JP2008513437A - 有用な中間体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗増殖活性を示すことが知られている３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸誘導体の新規な不斉合成法に関する。

Description

本出願は、３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸誘導体の新規な製造方法に関する。

具体的には、本発明は、式（Ｉ）

で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及びエステルの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）

で示される化合物と反応させ、そして
ｂ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でさらに反応させて前記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法〔式中：
Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒがアルキルである場合には、式（Ｉ）のＲ^１は水素又はシリルであり且つ式（ＩＩ）のＲ^１もまたシリルであり；
Ｒ^２は水素又はハロゲンであり；
Ｘは

であり;
Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素、フェニル、アルキル及び−Ｃ(ＣＨ_３)_２−フェニルから選択され；
Ｒ^５はフェニル、ベンジル又はアルキルであり；
Ｒ^６は水素、アルキル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７が水素であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してアルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^１３はフェニル又はアルキルである〕
に関する。

好ましい具体的態様において、本発明は、式（Ｉ）

で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及びエステルの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）

で示される化合物と反応させ、そして
ｂ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でさらに反応させて前記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法〔式中：
Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は水素又はハロゲンであり；
Ｘは

であり;
Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素、フェニル、アルキル及び−Ｃ(ＣＨ_３)_２−フェニルから選択され；
Ｒ^５はフェニル、ベンジル又はアルキルであり；
Ｒ^６は水素、アルキル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７が水素であり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してアルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^１３はフェニル又はアルキルである〕
に関する。

別の好ましい具体的態様において、式（Ｉ）

で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及びエステルの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）

で示される化合物と反応させ、そして
ｂ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でさらに反応させて前記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法〔式中：
Ｒはアルキルであり；且つ
Ｒ^１は水素又は式（Ｉ）で示されるシリル及び式（ＩＩ）で示されるシリルであり；
Ｒ^２は水素又はハロゲンであり；
Ｘは

であり;
Ｒ^５はフェニル、ベンジル又はアルキルであり；
Ｒ^６は水素、アルキル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルである〕
に関する。

式（Ｉ）で示される化合物は、ホモカンプトテシン類（ｈＣＰＴ類）の製造の有用な中間体である。ホモカンプトテシン類の幾つかは、抗増殖活性を示すことが知られている。

アルカロイドカンプトテシン（ＣＰＴ、１）は、強い抗増殖活性を示し、新しい抗癌薬を開発するための極めて魅力のあるリード構造として役立っている（例えば、C.J. Thomas, N.J. Rahier，S.M. Hecht, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1585-1604参照）。五環骨格の構造は、高求電子性のα−ヒドロキシ−８−ラクトン環（環“Ｅ”）を含有し、この環は塩基性及び中性媒体中で迅速に加水分解して、ほとんど不活性である開鎖カルボン酸体（２、スキーム１）を生成する。

この平衡は、ヒト血漿中ではカルボン酸体の方向にシフトし、従って臨床試験において大部分のＣＰＴ類縁体が効果が低いことを説明する。

７員β−ヒドロキシ−ε−ラクトン環“Ｅ”を有するＣＰＴ類縁体であるホモカンプトテシン類（ｈＣＰＴ）の開発は、この問題を取り扱っている。α-ヒドロキシラクトンが抗癌活性について不可欠な構造的特徴であることがすでに一般的に受け入れられているが、抗増殖活性を保持し、しかも同時に加水分解に対して高められた安定性を示すＣＰＴ-ラクトン環の修飾が研究された（Lavergne, Bigg et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2285-2289）。従って、ｈＣＰＴは、新しい高細胞毒性合物を調製するための優れた鋳型を提供し、２つの有望なｈＣＰＴ誘導体、すなわち下記の３（Diflomotecan）及び４（スキーム２）が癌の治療のために研究中である。

ｈＣＰＴ類の製造方法は、当該技術においては公知であり(米国特許第6,723,853 B2号明細書)、主としてスキーム３に示す一般的合成経路に従う。このスキームにおいて、“Ｘ”及び“Ｙ”は任意の置換基を表す（Lavergne, Bigg et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2285-2289もまた参照）。

しかし、大規模製造（ｋｇ量）に使用した場合には、これらの方法は、最終生成物の生物活性に必須である二環式“ＤＥ-断片”について典型的に０.５％の極めて低い収率を招く。従って、この断片の別の合成経路を提供する必要性が依然としてある。

本発明によって提供される解決策は、その後に式（Ｉ）のＲ^２の性質に従って前記の“ＤＥ-断片”又はその誘導体に変換される式（Ｉ）の化合物の改善された収率をもたらす不斉酢酸アルドール付加であることが見出された。酢酸アルドール付加反応は、通常は低いエナンチオ選択性を招く。また、ケトン基質を使用する不斉酢酸アルドール付加は、大きな未開拓分野である。ごくわずかな助剤しかアセトフェノン又は同様のフェニルアルキルケトンに対する付加反応において合理的な立体選択性を提供しないことが文献に報告されている（E.B. Dongala, D.L. Dull, C. Mioskowski, G. Solladie, Tetrahedron Lett. 1973, 4983-4986；M. Braun, R. Devant, Tetrahedron Lett. 1984, 5031-5034)。

今般、前記の２環式“ＤＥ-断片”がスキーム５の式（ＩＶ）の化合物から、好ましくは本発明の方法を使用する場合には２−クロロ−４−シアノピリジンから出発して鏡像異性体として純粋な形（約９９.９５：０.０５のｅｒ）で且つ約９％の全収率で得ることができることが意外にも見出された。

本明細書で使用する“シリル”という用語は、式Ｒ^１４Ｒ^１５Ｒ^１６Ｓｉ−（式中、Ｒ^１４、Ｒ^１３及びＲ^１６は独立してアルキル、シクロアルキル又はフェニルである）で示される基を意味する。好ましいシリル基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシリル基である。

本明細書で使用する“アルキル”という用語は、炭素原子を１〜８個、好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜４個含有する飽和線状又は分岐炭化水素を意味する。このような“アルキル”基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などである。これに関連して、本明細書の式に使用される符号“Ｍｅ”、“Ｅｔ”及び“ｉＰｒ”は、メチル基、エチル基及びイソプロピル基それぞれを意味する。本明細書で使用する用語“Ｏ−アルキル”に関連して、好ましい“アルキル”はメチルである。

本明細書で使用する“シクロアルキル”という用語は、５〜１０個の炭素原子からなる飽和単環式又は二環式炭化水素を意味する。５〜７個、好ましくは６個の炭素原子からなる単環式炭化水素が好ましい。このようなシクロアルキル基の例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカヒドロナフチル基、オクタヒドロインジル基などである。本発明によれば、前記シクロアルキル基は、非置換であるか又はフェニル、ベンジル、アルキル、ヒドロキシル又はオキソで１回、２回又は３回、好ましくは１回又は２回置換される。

本明細書で使用する“ヘテロシクリル”という用語は、１個、２個、３個又は４個、好ましくは１個又は２個の炭素原子が酸素、窒素又は硫黄、好ましくは酸素及び窒素で置換されている単環式、二環式又は三環式飽和もしくは部分不飽和又は部分芳香族炭化水素を意味する。このような複素環式基の例は、３，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソオキサゾール−１−イル；３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−３−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イル；オクタヒドロ−インドール−１−イル；オクタヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−イル；オクタヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−イル；１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イルなどである。本発明によれば、前記のヘテロシクリル基は、非置換であるか、あるいはフェニル、ベンジル、アルキル、ヒドロキシル又はオキソで１回、２回、３回又は４回、好ましくは１回又は２回置換される。

本明細書で使用する式（ＩＩＩ）の基“Ｘ”において、“Ｒ^５とＲ^６が、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成する”場合には、前記の基Ｘは、

を意味する。

本明細書で使用する“アルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド塩基”という用語は、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド及びマグネシウムアミド塩基を意味する。このような塩基の例は、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、１−リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）、リチウムジシクロヘキシルアミド（ＬｉＣＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）である。ＬＨＭＤＳの使用が特に好ましい。

本明細書で使用する“場合により置換されていてもよい”という用語は、非置換あるいは１置換、２置換又は３置換を意味する。

本明細書で使用する“エーテル溶媒”という用語は、線状又は環状エーテルの化学分類の溶媒を意味する。このようなエーテル溶媒の例は、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、１，２−ジメトキシメタン（ＤＭＥ）、ジイソプロピルエーテル（ｉＰｒ_２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）である。ＴＨＦが特に好ましい。

本明細書で使用する“鉱酸”という用語は、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）又は三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）を意味する。水性臭化水素酸が特に好ましい。

本明細書で使用する“室温（ＲＴ）”という用語は、本発明の方法が実施される場所の周囲温度を意味する。前記の温度は、１５〜３５℃の間で変化させ得る。好ましくは、前記の温度は１８〜２８℃の間、さらに好ましくは２０〜２３℃の間である。

本明細書で使用する“製薬学的に許容し得る塩及びエステル”とは、式（Ｉ）で示される慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を示すか、あるいは式（Ｉ）で示される慣用のエステル化化合物を示し、適当な無毒性有機又は無機酸、有機又は無機塩基から、あるいは適当なアルコールそれぞれから形成される。前記の“製薬学的に許容し得る塩及びエステル”は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を単離する前の本発明の方法中に、又は式（Ｉ）で示される化合物をさらに反応させて式（Ａ）で示される化合物を得る前の単離の後に中間体として生じる。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導される塩、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導される塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び四級アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドから誘導される塩が挙げられる。

ケトン基質を使用する不斉酢酸アルドール付加は、大きな未開発分野である。この種の反応において高選択性を得るための重要な因子である有効な助剤についてはほとんど知られていない。今般、良好な選択性が以下に記載のそれぞれの式のＲ^５及びＲ^３において嵩高な基をもつ式（ＩＩＩ）で示される助剤(auxiliary)を用いて得られることが見出された。本発明によれば、最も有望な助剤は、キラルオキサゾリジノン（アシル化エバンス型助剤）である。最もよい選択性は、Ｒ^５において嵩高な基をもつこのようなオキサゾリジノンを用いて得られた。Ｒ^５に対してシスのＲ^６置換基が、転化率及び選択性の両方に都合がよいことが明らかにされ、これに対してＲ^５に対してトランスのＲ^７は悪影響を及ぼすことが明らかにされた。本発明によれば、２つの助剤（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリジン−２−オン及び（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンが特に好ましい。

本発明の不斉アルドール付加は、通常は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基の存在下で行われる。好ましい塩基は、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド及びマグネシウムアミド塩基；リチウム-、ナトリウム-及びカリウムアルキル塩基；ナトリウム-及びカリウムアリール塩基；並びにグリニャール試薬である。このような塩基の例は、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、１−リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）、リチウムジシクロヘキシルアミド（ＬｉＣＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、アルカリアルコキシド、と組み合わせたブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）である。ＬＨＭＤＳの使用が特に好ましい。

本発明の方法は、好ましくはエーテル溶媒又はアルカン中で実施される。“エーテル溶媒”の好ましい例は、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）である。アルカンの好ましい例は、ペンタン、ヘキサン又はヘプタン及びこれらの適当な誘導体である。特に好ましい溶媒はTHFである。

本発明の方法は、好ましくは−１２０℃から室温（ＲＴ）までの温度で実施される。 −１００〜−６０℃の温度が特に好ましい。

式（Ｉ）で示される化合物を得るためのその後の助剤の切断は、例えば“T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley-Interscience 1999”に記載のような当業者に周知のエステル及び／又はアミド切断法を使用して行われる。好ましくは、前記の助剤の切断は、金属アルコキシド、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシドを使用して行われる。過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）と組み合わせた水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）の使用が特に好ましい。

その後に、式（Ｉ）で示される化合物の上述の“ＤＥ−断片”〔さらに式（Ａ）の化合物という〕への転化は、当業者に周知であり且つ“T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley-Interscience 1999”に記載されている慣用のルイス酸又はブレンステッド酸促進エーテル切断法を使用して達成される。塩酸（ＨＣｌ）又は臭化水素酸（ＨＢｒ）のような鉱酸、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）の使用が好ましい。水性臭化水素酸を使用する方法が特に好ましい。この反応は、好ましくは、ジメトキシメタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンのようなエーテル溶媒中で；又は例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のようなニトリル中で０〜１２０℃、好ましくは室温（ＲＴ）〜６０℃の温度で行われる。

式（Ａ）で示される化合物から本明細書に記載の式（Ｄ）で示される化合物、特にDiflomotecanを得るための最終工程は、当業者には周知であり、一般にスキーム４に記載の合成経路に従って行なうことができる。

本発明の好ましい具体的態様は、Ｘが

（式中、Ｒ^５はフェニル、ベンジル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルであり；
Ｒ^６は水素、メチル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７は水素である）
である前記の方法である。

本発明の別の好ましい具体的態様は、
Ｒ^１がベンジルであり；
Ｒ^２が水素であり；且つ
Ｘが

（式中、Ｒ^５はフェニル、ベンジル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルであり；
Ｒ^６は水素、メチル又はフェニルであり；且つ
Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７は水素である）
である前記の方法である。

本発明の別の好ましい具体的態様は、
Ｒ^５及びＲ^６が共にフェニルであり、且つＲ^７が水素である前記の方法である。

本発明の別の好ましい具体的態様は、式（Ｉ−１）

で示される化合物を、
ａ）式（ＩＩ−１）

で示される化合物を、式（ＩＩＩ−１）

で示される化合物と反応させ、
ｂ）さらに過酸化水素と組み合わせた水酸化リチウムの存在下で反応させて式（Ｉ）で示される対応化合物を得ることによって得る前記の方法である。

本発明の別の好ましい具体的態様は、Ｒ^５がフェニルであり且つＲ^６及びＲ^７が共に水素である前記の方法である。

本発明の別の好ましい具体的態様は、式（Ｉ−２）

で示される化合物を、
ａ）式（ＩＩ−２）

で示される化合物を、式（ＩＩＩ−２）

で示される化合物と反応させ、
ｂ）さらに過酸化水素と組み合わせた水酸化リチウムの存在下で反応させて式（Ｉ−２）で示される対応化合物を得ることによって得る前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）をアルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド塩基の存在下で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）をリチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）の存在下で実施する前記の記載の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）をジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンから選択される溶媒の存在下で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）を２５℃〜−１２０℃の範囲内の温度で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）を−６０℃〜−１００℃の範囲内の温度で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ａ）を−９０℃〜−１００℃の範囲内の温度で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ｂ）をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物単独又は過酸化水素との組み合わせの存在下で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、プロセス工程ｂ）を過酸化水素と組み合わせた水酸化リチウムの存在下で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の好ましい具体的態様は、Ｘが

である前記の方法である。

本発明の新規な方法によって得ることができる式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｄ）で示されるホモカンプトテシン類を製造するための有用な中間体である。幾つかのホモカンプトテシン類、例えばDiflomotecanは抗増殖活性を示し、従って異常細胞増殖活性に関連した病気、例えば癌の治療及び／又は予防に有用である。

従って、本発明の別の具体的態様は、前記の式（Ｉ）で示される化合物をその後に式（Ａ）

で示される化合物に、鉱酸及びエーテル溶媒の存在下で、室温（ＲＴ）〜６０℃の間の温度で転化させる前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、前記の式（Ａ）で示される化合物を、式（Ｂ）

で示される化合物と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ_２）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下でさらに反応させて、式（Ｃ）

で示される化合物を得る前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、前記の式（Ｃ）で示される化合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（Ｂｕ_４ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下でさらにさらに反応させて、式（Ｄ）

（式中、Ｒ^２は前記の意義を有し；Ｒ^８及びＲ^９は独立してアルキル又はハロゲンであり；且つＲ^１０は４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル又は水素である）
で示される対応化合物を得る前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、前記の式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｄ）

で示される化合物に、
ａ）前記の式（Ｉ）で示される化合物を式（Ａ）

で示される化合物に、鉱酸及びエーテル溶媒の存在下で、室温（ＲＴ）〜６０℃の間の温度で転化させ；そして
ｂ）前記の式（Ａ）で示される化合物を、式（Ｂ）

で示される化合物と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ_２）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下でさらに反応させて、 式（Ｃ）

で示される化合物を得、
そして
ｃ）前記の式（Ｃ）で示される化合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（Ｂｕ_４ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下でさらにさらに反応させて、式（Ｄ）

で示される対応化合物を得る
ことによって転化させる（但し、Ｒ^２は前記の意義を有し；Ｒ^８及びＲ^９は独立してアルキル又はハロゲンであり；且つＲ^１０は４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル又は水素である）前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、Ｒ^２及びＲ^１０が共に水素であり且つＲ^８及びＲ^９が共に弗素である前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^１０が４−メチル−ピペリジン−１−イルメチルであり、Ｒ^８が塩素であり且つＲ^９がメチルである前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、プロセス工程ａ）を臭化水素酸（ＨＢｒ）及びジメトキシメタン（ＤＭＥ）の存在下で４５〜５５℃の間の温度で実施する前記の方法である。

本発明のさらに別の具体的態様は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンで置換されていてもよく；且つ
Ｒがアルキルである場合には、Ｒ^１は水素であることができ；Ｒ^２は水素又はハロゲンである）
で示される化合物である。

本発明のさらに別の具体的態様は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンで置換されていてもよく；且つ
Ｒ^２は水素又はハロゲンである）
で示される化合物である。

本発明のさらに別の具体的態様は、Ｒ^２が水素である前記の化合物である。

本発明のさらに別の具体的態様は、Ｒ及びＲ^１が独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルが場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンで置換されていてもよい前記の化合物である。

本発明のさらに別の具体的態様は、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸である式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明のさらに別の具体的態様は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸である式（Ｉ）で示される化合物である。

本発明のさらに別の具体的態様は、前記の方法における前記の化合物のしようである。

本発明のさらに別の具体的態様は、式

で示される化合物の式

で示される化合物を製造するための使用である。

本発明のさらに別の具体的態様は、式

で示される化合物の式

で示される化合物を製造するための使用である。

本発明のさらに別の具体的態様は、式（Ｉ）で示される化合物を調製するための前記の方法の使用である。

本発明のさらに別の具体的態様は、式

を有する化合物を調製するための前記の方法の使用である。

式（ＩＩ）で示される化合物（式中、Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又は場合により置換されていてもよいベンジルであり且つＲ^２は前記の意義を有する）は、当業者が適用できることが知られている方法で得ることができる。本発明によれば、スキーム５に記載の合成経路が、特に好ましい。公知の合成に基づくが、式（ＩＩ）で示される化合物をもたらす工程は、本発明により改善された。これは、公知の方法に従って得られた場合の式（ＩＩ）で示されるケトン類の純度が、本発明による記載の不斉アルドール付加反応の開発には十分ではないという理由からである。特に、工程４〜７の反応条件は変更されており、スキーム５の式（ＩＩ）で示されるケトン類の高い収率及びより良い品質をもたらす。

従って、スキーム５の工程１〜７について以下に記載の個々の反応条件及び添付の非限定的実施例に記載の個々の反応条件は、本発明の別の具体的態様である。

工程１及び２:
これらの反応は、出発原料２−クロロ−４−シアノ−ピリジンのアルカノーリシス、次いでグリニャール付加である（工程２）。両方の反応は当業者には周知である。しかし、本発明に従って、０.５〜３.０当量（ｅｑ）、好ましくは１.０〜１.５ｅｑ、最も好ましくは１.０〜１.２ｅｑの量のナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）を、工程１で使用した。生成物は、ソックスレー抽出により精製される。次のグリニャール付加は、好ましくは溶媒としてtert-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中で行われる。

工程３:
プロパンジオールを用いたアセタール形成中に、転化は使用する酸触媒の量に大きく依存することが分かった。幾つかの場合には、２モル％のパラ-トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を用いると２４時間後でも転化は実現しなかった；しかし、追加のＰＴＳＡ又は硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を用いると、反応は２４時間後に完結した。これらの工程の後に、式（ＶＩＩ）で示されるアセタールが約４０％の収率で及び高真空蒸留後にＨＰＬＣ純度＞９５％（面積）で単離することができる。これらの改良は、ピリジンの３位のその後の感度のよいメタレーションに必須である。

工程４:
ピリジンの３位のメタレーションを行うために、本発明者らは、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液の濃度が重要なパラメーターであり、これは一般的な１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を使用しないで最適化することができる。ヘキサンに溶解したｎ−ＢｕＬｉの１.７〜４Ｍ、好ましくは２.０〜３.０Ｍ溶液を使用する場合には、メシチルリチウム（ＭｅｓＬｉ）の溶解性に重要であるヘキサンの量を減らすことができる。リチウム化された化学種は、次いでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によって捕捉されて、式（ＶＩＩＩ）で示されるアルデヒドを生じる、スキーム５。この方法の利点は、高転化率並びにメシチル副生成物及び未反応出発原料並びにその他の副生成物を除去するためのシリカゲル濾過による生成物精製の容易さである。最も顕著な副生成物は、ＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲでピリジンの６位のメシチル付加生成物として確認された。

工程５:
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を用いる還元工程がここで必要であり、従って ヘプタンを用いた磨砕後にスキーム５の式（ＩＸ）で示される化合物が高収率及び高純度で得られる。

工程６：
その後のベンジル化工程において、公知の方法で使用されるような水素化ナトリウム（ＮａＨ）を別の塩基に置き換えることが望ましかった。ＮａＨによって生じる安全性の問題の他に、本発明者らは、ＮａＨの量に応じて副生成物として相当な量の高沸点ジベンジルエーテルの形成に遭遇した。本発明によれば、非求核性リチウム塩基が好ましい。 対応するリチウムアルコキシドのきれいな予備形成にＴＨＦ溶液として入手できるリチウム ヘキサメチル-ジシラザン（ＬＨＭＤＳ）が特に好ましい。１０モル％の乾燥テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）を加えることによって、アルキル化が６５℃で主な分解を生じることなく進行し、スキーム５の式（Ｘ）で示される化合物が高純度で生成する。過剰の臭化ベンジルを除去するために、ほぼ転化が終わった後にピロリジンを加え、生じた第三級ベンジルアミンを水性塩化水素（ＨＣｌ）を用いて抽出することにより除去した。意外にも、反応の終わりでのピロリジンの添加もまた、未反応出発原料（ＩＸ、スキーム５）のベンジル化の促進をもたらした。

工程７:
本発明によれば、その後のアセタール切断は、触媒量のパラ-トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、０.２ｅｑ）を使用して、エタノール／水（４：１）の混合物中で行われる。これらの条件下で、式（ＩＩ）で示される粗製ケトンが高純度で単離される。

式（ＩＩ）で示される化合物（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ^１はシリルであり且つＲ^２は前記の意義を有する）は、当業者が適用できることが知られている方法で得ることができる。本発明によれば、スキーム６に記載の合成経路が、メシチルリチウム（ＭｅｓＬｉ）の複雑な使用及び関連した問題、例えばＭｅｓＬｉをその場で生成させるための複雑な条件並びにシリカゲル濾過で除去できるだけである高沸点メシチル副生成物の形成を避けるために特に好ましい。

工程１及び２:
式（ＸＩＩＩ）で示される２−メトキシ−４−イソプロピルアミドは、式（ＸＩ）で示される２−クロロイソニコチン酸から出発して２工程で調製され、これは最初に対応する酸塩化物の形成によって活性化され、次いで同じ反応容器中でイソプロピルアミンと反応させる。２−クロロ置換基は、その後にＮａＯＭを使用してメトキシ基で置換される。

工程３:
本発明の式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の３位のメタレーションは、好ましくはｎ−ＢｕＬｉを用いてＴＭＥＤＡ又は塩化リチウム（ＬｉＣｌ）の存在下で実施される。ピリジンの６位へのブチル付加は、この基質については観察されなかった。立体選択性はＴＨＦ中では低い（３−Ｌｉ／５−Ｌｉ＝約３：１）が、３位のメタレーションはＴＢＭＥ中で著しく都合が良い。リチウム化された化学種は、ＤＭＦによって捕捉され、式（ＸＩＶ）で示されるＮ，Ｏ−ヘミアセテートが得られる。

工程４:
工程３の粗生成物（これは、未だ多量のＤＭＦを含有している）が、イソプロパノール／水中でＮａＢＨ_４により対応するヒドロキシアミドに還元され、これは次いで同じ反応容器中で水性ＨＣｌを加えることによって環化されて式（ＸＶ）で示されるラクトンを生じ、これは磨砕によって精製される。本発明によれば、この反応工程にはイソプロパノール／水の混合物の選択がＮａＢＨ_４の量を減らすために特に好ましい。

工程５:
本発明によれば、式（ＸＶＩ）で示されるラクトールを得るための式（ＸＶ）で示されるラクトンへのエチルの付加は、好ましくはエチルリチウム（ＥｔＬｉ）を使用して実施される。トリエチルアルミニウム（ＡｌＥｔ_３）及びエチルリチウムの組み合わせの使用が特に好ましい。等モル量のＡｌＥｔ_３及びＥｔＬｉが０℃で予備調製される。次いで、出発原料（ＸＶ）の溶液が−４０℃で迅速に加えられる。高転化率を得るために、第二の当量のＥｔＬｉが必要とされ、これは−４０℃で迅速に加えられ、その後に反応混合物は徐々に−１５℃に温められる。

工程６:
本発明の不斉アルドール付加反応のための式（ＩＩ）で示されるケトン基質を得るためには、式（ＸＶＩ）で示される化合物は、適当な求電子試薬で開環させなければならない。本発明の別の特徴として、塩化シリル、特別にはブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）及びｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）が好ましい。ＴＢＳ及びＴＢＤＰＳエーテル形成の処理は、親油性シリルエーテルのヘプタン溶解度から恩恵を受ける。結果として、極性成分ＤＭＦ及びイミダゾールは、水性処理によって完全に除去され、式（ＩＩ）で示される粗製ケトンを高純度で得ることができる。

以下の実施例及び比較は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は添付の特許請求の範囲に示される。示された方法において部分変更が本発明の精神から逸脱することなくなし得ることが理解される。

以下の実施例において、特に明記されない場合には、分析高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は下記のプロトコールに従って行った：
方法 ：ＳＥＶＩ.Ｍ
試料調製：反応混合物５μＬをアセトニトリル／水（９：１）０.２ｍＬに加えた。
装置 ：ＨＰ１０５０シリーズＨＰＬＣ装置
カラム ：Chromolith、Performance １００×４.６
温度 ：４０℃
移動相 ：勾配（３成分）
Ａ：水
Ｂ：水８００ｍｌ、アセトニトリル２００ｍｌ、ＴＢＡＨＳ １ｇ
Ｃ：アセトニトリル
流量 ：２.０ｍｌ／分
注入容量：１μｌ
検出 ：ＵＶ２１０ｎｍ

実施例１
２−メトキシ−イソニコチンニトリルの合成
ＮａＯＭｅ１７.８６ｇ（３３０.７ミリモル、１.２２ｅｑ）をアセトニトリル９５ｍＬに懸濁し攪拌した攪拌懸濁物を０℃に冷却し、２−クロロ−４−シアノピリジン３７.５６ｇ（８、２７１.１ミリモル）をアセトニトリル２２５ｍＬに溶解した溶液を４５分間にわたって加えた。ＨＰＬＣで４％（面積）もよりも少ない出発原料が検出されるまで、攪拌を室温で２３時間続けた。リン酸二水素カリウム１１.１ｇ（８１.５６ミリモル、０.３０ｅｑ）を０℃で加え、攪拌を室温で３時間続けた。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発乾固し、粗生成物（６４.９４ｇ、１７９重量％）を褐色固体として得た。粗生成物６４.９４ｇを、ソックスレー抽出装置を使用してトルエン９００ｍＬを用いて還流温度で１８時間抽出し、表題生成物（２５.６５ｇ、７１重量％）を橙色固体として得た。

実施例２
１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−オンの合成
実施例１で得られた２−メトキシ−イソニコチンニトリル２５.４４ｇ（１８９.７ミリモル）をＴＢＭＥ３８０ｍＬに懸濁し攪拌した懸濁物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムクロリド１１４ｍＬ（２.０Ｍ、２２８.０ミリモル、１.２０ｅｑ）を４５分以内に加えた。攪拌を０℃で続けた。３時間４０分後に、さらにＴＨＦ中のエチルマグネシウムクロリド５ｍＬ（２.０Ｍ、１０.０ミリモル、０.０５ｅｑ）を０℃で加えた。反応をＨＰＬＣで監視した。４.５時間後に〔＜３％（面積)２−メトキシ−イソニコチンニトリル〕、反応を０℃で水３００ｍｌを加えることによって停止させた。得られた懸濁物を室温で１６時間攪拌し、次いでトルエン２００ｍＬで希釈した。水性相をトルエン４００ｍＬで抽出し、一緒にした有機相を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ ５００ｍＬ及び食塩水５００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ ５０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾紙ケーキをトルエン１００ｍＬで洗浄した。ロータリーエバポレーター(４０℃／１０ミリバール)で溶媒を蒸発させた後に、表題化合物（２８.６４ｇ、９１重量％）を橙色固体として得た。

実施例３
４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジンの合成
実施例２から得ることができる１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン３８.２３ｇ（２３１.４ミリモル）をトルエン５７５ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、１，３−プロパンジオール１００ｍＬ（１.３９モル、６.０ｅｑ）、硫酸４７３μＬ（４.６３ミリモル、０.０２ｅｑ）及びパラートルエンスルホン酸一水和物８８９ｍｇ（４.６３ミリモル、０.０２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、ジーンスタークトラップを使用して（油浴温度１６０℃）７２時間加熱還流した〔ＮＭＲ対照：＜２％出発原料１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン）〕。室温まで冷却した後に、飽和水性ＮａＨＣＯ_３ ５００ｍＬを加え、二相を分離した。有機相を食塩水２５０ｍＬで２回（合計５００ｍＬ）洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４ ５０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾紙ケーキをトルエン１００ｍＬで洗浄した。ロータリーエバポレーター（５０℃／１０ミリバール）で溶媒を蒸発させた後に、粗生成物（４０.４１ｇ、７８重量％）を褐色固体として得た〔ＨＰＬＣ純度９３.９％（面積）〕。精製は高真空蒸留を使用して達成され（０.０５６ミリバールでｂｐ９５℃、油浴温度１２５℃、４０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラム）、表題化合物（３１.８０ｇ、１４２.４ミリモル、６２重量％）を無色液体として得た。
Ｂｐ：９５℃（０.０５６ミリバール）

実施例４
４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
２−ブロモメシチレン６.８７ｍＬ(４４.７８ミリモル、２.０ｅｑ）をＴＨＦ４４ｍＬに溶解し攪拌した溶液を−４５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３５.８ｍＬ（２.５Ｍ、８９.５６ミリモル、４.０ｅｑ）を２０分以内に加えた。次いで、得られた白色懸濁液を２.５時間以内に０℃まで温度を上げた。−１０℃で、反応混合物が透明溶液になった。攪拌を０℃でさらに１時間続けた。溶液を−１０℃に冷却し、実施例３から得ることができる４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジン５.００ｇ（２２.３９ミリモル）をＴＨＦ１５ｍＬに溶解した溶液を、激しく攪拌しながら１５分間にわたって加えた。得られた褐色懸濁液を２.５時間以内に１０℃まで温度を上げた。次いで、冷却浴を取り除き、攪拌を室温でさらに１時間続けた。次いで、得られた透明褐色溶液を−２３℃に冷却し、ＤＭＦ５.１９ｍＬ（６７.１７ミリモル、３.０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を一夜室温まで徐々に温めた。１００ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加えることによって反応を停止させた。１５分後に、水５０ｍＬを加えた。得られた混合物をＴＢＭＥ１５０ｍＬを用いて３回（全体で４５０ｍＬ）抽出した。有機相を一緒にして食塩水３００ｍＬを用いて２回（合計６００ｍＬ）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４２０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾過ケーキをＴＢＭＥ４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物（１２.０４８ｇ、２１４重量％）が褐色油状物として得られ、次いでこれをヘプタン／酢酸エチル（３０：１）２.０Ｌ及びヘプタン／酢酸エチル（５：１）１.４Ｌを用いて勾配溶出を使用してシリカゲル濾過（シリカゲル９７ｇ)により精製した。第二の画分をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発乾固して、表題化合物（３.８３２ｇ、１５.２ミリモル、６８重量％）を得た。

実施例５
［４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−メタノールの合成
実施例４から得ることができる４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド３.１７８ｇ（１２.６５ミリモル）をイソプロパノール９５ｍＬ及び水１５.８ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１３４.６ｍｇ（３.４１６ミリモル、０.２７ｅｑ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、３０分後に〔＜０.２％（面積）実施例４から得られる出発原料〕、アセトン１１ｍＬを加えることにより還元を停止させ、攪拌を室温で３０分続けた。１９０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をジクロロメタン１８０ｍＬを用いて３回（合計５４０ｍＬ）抽出した。有機相を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４２０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物（３.１８４ｇ、９９重量％）を黄色油状物として得た。精製はヘプタン１６ｍＬを用いて室温で２４時間磨砕し、次いで−２０℃で４日間放置することにより達成された。冷却濾過及びロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で残留溶媒の除去の後に、表題化合物（２.８２７ｇ、１１.２ミリモル、８８重量％）を白色結晶として得た。

実施例６
３−ベンジルオキシメチル−４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジンの合成
実施例５から得られる［４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−メタノール３.８２８ｇ（１５.１１ミリモル）をＴＨＦ２１ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液１６.６ｍＬ（１.０Ｍ、１６.６２ミリモル、１.１ｅｑ）を１０分以内で且つ−７８℃で加えた。−７８℃でさらに１０分経過後に、攪拌を０℃で１０分間続け、そして室温で１５分間続けた。臭化ベンジル２.５６ｍＬ（２１.１５ミリモル、１.４ｅｑ）とテトラブチルアンモニウムヨージド５７０ｍｇ（１.５１ミリモル、０.１ｅｑ）を連続的に加え、混合物を６５℃に加熱した。反応はＨＰＬＣで監視した。６５℃で１６時間後に（＜２％面積 実施例５から得られる出発原料）、ピロリジン２５０μＬ（３.０２ミリモル、０.２ｅｑ）を室温で加えた。室温で１時間後に〔＜１％（面積）実施例５から得られる出発原料〕、さらにピロリジン６２５μＬ（３.０２ミリモル、０.２ｅｑ）を加えた。２.５時間後に〔＜０.１％（面積）臭化ベンジル〕、混合物をヘプタン６００ｍＬに注加し、有機相を水性ＨＣｌ（０.５Ｍ）４００ｍＬで２回（合計８００ｍＬ）洗浄し、次いで水５００ｍＬで洗浄した。有機相を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４２０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。固形物をヘプタン４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発させた後に、表題組成物（４.９８５ｇ、９６重量％）を黄色油状物として得た。

実施例７
１−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンの合成
実施例６から得られる３−ベンジルオキシメチル−４−（２−エチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ−ピリジン４.１２０ｇ（１２.００ミリモル）をエタノール９６ｍＬ及び水２４ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物４６１ｍｇ（２.４０ミリモル、０.２ｅｑ）を室温で加えた。次いで、得られた混合物を８０℃に加熱し、反応をＨＰＬＣで監視し、８０℃で６.２５時間後に〔＜０.２％（面積）実施例６から得られる出発原料〕、得られた溶液を室温に冷却し、ヘプタン６００ｍＬに注加した。有機相を水６００ｍＬで洗浄し、次いで水性ＮａＨＣＯ_３溶液（０.１Ｍ）６００ｍＬで洗浄し、再度水６００ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４２０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。固形物をヘプタン４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発させた後に、表題化合物（３.３０２ｇ、９６重量％）を淡黄色油状物として得た。

実施例８
（４Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オンの合成
（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−シス−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン５.１００ｇ（２０.８９ミリモル）をＴＨＦ１０２ｍＬに懸濁し攪拌した懸濁物に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１３.６５ｍＬ（１.５Ｍ、２０.４７ミリモル、０.９８ｅｑ）を−７８℃で６分間で加えた。得られた暗赤色溶液を−７８℃でさらに６８分間攪拌した。この時間の間に、溶液は無色になった。攪拌を−２５℃で１５分間続け、その後に再度−７８℃に冷却した。次いで、塩化アセチル１.５３６ｍＬ（２１.３１ミリモル、１.０２ｅｑ）をＴＨＦ１５.３ｍＬに溶解した溶液を、５分以内に加えた。５２分後に、混合物を水５１０ｍＬに注加し、生成物をジクロロメタン３０５ｍＬで３回（合計９１５ｍＬ）抽出した。有機相を一緒にし、水性ＮａＨＣＯ_３７１５ｍＬ及び食塩水７１５ｍＬで洗浄した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４２５ｇで乾燥し(３０分）、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン５０４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター(４０℃、３０ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物（５.８９９ｇ、１００重量％）が白色固体として得られた。精製はトルエン１３ｍＬから再結晶によって行った。不均質混合物を透明溶液が得られるまで加熱還流し、次いで室温まで徐々に冷却した。２日後に、濾過することによって表題化合物を白色結晶として得た（５.１５７ｇ、１８.３３２ミリモル、８８重量％）。

実施例９
（４Ｒ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オンの合成
1０ｍＬ丸底フラスコにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液３８９.４μＬ（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、０.３８５ミリモル、１.１ｅｑ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ６５０μＬに溶解した実施例８から得ることができる（４Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン１０８.４ｍｇ（０.３８５ミリモル、１.１ｅｑ）を徐々に加えた（添加時間：５分）。添加中に、溶液の色が無色から明黄色に変化した。−７８℃で２時間経過した後に、溶液を−９５℃に冷却し、ＴＨＦ４００μＬに溶解した実施例７から得ることができる１−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン１００.０ｍｇ（０.３５０ミリモル）を徐々に加えた（添加時間：５分）。得られた溶液を−９５℃でさらに３０分間保ち、次いで−７８℃で４５分間保った。その後に、５ｍＬの水性０.５Ｍ ＨＣｌを加えることによって反応を停止させた。混合物をジクロロメタン１０ｍＬで３回（全体で３０ｍＬ)抽出し、抽出液を一緒にして硫酸ナトリウム１ｇで乾燥し(３０分）、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン２ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃、５ミリバール）で除去した後に、表題化合物を無色油状物として得た（２０６.７ｍｇ、１０４重量％）ｄｒ＝９２：８（^１Ｈ−ＮＭＲ）。

実施例１０
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸の合成
実施例８から得ることができる（４Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン４.７３３ｇ（１６.８２ミリモル、１.２ｅｑ）をＴＨＦ１９ｍＬに６５℃で溶解した。次いで、得られた溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液１７.００ｍＬ(１.０Ｍ、１６.８２ミリモル、１.２ｅｑ）を徐々に加えた（添加時間：１０分）。添加中に、溶液の色が無色から明黄色に変化した。−７８℃で２時間経過した後に、透明溶液を−９５℃に冷却した。実施例７から得ることができる１−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン４.０００ｇ（１４.０２ミリモル）をＴＨＦ１６ｍＬに溶解した溶液徐々に加え（シリンジポンプ、添加時間：３０分）、得られた溶液を−９５℃でさらに３０分間保ち、次いで−７８℃で４５分間保った。その後に、ＬｉＯＨ水溶液８７.６ｍＬ（０.８Ｍ、７０.１ミリモル、５.０ｅｑ）とＨ_２Ｏ_２水溶液７.０１ｍＬ（１０.０Ｍ、７０.１ミリモル、５.０ｅｑ）を加え、得られた懸濁物の攪拌を０℃で３０分間、室温で１時間続けた。沈殿した助剤を濾過することにより回収し、固形物を水１５ｍＬで洗浄した。濾液をＮａＯＨ水溶液２００ｍＬ(２Ｍ)に注いだ。沈殿した助剤の第二の部分を濾過することにより回収し、固形物を水３ｍＬで洗浄した。次いで、濾液をＴＢＭＥ２００ｍＬで３回（合計６００ｍＬ）抽出して、未反応１−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン、沈殿しなかった助剤及び数種の不純物を除去した。次いで、水性相を水性ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。得られた白色懸濁液をジクロロメタン２００ｍＬで２回抽出した（全体で４００ｍＬ）。ジクロロメタン抽出液を一緒にして飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ ８０ｍＬ及び食塩水１６ｍＬで洗浄し、その後に硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥し(３０分)、濾過した。固体物をジクロロメタン４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃、５ミリバール）で除去した後に、表題化合物を淡黄色油状物として得た（３.６１ｇ、７５重量％、ｅｒ＝８７.２：１２.８）。

実施例１１
（Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，５，６，９−テトラヒドロ−８−オキサ− ２−アザ−ベンゾシクロヘプタンの合成
実施例１０から得ることができる（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸３.００ｇ（８.６９ミリモル）を１，２−ジメトキシメタン１１ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、水性ＨＢｒ（４８％）２.０１ｍＬ（１７.８９ミリモル、２.０６ｅｑ）を加えた。室温で１５分後に、溶液を５０℃に加熱した。４時間後に、第一の生成物の結晶が生じた。反応はＨＰＬＣで監視した。５０℃で２４時間経過した後に〔＜１％（面積）（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸〕、反応物を室温に冷却した。得られた混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで濾過した。固形物をＴＢＭＥ２.２４ｍＬで２回(合計４.４８ｍＬ）洗浄し、その後にアセトン２.２４ｍＬで洗浄し；水２.２４ｍＬで２回（合計４.４８ｍＬ）洗浄し、最後にアセトン２.２４ｍＬで２回（合計４.４８ｍＬ）洗浄した。真空減圧後に、表題化合物（１．０４０ｇ、４．６６ミリモル、５４重量％）が白色結晶として且つ下記のキラルＨＰＬＣ法で測定されるｅｒ＝９９.９５：０.０５の光学異性体比で得られた：
方法 ：７５０ＤＨ２.Ｍ
試料調製：エタノール溶液
装置 ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤＨ、２５０×４.６、Ｎｒ.ＤＢ０７５
温度 ：２５℃
移動相 ：ヘプタン７５％、エタノール／トリフルオロ酢酸（９９：１）２５％
流量 ：０.８ｍＬ／分
注入容量：５μＬ
検出 ：ＵＶ３０８ｎｍ
保持時間：９.６８分（Ｓ）−生成物；１３.２８分（Ｒ）−生成物

実施例１２
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−イソニコチンアミドの合成
２−クロロイソニコチン酸２０.００ｇ（１２３.２ミリモル）をアセトニトリル２００ｍＬに懸濁し攪拌した懸濁液に、塩化チオニル（１６０.２ミリモル、１.３ｅｑ）１１.７７ｍＬとＤＭＦ７６２μＬ（９.８６ミリモル、０.０８ｅｑ）を加えた。この混合物を加熱還流し、ＨＰＬＣで監視した。６０分後に（＜１％の２−クロロイソニコチン酸）、反応混合物を室温に冷却し、揮発分全部をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で除去した。残留油状物をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン２０.６ｍＬ（１４７.８ミリモル、１.２０ｅｑ）とイソプロピルアミン１１.７ｍＬ（１３５.５ミリモル、１.１０ｅｑ）を連続的に加え、攪拌を溶液がほとんど黒くなるまで０℃で２時間続けた。得られた混合物を水２００ｍＬに注ぎ、二相を分離した。有機相を食塩水２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム１５ｇで乾燥し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン３０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃、２０ミリバール）で除去した後に、粗生成物（２４.８３ｇ、１０２％ｗ／ｗ）を褐色固体（ＨＰＬＣ純度９８.６％面積）として得た。

実施例１３：
Ｎ−イソプロピル−２−メトキシ−イソニコチンアミドの合成
実施例１２から得ることができる２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−イソニコチンアミド１９.４４ｇ（９７.８６ミリモル）をメタノール１６５ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、ＮａＯＭｅ２７.８２ｇ（４８９.３ミリモル、５.０ｅｑ）を４等分して６０分間にわたって加えた。次いで、得られた溶液を８０℃に加熱し、反応をＨＰＬＣで監視した。２３時間後に〔＜２％（面積）出発原料２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−イソニコチンアミド〕、混合物を室温まで冷却し、２００ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加えることによって反応を停止させた。生成物をジクロロメタン１５０ｍＬで３回（合計４５０ｍＬ）抽出した。有機相を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４４０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン８０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃、２２ミリバール）で除去した後に、粗生成物（１５.８５６ｇ、８３％ｗ／ｗ、ＨＰＬＣ純度９３.７面積％）を白色固体として得た。

実施例１４
３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
実施例１２から得ることができるＮ−イソプロピル−２−メトキシ−イソニコチンアミド１０.００ｇ（５１.４０ミリモル）をＴＢＭＥ３００ｍＬに懸濁し攪拌した懸濁液に、透明溶液の形成を生じるＴＭＥＤＡ１７.２ｍＬ（１１３.３ミリモル、２.２ｅｑ）を室温で加え、次いで−７８℃に冷却した。その後に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１０２.８ｍＬ（１.５Ｍ、１５４.４ミリモル、３.０ｅｑ）を３５分間にわたって加え、攪拌を同じ温度でさらに３時間続け、その後に−２２℃でさらに３時間続けた。淡褐色懸濁液に、ＤＭＦ１３.９ｍＬ（１８０.０ミリモル、３.５ｅｑ）を−２８℃で加えた。得られた懸濁液に、飽和水性ＮＨ_４Ｃ１２００ｍＬを加えることによって反応を停止させた。混合物をジクロロメタン１５０ｍＬで３回（合計４５０ｍＬ）抽出した。有機相を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４２０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／２０ミリバール）で除去した後に、粗生成物（１９.４００ｇ、１７０％ｗ／ｗ、^１Ｈ−ＮＭＲで測定される位置選択性：１１.６８：１）を褐色油状物（ＨＰＬＣ純度７７.６％）として得た。

実施例１５
４−メトキシ−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オンの合成
実施例１４から得ることができる粗製３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン１９.４０ｇ（８７.２９ミリモル）をイソプロパノール３００ｍＬ及び水１００ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、室温でＮａＢＨ_４５.１６０ｇ（１３０.９ミリモル、１.５ｅｑ）を加えた。３時間後に〔＜１.０％（面積）３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン〕、０℃でアセトン３４.０ｍＬ（４７４.４ミリモル、５.３ｅｑ）を加えることによって反応を停止させ、攪拌を室温で３５分間続けた。得られた混合物を０℃で４１５ｍＬの水性ＨＣｌ（２.０Ｍ、８２９.３ミリモル、９.５ｅｑ）に注ぎ、攪拌を室温で２０分間続けた。次いで、この混合物を５０℃に一夜加熱し、その後に０℃に冷却した。リン酸水素二カリウムを加えてｐＨ３.０に調整し、ロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）でイソプロパノールの約９５％を除去した。水を塩が溶解するまで加え、得られた混合物をジクロロメタン３００ｍＬで３回（合計９００ｍＬ）抽出した。有機相を一緒にし、Ｎａ_２ＳＯ_４５０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。固形物をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／２５ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物（９.９６３ｇ、６９％ｗ／ｗ）を淡褐色固体〔ＨＰＬＣ純度８０.７％（面積）〕として得た。精製は、酢酸エチル３０ｍＬを用いて室温で２４時間磨砕し、その後にヘプタン６０ｍＬを加えることによって行った。次いで、得られた懸濁物を５℃で２４時間放置して表題生成物（５.４８６ｇ、３３.２２ミリモル、４０％ｗ／ｗ（２工程を通して６８％）、ＨＰＬＣ純度９５.１％面積）をベージュ色固体として得た。

実施例１６
１−エチル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オールの合成
トリエチルアルミニウムのトルエン１０.５２ｍＬ（１.９Ｍ、１９.９９ミリモル、１.１ｅｑ）に、シクロヘキサン／ベンゼン中のエチルリチウム３９.９７ｍＬ（０.５Ｍ、１９.９９ミリモル、１.１ｅｑ）を０℃で滴加した。０℃で１５分後に、ＴＨＦ５０.５μＬ（−４０℃に予冷した）をカニューレを用いて迅速に加えた。その後に、実施例１５から得ることができる４−メトキシ−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン３.０ｇ（１８.１７ミリモル）をＴＨＦ７５ｍＬに溶解した溶液を、−４０℃で迅速に加えた。−４０℃で１０分経過した後に、さらにシクロヘキサン／ベンゼン中のエチルリチウム３９.９７ｍＬ（０.５Ｍ、１９.９９ミリモル、１.１ｅｑ）を徐々に加えた。混合物を３時間以内に−１５℃まで温め、その後にメタノール３.６８ｍＬ（１００ミリモル、５ｅｑ）を加えることによって反応を停止させた。３０分後に、得られた混合物を飽和水性酒石酸カリウムナトリウム１.５Ｌに注ぎ、ジクロロメタン５００ｍＬで３回（合計１.５Ｌ）抽出した。有機相を一緒にし、Ｎａ_２ＳＯ_４１００ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。固形物をジクロロメタン２００ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物（３.７７ｇ、１０６％ｗ／ｗ）を褐色油状物〔ＨＰＬＣ純度５１.５％（面積）〕として得、これをカラムクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル（７：３）を用いて精製して表題生成物〔１.８７７ｇ、９.６１ミリモル、５３％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度９７.９％（面積）；ＮＭＲでラクトール／ヒドロキシ−ケトン比＝６：１〕を黄色油状物として得た。

実施例１７
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−プロパン−１−オンの合成
実施例１６から得ることができる１−エチル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オール１.５００ｇ（７.６８ミリモル）と、イミダゾール１.８３１ｇ（２６.８９ミリモル、３.５ｅｑ）とをＤＭＦ１２.５ｍＬに溶解した溶液に、０℃でＴＢＳＣｌ ３.４７５ｇ（２３.０５ミリモル、３.０ｅｑ）を加えた。得られた溶液を、ＨＰＬＣで検出される０.１％面積未満の１−エチル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オールが達成されるまで、一夜室温まで徐々に温めた。ヘプタン２８５ｍＬと水４４４ｍＬを加えた。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４２０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。固形物をヘプタン４０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で、次いで高真空（４０℃、０.０１ミリバール）下で蒸発させた後に、粗生成物（２.３４ｇ、７.５６ミリモル、９８％ｗ／ｗ）を淡黄色油状物〔ＨＰＬＣ純度９９.０％（面積）〕として得た。

実施例１８
（Ｒ）−３−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンの合成
適当な反応フラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液９.７９ｍＬ（１.０ＭＴＨＦ溶液、９.６９ミリモル、３.０ｅｑ）を加え、この溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ７.５ｍＬに溶解した実施例２１から得ることができる（Ｒ）−３−アセチル−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１.９８９ｇ（９.６９ミリモル、３.０ｅｑ）を徐々に加えた（約１０分）。−７８℃で２時間経過した後に、溶液を−９５℃に冷却し、ＴＨＦ６.７ｍＬに溶解した実施例１７から得ることができる１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−プロパン−１−オン１.０００ｇ（３.２３１ミリモル）をシリンジポンプを使用して徐々に加えた（約６０分）。この溶液を−９５℃でさらに３０分保ち、次いで−７８℃で１時間保った。その後に、５０ｍＬの水性０.５ＭＨＣｌを加えることによって反応を停止させた。混合物をジクロロメタン５０ｍＬで３回（合計１５０ｍＬ）抽出し、抽出液を一緒にしてＮａ_２ＳＯ_４１０ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン２０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃、５ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物を橙色固体〔３.１２ｇ、１８８％ｗ／ｗ、ｄｒ＝８７：１３（^１Ｈ−ＮＭで算出した）、ＨＰＬＣ純度３７.８％（面積）〕として得た。

実施例１９
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸の合成
実施例１８から得ることができる（Ｒ）−３−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン３.１１ｇ（６.０４ミリモル）をＴＨＦ３５ｍＬに溶解した溶液に、０℃でＬｉＯＨ水溶液３７.８ｍＬ（０.８Ｍ、３０.２ミリモル、５.０ｅｑ）とＨ_２Ｏ_２水溶液３.０２ｍＬ（１０.０Ｍ、３０.２ミリモル、５.０ｅｑ）を加えた。３０分後に、ＮａＯＨ水溶液２２０ｍＬ（２Ｍ）を加え、氷浴を取り除いた。反応をＨＰＬＣで監視した。２時間後に〔＜０.２％（面積）（Ｒ）−３−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン〕、得られたエマルジョンをＴＢＭＥ １００ｍＬで７回抽出した（合計７００ｍＬ）。水性相を水性ＨＣｌで酸性化してｐＨ３.０に調整し、ジクロロメタン／エタノール（４：１）１００ｍＬで９回（合計９００ｍＬ）抽出した。ロータリーエバポレーター（４０℃、５ミリバール）で蒸発させた後に、表題生成物を無色半固体（７００ｍｇ、２.７４ミリモル、４５％ｗ／ｗの収率、又は２工程を通じて算出した場合には８５％の収率）として且つＨＰＬＣ（ｅｒ＝８０.４７：１９.５３、以下のキラルＨＰＬＣ法参照）で測定される８９.２％の純度で得た。
キラルＨＰＬＣ法
方法 ：９０ＡＤＨ１.Ｍ
試料調製：エタノール溶液
装置 ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＡＤＨ、２５０×４.６、Ｎｒ.ＤＢ０７８
温度 ：２５℃
移動相 ：ヘプタン９０％、エタノール／トリフルオロ酢酸（９９：１）１０％
流量 ：０.８ｍＬ／分
注入容量：５μＬ
検出 ：ＵＶ３０８ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−３−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンについては２２.２０分；及び（Ｓ）−３−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンについては２４.７８分

実施例２０
（Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，５，６，９−テトラヒドロ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプタンの合成
実施例１９から得ることができる（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ペンタン酸１.０９７ｇ（４.２９８ミリモル）を１，２−ジメトキシメタン１５.１ｍＬに溶解し攪拌した溶液に、水性ＨＢｒ（４８％）１.０１４ｍＬ（９.０３ミリモル、２.１ｅｑ）を加えた。室温で１５分経過した後に、溶液を５０℃に加熱した。５０℃で１８時間経過した後に、得られた懸濁液を室温でさらに２４時間攪拌し、次いで５℃で１８時間放置した。沈殿物を減圧を使用せずに濾過することにより回収し、次いでＴＢＭＥ２.５５ｍＬで２回（合計５.１ｍＬ）洗浄し、次いでアセトン２.５５ｍＬで洗浄し、水３.１８ｍＬで２回（合計６.３６ｍＬ）洗浄し、最後にアセトン３.１８ｍＬで２回（合計６.３６ｍＬ）洗浄した。残留溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃／１０ミリバール）で蒸発させた後に、表題生成物を白色結晶（４１８.１ｍｇ、１.８７３ミリモル、４４％ｗ／ｗ）として且つ鏡像異性体比ｅｒ＝１００.００：０.００（以下のキラルＨＰＬＣ法参照）で得た。
キラルＨＰＬＣ法
方法 ：７５０ＤＨ２.Ｍ
試料調製：エタノール溶液
装置 ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤＨ、２５０×４.６、Ｎｒ.ＤＢ０７５
温度 ：２５℃
移動相 ：ヘプタン７５％、エタノール／トリフルオロ酢酸（９９：１）２５％
流量 ：０.８ｍＬ／分
注入容量：５μＬ
検出 ：ＵＶ３０８ｎｍ
保持時間：（Ｓ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，５，６，９−テトラヒドロ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプタンについては９.６８分；及び（Ｒ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，５，６，９−テトラヒドロ−８−オキサ−２−アザ−ベンゾシクロヘプタンについては１３.２８分

その他の全ての分析データは実施例１１に記載の分析データに従う。

実施例２１：
（Ｒ）−３−アセチル−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンの合成
（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン５.０００ｇ（３０.０３ミリモル）をＴＨＦ１００ｍＬに懸濁し攪拌した懸濁液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２１.０ｍＬ（１.５Ｍ、３１.５３ミリモル、１.０５ｅｑ）を０℃で１０分以内に加えた。得られた無色溶液を０℃でさらに５０分攪拌した。次いで、塩化アセチル２.５７ｍＬ（３６.０４ミリモル、１.２ｅｑ）を１分以内に加えた。３.５時間後に、２５ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加えることによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチル７５ｍＬで抽出した。有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３５０ｍＬで洗浄し、次いで食塩水５０ｍＬで洗浄した。得られた溶液Ｎａ_２ＳＯ_４５ｇで乾燥し（３０分）、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター（４０℃、１８ミリバール）で蒸発させた後に、粗生成物を白色結晶〔６.１３ｇ、１００％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度８８.３％（面積）〕として得た。還流温度で酢酸エチル１０.６ｍＬに溶解し、次いでヘプタン２６.６ｍＬを滴加することによって精製した。得られた懸濁液を徐々に５℃に冷却し、一夜放置した後に、沈殿物を濾過することにより回収した。ヘプタン３ｍＬで洗浄した後に、表題化合物を白色結晶（５.２６ｇ、２５.６ミリモル、８５重量％）として及び高純度（ＨＰＬＣ純度９６.６％面積）で得た。

Claims (29)

1. 式（Ｉ）
   

   

   で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩及びエステルの製造方法であって、
   ａ）式（ＩＩ）
   

   

   で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
   

   

   で示される化合物と反応させ、そして
   ｂ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でさらに反応させて前記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法〔式中：
   Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；そして
   Ｒがアルキルである場合には、式（Ｉ）のＲ^１は水素又はシリルであり且つ式（ＩＩ）のＲ^１もまたシリルであり；
   Ｒ^２は水素又はハロゲンであり；
   Ｘは
   

   

   であり；
   Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素、フェニル、アルキル及び−Ｃ(ＣＨ_３)_２−フェニルから選択され；
   Ｒ^５はフェニル、ベンジル又はアルキルであり；
   Ｒ^６は水素、アルキル又はフェニルであり；且つ
   Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
   Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７が水素であり；
   Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してアルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり；且つ
   Ｒ^１３はフェニル又はアルキルである〕。
2. ａ）式（ＩＩ）
   

   

   で示される化合物を、式（III）
   

   

   で示される化合物と反応させ、そして
   ｂ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でさらに反応させて前記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる請求項１に記載の方法〔式中：
   Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ^２は水素又はハロゲンであり；
   Ｘは
   

   

   であり;
   Ｒ^３及びＲ^４は独立して水素、フェニル、アルキル及び−Ｃ(ＣＨ_３)_２−フェニルから選択され；
   Ｒ^５はフェニル、ベンジル又はアルキルであり；
   Ｒ^６は水素、アルキル又はフェニルであり；且つ
   Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
   Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７が水素であり；
   Ｒ^１１及びＲ^１２は独立してアルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり；且つ
   Ｒ^１３はフェニル又はアルキルである〕。
3. ａ）式（ＩＩ）
   

   

   で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
   

   

   で示される化合物と反応させ、そして
   ｂ）アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でさらに反応させて前記の式（Ｉ）で示される化合物を得ることからなる請求項１に記載の方法〔式中：
   Ｒはアルキルであり；且つ
   Ｒ^１は水素又は式（Ｉ）で示されるシリル及び式（ＩＩ）で示されるシリルであり；
   Ｒ^２は水素又はハロゲンであり；
   Ｘは
   

   

   であり;
   Ｒ^５はフェニル、ベンジル又はアルキルであり；
   Ｒ^６は水素、アルキル又はフェニルであり；且つ
   Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルである〕。
4. Ｘが
   

   

   （式中、Ｒ^５はフェニル、ベンジル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルであり；
   Ｒ^６は水素、メチル又はフェニルであり；且つ
   Ｒ^７は水素、メチル又はフェニルであるか；あるいはまた
   Ｒ^５とＲ^６は、これらを結合している炭素原子と一緒になってインダン部分を形成し且つＲ^７は水素である）
   である請求項１又は２に記載の方法。
5. Ｒ^５及びＲ^６が両方共にフェニルであり、且つＲが水素である請求項４に記載の方法。
6. 式（Ｉ−１）
   

   

   で示される化合物を、
   ａ）式（ＩＩ−１）
   

   

   で示される化合物を、式（ＩＩＩ−１）
   

   

   で示される化合物と反応させ、
   ｂ）さらに過酸化水素と組み合わせた水酸化リチウムの存在下で反応させて式（Ｉ）で示される対応化合物を得る
   ことによって得る、請求項１又は２に記載の方法。
7. 式（Ｉ−２）
   

   

   で示される化合物を、
   ａ）式（ＩＩ−２）
   

   

   で示される化合物を、式（ＩＩＩ−２）
   

   

   で示される化合物と反応させ、
   ｂ）さらに過酸化水素と組み合わせた水酸化リチウムの存在下で反応させて式（Ｉ−２）で示される対応化合物を得る
   ことによって得る、請求項１又は２に記載の方法。
8. プロセス工程ａ）をアルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド塩基の存在下で実施する請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. プロセス工程ａ）をリチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）の存在下で実施する請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
10. プロセス工程ａ）をジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンから選択される溶媒の存在下で実施する請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
11. プロセス工程ａ）の溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である請求項１０に記載の方法。
12. プロセス工程ａ）を２５℃〜−１２０℃の範囲内の温度で実施する請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
13. プロセス工程ａ）を−６０℃〜−１００℃の範囲内の温度で実施する請求項１２に記載の方法。
14. プロセス工程ａ）を−９０℃〜−１００℃の範囲内の温度で実施する請求項１２に記載の方法。
15. プロセス工程ｂ）をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物単独又は過酸化水素との組み合わせの存在下で実施する請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
16. プロセス工程ｂ）を過酸化水素と組み合わせた水酸化リチウムの存在下で実施する請求項１５に記載の方法。
17. Ｘが
    

    

    である請求項１又は２に記載の方法。
18. 前記の式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｄ）
    

    

    で示される化合物に、
    ａ）前記の式（Ｉ）で示される化合物を式（Ａ）
    

    

    で示される化合物に、鉱酸及びエーテル溶媒の存在下で、室温（ＲＴ）〜６０℃の間の温度で転化させ；そして
    ｂ）前記の式（Ａ）で示される化合物を、式（Ｂ）
    

    

    で示される化合物と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ_２）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下でさらに反応させて、 式（Ｃ）
    

    

    で示される化合物を得、
    そして
    ｃ）前記の式（Ｃ）で示される化合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)_２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（Ｂｕ_４ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下でさらにさらに反応させて、式（Ｄ）
    

    

    で示される対応化合物を得ることによって、転化させる（但し、Ｒ^２は請求項１又は２に記載の意義を有し；Ｒ^８及びＲ^９は独立してアルキル又はハロゲンであり；且つＲ^１０は４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル又は水素である）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. Ｒ^２及びＲ^１０が共に水素であり、且つＲ^８及びＲ^９が共に弗素である請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^２が水素であり、Ｒ^１０が４−メチル−ピペリジン−１−イルメチルであり、Ｒ^８が塩素であり且つＲ^９がメチルである請求項１８に記載の方法。
21. プロセス工程ａ）を臭化水素酸（ＨＢｒ）及びジメトキシメタン（ＤＭＥ）の存在下で４５〜５５℃の間の温度で実施する請求項１８に記載の方法。
22. 一般式（Ｉ）
    

    

    （式中、Ｒ及びＲ^１は独立してアルキル又はベンジルであり、ベンジルは場合により−Ｏ−アルキル；アルキル及びハロゲンで置換されていてもよく；且つＲ^２は水素又はハロゲンである）
    出示される化合物。
23. （Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸である請求項２２に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
24. 請求項１８に記載の方法における請求項２２に記載の化合物の使用。
25. 式（Ｉ）で示される化合物が
    

    

    であり、式
    

    

    で示される化合物の製造のためのものである請求項２４に記載の化合物の使用。
26. 請求項２２に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための請求項１〜２１に記載のいずれか１項に記載の方法の使用。
27. 

    の製造における請求項１〜２１に記載のいずれか１項に記載の方法の使用。
28. 請求項１〜２１に記載のいずれか１項に記載の方法で製造される化合物。
29. 前記に記載の発明