方法，其中所述通

式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

41.如权利要求38至40中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具有选自下列的结构和立体化学：

42.如权利要求38至41中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

43.如权利要求5至37中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)使乙酰乙酸与通式(I)化合物反应以形成通式(III-2)化合物；以及

(b)使所述通式(III-2)化合物与烯丙基溴反应并经由分子内羟醛缩合反应形成通式(VI)化合物：

其中R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；并且R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基。

44.如权利要求43所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

45.如权利要求43至44中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

46.如权利要求43至45中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

47.如权利要求5至37中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)使通式(I)化合物与通式(II)化合物反应以形成通式(III-1)化合物；

(b)使所述通式(III-1)化合物的5-元杂环缩醛环开裂以形成通式(IV)化合物：

(c)经由所述通式(IV)化合物的分子内羟醛缩合反应形成通式(VI)化合物：

48.如权利要求47所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

49.如权利要求47至48中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-1)化合物具有下列结构和立体化学：

50.如权利要求47至49中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(IV)化合物具有下列结构和立体化学：

51.如权利要求47至50中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

52.如权利要求5至37中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)将双烯酮添加至通式(I)化合物中以形成通式(III-2)化合物；

(b)用烯丙基溴将所述通式(III-2)化合物烷基化并经由分子内羟醛反应形成通式(V)化合物；以及

(c)将所述通式(V)化合物脱水以在C-2和C-3之间形成双键并得到通式(VI)化合物；

53.如权利要求52所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

54.如权利要求52至53中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

55.如权利要求52至54中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具有选自下列的结构和立体化学：

56.如权利要求52至55中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

57.如权利要求5至37中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)将双烯酮添加至通式(I)化合物中以形成通式(III-2)化合物；以及

58.如权利要求57所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

59.如权利要求57至58中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

60.如权利要求57至59中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

61.如权利要求5至60中任一权利要求所述的方法，其还包括用卤素、

置换所述通式(XV)化合物的C-13伯羟基以形成通式(XVI)化合物，其中所述通式(XV)化合物和所述通式(XVI)化合物具有下列结构：

其中X为卤素、

62.如权利要求61所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构：

63.如权利要求61所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构：

64.如权利要求61所述的方法，其中所述通式(XV)化合物具有下列结构：

65.如权利要求61至64中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XVI)化合物具有下列结构：

66.如权利要求61至64中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XVI)化合物具有下列结构：

67.如权利要求61至64中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XVI)化合物具有下列结构：

68.如权利要求61至67中任一权利要求所述的方法，其中X是氯。

69.如权利要求67所述的方法，其还包括以下步骤：

(1)将所述通式(XVI-A-2)化合物的C-5仲羟基基团氧化以形成通式(XVIII-A)化合物

(2)将与所述通式(XVIII-A)化合物的C-5连接的酮基基团还原以形成通式(XVI-A-1)化合物

70.如权利要求12至18中任一权利要求所述的方法，其中PG¹选自取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚；取代的或取代的苄基、四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。

71.如权利要求12至18中任一权利要求所述的方法，其中PG¹为未取代的苄基或取代的苄基。

72.如权利要求12至34中任一权利要求所述的方法，其中PG²选自取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚；取代的或取代的苄基、四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。

73.如权利要求12至34中任一权利要求所述的方法，其中PG²为未取代的苄基或取代的苄基。

74.如权利要求12至18中任一权利要求所述的方法，其中PG³选自取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚；取代的或取代的苄基、四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。

75.如权利要求12至18中任一权利要求所述的方法，其中PG³为未取代的苄基或取代的苄基。

76.如权利要求27至34中任一权利要求所述的方法，其中PG⁴选自取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的芳基烷基羰基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的芳氧基羰基、取代的甲基醚、取代的乙基醚；取代的或取代的苄基、四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚、酯、碳酸酯和磺酸酯。

77.如权利要求27至34中任一权利要求所述的方法，其中PG⁴为未取代的苄基或取代的苄基。

78.如权利要求12至77中任一权利要求所述的方法，其中：

所述有机金属部分选自(2-环己烯基)-MgR⁴、(2-环己烯基)-ZnR⁴、2-环己烯基-Li、(2-环己烯基)_p-B(R⁴)_3-p和(2-环己烯基)_q-Sn(R⁴)_4-q；

R⁴选自卤素或下列基团取代的或未取代的变体：烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、异松蒎基、羟基、烷氧基和羰基烷氧基，其中若存在超过一个的R⁴，则所述R⁴基团能够任选地结合在一起以形成任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂烷基环或任选取代的杂烯基环；

p是1至3的整数；并且

q是1至4的整数。

79.如权利要求78所述的方法，其中所述有机金属部分为(2-环己烯基)-ZnCl。

80.形成通式(XXIV)化合物的方法，其包括将通式(XXII)化合物氧化以形成通式(XXIV)化合物：

其中R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；并且R³选自未取代的或取代的C_1-24烷基、未取代的或取代的C_1-24烯基、未取代的或取代的C_1-24炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C_3-24环烷基、未取代的或取代的C_3-24环烯基、未取代的或取代的C_3-24环炔基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)。

81.如权利要求80所述的方法，其中所述通式(XXII)化合物具有下列结构和立体化学：

82.如权利要求80至81中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXIV)化合物具有下列结构和立体化学：

83.形成通式(VIII)化合物的方法，其包括将通式(VII)化合物氧化以形成通式(VIII)化合物：

84.如权利要求83所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列结构和立体化学：

85.如权利要求83至84中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VIII)化合物具有下列结构和立体化学：

86.如权利要求80至85中任一权利要求所述的方法，其中立体选择地形成所述环氧化物。

87.如权利要求80至86中任一权利要求所述的方法，其中使用过氧化物形成所述环氧化物。

88.如权利要求87所述的方法，其中所述过氧化物为叔丁基过氧化氢。

89.形成通式(XXV)化合物的方法，其包括使通式(XXIV)化合物的环氧化物开裂以形成通式(XXV)化合物

90.如权利要求89所述的方法，其中所述通式(XXIV)化合物具有下列结构和立体化学：

91.如权利要求89至90中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXV)化合物具有下列结构和立体化学：

92.形成通式(IX)化合物的方法，其包括使通式(VIII)化合物的环氧化物开裂以形成通式(IX)化合物

(VIII) (IX)

93.如权利要求92所述的方法，其中所述通式(VIII)化合物具有下列结构和立体化学：

94.如权利要求92至93中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有下列结构和立体化学：

95.制备通式(VI-A)化合物的方法，其包括将通式(Va-A)化合物脱水以形成通式(VI-A)化合物

96.制备通式(VII)化合物的方法，其包括将通式(VI)化合物C-2烯丙基取代基的末端双键氧化为醛并将醛还原为羟基以形成通式(VII)化合物：

97.如权利要求96所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

98.如权利要求96至97中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VII)化合物具有下列结构和立体化学：

99.制备通式(X-2)化合物的方法，其包括将通式(IX)化合物的C-13伯羟基氧化并经由分子内环化反应形成5-元内酯

100.如权利要求96所述的方法，其中所述通式(IX)化合物具有下列结构和立体化学：

101.如权利要求96至100中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(X-2)化合物具有下列结构和立体化学：

102.制备通式(VI)化合物的方法，其包括：

(a)使乙酰乙酸与通式(I)化合物反应以形成通式(III-2)化合物：

103.如权利要求102所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

104.如权利要求102至103中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

105.如权利要求102至104中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具有选自下列的结构和立体化学：

106.如权利要求102至105中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

107.制备通式(VI)化合物的方法，其包括：

108.如权利要求107所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

109.如权利要求107至108中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

110.如权利要求107至109中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

111.制备通式(VI)化合物的方法，其包括：

(a)将双烯酮添加至通式(I)化合物中以形成通式(III-2)化合物；

(c)将所述通式(V)化合物脱水以形成通式(VI)化合物，在C-2和C-3之间形成双键并得到通式(VI)化合物：

112.如权利要求111所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

113.如权利要求111至112中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

114.如权利要求111至113中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(V)化合物具有选自下列的结构和立体化学：

115.如权利要求111至114中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

116.制备通式(VI)化合物的方法，其包括：

(b)用烯丙基溴将所述通式(III-2)化合物烷基化并经由分子内羟醛缩合反应形成通式(VI)化合物：

117.如权利要求116所述的方法，其中所述通式(I)化合物具有下列结构和立体化学：

118.如权利要求116至117中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(III-2)化合物具有下列结构和立体化学：

119.如权利要求116至118中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(VI)化合物具有下列结构和立体化学：

120.如权利要求1所述的方法，其还包括：

(c)用适当的保护基团保护与C-3连接的所述通式(XXV)化合物的叔醇以形成通式(XXVI)化合物；

(d)使所述通式(XXVI)化合物的缩醛胺基团开裂以形成通式(XXVII)化合物：

(e)用PG⁶保护所述通式(XXVII)化合物的内酰胺氮以形成通式(XXVIII)化合物：

(f)将所述通式(XXVIII)化合物的C-5伯羟基氧化以形成通式(XXIX)化合物：

(e)使所述通式(XXIX)化合物与包含R⁶部分的有机金属部分反应以形成通式(XXXIII)化合物：

(f)将所述通式(XXXIII)化合物上的PG⁵和PG⁶除去并形成β-内酯环以得到通式(XXXV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；R³选自未取代的或取代的C_1-24烷基、未取代的或取代的C_1-24烯基、未取代的或取代的C_1-24炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C_3-24环烷基、未取代的或取代的C_3-24环烯基、未取代的或取代的C_3-24环炔基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)；R⁶选自未取代的或取代的C₁-C₂₄烷基、未取代的或取代的C₂-C₂₄烯基、未取代的或取代的C₂-C₂₄炔基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烯基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环炔基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂环基(C_1-6烷基)；并且PG⁵和PG⁶均为独立的保护基团。

121.如权利要求120所述的方法，其中所述通式(XXV)化合物具有下列结构和立体化学：

122.如权利要求120至121中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXVI)化合物具有下列结构和立体化学：

123.如权利要求120至122中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXVII)化合物具有下列结构和立体化学：

124.如权利要求120至123中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXVIII)化合物具有下列结构和立体化学：

125.如权利要求120至124中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXIX)化合物具有下列结构和立体化学：

126.如权利要求120至125中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXXIII)化合物具有下列结构和立体化学：

127.如权利要求120至126中任一权利要求所述的方法，其中所述通式(XXXV)化合物具有下列结构和立体化学：

128.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(e)使所述通式(XIII-1)化合物与包含R⁶部分的有机金属部分反应以形成通式(XXXII-1)化合物：

(f)从所述通式(XXXII-1)化合物中除去PG¹、PG²和PG³并形成β-内酯环以得到通式(XXXIV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；R⁶选自未取代的或取代的C₁-C₂₄烷基、未取代的或取代的C₂-C₂₄烯基、未取代的或取代的C₂-C₂₄炔基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烯基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环炔基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂环基(C_1-6烷基)；并且PG¹、PG²和PG³均为独立的保护基团。

129.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)将所述通式(IX)化合物的C-13伯羟基氧化并经由分子内环化反应以形成5-元内酯而得到通式(X-2)化合物：

(e)使所述通式(XIII-2)化合物与包含R⁶部分的有机金属部分反应以形成通式(XXXII-2)化合物：

(f)使所述通式(XXXII-2)化合物的5-元内酯开裂，将PG²除去并形成β-内酯环以得到通式(XXXIV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；R⁶选自未取代的或取代的C₁-C₂₄烷基、未取代的或取代的C₂-C₂₄烯基、未取代的或取代的C₂-C₂₄炔基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烯基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环炔基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂环基(C_1-6烷基)；并且PG²为保护基团。

130.如权利要求8至11中任一权利要求所述的方法，其还包括：

(a)将C-13醇氧化为醛并使所述醛与所述通式(IX)化合物的C-3叔羟基环化以形成半缩醛环并保护所述半缩醛环的仲羟基基团以形成通式(X-3)化合物：

(e)使所述通式(XIII-3)化合物与包含R⁶部分的有机金属部分反应以形成通式(XXXII-3)化合物：

(f)除去PG⁴保护基团并使所述通式(XXXII-3)化合物的半缩醛环开裂，将PG²除去并形成β-内酯环以得到通式(XXXIV)化合物：

其中：R¹选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基和未取代的或取代的芳基；R²选自氢、未取代的或取代的C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的芳基烷基；R⁶选自未取代的或取代的C₁-C₂₄烷基、未取代的或取代的C₂-C₂₄烯基、未取代的或取代的C₂-C₂₄炔基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烯基、未取代的或取代的C₃-C₂₄环炔基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的杂芳基(C_1-6烷基)、未取代的或取代的C₃-C₂₄环烷基(C_1-6烷基)和未取代的或取代的杂环基(C_1-6烷基)；并且PG²和PG⁴均为独立的保护基团。

131.如权利要求128至130中任一权利要求所述的方法，其还包括：用卤素、