DK171641B1 - Disubstituerede prolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse - Google Patents

Disubstituerede prolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
DK171641B1
DK171641B1 DK006384A DK6384A DK171641B1 DK 171641 B1 DK171641 B1 DK 171641B1 DK 006384 A DK006384 A DK 006384A DK 6384 A DK6384 A DK 6384A DK 171641 B1 DK171641 B1 DK 171641B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
acetyl
cyano
compound
compounds
Prior art date
Application number
DK006384A
Other languages
English (en)
Other versions
DK6384D0 (da
DK6384A (da
Inventor
Rainer Henning
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK6384D0 publication Critical patent/DK6384D0/da
Publication of DK6384A publication Critical patent/DK6384A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171641B1 publication Critical patent/DK171641B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/10—Mercury compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Description

i DK 171641 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte disubstituerede prolinderivater med den almene formel R2 5 (i) r’-'S-/'' Cii COR3 1 2 10 i hvilken R og R er ens eller forskellige og betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer eller (C--C,-)-aryl, fortrinsvis phenyl, eller tilsammen
o .LU
betyder en af kæderne -(CH_) - eller -(CH_) -CH=CH-(CH_) , 2 n 2 p 2 q hvorhos n, p og q til enhver tid er et helt tal, n = 3-6, 3 15 og (p+q) = 1-4, og R betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer eller (Cg-C^ø)-aryl, fortrinsvis phenyl, dog med undtagelse af forbindelserne 1-acetyl--2-cyano-2/3 ,3a/?, 7a/?-octahydroindol, N-acetyl-2-cyano-2/?, -3a/?, 6a/?-octahydrocyclopenta [b]pyrrol og N-acetyl-2-cyano-20 -2/3,3a/9,8a/?-decahydrocyclohepta[b]pyrrol.
Det er kendt, at disubstituerede prolinderivater kan fremstilles ved forskellige klassiske metoder til aminosyresyntese. En oversigt over de kendte arbejder i denne forbindelse er offentliggjort af A.B. Mauger og B.
25 Witkop (Chem. Rev. 6£, 47 (1966)). Ved de deri beskrevne metoder fremkommer forbindelserne for det meste som komplekse isomerblandinger. Da visse 4,5-disubstituerede isomere, der er nødvendige som udgangsforbindelser til yderligere synteser, vanskeligt eller overhovedet ikke 30 har kunnet opnås ved kendte metoder og påfølgende iso-meradskillelse, har det været formålet at finde frem til nye syntesemåder, der fører til sådanne isomere.
Prolinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen I er værdifulde mellemprodukter til en 35 sådan syntesevej. Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, i hvilke R1 og R2 tilsammen danner en af de 2 DK 171641 B1 ovennævnte kæder og er trans-konfigurerede til hinanden.
Såfremt R1 og R2 ikke er knyttet sammen ved en kæde, kan disse grupper have cis- eller trans-konfiguration til hinanden og til CN-gruppen.
5 Forbindelserne med formlen I kan forekomme i de diastereomere former Ia-d, hvis relative konfiguration kan angives ved hjælp af formlerne 10 ^ r2 ή
R c:; R1 CN
h I 3 Η I 3
CORJ COR
15 (la) (Ib) 2fi,ii£<t5cc-form 23,¾.¾. 5S-form
Η H
*2 V_ p2 J;_ r1 ^ r1 cn Η I 3 Η I 3
COR COR
(Ic) (Ic) 23, li*, 53-ferm 23, Hβ, 5*C-£ orm 25
Betegnelsen "a" betyder, at substituenten i den tilsvarende position står under, og betegnelsen "/?" bety-30 der, at den står over planet for den femleddede ring.
Såfremt R1 og R2 er bundet til hinanden, ændres positionernes numre svarende til konventionerne for bicycliske ringsystemer.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, i hvilken R1, J 5 2 3 R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en organokviksølv-forbindelse med formlen DK 171641 B1 3 rVHs'x I (II) 5 A 3 r' :<h-co-r3 12 3 i hvilken R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, pseu- 10 dohalogen eller acetat, omsættes med 2-chloracrylnitril og natriumborhydrid eller kaliumborhydrid til en forbindelse med formlen
Cl 15 R2 CK--CH v X CN (III) R1X^\\'H-C0-R3 20 i hvilken R1, R2 og R3 har den ovennævnte betydning, hvorefter denne ved omsætning med en base i et aprotisk opløsningsmiddel, eventuelt under tilsætning af en faseoverføringskatalysator, cycliseres til forbindelsen med formlen I.
25 Omsætningen til forbindelsen III gennemføres i et alkoholisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol, med et én til fem ganges, fortrinsvis et tre til otte ganges overskud af 2-chloracrylnitril ved fra -20°C til 60eC, fortrinsvis ved fra O'C til 30°C.
30 Derefter cycliseres forbindelsen med formlen III
til forbindelsen med formlen I ved omsætning med en egnet base, fortrinsvis natriumhydrid, i et aprotisk dipolært opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid eller dimethyl-formamid, eller med kaliumcarbonat eller kaliumhydroxid 35 i et aprotisk opløsningsmiddel såsom fortrinsvis aceto-nitril, eventuelt under tilsætning af en faseoverførings- 4 DK 171641 B1 katalysator, fortrinsvis triethylbenzylammoniumchlorid, ved fra -20°C til 80°C, fortrinsvis ved fra 0°C til 40°C.
Opfindelsen angår tillige forbindelser med formlen III, i hvilken R1, R2 og R3 har den ovennævnte betyd-5 ning.
Forbindelser med formlen I, i hvilken R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen 10 S2 \_ R1^\n/X-COOR (IV)
H
1 2 15 i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, aralkyl med 7-9 carbonatomer, cycloalkyl med 5-10 carbonatomer, alkylcycloalkyl med 6-12 carbonatomer eller cycloalkyl-alkyl med 6-12 carbonatomer, ved solvolyse med en forbin-20 delse med formlen ROH, i hvilken R har den ovennævnte betydning.
Det foretrækkes at anvende hydrolyse. Herved omdannes forbindelserne med formlen I i nærværelse af en stærk syre, fortrinsvis en mineralsyre,såsom hydrogen-25 chloridsyre eller hydrogenbromidsyre,i vandig opløsning ved fra 20°C til 160°C, fortrinsvis ved fra 70°C til 120°C, til aminosyrerne med formlen IV, i hvilken R betyder hydrogen.
Fremkomne isomerblandinger kan på de forskellige 30 fremgangsmådetrin (forbindelser med formlerne III, I og IV) ved i og for sig kendte adskillelsesmetoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller søjlechromatografi, adskilles i de isomere.
Udgangsstofferne til fremstillingen af forbindel-35 ser med formlen I er kendt fra J. Prakt. Chem. 311, 737 5 DK 171641 B1 (1969) samt fra J. Org. Chem. 41, 192 (1976). De fremkommer ved addition af et kviksølvsalt og et nitril til dobbeltbindingen af en olefin med formlen V, i hvilken 1 2 R og R har den ovenfor angivne betydning.
5 R1-CH=CH-R2 (V)
Additionen af de to komponenter til dobbeltbindingen sker fra modsatte sider. Dette medfører, at man ved 10 at gå ud fra cis-disubstituerede definer med formlen Va
Η H
(Va) R1 R2 15 opnår de trans-disubstituerede forbindelser med formlen IVa 20 R _ R1 C00R (IVa) «
H
25 idet trinnene for den her omhandlede fremgangsmåde forløber under opnåelse af konfigurationen på de til enhver tid foreliggende carbonatomer. Analogt opnår man ud fra trans-disubstituerede definer med formlen Vb
30 S1 H
(Vt) 2 Η n 35 de cis-disubstituerede forbindelser med formlen IVb 6 DK 171641 B1 R2 _
R1 COCR
5 H (1Vb)
Ved at gå ud fra cycloolefiner med formlen Via eller VIb
10 CH = CH
[TjCH2)m (Vie) (Cr^pJcH2)q (VTb) hvor m betyder et tal fra 1 til 4, og p og q er som oven-15 for defineret, fås der bicycliske forbindelser med formlen Vila eller Vllb / CH/(CH2)P% 20 <%CO-coor iVIIa> “ jQ-coorf«**) H X(CH2), hvis to ringe er knyttet sammen transstillet.
25 Forbindelserne med formlerne I og IV er værdi fulde mellemprodukter ved fremstillingen af farmaceutika, navnlig inhibitorer af "angiotensin Converting Enzyme" (ACE). Forbindelser af denne art er f.eks. kendt fra EP offentliggørelsesskrift nr. 50.8000 eller er også omfattet 30 af DE offentliggørelsesskrift nr. 3.151.690. Sådanne ACE-inhibitorer er f.eks. substituerede acylderivater med formlen Ί J .
35 COOH (VIII) i
Acyl
O
7 DK 171641 B1 i hvilken m er som defineret ovenfor, og acyl f.eks. betyder en gruppe med formlen Y' 5 * * | -C 0- C Η- Λ H-C H-C H.-C-X ’ (IX)
I. -I . I
R ' CC2R^ 2' 10 i hvilken 4 R betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substitueret med amino, (C^-C^)-acyl-amino eller benzoylamino, (C2~Cg)-alkenyl, 15 (C5-Cg)-cycloalkyl, (C^-Cg)-cycloalkenyl, (Cj-C^)-cycloalkyl-(C^-C^)-alkyl, aryl eller delhydrogeneret aryl, som til enhver tid kan være substitueret med (C^-C2)-alkyl, (C1-C2)"alk°xy eller halogen, aryl-(C^-C^)-20 -alkyl, hvis arylgruppe, som defineret oven for, kan være substitueret, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1 til 2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 25 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde af en naturligt forekommende aminosyre, 5 R betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (Cj-Cg)-alke nyl eller aryl-(C^-C4)-alkyl, 30 Y' betyder hydrogen eller hydroxy, Z' betyder hydrogen, eller Y' og Z' tilsammen betyder oxygen, og X' betyder (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (Cg-Cg)-cycloalkyl, aryl, som kan være mono-, 35 di- eller trisubstitueret med (C^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, 8 DK 171641 B1 ^Cl-C4^-alkylamino, di-(C^-C^)-alkyl-amino eller methylendioxy, eller indol-2-yl, samt deres fysiologisk uskadelige salte.
Forbindelser med formlen VIII kan fremstilles ved 5 N-acylering af forbindelser med formlen IV, i hvilken R
og R har den ovenfor angivne betydning, og R har den ovennævnte betydning med undtagelse af hydrogen, med forbindelser med formlen Acyl-OH, i hvilken acyl er som defineret ovenfor, og påfølgende hydrogenolytisk, sur eller 5 10 basisk fraspaltning af grupperne R og eventuelt R .
Kondensationen af forbindelserne med formlen Acyl-OH med esterne med formlen IV sker fortrinsvis ifølge kendte metoder inden for peptidkemien. Fremgangsmåder, der giver tilstrækkelig beskyttelse mod racemisering, f.eks.
15 DCC/HOBt-metoden eller den i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.901.843 beskrevne alkanphosphonsyreanhydrid-metode, er foretrukne fremgangsmåder.
Forbindelserne med den almene formel VIII har en vedvarende, intensiv blodtrykssænkende virkning. De 20 resorberes godt efter peroral indgivelse og kan anvendes til bekæmpelse af for højt blodtryk af forskellig oprindelse og kan anvendes i sig selv eller i kombination med andre blodtrykssænkende, karudvidende eller diuretisk virksomme forbindelser. Forbindelserne kan anvendes intra-25 venøst, subkutant eller peroralt, idet der foretrækkes peroral indgivelse. Doseringen ved peroral indgivelse ligger ved 0,01-10 mg/kg pr. dag, fortrinsvis 0,05-1,5 mg/kg pr. dag, navnlig 0,05-0,5 mg/kg pr. dag.
De nævnte doseringer kan i vanskelige tilfælde 30 også forøges, eftersom der hidtil ikke er iagttaget toksiske egenskaber. En formindskelse af dosen er også mulig og anvendes fremfor alt, når der samtidig indgives diuretika. Ved intravenøs eller subkutan indgivelse bør den enkelte dosis ligge mellem 0,1 og 250 pg/kg 35 pr. dag.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de
O
9 DK 171641 B1 følgende eksempler.
Eksempel 1 5 2β,3aa,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre a) trans-l-Acetamido-2-chlormercurio-cyclohexan
Til en suspension af 65 g (0,2 mol) mercurinitrat 10 i 150 ml acetonitril sættes der ved 0°C i løbet af 20 minutter dråbevis 20 ml (0,2 mol) cyclohexen i 50 ml acetonitril. Efter 1 times forløb ved stuetemperatur hældes den gule opløsning i en blanding af 100 ml mættet kogsaltopløsning og 500 ml vand, og det udfældede produkt fra-15 skilles ved sugning, vaskes med vand og tørres i vakuum.
Der fås 75 g farveløse krystaller med smeltepunktet 20 0-2 01°C.
b) trans-l-Acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)-cyclohexan 20 31 g trans-l-acetamido-2-chlormercurio-cyclohexan suspenderes i 250 ml 95%'s ethanol, og der tilsættes 187 ml (4 ækvivalenter) 2-chloracrylnitril. Under isafkøling tilsættes der så hurtigt som muligt en opløsning af 25 3 g natriumborhydrid i 50 ml ethanol. Efter opvarmning til stuetemperatur fraskilles det udskilte elementære kviksølv ved sugning over kiselgur, der eftervaskes godt med ethanol, og filtratet inddampes. Remanensen optages i methylenchlorid, vaskes tre gange med 1 N natrium-30 hydroxidopløsning til sønderdeling af borsyreesterne, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås 13 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en gul olie.
c) l-Acetyl-2-cyano-trans-octahydroindol 35 3,2 g trans-l-acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)- o 10 DK 171641 B1 -cyclohexan opløses i 25 ml dimethylformamid og sættes ved 0°c dråbevis til en suspension af 0,7 g natriumhydrid (50% i olie, vasket tre gange med hexan) i 10 ml dimethyl-formamid. Efter 1 times forløb ved stuetemperatur hældes 5 der ud i vand, og der gøres surt med 5 N saltsyre og eks-traheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes fire gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det rå produkt indeholder en blanding af 18,5 dele af den 23,3aa,7a3~isomere og 1 del af den 23,3a3,7aa-isomere. Ved 10 rivning med diisopropylether udkrystalliserer der 0,7 g af den 23»3aa,7a3~isomere. Ved chromatografi af moderluden på kiselgel med en blanding af eddikeester og cyclohexan (2:1) som løbemiddel fås der endnu en gang 0,2 g af den 23»3aa,7a3~isomere og 45 mg af den 23,3a3,7aa-isomere 15 Fysiske data: 23» 3ag,7a3~isomer:
Smp. 110-113°C.
lH-NMR-data (270 MHz, DMSO-dg, 100°C):c= 4,90 (d,J = 5Hz, IH); 3,05 (dt, Jx = 5 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH); 2,60 (d, IH); 20 2,17 (d, IH); 2,03 (s, 3H); 1,95 (br, d, IH); 1,85-1,6 (m, 4H); 1,4-1,0 (m, 4H) dpm.MS (m/e): 192 (M+, 32%): 150 (M-CH2=C=0, 59%); 149 (18%); 139 (14%) 107 (100%); 95 (15%); 43 (39%).
25 23» 3a3> 7aa-isomer:
Olie lH-NMR-data (270 MHz, DMSO-dg, 100°C): é= 4,66 (t, J * 5Hz, IH); 3,10-3,0 (m, IH); 2,75-2,6 (m, IH); 2,08 (s, 3H); 2,0-1,4 (m, 5H); 1,4-1,2 (m, 4H) dpm.
30 d) 23» 3ag,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre 2,8 g 23,3aa,7a3-l-acetyl-2-cyano-octahydroindol koges sammen med 30 ml 5 N saltsyre ved tilbagesvaling i 35 4 timer, inddampes til tørhed, optages i vand, indstilles på pH=4,7 med en svagt basisk ionbytter (Amberlite® o 11 DK 171641 B1 IRA 93, OH-form), fraskilles ved filtrering, inddampes, optages i ethanol og fældes med acetone. Ved fraskillelse ved sugning og tørring fås der 1,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunktet 286-288°C (sønderde-5 ling).
ΙΗ-NMR-data (D2-0, 270 MHz): é = 4,15 (d, J = 5Hz, IH); 2,88 (dd, = 12 Hz, J2 = 3,8 Hz, IH); 2,55 (me, IH); 2,3-1,1 (m, 10H) dpm.
10
Eksempel 2 2β,3aa,7a&-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre 15 a) trans-l-Acetamido-2-chlormercurio-cyclopentan
Til en suspension af 38,3 g mercurinitrat i 80 ml acetonitril sættes der ved 0°C dråbevis 10 ml cyclo-penten i 30 ml acetonitril. Efter 1 times forløb hældes 20 der ved stuetemperatur i en blanding af 60 ml mættet kogsaltopløsning og 250 ml vand, der fraskilles ved sugning, der vaskes med vand og tørres. Der fås 26 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et amorft pulver.
25 b) trans-l-Acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)-cyclopentan 16,1 g trans-l-acetamido-2-chlormercurio-cyclopen-tan suspenderes i 200 ml ethanol. Der tilsættes 10,7 ml 2-chloracrylnitril og derefter så hurtigt som muligt under 30 isafkøling 1,7 g natriumborhydrid i 40 ml ethanol. Efter 1 times forløb ved stuetemperatur fraskilles der ved sugning over kiselgur, der inddampes, der optages i methy-lenchlorid, der vaskes to gange med 1 N natriumhydroxid-opløsning, der tørres over natriumsulfat og inddampes.
35 ved chromatografi på kiselgel (løbemiddel: eddikeester) fås der 2,2 g krystallinsk produkt med smp. 114-117°C.
O
12 DK 171641 B1 1H-NMR-data (CDC13) : <f = 5,4 (br, s, IH) : 4,67 (t, J = 7Hz, IH); 3,95 (me, IH) ; 2,6-1,0 (m, 9H); 1,97 (s, 3H) dpm MS (m/e); 214 (M+, 8%); 179 (10%); 140 (20%); 137 (35%); 98 (48%); 60 (78%); 56 (100%), 43 (68%).
5 c) l-Acetyl-2-cyano-trans-octahydrocyclopenta[b]pyrrol 0,75 g trans-l-acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)-cyclopentan opløses i 20 ml DMF, sættes til 200 mg natri-10 umhydrid (50% i olie, vasket to gange med hexan) og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter udhældning i 1 N saltsyre ekstraheres der med methylenchlorid, og den organiske fase vaskes fire gange med vand, tørres og inddampes. Ved chromatografi på kiselgel med en blanding af 15 eddikeester og cyclohexan (2:1) som løbemiddel fås der 0,12 g 23,3a3,6aa-isomer som en olie og 0,45 g 23,3aa,6aØ-isomer som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 115-117°C.
20 ^H-NMR-data (CDC13): c = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, IH); 3,33 (dt, J1 = 11Hz, J2 = 6 Hz, IH); 2,9-1,0 (m, 9H); 2,07 (s, 3H) dpm.
d) 23,3aa,6a3-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre 25 0,45 g 23,3aa,6a3-l-acetyl-2-cyano-octahydrocyclo-penta[b]pyrrol opvarmes ved tilbagesvaling i 3 timer sammen med 5 ml 5 N saltsyre, inddampes til tørhed, optages i vand, indstilles på pH = 6 med en svagt basisk ionbytter 30 (Amberiite® IRA 93, OH-form), fraskilles ved filtrering, inddampes og krystalliseres med en blanding af ethanol og ether.
Udbytte: 0,26 g 35 Smp.: > 250°C (sønderdeling).
1H-NMR-data (D20): 6 = 4,5 (t, IH); 3,6-3,0 (m, IH);
O
13 DK 171641 B1 2,6-1,0 (m, 9H) dpm. MS (m/e) ; 155 (M+, 1%); 154 (M+-H, 3%); 110 (M+-COOH, 100%); 67 (24%).
Eksempel 3 5 l-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-diethyl-pyrrolidin a) Erythro-3-Acetamido-4-chlormercurio-hexan io 39 g mercurinitrat suspenderes i 50 ml acetoni- tril, og ved 0°C tilsættes der dråbevis 10 g trans-3--hexen i 20 ml acetonitril. Efter 45 minutter ved stuetemperatur hældes der i 500 ml mættet natriumchloridopløs-ning. Den i overskriften nævnte forbindelse fraskilles 15 først olieagtigt og gennemkrystalliserer efter kort tids forløb. Smp.
Udbytte: 41,5 g.
b) 2-Chlor-threo-5-acetamido-4-ethyl-heptan-nitril 20 15 g erythro-3-acetamido-4-chlormercurio-hexan og 9,6 ml 2-chloracrylnitril opløses i 250 ml ethanol.
Under isafkøling tilsættes der hurtigt 1,52 g natrium-borhydrid. Efter 45 minutters forløb fraskilles det 25 fremkomne elementære kviksølv ved sugning over kiselgur, og filtratet inddampes, optages i methylenchlorid, vaskes tre gange med 1 N natriumhydroxidopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås 6,6 g af en 1:l-isomerblanding i 2-stillingen.
30 c) l-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-diethyl-pyrrolidin 6,6 g 2-chlor-threo-5-acetamido-4-ethyl-heptan--nitril opløses i 100 ml dimethylformamid og sættes ved 35 o°C dråbevis til 1,7 g natriumhydrid (50% i olie, vasket 2 gange med hexan). Efter 2 timer ved stuetemperatur
O
14 DK 171641 B1 hældes der i 1 N saltsyre, og der ekstraheres to gange med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes fire gange med vand, tørres og inddampes. Der fås 4,6 g af en brun olie, fra hvilken de to isomere af den i overskriften 5 nævnte forbindelse isoleres ved søjlechromatografi på kiselgel med en blanding af eddikeester og cyclohexan (2:1) som løbemiddel.
Isomer 1 (1,63 g) 10 23, 43, 53-form: R^-værdi (eddikeester/cyclohexan 4:1) 0,5; olie; 1H-NMR-data: 5,0-4,4 (m, IH); 4,0-3,3 (m, IH); 2,6-0,7 (m, 13 H); 2,15 + 2,12 (2s, 3H) dpm.
MS (m/e): 194 (M+, 8%), 165 (M+-C2H5, 4%); 123 15 (M+-CH3CO-C2H5, 100%); 43 (17%).
Isomer 2 (1,63 g) 23, 4a, 5a-form: R--værdi (eddikeester/cyclohexan 4:1) 0,43, smp. 144-149®C: 1H-NMR-data: 5,8-5,4 (m, IH); 20 4,3-3,9 (m, IH); 3,0-2,5 (m, IH); 2,03 (s, 3H); 2,2-1,1 (m, 6H) ; 1,08+0,97 (2t, 6H) dpm; MS (m/e); 194 (M+, 8%); 165 (M+-C2H5, 4%), 123 (M+-CH2CO-C2H5, 100%) ; 43 (14%) .
25 Eksempel 4 23,43,53-Diethylprolin 1,63 g 23/43»53~l-acetyl-2-cyano-4,5-diethyl-30 -pyrrolidin (eksempel 3c, isomer 1) opvarmes ved tilbagesvaling i 2,5 timer sammen med 20 ml 5 N saltsyre.
Efter inddampning til tørhed indstilles der på en pH-værdi på 6 med Amberlite® IRA 93 (OH -form), der filtreres, inddampes, optages i en blanding af ethanol og 35 acetone og fraskilles ved sugning. Rensning sker ved chromatografi på kiselgel med med en blanding af methy- o 15 DK 171641 B1 lenchlorid, methanol, iseddike og vand (10:3:1:1) som løbe-middel. Der fås 1,05 g af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunktet 230-235°C (sønderdeling).
5 1H-NMR-data (D20): é - 4,1 (t, J = 9 Hz, IH); 3,25 (dt, J1 = 7Hz, J2 = 6 Hz, IH); 2,9-1,0 (m, 7H); 1,0 (t, J = 7Hz, 6H.) dpm.
MS (m/e): 171 (M+, 2%); 142 (M+-C2H5, 100%); 126 (M+-COOH, 74%); 115 (12%); 96 (30%); 83 (10%); 69 (33%); 55 (19%).
10
Eksempel 5 2β,4α,5a-diethylprolin 15 1,63 g 2β,4α,5a-l-acetyl-2-cyano-4,5-diethylpyrro- lidin (eksempel 3c, isomer 2) omsættes i overensstemmelse med de i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåder med 20 ml 5 N saltsyre. Der fås 0,72 g af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunktet 158-162°C.
20 1H-NMR-data (D20): c = 4,15 (t, J = 8 Hz, IH); 3,68 (q, J = 6Hz, IH); 2,5-1,1 (m, 7H); 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) dpm.
MS (m/e): 171 (M+, 1%); 142 (M+-C2H5) 100%); 126 25 (M+-C02H, 96%); 115 (19%), 96 (33%); 83 (11%); 69 (36%); 55 (22%).
Eksempel 6 30 l-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-dimethyl-pyrrolidin
Fremstillet ud fra trans-2-buten analogt med de i eksempel 3 a til c beskrevne fremgangsmåder.
35
O
16 DK 171641 B1
Eksempel 7 4.5- cis-dimethylprolin 5 Fremstillet ud fra l-acetyl-2-cyano-4,5-cis- -dimethyl-pyrrolidin analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde·
Eksempel 8 10 l-Acetyl-2-cyano-4,5-trans-dimethyl-pyrrolidin
Fremstillet ud fra cis-2-buten analogt med de i eksempel 3 a til c beskrevne fremgangsmåder.
15
Eksempel 9 4.5- trans-dimethylprolin 20 Fremstillet ud fra 1-acetyl-2-cyano-4,5-trans- -dimethyl-pyrrolidin analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 10 25 23,3aa,8a3~Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-carboxylsyre
Fremstillet ud fra cyclohepten analogt med de i eksempel 1 a til d beskrevne fremgangsmåder.
30
Eksempel 11 23,3aa,9a3~Decahydrocycloocta[b]pyrrol-2-carboxylsyre 35 Fremstillet ud fra cyclooctan analogt med de i eksempel 1 a til d beskrevne fremgangsmåder.

Claims (6)

17 DK 171641 B1 Patentkrav.
1. Disubstituerede prolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel r1-0~-cn ioR3 10 1 2 i hvilken R og R er ens eller forskellige og betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer eller (C,-CnΛ)-aryl eller tilsammen betyder en af kæderne o 10 15 -(CH^) - eller -(CH_) -CH=CH-(CH_) . hvorhos n, p og q 2 n 2 p 2 q til enhver tid er et helt tal, n = 3-6, og (p+q) = 1-4, og R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer eller (Cg-C10)-aryl, fortrinsvis phenyl, dog med undtagelse af forbindelserne l-acetyl-2-cyano-20 -2β, 3a/J, 7a/?-octahydroindol, N-acetyl-2-cyano-2/3,3a/3,6aØ- -octahydrocyclopenta[b]pyrrol og N-acetyl-2-cyano-2/3,3a/3,-8a/3-decahydrocyclohepta [b]pyrrol.
2. Forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 danner en af de 25. krav 1 definerede kæder og er trans-konfigurerede til hinanden.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 eller 2, kendetegne t ved, at en organokviksølvforbindelse med formlen 30 R2 Hz-X V (II) 35 r1/nh-:o-r3 DK 171641 B1 18 12 3 i hvilken R , R og R har den i krav 1 definerede betydning, og X betyder halogen, pseudohalogen eller acetat, omsættes med 2-chloracrylnitril og natriumborhydrid eller kaliumborhydrid til en forbindelse med formlen 5 / Cl 2 / R CH--C.H . Y 2 X CN -(III)
10 R1 NH-CO-R3 12 3 i hvilken R , R og R har den i krav 1 definerede betydning, hvorefter denne ved omsætning med en base i et 15 aprotisk opløsningsmiddel, eventuelt under tilsætning af en faseoverføringskatalysator,cycliseres til forbindelsen med formlen I.
4. Forbindelse med formlen III, kendetegnet ved, at R1, R3 og R3 har den i krav 1 definerede 20 betydning.
5. l-Acetyl-2-cyano-2S,3aa, 7afi-octahydroindol.
6. l-Acetyl-2-cyano-2&,3aS,7aa-octahydroindol. 25 30 35
DK006384A 1983-01-07 1984-01-06 Disubstituerede prolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse DK171641B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833300316 DE3300316A1 (de) 1983-01-07 1983-01-07 Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300316 1983-01-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK6384D0 DK6384D0 (da) 1984-01-06
DK6384A DK6384A (da) 1984-07-08
DK171641B1 true DK171641B1 (da) 1997-03-03

Family

ID=6187824

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK006384A DK171641B1 (da) 1983-01-07 1984-01-06 Disubstituerede prolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse
DK033196A DK171642B1 (da) 1983-01-07 1996-03-21 Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK033196A DK171642B1 (da) 1983-01-07 1996-03-21 Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4684662A (da)
EP (1) EP0115639B1 (da)
JP (3) JPS59144755A (da)
KR (1) KR900007216B1 (da)
AT (1) ATE25677T1 (da)
AU (1) AU575306B2 (da)
CA (1) CA1220213A (da)
DE (2) DE3300316A1 (da)
DK (2) DK171641B1 (da)
ES (2) ES8407471A1 (da)
FI (1) FI81780C (da)
GR (1) GR79462B (da)
HU (1) HU190541B (da)
IE (1) IE56520B1 (da)
IL (1) IL70618A (da)
MA (1) MA19996A1 (da)
NO (1) NO165921C (da)
NZ (1) NZ206733A (da)
PH (1) PH19979A (da)
PT (1) PT77924B (da)
ZA (1) ZA84113B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
US5118811A (en) * 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2003535034A (ja) * 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
CA2522195A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
JP2008519062A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド 個々に被覆された安定化ラミプリル粒子、組成物及び方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE315190C (da) *
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3151690A1 (de) * 1981-12-29 1983-07-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"

Also Published As

Publication number Publication date
IE840023L (en) 1984-07-07
IL70618A (en) 1987-10-30
NZ206733A (en) 1988-02-29
KR900007216B1 (ko) 1990-10-05
JPH0610190B2 (ja) 1994-02-09
ZA84113B (en) 1984-08-29
CA1220213A (en) 1987-04-07
ES8500900A1 (es) 1984-11-01
PT77924B (de) 1986-05-30
IE56520B1 (en) 1991-08-28
EP0115639B1 (de) 1987-03-04
JPH056542B2 (da) 1993-01-26
ES528703A0 (es) 1984-09-16
AU575306B2 (en) 1988-07-28
AU2314684A (en) 1984-07-12
DK6384D0 (da) 1984-01-06
DE3300316A1 (de) 1984-07-12
KR840007583A (ko) 1984-12-08
GR79462B (da) 1984-10-30
JPS59144755A (ja) 1984-08-18
NO165921C (no) 1991-05-02
DK171642B1 (da) 1997-03-03
FI81780B (fi) 1990-08-31
MA19996A1 (fr) 1984-10-01
PH19979A (en) 1986-08-26
HU190541B (en) 1986-09-29
FI840027A (fi) 1984-07-08
NO840048L (no) 1984-07-09
ES8407471A1 (es) 1984-09-16
DK33196A (da) 1996-03-21
DE3369980D1 (en) 1987-04-09
JPH0570423A (ja) 1993-03-23
EP0115639A1 (de) 1984-08-15
NO165921B (no) 1991-01-21
FI81780C (fi) 1990-12-10
IL70618A0 (en) 1984-04-30
JPH0583541B2 (da) 1993-11-26
PT77924A (de) 1984-02-01
FI840027A0 (fi) 1984-01-05
DK6384A (da) 1984-07-08
ATE25677T1 (de) 1987-03-15
US4684662A (en) 1987-08-04
JPH0578312A (ja) 1993-03-30
ES530311A0 (es) 1984-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171641B1 (da) Disubstituerede prolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse
DK171232B1 (da) Azabicycliske forbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling
OA11820A (en) Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators.
WO2005004803A2 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
KR100833837B1 (ko) 3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법
JPH0670064B2 (ja) 二環性イミダゾ−ル誘導体
Gataullin The first synthesis of benzo [e] cycloalk [g] oxazocinone atropisomers via lactonization of N-mesyl-or N-arylsulfonyl-N-[2-(1-cycloalken-1-yl)-6-methylphenyl] glycines
JPH0341079A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症アザフロクロモン
JPH0231075B2 (da)
WO2006129781A1 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
JP4903956B2 (ja) ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法
FI80675B (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
KR100460414B1 (ko) 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법
FI91148B (fi) Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
JPH02304090A (ja) 多環式化合物の製造方法
JPH06166672A (ja) ６−メトキシインドール誘導体の新規製造法
CS208142B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů
JPS61282384A (ja) 縮環複素環化合物の製造法
NZ214877A (en) Cepyrrol-2-ylcarboxylic acid derivatives
JPH04356460A (ja) 光学活性なビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２，３−ジカルボン酸誘導体
JPH03173868A (ja) ピペリジンアクリル酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired