JP4903956B2 - ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法に関する。本発明の方法により得られる７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体のエンド（ｅｎｄｏ）体は、医薬、農薬などの合成原料として有用である。例えば７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸のエンド体は、抗ＨＩＶ薬であるシクロフェリトール（Ｃｙｃｌｏｐｈｅｌｌｉｔｏｌ）の合成中間体［テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７巻、３０４３頁（１９９６年）参照］、抗生物質であるバリダマイシン（Ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）Ａの合成中間体［カルボハイドレート リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第５８巻、２４０頁（１９７７年）参照］、また、抗インフルエンザウイルス薬ＧＳ４１０４の合成中間体［ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１１９巻、６８１頁（１９９７年）；ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、４５４５頁（１９９８年）；ＷＯ ０１／４７９０６号明細書参照］として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、オキサノルボルネン骨格から誘導される生理活性物質が数多く発見されている。これらの化合物の合成中間体として有用な７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法としては、▲１▼アクリル酸とフランをヒドロキノンの存在下に反応させる方法［カルボハイドレート リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第５８巻、２４０頁（１９７７年）参照］、▲２▼アクリル酸誘導体とフランをテトラキス（アセトニトリル）銅（I）テトラフルオロボレートおよびヒドロキノンの存在下に反応させる方法［ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４８巻、１１０５頁（１９８３年）参照］、▲３▼アクリル酸誘導体とフランを１〜２ＭＰａ（１０〜２０ｋｂａｒ）の高圧条件下で反応させる方法［ブレチン オブ ザ ケミカル ソサイエティー オブ ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ）、第５５巻、４９６９頁（１９８２年）参照］、▲４▼アクリル酸エステルとフランを塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛または塩化チタンの存在下で反応させ［ジャーナル オブ モレキュラー キャタリシス Ａ：ケミカル（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ：Ｃｈｅｍ．）、第１２３巻、４３頁（１９９７年）参照］、次いで得られた化合物のエステル部分を加水分解する方法［ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、第９巻、５６１頁（１９７２年）参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アクリル酸誘導体のようなジエノフィルとフランとのディールス−アルダー反応により７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン骨格を形成する反応は、環状付加生成物が熱的に不安定であるため、加熱で反応を促進することができないと考えられていた。そこで、上記▲１▼、▲２▼の方法では、重合防止剤としてヒドロキノンの存在下で長時間反応を行い、上記▲３▼の方法では高圧条件下で反応を行っている。
【０００４】
しかしながら、上記▲１▼の方法は、反応時間が７５日間と極めて長い上、収率が３３％と低いという問題点を有する。上記▲２▼の方法も反応時間が９日間と長く、４８％と低収率であるという問題点を有する。上記▲３▼の方法は耐圧の反応装置が必須であり、そのための設備負担が増大する。また、上記▲４▼の方法はアクリル酸エステルとフランとのディールス−アルダー反応工程およびエステル部分の加水分解工程が必要であり、工程数が多いという問題点を有している。したがって、これらの方法は、いずれも７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００５】
しかして、本発明の目的は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。すなわち、本発明は、アクリル酸誘導体とフラン誘導体から直接、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体を製造する方法において、温和な条件下で（すなわち、高温に加熱したり、加圧したりする必要がなく）、より短い反応時間で収率よく、目的化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化９】
【０００８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、有機スルフィニル基、有機スルホニル基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。また、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるα，β−不飽和カルボン酸（以下、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）と略称する）と、一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシル基、アルキルチオ基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。また、Ｒ4およびＲ5ならびにＲ5およびＲ6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるフラン誘導体（以下、フラン誘導体（ＩＩ）と略称する）を、ルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化１１】
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりである。）、または一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりである。）
で示される７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（以下、それぞれ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）と略称する）の製造方法である。
【００１５】
また、本発明は、一般式（Ｉ−１）
【００１６】
【化１３】
【００１７】
（式中、Ｒ11、Ｒ21およびＲ31はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはカルボキシル基を表す。また、Ｒ11およびＲ21はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるα，β−不飽和カルボン酸（以下、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ−１）と略称する）と、一般式（ＩＩ−１）
【００１８】
【化１４】
【００１９】
（式中、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。また、Ｒ41およびＲ51ならびにＲ51およびＲ61は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるフラン誘導体（以下、フラン誘導体（ＩＩ−１）と略称する）を、ルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ−１）
【００２０】
【化１５】
【００２１】
（式中、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71は前記定義のとおりである。）、または一般式（ＩＶ−１）
【００２２】
【化１６】
【００２３】
（式中、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71は前記定義のとおりである。）
で示される７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（以下、それぞれ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ−１）、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ−１）と略称する）の製造方法である。
【００２４】
好ましい実施態様において、ルイス酸としてルイス酸性を有するホウ素化合物を用いる。また、好ましい実施態様において、ルイス酸として、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩、トリアセトキシボランおよびトリプロピオニルオキシボランからなる群より選ばれるルイス酸を用いることができる。あるいは、別の実施態様において、ルイス酸として、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二鉄および塩化亜鉛からなる群より選ばれるルイス酸を用いることもできる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ21およびＲ31が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐状の好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。ここで、三置換シリルオキシ基とは、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）およびフェニル基から選ばれる３個の置換基で置換されたシリルオキシ基をいう。
【００２７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの直鎖状または分岐状の好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基が挙げられ、アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などの直鎖状または分岐状の好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられる。
【００２８】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表すアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシル部分の炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、アシル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基などの好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルカノイル基；ベンゾイル基などのアロイル基が挙げられ、アシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基；ベンゾイルオキシ基などのアロイルオキシ基が挙げられる。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルフィニル基は、有機基が結合したスルフィニル基であり、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基などが含まれる。アルキルスルフィニル基のアルキル部分は好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。アリールスルフィニル基のアリール部分としては、例えばフェニル基が挙げられる。アルキルスルフィニル基が有していてもよい置換基としては、例えばアルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。アリールスルフィニル基が芳香族環上に有していてもよい置換基としては、例えばアルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルフィニル基としては、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ベンゼンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基などが挙げられる。
【００３０】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルホニル基は、有機基が結合したスルホニル基であり、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、ハロスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシスルホニル基などが含まれる。アルキルスルホニル基のアルキル部分は好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、アルコキシスルホニル基のアルコキシル部分は好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基である。アリールスルホニル基のアリール部分としては、例えばフェニル基が挙げられる。アルキルスルホニル基およびアルコキシスルホニル基が有していてもよい置換基としては、例えばアルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。アリールスルホニル基が芳香族環上に有していてもよい置換基としては、例えばアルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。ハロスルホニル基が有するハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子などが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロスルホニル基、ブロモスルホニル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、トリフルオロメトキシスルホニル基などが挙げられる。
【００３１】
Ｒ1およびＲ2、Ｒ4およびＲ5、Ｒ11およびＲ21ならびにＲ41およびＲ51が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環としては、４〜７員環であるのが好ましく、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ−１）または（ＩＩ−１）における場合は、例えばシクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環などが挙げられ、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）における場合は、例えばシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられる。また、Ｒ5およびＲ6ならびにＲ51およびＲ61が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環としては、４〜７員環であるのが好ましく、一般式（ＩＩ）または（ＩＩ−１）における場合は、例えばシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられ、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）における場合は、例えばシクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環などが挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、アルコキシカルボニル基（好ましくはアルコキシル部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基）、アシル基（好ましくは炭素数２〜６のアルカノイル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００３２】
α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ−１）はα，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）に包含される化合物であり、フラン誘導体（ＩＩ−１）はフラン誘導体（ＩＩ）に包含される化合物である。７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ−１）は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）に包含される化合物であり、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ−１）は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）に包含される化合物である。
【００３３】
α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）とフラン誘導体（ＩＩ）との反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、通常α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）に対して０．１〜１００倍重量の範囲であるのが好ましい。
【００３４】
ルイス酸としては、例えば無水塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、塩化ガリウム、臭化ガリウム、ヨウ化ガリウム、無水塩化第二鉄、無水臭化第二鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化チタン、ヨウ化チタン、無水塩化第一スズ、臭化第一スズ、無水塩化第二スズ、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ3・（ＣＨ3）2Ｓ）、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩（ＢＦ3・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）、クロロボラン−ジエチルエーテル錯塩（ＢＨ2Ｃｌ・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）、クロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ2Ｃｌ・（ＣＨ3）2Ｓ）、ジクロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨＣｌ2・（ＣＨ3）2Ｓ）、ブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ2Ｂｒ・（ＣＨ3）2Ｓ）、ジブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨＢｒ2・（ＣＨ3）2Ｓ）；トリス（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）ボラン、ビス（クロロアセトキシ）ボラン、トリアセトキシボラン、トリ（フルオロアセトキシ）ボラン、トリプロピオニルオキシボラン、トリアクリロイルオキシボラン、トリメタクリロイルオキシボランなどのアシルオキシボラン化合物；α−［２，６−ビス（イソプロポキシ）ベンゾイル］オキシ−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボランなどのジオキソボラン化合物；４−イソプロピル−３−パラトルエンスルホニル−１，３，２−オキサザボリジン−５−オン、４−ｔ−ブチル−３−パラトルエンスルホニル−１，３，２−オキサザボリジン−５−オンなどのオキサザボリジン化合物などが挙げられる。これらの中でも、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二鉄、塩化亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩、クロロボラン−ジエチルエーテル錯塩、クロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩、ジクロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩、ブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩、ジブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩、上記したアシルオキシボラン化合物、上記したジオキソボラン化合物または上記したオキサザボリジン化合物などのホウ素化合物を用いるのが好ましく、後処理操作の容易性と目的化合物を高い選択性で得られる点から、ホウ素化合物を用いるのが特に好ましい。本発明で用いられるホウ素化合物は、ルイス酸性を有するものであり、ルイス酸性とは、非共有電子対を受容し得る性質をいう。ルイス酸の使用量は、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）に対して０．００１〜１当量の範囲であるのが好ましく、０．００５〜０．２当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３５】
フラン誘導体（ＩＩ）の使用量は特に制限されないが、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）１モルに対し、フラン誘導体（ＩＩ）を０．１モル〜３０モルの範囲で使用するのが好ましく、１モル〜２０モルの範囲で使用するのがより好ましい。また、反応温度は、−８０℃〜８０℃の範囲であるのが好ましく、−２０℃〜３０℃の範囲であるのがより好ましい。特に、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体のエンド体を優先的に得る観点からは、反応温度は−１０℃〜５℃の範囲であるのが好ましい。
【００３６】
反応は、例えばα，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）、フラン誘導体（ＩＩ）および必要に応じて溶媒を混合し、この混合溶液にルイス酸を添加して行うか、またはフラン誘導体（ＩＩ）、ルイス酸および必要に応じて溶媒を混合し、この混合溶液にα，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）を添加して行うのが好ましい。
【００３７】
このようにして得られた７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）または７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物に水を加え、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、反応条件によっては、反応の進行に伴って反応系中に生成物が析出するので、反応後の反応液をそのまま濾別することもできるし、反応液を冷却することによって生成物を析出させ、得られた結晶を濾別することにより単離することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００３９】
実施例１
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積２０００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン８１６ｇ（１２ｍｏｌ）およびアクリル酸２８８ｇ（４．０ｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液４３ｍｌ（０．０４ｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら２０分間で滴下し、滴下終了後、同温度で１８時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン３００ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有するｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３５２ｇを得た（純度＞９９％、アクリル酸基準の収率６３％）。
【００４０】
ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
融点：９０．０〜９１．０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ）
【００４１】
なお、生成した結晶を濾別した後の母液にメタノール５ｍｌを添加し、濃縮することにより、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１９９ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝４５：５５、純度９０％、アクリル酸基準の収率３２％）。ｅｘｏ体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【００４２】
ｅｘｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，８Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ）
【００４３】
実施例２
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積５００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン２０４ｇ（３．０ｍｏｌ）およびアクリル酸７２ｇ（１．０ｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ）０．９５ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら２分間で滴下し、滴下終了後、同温度で１８時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン１００ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸８１ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９２：８、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率５８％）。
【００４４】
実施例３
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積５００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン１３６ｇ（２．０ｍｏｌ）、アクリル酸７２ｇ（１．０ｍｏｌ）および溶媒としてジイソプロピルエーテル７０ｍｌを入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液１１ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら１０分間で滴下し、滴下終了後、同温度で４時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したジイソプロピルエーテル１００ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸８１ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９５：５、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率５８％）。
【００４５】
実施例４
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン４１ｇ（６００ｍｍｏｌ）およびアクリル酸７.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩（ＢＦ3・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）０．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら１分間で滴下し、滴下終了後、同温度で５時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸６．０ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６９：３１、純度９６％（未反応のアクリル酸を４％含有）、アクリル酸基準の収率４１％）。
【００４６】
実施例５
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン２０．４ｇ（３００ｍｍｏｌ）およびアクリル酸７．２ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら５分間で滴下し、滴下終了後、同温度で２５時間攪拌した。この反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することで、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１２．６ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝７７：２３、純度９７％（未反応のアクリル酸を３％含有）、アクリル酸基準の収率８７％）。
【００４７】
実施例６
実施例４と同様の反応装置に、３−メチルフラン１５．４ｇ（１８７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸７．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら５分間で滴下し、滴下終了後、同温度で２４時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン１０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有するｅｎｄｏ−６−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１．９ｇを得た（純度＞９９％、アクリル酸基準の収率９．５％）。
【００４８】
ｅｎｄｏ−６−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
融点：１２９．５〜１３０．０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ），１．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００４９】
実施例７
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積２５ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン４．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸３．６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて塩化亜鉛０．６８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加した後、２０℃で２１時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液と先に分離した有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．８ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６４：３６、純度９５％（未反応のアクリル酸を５％含有）、アクリル酸基準の収率５１％）。
【００５０】
実施例８
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン１７．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）およびマレイン酸５．８ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液５．４ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら２０分間で滴下し、滴下終了後、同温度で５時間攪拌した。析出した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン３０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥することにより、無色の結晶として、下記の物性を有するｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボン酸４．１ｇを得た（純度＞９９％、マレイン酸基準の収率４５％）。
【００５１】
ｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボン酸
融点：１４８．０〜１４９．０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：３．２５（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ）
【００５２】
実施例９
実施例７と同様の反応装置に、蒸留したフラン６．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）および２−ブロモアクリル酸１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液０．７ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら５分間で滴下し、滴下終了後、同温度で１０時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、淡黄色の油状物質として、２−ブロモ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１．３ｇをｅｎｄｏ体およびｅｘｏ体の混合物として得た（主成分：少量成分＝２：１、純度７７％（未反応の２−ブロモアクリル酸を２３％含有）、２−ブロモアクリル酸基準の収率７０％）。
【００５３】
主成分
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，５Ｈｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５４】
少量成分
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，５Ｈｚ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），５．２１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５５】
実施例１０
実施例７と同様の反応装置に、蒸留したフラン９．４ｇ（１３８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸１．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて無水塩化第二鉄０．４１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温５℃で５時間攪拌した。この反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．１ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６４：３６、純度９４％（未反応のアクリル酸を６％含有）、アクリル酸基準の収率８３％）。
【００５６】
実施例１１
実施例７と同様の反応装置に、蒸留したフラン９．４ｇ（１３８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸１．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて無水塩化アルミニウム０．３３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温５℃で５時間攪拌した。この反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することで、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．０ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６７：３３、純度９３％（未反応のアクリル酸を７％含有）、アクリル酸基準の収率８０％）。
【００５７】
実施例１２
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン１４１．７ｇ（２．０８ｍｏｌ）およびトリアセトキシボラン１．１９ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）を入れ、−５℃に冷却した。この混合液にアクリル酸３０．４ｇ（０．４２ｍｏｌ）を添加した後、内温−５℃で２２時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したジイソプロピルエーテル６０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１１．４ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９８：２、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率４３％）。
【００５８】
実施例１３
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン１４１．７ｇ（２．０８ｍｏｌ）およびトリプロピオニルオキシボラン１．５５ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を入れ、−５℃に冷却した。この混合液にアクリル酸３０．１ｇ（０．４２ｍｏｌ）を添加した後、内温−５℃で１５時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したジイソプロピルエーテル６０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸２２．５ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９９：１、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率３９％）。
【００５９】
【発明の効果】
本発明によれば、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）とフラン誘導体（ＩＩ）から直接、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体、特にエンド体を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造することができる。本発明の方法は、従来法に比べて、温和な条件下で（すなわち、高温に加熱したり、加圧したりする必要がなく）、より短い反応時間で収率よく、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体、特にエンド体を有利に製造することができ、工業的な製造に適している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法に関する。本発明の方法により得られる７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体のエンド（ｅｎｄｏ）体は、医薬、農薬などの合成原料として有用である。例えば７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸のエンド体は、抗ＨＩＶ薬であるシクロフェリトール（Ｃｙｃｌｏｐｈｅｌｌｉｔｏｌ）の合成中間体［テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７巻、３０４３頁（１９９６年）参照］、抗生物質であるバリダマイシン（Ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）Ａの合成中間体［カルボハイドレート リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第５８巻、２４０頁（１９７７年）参照］、また、抗インフルエンザウイルス薬ＧＳ４１０４の合成中間体［ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１１９巻、６８１頁（１９９７年）；ジャーナル オブ オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、４５４５頁（１９９８年）；ＷＯ ０１／４７９０６号明細書参照］として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、オキサノルボルネン骨格から誘導される生理活性物質が数多く発見されている。これらの化合物の合成中間体として有用な７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法としては、▲１▼アクリル酸とフランをヒドロキノンの存在下に反応させる方法［カルボハイドレート リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第５８巻、２４０頁（１９７７年）参照］、▲２▼アクリル酸誘導体とフランをテトラキス（アセトニトリル）銅（I）テトラフルオロボレートおよびヒドロキノンの存在下に反応させる方法［ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４８巻、１１０５頁（１９８３年）参照］、▲３▼アクリル酸誘導体とフランを１〜２ＭＰａ（１０〜２０ｋｂａｒ）の高圧条件下で反応させる方法［ブレチン オブ ザ ケミカル ソサイエティー オブ ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ）、第５５巻、４９６９頁（１９８２年）参照］、▲４▼アクリル酸エステルとフランを塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛または塩化チタンの存在下で反応させ［ジャーナル オブ モレキュラー キャタリシス Ａ：ケミカル（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ：Ｃｈｅｍ．）、第１２３巻、４３頁（１９９７年）参照］、次いで得られた化合物のエステル部分を加水分解する方法［ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、第９巻、５６１頁（１９７２年）参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アクリル酸誘導体のようなジエノフィルとフランとのディールス−アルダー反応により７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン骨格を形成する反応は、環状付加生成物が熱的に不安定であるため、加熱で反応を促進することができないと考えられていた。そこで、上記▲１▼、▲２▼の方法では、重合防止剤としてヒドロキノンの存在下で長時間反応を行い、上記▲３▼の方法では高圧条件下で反応を行っている。
【０００４】
しかしながら、上記▲１▼の方法は、反応時間が７５日間と極めて長い上、収率が３３％と低いという問題点を有する。上記▲２▼の方法も反応時間が９日間と長く、４８％と低収率であるという問題点を有する。上記▲３▼の方法は耐圧の反応装置が必須であり、そのための設備負担が増大する。また、上記▲４▼の方法はアクリル酸エステルとフランとのディールス−アルダー反応工程およびエステル部分の加水分解工程が必要であり、工程数が多いという問題点を有している。したがって、これらの方法は、いずれも７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００５】
しかして、本発明の目的は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。すなわち、本発明は、アクリル酸誘導体とフラン誘導体から直接、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体を製造する方法において、温和な条件下で（すなわち、高温に加熱したり、加圧したりする必要がなく）、より短い反応時間で収率よく、目的化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、有機スルフィニル基、有機スルホニル基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。また、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるα，β−不飽和カルボン酸（以下、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）と略称する）と、一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化１０】
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシル基、アルキルチオ基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。また、Ｒ4およびＲ5ならびにＲ5およびＲ6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるフラン誘導体（以下、フラン誘導体（ＩＩ）と略称する）を、ルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりである。）、または一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義のとおりである。）
で示される７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（以下、それぞれ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）と略称する）の製造方法である。
【００１５】
また、本発明は、一般式（Ｉ−１）
【００１６】
【化１３】
（式中、Ｒ11、Ｒ21およびＲ31はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはカルボキシル基を表す。また、Ｒ11およびＲ21はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるα，β−不飽和カルボン酸（以下、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ−１）と略称する）と、一般式（ＩＩ−１）
【００１８】
【化１４】
（式中、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。また、Ｒ41およびＲ51ならびにＲ51およびＲ61は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）
で示されるフラン誘導体（以下、フラン誘導体（ＩＩ−１）と略称する）を、ルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ−１）
【００２０】
【化１５】
（式中、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71は前記定義のとおりである。）、または一般式（ＩＶ−１）
【００２２】
【化１６】
（式中、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71は前記定義のとおりである。）
で示される７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（以下、それぞれ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ−１）、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ−１）と略称する）の製造方法である。
【００２４】
好ましい実施態様において、ルイス酸としてルイス酸性を有するホウ素化合物を用いる。また、好ましい実施態様において、ルイス酸として、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩、トリアセトキシボランおよびトリプロピオニルオキシボランからなる群より選ばれるルイス酸を用いることができる。あるいは、別の実施態様において、ルイス酸として、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二鉄および塩化亜鉛からなる群より選ばれるルイス酸を用いることもできる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ21およびＲ31が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61およびＲ71が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐状の好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。ここで、三置換シリルオキシ基とは、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）およびフェニル基から選ばれる３個の置換基で置換されたシリルオキシ基をいう。
【００２７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの直鎖状または分岐状の好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基が挙げられ、アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などの直鎖状または分岐状の好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられる。
【００２８】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表すアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシル部分の炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、アシル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基などの好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルカノイル基；ベンゾイル基などのアロイル基が挙げられ、アシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基；ベンゾイルオキシ基などのアロイルオキシ基が挙げられる。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルフィニル基は、有機基が結合したスルフィニル基であり、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル基などが含まれる。アルキルスルフィニル基のアルキル部分は好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。アリールスルフィニル基のアリール部分としては、例えばフェニル基が挙げられる。アルキルスルフィニル基が有していてもよい置換基としては、例えばアルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。アリールスルフィニル基が芳香族環上に有していてもよい置換基としては、例えばアルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルフィニル基としては、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ベンゼンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基などが挙げられる。
【００３０】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルホニル基は、有機基が結合したスルホニル基であり、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、ハロスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシスルホニル基などが含まれる。アルキルスルホニル基のアルキル部分は好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、アルコキシスルホニル基のアルコキシル部分は好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基である。アリールスルホニル基のアリール部分としては、例えばフェニル基が挙げられる。アルキルスルホニル基およびアルコキシスルホニル基が有していてもよい置換基としては、例えばアルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。アリールスルホニル基が芳香族環上に有していてもよい置換基としては、例えばアルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。ハロスルホニル基が有するハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子などが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表す有機スルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロスルホニル基、ブロモスルホニル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、トリフルオロメトキシスルホニル基などが挙げられる。
【００３１】
Ｒ1およびＲ2、Ｒ4およびＲ5、Ｒ11およびＲ21ならびにＲ41およびＲ51が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環としては、４〜７員環であるのが好ましく、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ−１）または（ＩＩ−１）における場合は、例えばシクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環などが挙げられ、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）における場合は、例えばシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられる。また、Ｒ5およびＲ6ならびにＲ51およびＲ61が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環としては、４〜７員環であるのが好ましく、一般式（ＩＩ）または（ＩＩ−１）における場合は、例えばシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられ、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）における場合は、例えばシクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環などが挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６のアルキル基）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基）、アルコキシカルボニル基（好ましくはアルコキシル部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基）、アシル基（好ましくは炭素数２〜６のアルカノイル基）、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００３２】
α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ−１）はα，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）に包含される化合物であり、フラン誘導体（ＩＩ−１）はフラン誘導体（ＩＩ）に包含される化合物である。７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ−１）は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）に包含される化合物であり、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ−１）は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）に包含される化合物である。
【００３３】
α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）とフラン誘導体（ＩＩ）との反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、通常α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）に対して０．１〜１００倍重量の範囲であるのが好ましい。
【００３４】
ルイス酸としては、例えば無水塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、塩化ガリウム、臭化ガリウム、ヨウ化ガリウム、無水塩化第二鉄、無水臭化第二鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化チタン、ヨウ化チタン、無水塩化第一スズ、臭化第一スズ、無水塩化第二スズ、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ3・（ＣＨ3）2Ｓ）、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩（ＢＦ3・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）、クロロボラン−ジエチルエーテル錯塩（ＢＨ2Ｃｌ・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）、クロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ2Ｃｌ・（ＣＨ3）2Ｓ）、ジクロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨＣｌ2・（ＣＨ3）2Ｓ）、ブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ2Ｂｒ・（ＣＨ3）2Ｓ）、ジブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨＢｒ2・（ＣＨ3）2Ｓ）；トリス（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）ボラン、ビス（クロロアセトキシ）ボラン、トリアセトキシボラン、トリ（フルオロアセトキシ）ボラン、トリプロピオニルオキシボラン、トリアクリロイルオキシボラン、トリメタクリロイルオキシボランなどのアシルオキシボラン化合物；α−［２，６−ビス（イソプロポキシ）ベンゾイル］オキシ−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボランなどのジオキソボラン化合物；４−イソプロピル−３−パラトルエンスルホニル−１，３，２−オキサザボリジン−５−オン、４−ｔ−ブチル−３−パラトルエンスルホニル−１，３，２−オキサザボリジン−５−オンなどのオキサザボリジン化合物などが挙げられる。これらの中でも、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二鉄、塩化亜鉛、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩、クロロボラン−ジエチルエーテル錯塩、クロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩、ジクロロボラン−ジメチルスルフィド錯塩、ブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩、ジブロモボラン−ジメチルスルフィド錯塩、上記したアシルオキシボラン化合物、上記したジオキソボラン化合物または上記したオキサザボリジン化合物などのホウ素化合物を用いるのが好ましく、後処理操作の容易性と目的化合物を高い選択性で得られる点から、ホウ素化合物を用いるのが特に好ましい。本発明で用いられるホウ素化合物は、ルイス酸性を有するものであり、ルイス酸性とは、非共有電子対を受容し得る性質をいう。ルイス酸の使用量は、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）に対して０．００１〜１当量の範囲であるのが好ましく、０．００５〜０．２当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３５】
フラン誘導体（ＩＩ）の使用量は特に制限されないが、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）１モルに対し、フラン誘導体（ＩＩ）を０．１モル〜３０モルの範囲で使用するのが好ましく、１モル〜２０モルの範囲で使用するのがより好ましい。また、反応温度は、−８０℃〜８０℃の範囲であるのが好ましく、−２０℃〜３０℃の範囲であるのがより好ましい。特に、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体のエンド体を優先的に得る観点からは、反応温度は−１０℃〜５℃の範囲であるのが好ましい。
【００３６】
反応は、例えばα，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）、フラン誘導体（ＩＩ）および必要に応じて溶媒を混合し、この混合溶液にルイス酸を添加して行うか、またはフラン誘導体（ＩＩ）、ルイス酸および必要に応じて溶媒を混合し、この混合溶液にα，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）を添加して行うのが好ましい。
【００３７】
このようにして得られた７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）または７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体（ＩＶ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物に水を加え、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、反応条件によっては、反応の進行に伴って反応系中に生成物が析出するので、反応後の反応液をそのまま濾別することもできるし、反応液を冷却することによって生成物を析出させ、得られた結晶を濾別することにより単離することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００３９】
実施例１
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積２０００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン８１６ｇ（１２ｍｏｌ）およびアクリル酸２８８ｇ（４．０ｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液４３ｍｌ（０．０４ｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら２０分間で滴下し、滴下終了後、同温度で１８時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン３００ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有するｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３５２ｇを得た（純度＞９９％、アクリル酸基準の収率６３％）。
【００４０】
ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
融点：９０．０〜９１．０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ）
【００４１】
なお、生成した結晶を濾別した後の母液にメタノール５ｍｌを添加し、濃縮することにより、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１９９ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝４５：５５、純度９０％、アクリル酸基準の収率３２％）。ｅｘｏ体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【００４２】
ｅｘｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，８Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ）
【００４３】
実施例２
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積５００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン２０４ｇ（３．０ｍｏｌ）およびアクリル酸７２ｇ（１．０ｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩（ＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ）０．９５ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら２分間で滴下し、滴下終了後、同温度で１８時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン１００ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸８１ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９２：８、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率５８％）。
【００４４】
実施例３
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積５００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン１３６ｇ（２．０ｍｏｌ）、アクリル酸７２ｇ（１．０ｍｏｌ）および溶媒としてジイソプロピルエーテル７０ｍｌを入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液１１ｍｌ（０．０１ｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら１０分間で滴下し、滴下終了後、同温度で４時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したジイソプロピルエーテル１００ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸８１ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９５：５、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率５８％）。
【００４５】
実施例４
温度計およびメカニカルスターラを装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン４１ｇ（６００ｍｍｏｌ）およびアクリル酸７.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯塩（ＢＦ3・（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）０．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら１分間で滴下し、滴下終了後、同温度で５時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸６．０ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６９：３１、純度９６％（未反応のアクリル酸を４％含有）、アクリル酸基準の収率４１％）。
【００４６】
実施例５
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン２０．４ｇ（３００ｍｍｏｌ）およびアクリル酸７．２ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら５分間で滴下し、滴下終了後、同温度で２５時間攪拌した。この反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することで、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１２．６ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝７７：２３、純度９７％（未反応のアクリル酸を３％含有）、アクリル酸基準の収率８７％）。
【００４７】
実施例６
実施例４と同様の反応装置に、３−メチルフラン１５．４ｇ（１８７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸７．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液１．１ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら５分間で滴下し、滴下終了後、同温度で２４時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン１０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有するｅｎｄｏ−６−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１．９ｇを得た（純度＞９９％、アクリル酸基準の収率９．５％）。
【００４８】
ｅｎｄｏ−６−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
融点：１２９．５〜１３０．０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈｚ），１．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００４９】
実施例７
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積２５ｍｌの３口フラスコの内部を窒素置換し、ここに蒸留したフラン４．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸３．６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて塩化亜鉛０．６８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加した後、２０℃で２１時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液と先に分離した有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．８ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６４：３６、純度９５％（未反応のアクリル酸を５％含有）、アクリル酸基準の収率５１％）。
【００５０】
実施例８
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン１７．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）およびマレイン酸５．８ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液５．４ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら２０分間で滴下し、滴下終了後、同温度で５時間攪拌した。析出した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したヘキサン３０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥することにより、無色の結晶として、下記の物性を有するｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボン酸４．１ｇを得た（純度＞９９％、マレイン酸基準の収率４５％）。
【００５１】
ｅｎｄｏ，ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボン酸
融点：１４８．０〜１４９．０℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：３．２５（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ）
【００５２】
実施例９
実施例７と同様の反応装置に、蒸留したフラン６．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）および２−ブロモアクリル酸１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を入れ、内温２℃まで冷却した。この混合溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩（ＢＨ3・ＴＨＦ）の０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液０．７ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）を、内温を２℃以下に保ちながら５分間で滴下し、滴下終了後、同温度で１０時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、淡黄色の油状物質として、２−ブロモ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１．３ｇをｅｎｄｏ体およびｅｘｏ体の混合物として得た（主成分：少量成分＝２：１、純度７７％（未反応の２−ブロモアクリル酸を２３％含有）、２−ブロモアクリル酸基準の収率７０％）。
【００５３】
主成分
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，５Ｈｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５４】
少量成分
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，５Ｈｚ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），５．２１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５５】
実施例１０
実施例７と同様の反応装置に、蒸留したフラン９．４ｇ（１３８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸１．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて無水塩化第二鉄０．４１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温５℃で５時間攪拌した。この反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することにより、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．１ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６４：３６、純度９４％（未反応のアクリル酸を６％含有）、アクリル酸基準の収率８３％）。
【００５６】
実施例１１
実施例７と同様の反応装置に、蒸留したフラン９．４ｇ（１３８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸１．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて無水塩化アルミニウム０．３３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温５℃で５時間攪拌した。この反応液に水１０ｍｌおよびクロロホルム１０ｍｌを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム１０ｍｌで２回抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに減圧下で２時間乾燥することで、淡黄色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．０ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝６７：３３、純度９３％（未反応のアクリル酸を７％含有）、アクリル酸基準の収率８０％）。
【００５７】
実施例１２
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン１４１．７ｇ（２．０８ｍｏｌ）およびトリアセトキシボラン１．１９ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）を入れ、−５℃に冷却した。この混合液にアクリル酸３０．４ｇ（０．４２ｍｏｌ）を添加した後、内温−５℃で２２時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したジイソプロピルエーテル６０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１１．４ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９８：２、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率４３％）。
【００５８】
実施例１３
実施例４と同様の反応装置に、蒸留したフラン１４１．７ｇ（２．０８ｍｏｌ）およびトリプロピオニルオキシボラン１．５５ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を入れ、−５℃に冷却した。この混合液にアクリル酸３０．１ｇ（０．４２ｍｏｌ）を添加した後、内温−５℃で１５時間攪拌した。生成した結晶をグラスフィルターで濾別し、５℃以下に冷却したジイソプロピルエーテル６０ｍｌで洗浄後、減圧下で２時間乾燥し、無色の結晶として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸２２．５ｇを得た（ｅｎｄｏ体：ｅｘｏ体＝９９：１、純度＞９９％、アクリル酸基準の収率３９％）。
【００５９】
【発明の効果】
本発明によれば、α，β−不飽和カルボン酸（Ｉ）とフラン誘導体（ＩＩ）から直接、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体、特にエンド体を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造することができる。本発明の方法は、従来法に比べて、温和な条件下で（すなわち、高温に加熱したり、加圧したりする必要がなく）、より短い反応時間で収率よく、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体、特にエンド体を有利に製造することができ、工業的な製造に適している。
Claims (2)
- 一般式（Ｉ）
で示されるα，β−不飽和カルボン酸と一般式（ＩＩ）
で示されるフラン誘導体を、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩、トリアセトキシボランおよびトリプロピオニルオキシボランからなる群より選ばれるルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
で示される７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。 - 一般式（Ｉ−１）
で示されるα，β−不飽和カルボン酸と、一般式（ＩＩ−１）
で示されるフラン誘導体を、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩、ボラン−ジメチルスルフィド錯塩、トリアセトキシボランおよびトリプロピオニルオキシボランからなる群より選ばれるルイス酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ−１）
で示される７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
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