JPH0558977A - インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 - Google Patents
インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物Info
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- JPH0558977A JPH0558977A JP24066291A JP24066291A JPH0558977A JP H0558977 A JPH0558977 A JP H0558977A JP 24066291 A JP24066291 A JP 24066291A JP 24066291 A JP24066291 A JP 24066291A JP H0558977 A JPH0558977 A JP H0558977A
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- JP
- Japan
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- deca
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】光学活性なインドールアルカロイドの合成を容
易にする新規中間体と、これを用いたインドールアルカ
ロイドの製造方法を提供する。 【構成】フィゾスチグミン等のインドールアルカロイド
は，アルツハイマー病の治療薬としての可能性が示唆さ
れていが、毒性が強いという欠点を有する。これらの化
合物の構造類縁体の合成は、次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基また
はベンジル基を表し、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基
またはフェニル基を表す。）で表されるトリシクロ
［５，２，１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合
物を中間体として用いることにより、ピロロ−およびフ
リル［２，３−ｂ］インドール類の置換基を任意に変換
でき、光学対掌体の一方又は両方を任意に合成すること
が出来る。
易にする新規中間体と、これを用いたインドールアルカ
ロイドの製造方法を提供する。 【構成】フィゾスチグミン等のインドールアルカロイド
は，アルツハイマー病の治療薬としての可能性が示唆さ
れていが、毒性が強いという欠点を有する。これらの化
合物の構造類縁体の合成は、次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基また
はベンジル基を表し、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基
またはフェニル基を表す。）で表されるトリシクロ
［５，２，１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合
物を中間体として用いることにより、ピロロ−およびフ
リル［２，３−ｂ］インドール類の置換基を任意に変換
でき、光学対掌体の一方又は両方を任意に合成すること
が出来る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトリシクロ［５，２，
１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合物およびそ
の製造方法に関する。さらに詳しく言うと、たとえば、
老人性痴呆症の治療薬として期待されているピロロ−お
よびフラノ［２，３−ｂ］インドール類を製造する上
で、きわめて重要な中間体であるトリシクロ［５，２，
１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合物およびそ
の製造方法に関するものである。
１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合物およびそ
の製造方法に関する。さらに詳しく言うと、たとえば、
老人性痴呆症の治療薬として期待されているピロロ−お
よびフラノ［２，３−ｂ］インドール類を製造する上
で、きわめて重要な中間体であるトリシクロ［５，２，
１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合物およびそ
の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】カラバル豆中の主アルカロイドであるフ
ィゾスチグミンは抗コリンエステラーゼ阻害作用を有
し、臨床的にすでに用いられている。また、本アルカロ
イドは老人性痴呆症、特にアルツハイマー病の治療薬と
しての可能性が示唆されている。ところが、本アルカロ
イドは極めて毒性が強いという欠点を有するため、多数
の構造類縁体の合成が試みられている。しかしながら、
本アルカロイドの基本骨格であるピロロ−およびフリル
［２，３−ｂ］インドール類の置換基を任意に変換で
き、光学対掌体の一方又は両方を任意に合成する一般的
な合成法は知られていない。本発明はかかる事情のもと
になされたものである。
ィゾスチグミンは抗コリンエステラーゼ阻害作用を有
し、臨床的にすでに用いられている。また、本アルカロ
イドは老人性痴呆症、特にアルツハイマー病の治療薬と
しての可能性が示唆されている。ところが、本アルカロ
イドは極めて毒性が強いという欠点を有するため、多数
の構造類縁体の合成が試みられている。しかしながら、
本アルカロイドの基本骨格であるピロロ−およびフリル
［２，３−ｂ］インドール類の置換基を任意に変換で
き、光学対掌体の一方又は両方を任意に合成する一般的
な合成法は知られていない。本発明はかかる事情のもと
になされたものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明はフ
ィゾスチグミンとその類縁体に代表されるピロロ−およ
びフリル［２，３−ｂ］インドール類の合成に必要な新
規中間体とその製造方法を提供することにある。
ィゾスチグミンとその類縁体に代表されるピロロ−およ
びフリル［２，３−ｂ］インドール類の合成に必要な新
規中間体とその製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は任意の置換基
導入が可能であり、かつ、エナンチオ選択的にフィゾス
チグミン骨格を合成することができるルートを鋭意研究
した結果、共通の中間体として新規な化合物を用いるこ
とによって前記課題を解決できる事を見い出し、本発明
を完成させた。
導入が可能であり、かつ、エナンチオ選択的にフィゾス
チグミン骨格を合成することができるルートを鋭意研究
した結果、共通の中間体として新規な化合物を用いるこ
とによって前記課題を解決できる事を見い出し、本発明
を完成させた。
【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基また
はベンジル基を表し、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基
またはフェニル基を表す。）で表されるトリシクロ
［５，２，１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合
物であり、トリシクロ［５，２，１，０2,6］デカ−８
−エン−３−オンのカルボニル基のα−位をアルキル化
した後、ｐ−アルコキシフェニルヒドラジンと反応させ
て得られるカルビノールアミン体をアシル化した後、Ｎ
−アルキル化し、得られた反応生成体を加熱下にシクロ
ペンタジエンを脱離せしめることを特徴とする５−（２
−アミノ−５−アルコキシフェニル）−２−シクロペン
テノン化合物の製造方法である。
はベンジル基を表し、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基
またはフェニル基を表す。）で表されるトリシクロ
［５，２，１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合
物であり、トリシクロ［５，２，１，０2,6］デカ−８
−エン−３−オンのカルボニル基のα−位をアルキル化
した後、ｐ−アルコキシフェニルヒドラジンと反応させ
て得られるカルビノールアミン体をアシル化した後、Ｎ
−アルキル化し、得られた反応生成体を加熱下にシクロ
ペンタジエンを脱離せしめることを特徴とする５−（２
−アミノ−５−アルコキシフェニル）−２−シクロペン
テノン化合物の製造方法である。
【０００６】本発明に係わる５−（２−アミノ−５−ア
ルコキシフェニル）−２−シクロペンテノン化合物は次
の反応式に示すようにトリシクロ［５，２，１，
０2,6］デカ−８−エン−３−オンを出発原料にして次
のように合成する事ができる。
ルコキシフェニル）−２−シクロペンテノン化合物は次
の反応式に示すようにトリシクロ［５，２，１，
０2,6］デカ−８−エン−３−オンを出発原料にして次
のように合成する事ができる。
【化３】
【０００７】すなわち、トリシクロ［５，２，１，０
2,6］デカ−８−エン−３−オン（３）を塩基の存在下
にハロゲン化アルキルでカルボニル基のα−位をアルキ
ル化してモノアルキルケトン（４）を得る。この（４）
にｐ−アルコキシフェニルヒドラジンの塩酸塩、硫酸塩
等の強酸塩を含水ピリジン中で加熱還流してカルビノー
ルアミン（７）とした後、塩基の存在下に、酸無水物ま
たは酸アシル化物でアシル化し、さらに、水素化ナトリ
ウムのごとき強塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルで
Ｎ−アルキル化することによって得られる三級アミド
を、ｏ−クロロベンゼンやジクロロベンゼンのごとき非
極性の高沸点溶媒中で加熱して、シクロペンタジエンを
脱離することにより、５−（２−アミノ−５−アルコキ
シフェニル）−２−シクロペンテノン化合物を合成する
事ができる。
2,6］デカ−８−エン−３−オン（３）を塩基の存在下
にハロゲン化アルキルでカルボニル基のα−位をアルキ
ル化してモノアルキルケトン（４）を得る。この（４）
にｐ−アルコキシフェニルヒドラジンの塩酸塩、硫酸塩
等の強酸塩を含水ピリジン中で加熱還流してカルビノー
ルアミン（７）とした後、塩基の存在下に、酸無水物ま
たは酸アシル化物でアシル化し、さらに、水素化ナトリ
ウムのごとき強塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルで
Ｎ−アルキル化することによって得られる三級アミド
を、ｏ−クロロベンゼンやジクロロベンゼンのごとき非
極性の高沸点溶媒中で加熱して、シクロペンタジエンを
脱離することにより、５−（２−アミノ−５−アルコキ
シフェニル）−２−シクロペンテノン化合物を合成する
事ができる。
【０００８】本発明の合成法において（４）とｐ−アル
コキシフェニルヒドラジンとのフィシャーインドール化
反応は、立体特異的に進行して一方の立体異性体のみ
が、単一生成物として得られる。原料である（３）は公
知の方法（Ｓ．Ｔａｋａｎｏ，Ｋ．Ｉｎｏｍａｔａ，
Ｋ．ｏｇａｓａｗａｒａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，２７１）によって、
光学活性体として容易に入手できることから、一般式
（Ｉ）で表される化合物は光学対掌体の一方または両方
の何れも合成することが可能であり、かつ、本化合物を
中間体とするピロロ−およびフリル［２，３−ｂ］イン
ドール類の合成においても不斉中心は保持され、天然と
同じ立体配置を持った化合物を合成する事が可能であ
る。このような化合物の一例として（−）−フィゾベニ
ン（１）や（−）−フィゾスチグミン（２）を挙げるこ
とができる。
コキシフェニルヒドラジンとのフィシャーインドール化
反応は、立体特異的に進行して一方の立体異性体のみ
が、単一生成物として得られる。原料である（３）は公
知の方法（Ｓ．Ｔａｋａｎｏ，Ｋ．Ｉｎｏｍａｔａ，
Ｋ．ｏｇａｓａｗａｒａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，２７１）によって、
光学活性体として容易に入手できることから、一般式
（Ｉ）で表される化合物は光学対掌体の一方または両方
の何れも合成することが可能であり、かつ、本化合物を
中間体とするピロロ−およびフリル［２，３−ｂ］イン
ドール類の合成においても不斉中心は保持され、天然と
同じ立体配置を持った化合物を合成する事が可能であ
る。このような化合物の一例として（−）−フィゾベニ
ン（１）や（−）−フィゾスチグミン（２）を挙げるこ
とができる。
【化４】 これらの化合物の合成法の例として、本化合物の（−）
−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル）−５−メト
キシフェニル）−２−ペンテノン（１０）を用いて下図
に示したルート、すなわち、オゾン酸化後、酸で脱アセ
チル化して得られるラクトール（１４）を三臭化ホウ素
で脱メチル化した後、たとえば、ホスゲンとメチルアミ
ンを反応させてフェノール性ＯＨ基をカルバモイル化す
ることによって（−）−フィゾベニンとすることができ
る。同様に、ラクトール（１４）を用いて、たとえば、
炭酸銀で酸化し、Ｎ−メチルアミンと反応させて得られ
るラクタム（１８）を、たとえば、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドで脱アセチル化し、リチウムアルミ
ニウムハイドライドで還元して得られる（−）−エゼロ
リンを上に記した方法で、脱メチル化、カルバモイル化
することによって天然と同じ立体配置を持つ（−）−フ
ィゾスチグミンが合成される。
−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル）−５−メト
キシフェニル）−２−ペンテノン（１０）を用いて下図
に示したルート、すなわち、オゾン酸化後、酸で脱アセ
チル化して得られるラクトール（１４）を三臭化ホウ素
で脱メチル化した後、たとえば、ホスゲンとメチルアミ
ンを反応させてフェノール性ＯＨ基をカルバモイル化す
ることによって（−）−フィゾベニンとすることができ
る。同様に、ラクトール（１４）を用いて、たとえば、
炭酸銀で酸化し、Ｎ−メチルアミンと反応させて得られ
るラクタム（１８）を、たとえば、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドで脱アセチル化し、リチウムアルミ
ニウムハイドライドで還元して得られる（−）−エゼロ
リンを上に記した方法で、脱メチル化、カルバモイル化
することによって天然と同じ立体配置を持つ（−）−フ
ィゾスチグミンが合成される。
【化５】
【０００９】
【実施例】以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。尚、実施例では光学活性なトリシクロ［５，２，
１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合物の合成で
具体的に説明するが、本発明はこの範囲に限定されるも
のではない。
する。尚、実施例では光学活性なトリシクロ［５，２，
１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合物の合成で
具体的に説明するが、本発明はこの範囲に限定されるも
のではない。
【００１０】実施例１ 4-endo/exo- メチルトリシクロ［５．２．１．０2,6 ］
デカ -8-エン-3- オンの合成 リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン
５ml，３５．６mmolとn-ブチルリチウム３２．５mmolの
ヘキサン溶液より生成させた）ＴＨＦ溶液を攪拌し、こ
れに(-)-トリシクロ−［５．２．１．０2,6 ］デカ -8-
エンオン（≧９７％ ee ｂｙ ＨＰＬＣ，４．３８
g，２９．６mmolのＴＨＦ溶液１１mlを滴下した。この
ときの温度上昇は−７８℃から−３０℃であった。１時
間攪拌の後−３０℃でヨウ化メチル（２１ml，３３．７
mmol）を滴下し、そのまま−３０℃で攪拌を１３時間続
けた。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した
後、反応混合物をエーテルによって抽出した。有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残さをシリカ
ゲルカラム（１３０ｇ）で、ジエチルエーテル：ヘキサ
ン（１：３０，体積比）混合溶媒を溶離液とし、精製し
目的のケトン４．１２ｇをエピマーの油状混合物として
得た。 ＩＲ(film)ν１７３１cm-1 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．８５および０．９
０（それぞれダブレット，３Ｈｘ1 /2，Ｊ＝６．４H
z），１．２５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．７１−
３．２６（ｍ，４Ｈ），５．９４−６．２０（ｍ，２
Ｈ） マススペクトル m/z １６２（Ｍ+），６５（１００
％） 分子式をＣ11Ｈ14Ｏとすると、計算値１６２．１０４
５、実測値１６２．１０５４であった。
デカ -8-エン-3- オンの合成 リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン
５ml，３５．６mmolとn-ブチルリチウム３２．５mmolの
ヘキサン溶液より生成させた）ＴＨＦ溶液を攪拌し、こ
れに(-)-トリシクロ−［５．２．１．０2,6 ］デカ -8-
エンオン（≧９７％ ee ｂｙ ＨＰＬＣ，４．３８
g，２９．６mmolのＴＨＦ溶液１１mlを滴下した。この
ときの温度上昇は−７８℃から−３０℃であった。１時
間攪拌の後−３０℃でヨウ化メチル（２１ml，３３．７
mmol）を滴下し、そのまま−３０℃で攪拌を１３時間続
けた。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した
後、反応混合物をエーテルによって抽出した。有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残さをシリカ
ゲルカラム（１３０ｇ）で、ジエチルエーテル：ヘキサ
ン（１：３０，体積比）混合溶媒を溶離液とし、精製し
目的のケトン４．１２ｇをエピマーの油状混合物として
得た。 ＩＲ(film)ν１７３１cm-1 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ０．８５および０．９
０（それぞれダブレット，３Ｈｘ1 /2，Ｊ＝６．４H
z），１．２５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．７１−
３．２６（ｍ，４Ｈ），５．９４−６．２０（ｍ，２
Ｈ） マススペクトル m/z １６２（Ｍ+），６５（１００
％） 分子式をＣ11Ｈ14Ｏとすると、計算値１６２．１０４
５、実測値１６２．１０５４であった。
【００１１】実施例２ トリサイクリックケトンからのカルビノールアミンの合
成 実施例１で得られた混合物（６９４mg，４．２８mmol）
と4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７４８mg，
４．２８mmol）を含水ピリジン（ピリジン：水＝１０：
１体積比；５．５ml）中で３５分間リフラックスした。
溶媒を減圧下で留去した後、混合物をエーテルで抽出
し、この有機層を水、硫酸銅水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム
（６０ｇ）で、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：３，
体積比）混合溶媒を溶離液として精製し、目的のカルビ
ノールアミン１．０２ｇを無色結晶（ベンゼンから再結
晶）として得た。 融点１０９−１１１℃；〔α〕D28−１４４゜（ｃ
１．９５，ＣＨＣｌ3）． ＩＲ（Nujol）ν３３１６，３２４６，１４９５cm-1；
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０４（ｓ，３
Ｈ），０．９７−１．７０（ｍ，４Ｈ），６．０１−
６．１８（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．３９（ｍ，１
Ｈ），６．３９−７．００（ｍ，３Ｈ） マススペクトルm/z２８３（Ｍ+），１９９（１００％）
分子式をＣ18Ｈ21ＮＯ2とすると、分子量の計算値は２
８３．１５７２、実測値は２８３，１５５３であった。 元素分析計算値Ｃ，７６．３０；Ｈ７．４７；Ｎ，４．
９４実測値Ｃ，７６．２７；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．８
７
成 実施例１で得られた混合物（６９４mg，４．２８mmol）
と4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７４８mg，
４．２８mmol）を含水ピリジン（ピリジン：水＝１０：
１体積比；５．５ml）中で３５分間リフラックスした。
溶媒を減圧下で留去した後、混合物をエーテルで抽出
し、この有機層を水、硫酸銅水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム
（６０ｇ）で、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：３，
体積比）混合溶媒を溶離液として精製し、目的のカルビ
ノールアミン１．０２ｇを無色結晶（ベンゼンから再結
晶）として得た。 融点１０９−１１１℃；〔α〕D28−１４４゜（ｃ
１．９５，ＣＨＣｌ3）． ＩＲ（Nujol）ν３３１６，３２４６，１４９５cm-1；
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０４（ｓ，３
Ｈ），０．９７−１．７０（ｍ，４Ｈ），６．０１−
６．１８（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．３９（ｍ，１
Ｈ），６．３９−７．００（ｍ，３Ｈ） マススペクトルm/z２８３（Ｍ+），１９９（１００％）
分子式をＣ18Ｈ21ＮＯ2とすると、分子量の計算値は２
８３．１５７２、実測値は２８３，１５５３であった。 元素分析計算値Ｃ，７６．３０；Ｈ７．４７；Ｎ，４．
９４実測値Ｃ，７６．２７；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．８
７
【００１２】実施例３ カルビノールアミンのＮ−アシル化 実施例２で得られたカルビノールアミンの混合物と無水
酢酸（０．０７ml，７．４３mmol）ピリジン中、室温で
１０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で留去した後、
残さをジクロロメタンに溶かし、５％塩酸、炭酸水素ナ
トリウム、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去した後、残さをシリカゲルカ
ラム（６０ｇ）で、酢酸エチルヘキサン（１：３，体積
比）を溶離液として精製し、アミド１．７３ｇを無色結
晶（ジエチルエーテルから再結晶）として得た。 融点１６３−１６４℃；〔α〕D28−１００゜（ｃ
１．１９，ＣＨＣｌ3）． ＩＲ（Nujol）ν３３３２，１６１８cm-1 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０８（ｓ，３Ｈ
ｘ 6/7），１．２４（ｓ，３Ｈｘ 1/7）１．２４−
１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，１
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ ｘ 6/7），２．４２
（ｓ，３Ｈ ｘ 1/7），２．４２−３．１８（ｍ，５
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ ｘ 6/7），３．８２
（ｓ， ｘ 1/7），５．９６−６．４４（ｍ，２
Ｈ），６．６０−７．０４（ｍ，３Ｈ） マススペクトル m/z ３２５（Ｍ+，１００％）分子式
をＣ20Ｈ23ＮＯ3とすると、分子量の計算値は３２５．
１６７８、実測値は３２５．１６６７であった。 元素分析計算値Ｃ，７３．８２；Ｈ，７．１２；Ｎ，
４．３０． 実測値Ｃ，７３．９１；Ｈ，７．２５；Ｎ，４．２３．
酢酸（０．０７ml，７．４３mmol）ピリジン中、室温で
１０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で留去した後、
残さをジクロロメタンに溶かし、５％塩酸、炭酸水素ナ
トリウム、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去した後、残さをシリカゲルカ
ラム（６０ｇ）で、酢酸エチルヘキサン（１：３，体積
比）を溶離液として精製し、アミド１．７３ｇを無色結
晶（ジエチルエーテルから再結晶）として得た。 融点１６３−１６４℃；〔α〕D28−１００゜（ｃ
１．１９，ＣＨＣｌ3）． ＩＲ（Nujol）ν３３３２，１６１８cm-1 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０８（ｓ，３Ｈ
ｘ 6/7），１．２４（ｓ，３Ｈｘ 1/7）１．２４−
１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，１
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ ｘ 6/7），２．４２
（ｓ，３Ｈ ｘ 1/7），２．４２−３．１８（ｍ，５
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ ｘ 6/7），３．８２
（ｓ， ｘ 1/7），５．９６−６．４４（ｍ，２
Ｈ），６．６０−７．０４（ｍ，３Ｈ） マススペクトル m/z ３２５（Ｍ+，１００％）分子式
をＣ20Ｈ23ＮＯ3とすると、分子量の計算値は３２５．
１６７８、実測値は３２５．１６６７であった。 元素分析計算値Ｃ，７３．８２；Ｈ，７．１２；Ｎ，
４．３０． 実測値Ｃ，７３．９１；Ｈ，７．２５；Ｎ，４．２３．
【００１３】実施例４ (ー)-4-exo-(2- アセチル-N- メチルアミノ-4-メトキシ
フェニル)-4-endo- メチルトリシクロ［５．２．１．０
2,6 ］デカ-8- エン -3-オン の合成 実施例３で得られたアミド（１．７３ｇ，５．３２mmo
l）をＤＭＦとＴＨＦの混合溶媒（１：１，体積比）２
０ml中で攪拌し、これに水素化ナトリウム（５０％油溶
液，２８０mg，５．８３mmol）を０℃でくわえ、３０分
間室温で攪拌を続けた。さらに０℃でヨウ化メチル
（０．６６ml，１０．６mmol）を加えた後、室温で２時
間攪拌した。５％塩酸を加えて反応を停止し、エーテル
で抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後シリカゲルカラム（８０ｇ）で酢酸エチル
−ヘキサン（１：２，体積比）を溶離液として精製し
１．７０ｇの無色の泡を得た。 〔α〕D29−１４７゜（ｃ １．２１，ＣＨＣｌ 3）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν１７２８，１６６４cm-1 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０６−１．９１
（ｍ，９Ｈ），２．３５−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．
７８（ｓ，３Ｈ），５．９２−６．３２（ｍ，２Ｈ），
６．６８−７．０２（ｍ，３Ｈ） マススペクトルm/z３３９（Ｍ+），１７８（１００
％）；分子式をＣ21Ｈ25ＮＯ3とすると分子量の計算値
は３３９．１８３４、実測値は３３９．１８１５であっ
た。
フェニル)-4-endo- メチルトリシクロ［５．２．１．０
2,6 ］デカ-8- エン -3-オン の合成 実施例３で得られたアミド（１．７３ｇ，５．３２mmo
l）をＤＭＦとＴＨＦの混合溶媒（１：１，体積比）２
０ml中で攪拌し、これに水素化ナトリウム（５０％油溶
液，２８０mg，５．８３mmol）を０℃でくわえ、３０分
間室温で攪拌を続けた。さらに０℃でヨウ化メチル
（０．６６ml，１０．６mmol）を加えた後、室温で２時
間攪拌した。５％塩酸を加えて反応を停止し、エーテル
で抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後シリカゲルカラム（８０ｇ）で酢酸エチル
−ヘキサン（１：２，体積比）を溶離液として精製し
１．７０ｇの無色の泡を得た。 〔α〕D29−１４７゜（ｃ １．２１，ＣＨＣｌ 3）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν１７２８，１６６４cm-1 プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０６−１．９１
（ｍ，９Ｈ），２．３５−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．
７８（ｓ，３Ｈ），５．９２−６．３２（ｍ，２Ｈ），
６．６８−７．０２（ｍ，３Ｈ） マススペクトルm/z３３９（Ｍ+），１７８（１００
％）；分子式をＣ21Ｈ25ＮＯ3とすると分子量の計算値
は３３９．１８３４、実測値は３３９．１８１５であっ
た。
【００１４】
【発明の効果】本発明によって、抗コリンエステラーゼ
阻害作用を示し、老人性痴呆症に係わる治療薬として注
目されているフィゾスチグミン自身及び関連類縁体の基
本骨格であるピロロ−およびフリル［２，３−ｂ］イン
ドール化合物を効率的に合成する上での有用な中間体で
あり、所望により一方の光学対掌体または両方の光学対
掌体を合成できるトリシクロ［５，２，１，０2,6］デ
カ−８−エン−３−オン化合物と、この化合物を効率良
く合成する事ができる製造方法とを提供することができ
る。
阻害作用を示し、老人性痴呆症に係わる治療薬として注
目されているフィゾスチグミン自身及び関連類縁体の基
本骨格であるピロロ−およびフリル［２，３−ｂ］イン
ドール化合物を効率的に合成する上での有用な中間体で
あり、所望により一方の光学対掌体または両方の光学対
掌体を合成できるトリシクロ［５，２，１，０2,6］デ
カ−８−エン−３−オン化合物と、この化合物を効率良
く合成する事ができる製造方法とを提供することができ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/048 7019−4Ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基また
はベンジル基を表し、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基
またはフェニル基を表す。）で表されるトリシクロ
［５，２，１，０2,6］デカ−８−エン−３−オン化合
物。 - 【請求項２】トリシクロ［５，２，１，０2,6］デカ−
８−エン−３−オンのカルボニル基のα−位をアルキル
化した後、ｐ−アルコキシフェニルヒドラジンを反応さ
せて得られるカルビノールアミン体をアシル化、また
は、所望によりアルキル化した後に、加熱下にシクロペ
ンタジエンを脱離せしめることを特徴とする５−（２−
アミノ−５−アルコキシフェニル）−２−シクロペンテ
ノン化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3240662A JP3017338B2 (ja) | 1991-08-27 | 1991-08-27 | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3240662A JP3017338B2 (ja) | 1991-08-27 | 1991-08-27 | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558977A true JPH0558977A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3017338B2 JP3017338B2 (ja) | 2000-03-06 |
Family
ID=17062838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3240662A Expired - Lifetime JP3017338B2 (ja) | 1991-08-27 | 1991-08-27 | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3017338B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4827178A (en) * | 1984-09-21 | 1989-05-02 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Image display tube |
| US4864188A (en) * | 1987-11-30 | 1989-09-05 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Ni-Fe base alloy sheet for use as a shadow mask and a shadow mask employing the same |
-
1991
- 1991-08-27 JP JP3240662A patent/JP3017338B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4827178A (en) * | 1984-09-21 | 1989-05-02 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Image display tube |
| US4864188A (en) * | 1987-11-30 | 1989-09-05 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Ni-Fe base alloy sheet for use as a shadow mask and a shadow mask employing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3017338B2 (ja) | 2000-03-06 |
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