JP2011514352A - サリノスポラミドaおよびその類似体の全合成 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
Description
本願は、いずれの図面も含め、どちらも参照することでその全体が本明細書に組み入れられる2008年3月7日出願の、発明の名称が「Total Synthesis of Salinosporamide
A and Analogs Thereof」である米国特許仮出願第61/034,900号;および、2008年6月18日出願の、発明の名称が「Total Synthesis of Salinosporamide A and
Analogs Thereof」である第61/073,545号の優先権を主張するものである。
9−BBN :9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Bn :ベンジル
BnOH :ベンジルアルコール
BOC :tert−ブトキシカルボニル
BOPCl :ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド
t−BuOH :tert−ブタノール/tert−ブチルアルコール
t−BuOK :カリウムtert−ブトキシド
Bz :ベンゾイル
CAN :硝酸セリウムアンモニウム
DBN :1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5
DBU :1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7
DCC :N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DDQ :2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン
DIBALH :ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DMDO :ジメチルジオキシラン
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
ESI :エレクトロスプレーイオン化
EtOAc :酢酸エチル
ID :内径
LC−MS :液体クロマトグラフィ−質量分析
LDA :リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4 :リチウムアルミニウムヒドリド
mCPBA :メタ−クロロペルオキシ安息香酸
MS :質量スペクトル
MsCl :メタンスルホニルクロリド
NaOMe :ナトリウムメトキシド
NaOEt :ナトリウムエトキシド
NMO :N−メチルモルホリン N−オキシド
NMR :核磁気共鳴
PCC :ピリジニウムクロロクロメート
Pd−C :活性炭上のパラジウム
PDC :ピリジニウムジクロメート
PMB :パラ−メトキシベンジル
PDC :ピリジニウムジクロメート
PPTS :ピリジニウムp−トルエンスルホネート
PTSA :p−トルエンスルホン酸
RT :室温
TES :トリエチルシリル
TFA :トリフルオロ酢酸
TFAA :トリフルオロ酢酸無水物
TPAP :テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
THF :テトラヒドロフラン
TLC :薄層クロマトグラフィ
酸、HCl、PTSA、PPTS、TFA、および/またはカンファースルホン酸が挙げられる。本明細書で考察するように、ラクタム窒素を保護基PG6で保護して、式(XXVIII)の化合物を形成することができる。適切な保護基の例は本明細書で述べる。ある態様では、PG6は、ベンジル、置換ベンジル、シリル、またはメトキシメチルであってよい。態様では、ラクタム窒素は、2−シクロヘキセニル環がC−5に付加して(S)−立体中心を形成するように保護される。既に考察したように、ラクタム窒素の保護は、C−6における(S)−立体中心の確立の補助も行うことができる。別の選択肢として、C−3上の3級ヒドロキシ基は、アミナールの開裂の後に保護してもよい。例えば、3級ヒドロキシ基は保護されていないままであってよく、そして本明細書で述べるようにアミナールを開裂してよい。アミナールの開裂の後、本明細書で述べるものなどの適切な保護基を用いてC−3上の3級ヒドロキシ基を保護し、式(XXVIII)の化合物を形成することができる。
(I−B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(II)のエステル前駆体の合成
乾燥THF(800mL)中のアセト酢酸t−ブチル(30g、0.19mol)の0℃の溶液へ、t−BuOK(23.41g、95重量/重量%、0.21mol)を添加し、この溶液を約15分間攪拌した。臭化アリル(18.39g、0.152mol)を添加し、この溶液をさらに15分間、0℃にて攪拌した。この反応混合物を、次に、室温まで加温し、N2雰囲気下にて約5時間攪拌した。次に、上記の反応混合物を0℃まで冷却し、H2O(300mL)で反応を停止し、EtOAcで抽出した(3×200mL)。1つにまとめた有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、100%ヘキサン(1.5L)から1.5%EtOAc/ヘキサン(3L)、2.5%EtOAc/ヘキサン(1L)、4%EtOAc/ヘキサン(700mL)までの溶媒勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(5cm ID×45cm)で精製し、純粋生成物を得た(14.5g、0.073mol、収率38.5%)。別の選択肢として、粗生成物を高真空下(12mmHg)での分留(130℃の油浴、90〜95℃ bp)によって精製し、生成物である化合物IIのエステル前駆体を得た(収率66%)。
乾燥THF(1.5L)中のt−BuOK(50g、95重量/重量%、0.42mol)の0℃の溶液へ、アセト酢酸t−ブチル(65g、0.41mol)を添加し、この溶液を約15分間N2雰囲気下にて攪拌した。臭化アリル(47g、0.39mol)をゆっくり添加し、この溶液を0℃にて約20時間攪拌した。この反応混合物を室温まで加温し、さらに15時間攪拌した。次に、この反応混合物を0℃にてH2O(1L)で反応停止し、EtOAcで抽出した(3×0.5mL)。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、高真空下(12mmHg)での分留(130℃の油浴、90〜95℃ bp)によって精製し、生成物である化合物IIのエステル前駆体を得た(54g、0.27mol、収率66%)。1H−NMR(CDCl3、500MHz)(δ):5.68(m,1H),5.03(br dd,J=1,17Hz,1H),4.97(br dd,J=1,10Hz,1H),3.35(t,J=7.5 1H),2.48(br t,J=7.0,2H),2.16(s,3H),1.39(s,9H)。図8参照。
化合物(II)の保護エステル前駆体の合成
化合物(II)の合成
化合物(III−1B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(IV−B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VI−B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VI−B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VII−B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VIII−B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(X−1B)(PG1=Bz、R1=t−ブチル、およびR2=メチル)の合成
化合物(XI−1B)(PG1=Bz、R2=メチル)の合成
化合物(X−2B)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
(I−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(III−1A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(IV−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VI−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
−NMR(CDCl3、500MHz)および13C−NMR(CDCl3、125MHz)スペクトルで同定した。図34および35参照。MS(ESI)m/z294[M+H]+。
化合物(VII−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VIII−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(X−1A)(PG1=Bz、R1=t−ブチル、およびR2=メチル)の合成
化合物(XI−1A)(PG1=BzおよびR2=メチル)の合成
アセト酢酸の合成
化合物(III−2A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(III−2A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(Va−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VI−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(VIII−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(X−2A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(XI−2A)(R2=メチル)の合成
化合物(XII−2A)(R2=メチルおよびC−5 O−TES)の合成
ステップ1
化合物(VI−A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
化合物(III−2A)(R1=t−ブチルおよびR2=メチル)の合成
Claims (149)
- 化学合成の方法であって:
(a)式(XXII)の化合物を酸化して式(XXIV)の化合物を形成すること:
(b)前記式(XXIV)の化合物のエポキシドを開裂して式(XV)の化合物:
を含み、
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;ならびに、R3は、無置換もしくは置換C1−24アルキル、無置換もしくは置換C1−24アルケニル、無置換もしくは置換C1−24アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3−24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−24シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)から成る群より選択される、方法。 - 式(XXII)の化合物のR3を酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドを還元してアルコールとして式(VII)の化合物を形成することをさらに含み、
R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;R3は、
- (a)前記式(IX)の化合物のC−13における1級ヒドロキシ基をPG1で保護して式(X−1):
(b)前記式(X−1)の化合物のアミナール基を開裂して式(XI−1):
(c)前記式(XI−1)の化合物のC−3における3級ヒドロキシ基をPG3で保護し、前記式(XI−1)の化合物のラクタム窒素をPG2で保護して式(XII−1):
(d)前記式(XII−1)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XIII−1):
(e)前記式(XIII−1)の化合物を、シクロヘキセニル部分を含む有機金属部分と反応させて式(XIV−1):
(f)式(XIV−1)の化合物から保護基PG1、PG2、およびPG3を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;ならびに、PG1、PG2、およびPG3の各々は、別々の保護基である、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。 - (a)前記式(IX)の化合物のC−13における1級ヒドロキシ基を酸化し、分子内環化反応を介して5員環ラクトンを形成して式(X−2):
(b)前記式(X−2)の化合物のアミナール基を開裂して式(XI−2):
(c)前記式(XI−2)の化合物のラクタム窒素をPG2で保護して式(XII−2):
(d)前記式(XII−2)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XIII−2):
(e)前記式(XIII−2)の化合物を、シクロヘキセニル部分を含む有機金属部分と反応させて式(XIV−2):
(f)前記式(XIV−2)の化合物の前記5員環ラクトンを開裂して式(XVII):
(g)前記式(XVII)の化合物からPG2を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;ならびに、PG2は保護基である、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。 - (a)前記式(IX)の化合物において、C−13におけるアルコールを酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドをC−3における3級ヒドロキシ基と共に環化してヘミ−アセタール環を形成し、前記ヘミ−アセタール環の2級ヒドロキシル基を保護して式(X−3):
(b)前記式(X−3)の化合物のアミナール基を開裂して式(XI−3):
(c)前記式(XI−3)の化合物のラクタム窒素をPG2で保護して式(XII−3):
(d)前記式(XII−3)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XIII−3):
(e)前記式(XIII−3)の化合物を、シクロヘキセニル部分を含む有機金属部分と反応させて式(XIV−3):
(f)PG4保護基を除去し、前記式(XIV−3)の化合物のヘミ−アセタール環を還元開裂して式(XVII):
(g)前記式(XVII)の化合物からPG2を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;ならびに、PG2およびPG4の各々は別々の保護基である、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。 - (a)アセト酢酸を式(I)の化合物と反応させて式(III−2)の化合物を形成すること:
(c)前記式(V)の化合物を脱水してC−2とC−3との間に二重結合を形成し、式(VI):
をさらに含み、
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;ならびに、R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項5から37のいずれか1項に記載の方法。 - (a)式(I)の化合物を式(II)の化合物と反応させて式(III−1)の化合物を形成すること;
(c)前記式(IV)の化合物の分子内アルドール縮合反応を介して式(VI):
をさらに含み、
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;ならびに、R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項5から37のいずれか1項に記載の方法。 - (a)式(I)の化合物にジケテンを付加して式(III−2)の化合物を形成すること:
(c)前記式(V)の化合物を脱水してC−2とC−3との間に二重結合を形成し、式(VI):
をさらに含み、
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;ならびに、R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項5から37のいずれか1項に記載の方法。 - Xが塩素である、請求項61から67のいずれか1項に記載の方法。
- PG1が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル;置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル;シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項12から18のいずれか1項に記載の方法。
- PG1が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項12から18のいずれか1項に記載の方法。
- PG2が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル;置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル;シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項12から34のいずれか1項に記載の方法。
- PG2が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項12から34のいずれか1項に記載の方法。
- PG3が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル;置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル;シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項12から18のいずれか1項に記載の方法。
- PG3が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項12から18のいずれか1項に記載の方法。
- PG4が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル;置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル;シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項27から34のいずれか1項に記載の方法。
- PG4が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項27から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有機金属部分が、(2−シクロヘキセニル)−MgR4、(2−シクロヘキセニル)−ZnR4、2−シクロヘキセニル−Li、(2−シクロヘキセニル)p−B(R4)3-p、および(2−シクロヘキセニル)q−Sn(R4)4-qから成る群より選択され;
R4は、ハロゲン、または以下の置換もしくは無置換変形体:アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、イソピノカンフェイル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボニルアルコキシ、から成る群より選択され、ここで、2つ以上のR4が存在する場合、前記R4基は、所望される場合は互いに結合して、所望される場合は置換されていてよいシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、またはヘテロアルケニル環を形成してよく;
pは、1から3の整数であり;ならびに、
qは、1から4の整数である、
請求項12から77のいずれか1項に記載の方法。 - 前記有機金属部分が、(2−シクロヘキセニル)−ZnClである、請求項78に記載の方法。
- 式(XXII)の化合物を酸化して式(XXIV)の化合物を形成することを含む、式(XXIV)の化合物を形成する方法であって:
- 前記エポキシドが立体選択的に形成される、請求項80から85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エポキシドが過酸化物を用いて形成される、請求項80から86のいずれか1項に記載の方法。
- 前記過酸化物がtert−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項87に記載の方法。
- 式(XXIV)の化合物のエポキシドを開裂して式(XXV)の化合物を形成することを含む、式(XXV)の化合物を形成する方法であって、
- 式(VI)の化合物を作製する方法であって:
(a)アセト酢酸を式(I)の化合物と反応させて式(III−2)の化合物を形成すること:
(c)前記式(V)の化合物を脱水してC−2とC−3との間に二重結合を形成し、式(VI):
を含み、
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;ならびに、R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。 - 式(VI)の化合物を作製する方法であって:
(a)式(I)の化合物にジケテンを付加して式(III−2)の化合物を形成すること:
(c)前記式(V)の化合物を脱水してC−2とC−3との間に二重結合を形成して式(VI)の化合物を形成し、式(VI):
を含み、
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;ならびに、R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。 - (c)前記式(XXV)の化合物のC−3に結合した3級アルコールを適切な保護基で保護して式(XXVI);
(d)前記式(XXVI)の化合物のアミナール基を開裂して式(XXVII):
(e)前記式(XXVII)の化合物のラクタム窒素をPG6で保護して式(XXVIII):
(f)前記式(XXVIII)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XXIX):
(e)前記式(XXIX)の化合物を、R6部分を含む有機金属部分と反応させて式(XXXIII):
(f)前記式(XXXIII)の化合物上のPG5およびPG6を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XXXV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;R3は、無置換もしくは置換C1−24アルキル、無置換もしくは置換C1−24アルケニル、無置換もしくは置換C1−24アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3−24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−24シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)から成る群より選択され;R6は、無置換もしくは置換C1−C24アルキル、無置換もしくは置換C2−C24アルケニル、無置換もしくは置換C2−C24アルキニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル(C1−6アルキル)から成る群より選択され;ならびに、PG5およびPG6の各々は、別々の保護基である、請求項1に記載の方法。 - (a)前記式(IX)の化合物のC−13における1級ヒドロキシ基をPG1で保護して式(X−1):
(b)前記式(X−1)の化合物のアミナール基を開裂して式(XI−1):
(c)前記式(XI−1)の化合物のC−3における3級ヒドロキシ基をPG3で保護し、前記式(XI−1)の化合物のラクタム窒素をPG2で保護して式(XII−1):
(d)前記式(XII−1)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XIII−1):
(e)前記式(XIII−1)の化合物を、R6部分を含む有機金属部分と反応させて式(XXXII−1):
(f)式(XXXII−1)の化合物からPG1、PG2、およびPG3を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XXXIV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;R6は、無置換もしくは置換C1−C24アルキル、無置換もしくは置換C2−C24アルケニル、無置換もしくは置換C2−C24アルキニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル(C1−6アルキル)から成る群より選択され;ならびに、PG1、PG2、およびPG3の各々は、別々の保護基である、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。 - (a)前記式(IX)の化合物のC−13における1級ヒドロキシ基を酸化し、分子内環化反応を介して5員環ラクトンを形成して式(X−2):
(b)前記式(X−2)の化合物のアミナール基を開裂して式(XI−2):
(c)前記式(XI−2)の化合物のラクタム窒素をPG2で保護して式(XII−2):
(d)前記式(XII−2)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XIII−2):
(e)前記式(XIII−2)の化合物を、R6部分を含む有機金属部分と反応させて式(XXXII−2):
(f)前記式(XXXII−2)の化合物の前記5員環ラクトンを開裂し、PG2を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XXXIV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;R6は、無置換もしくは置換C1−C24アルキル、無置換もしくは置換C2−C24アルケニル、無置換もしくは置換C2−C24アルキニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル(C1−6アルキル)から成る群より選択され;ならびに、PG2は保護基である、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。 - (a)前記式(IX)の化合物において、C−13におけるアルコールを酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドをC−3における3級ヒドロキシ基と共に環化してヘミ−アセタール環を形成し、前記ヘミ−アセタール環の2級ヒドロキシル基を保護して式(X−3):
(b)前記式(X−3)の化合物のアミナール基を開裂して式(XI−3):
(c)前記式(XI−3)の化合物のラクタム窒素をPG2で保護して式(XII−3):
(d)前記式(XII−3)の化合物のC−5における1級ヒドロキシ基を酸化して式(XIII−3):
(e)前記式(XIII−3)の化合物を、R6部分を含む有機金属部分と反応させて式(XXXII−3):
(f)PG4保護基を除去し、前記式(XXXII−3)の化合物のヘミ−アセタール環を開裂し、PG2を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式(XXXIV):
をさらに含み;
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;R6は、無置換もしくは置換C1−C24アルキル、無置換もしくは置換C2−C24アルケニル、無置換もしくは置換C2−C24アルキニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)、無置換もしくは置換C3−C24シクロアルキル(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル(C1−6アルキル)から成る群より選択され;ならびに、PG2およびPG4の各々は、別々の保護基である、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。 - R6が、無置換もしくは置換C1−24アルキルである、請求項120から131のいずれか1項に記載の方法。
- R6が、イソプロピルである、請求項132に記載の方法。
- R1が、無置換もしくは置換C1−6アルキルである、請求項1から132のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、t−ブチルである、請求項134に記載の方法。
- R2が、無置換もしくは置換C1−6アルキルである、請求項1から135のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、メチルである、請求項136に記載の方法。
- 式(XXIV):
ここで:R1は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され;R2は、水素、無置換もしくは置換C1−6アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され;ならびに、R3は、無置換もしくは置換C1−24アルキル、無置換もしくは置換C1−24アルケニル、無置換もしくは置換C1−24アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3−24シクロアルキル、無置換もしくは置換C3−24シクロアルケニル、無置換もしくは置換C3−24シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール(C1−6アルキル)、および無置換もしくは置換ヘテロアリール(C1−6アルキル)から成る群より選択される、化合物。 - R1が、無置換もしくは置換C1−6アルキルである、請求項138から145のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、t−ブチルである、請求項146に記載の化合物。
- R2が、無置換もしくは置換C1−6アルキルである、請求項138から147のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項148に記載の化合物。
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