JPH0670064B2 - 二環性イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は脳機能改善薬、抗健忘症薬、抗老人性痴呆症と
して有用な二環性イミダゾール誘導体に関する。

〔従来の技術〕 イミダゾール誘導体としては例えば特開昭56-32463号、
56-128767号、56-128768号、57-149273号、58-18365
号、58-105970号公報に記載されているものが知られて
いるが、本発明の化合物とは置換基に大きな差異が見ら
れる。またこれらの公知化合物についても脳機能改善薬
としての有用性については全く明らかにされていない。

〔発明の概要〕

本発明の一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、置換されて
いてもよいフエニル基又は基S-R^７（ここで、Ｒ^７は水
素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基であ
る。）であり、Ｒ^２は水素原子又は、ヒドロキシ基であ
り、Ｒ^３,R^４はそれぞれ水素原子、低級アルキル基（該
アルキル基はアミノ基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい）、置換されていてもよいフエニル基、ヒドロキ
シ基又はアルコキシ基であり、Ｒ^５は水素原子、低級ア
ルキル基または置換されていてもよいフエニル基であ
り、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｘは酸
素原子又は硫黄原子であり、ｎは０ないし１から３の整
数である。〕 で表される二環性イミダゾール誘導体又はその薬理学的
に許容しうる塩類に関するものである。

〔本発明の物質〕

本発明の新規な化合物は一般式〔Ｉ〕で表わされるもの
であり、式〔Ｉ〕の中のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６
およびＲ^７が示す低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などが例示することがで
き、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の置換されていてもよ
いフエニル基としては前記の如き低級アルキル基などの
複数個の基で置換されていてもよいフエニル基であり、
例えばフエニル基、2-メチルフエニル基、3-メチルフエ
ニル基、2,4-ジメチルフエニル基、3,4-ジメチルフエニ
ル基、3,5-ジメチルフエニル基、2,6-ジメチルフエニル
基などを例示することができ、Ｒ^３およびＲ^４が示すア
ルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基などを例示することができ、Ｒ^７が示す低級アルカ
ノイル基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基などを例示することができる。

また、本発明の化合物は遊離の状態であつても塩の形、
たとえば酸付加塩の形になつていてもよい。酸付加塩と
しては塩酸、硫酸、リン酸のごとき鉱酸、酢酸、マレイ
ン酸、クエン酸のごとき有機酸を例示することができ
る。

以下に本発明の化合物を具体的に説明する。

化合物番号１ 8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕
〔1,4〕オキサジン 化合物番号２ 1-メチル8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ
〔5,1−ｃ〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号３ 3-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号４ 8-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号５ 6-メチル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ
〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号６ 6-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号７ 6-クロロメチル‐8H-5,6-ジヒドロイミ
ダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号８ 6-アミノメチル‐8H-5,6-ジヒドロイミ
ダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号９ 6-ヒドロキシ‐6-メチル‐8H-5,6-ジヒ
ドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号10 3-メルカプト‐8H-5,6-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号11 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン 化合物番号12 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐6-メチル
‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサ
ジン 化合物番号13 6-クロロメチル‐8-（2,6-ジメトルフエ
ニル）‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕
オキサジン 化合物番号14 6-アミノメチル‐8-（2,6-ジメチルフエ
ニル）‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕
オキサジン 化合物番号15 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐6-ヒドロ
キシ‐6-メチル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕
〔1,4〕オキサジン 化合物番号16 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐3-メルカ
プト‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オ
キサジン 化合物番号17 5H,9H-6,7-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-
c〕〔1,4〕オキサゼビン 化合物番号18 3-フエニル‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号19 9-フエニル‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号20 6-ヒドロキシ‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミ
ダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号21 7-メチル‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号22 7-フエニル‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号23 3-メルカプト‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミ
ダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号24 9-（2,6-ジメチルフエニル）‐5H,9H-6,
7-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン 化合物番号25 9-（2,6-ジメチルフエニル）‐3-フエニ
ル‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オ
キサゼピン 化合物番号26 9-（2,6-ジメチルフエニル）‐6-ヒドロ
キシ‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕
オキサゼピン 化合物番号27 9-（2,6-ジメチルフエニル）‐7-メチル
‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキ
サゼピン 化合物番号28 10H-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾロ
〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号29 3-フエニル‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロ
イミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号30 10-フエニル‐10H-5,6,7,8-テトラヒド
ロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号31 7-ヒドロキシ‐10H-5,6,7,8-テトラヒド
ロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号32 8-メチル‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロイ
ミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号33 8-フエニル‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロ
イミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号34 3-メルカプト‐10H-5,6,7,8-テトラヒド
ロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号35 10-（2,6-ジメチルフエニル）‐10H-5,
6,7,8-テトラヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサ
ゾシン 化合物番号36 10-（2,6-ジメチルフエニル）‐3-フエ
ニル‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕
〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号37 10-（2,6-ジメチルフエニル）‐7-ヒド
ロキシ‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾロ〔5,1-
c〕〔1,4〕オキサゾシン 化合物番号38 10-（2,6-ジメチルフエニル‐8-メチル
‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,
4〕オキサゾシン 化合物番号39 8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕
〔1,4〕チアジン 化合物番号40 1-メチル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ
〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号41 3-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号42 8-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号43 6-メチル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ
〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号44 6-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号45 3-メルカプト‐8H-5,6-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号46 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン 化合物番号47 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐6-メチル
‐8H-5,6-ジヒヂロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジ
ン 化合物番号48 8-（2,6-ジメチルフエニル‐3-メルカプ
ト‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕チア
ジン 本発明の化合物で特に好ましいものを次に挙げる。

〔製造方法〕 一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なイミダゾール誘導体は
次の反応式に従つて製造することができる。

化合物〔II〕は、特開昭56-32463号などに開示された方
法で合成することができる。化合物〔IV〕は、トルエ
ン、1,2-ジクロロエタンなどの溶媒中または無溶媒で、
〔II〕と〔III〕を酸触媒存在下に生成する水を除去し
ながら20〜160℃好ましくは70〜150℃で反応させる事に
よつて得られる。用いる酸触媒としては塩化水素、硫
酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸などが好ましい。化合物〔Ｉ〕は生成した化合物
〔IV〕（Ｙがハロゲン原子の場合）をジメチルホルムア
ミド（以下DMFと略す）、ジメチルスルホキシド（以下D
MSOと略す）などの溶媒中塩基の存在下に20〜200℃、好
ましくは80〜150℃で反応させる事により得ることがで
きる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミンなどの三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属の水酸化物が好ましい。ま
たヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属のヨウ化を共存
させてもよい。化合物〔IV〕（ＹがOHの場合）は、塩化
チオニル、三臭化リンなどのハロゲン化剤、または塩化
メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの
スルホン酸塩化物を常法により反応させ、相当する化合
物〔IV〕のハロゲン化物、およびスルホン酸エステルを
得、化合物〔IV〕（Ｙがハロゲン原子の場合）と同様に
して化合物〔Ｉ〕を得る事ができる。前述の方法で得ら
れた化合物〔Ｉ〕においてＲ^３がＨでＲ^４がハロゲンで
置換された低級アルキルである化合物〔I-1〕〔すなわ
ち式〔Ｉ〕においてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ｎは
前述と同じ、Ｒ^３は水素、Ｒ^４はハロゲンで置換された
低級アルキル〕とリチウムアミド又はナトリウムアミド
とを反応させて化合物〔I-2〕〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ
^５、Ｒ^６、Ｘ、ｎは前述と同じ、Ｒ^３は水素原子、Ｒ^４
はアミノ基で置換された低級アルキル基〕を得ることが
できる。また化合物〔I-2〕は化合物〔I-1〕とフタル酸
イミドカリウムとを反応させた後、酸加水分解もしく
は、ヒドロジンとの反応により得ることもできる。

化合物〔I-1〕のうち、Ｒ^４がハロゲン化メチルである
化合物〔I-1-1〕をジエチルアミンのリチウム塩、ジイ
ソプロピルアミンのリチウム塩などの立体的に大きい塩
基によつて脱塩化水素した後に酸の水溶液で加水分解と
それに続くアセタール化を行うことにより化合物〔I-
3〕〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ｎは前述と
同じ、Ｒ^３はメチル基、Ｒ^４はヒドロキシ基〕に変換す
ることができる。さらに化合物〔I-4〕〔式中、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ｎは前述と同じ、Ｒ^１は
水素原子〕にブチルリチウムなどのアルキルリチウム、
メチルマグネシウムブロマイドなどのグリニヤー試薬を
反応させて化合物〔I-4〕をアニオン化した後、硫黄ま
たはジスルフイド類と反応させた後、水素化アルミニウ
ムリチウムなどの還元剤で還元することにより、化合物
〔I-5〕〔式中Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ｎ
は前述と同じ、Ｒ^１はSR^７（ここでＲ^７は水素原子、低
級アルキル基、低級アルカノイル基である）〕を得るこ
とができる。

以上の説明に記載のない化合物も上記説明に準じた方法
により製造することができる。

〔実施例等〕

以下、実施例等により本発明を具体的に説明する。

実施例１ 8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジ
ン「化合物番号１」の製造 ａ）4-ヒドロキシメチルイミダゾール500mgのトルエン2
0ml溶液にクロロヒドリン１−mlとｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物3gを加え水を除きながら40時間還流させ
る。反応液を冷却し、減圧濃縮して、トルエンとクロロ
ヒドリンを除く。水50ml、酢酸エチル50mlと炭酸ナトリ
ウム1gを加え酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル
50mlでさらに２度抽出した。得られた酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し4-（2-クロロエトキ
シメチル）イミダゾールを無色油状物として430mg（収
率52％）得た。

ｂ）4-（2-クロロエトキシメチル）イミダゾール430mg
をDMF20mlに溶かし、トリエチルアミン5mlとヨウ化カリ
ウム100mgを加え90℃で５時間反応させた。反応混合物
を減圧濃縮し得られた微褐色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（トルエン−エタノール＝3:1）で
精製し8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オ
キサジンを無色オイルとして280mg（収率84％）得た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 4.02（br,s 4H）,4.85（br,s 2H）,6.80（s,1H）,7.46
（s,1H） 実施例２ 1-メチル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,
4〕オキサジン「化合物番号２」の製造 ａ）4-ヒドロキシメチルイミダゾールのかわりに4-ヒド
ロキシメチル‐5-メチルイミダゾールを用いて実施例１
と同様に行い、4-（2-クロロエトキシメチル）‐5-メチ
ルイミダゾールを無色結晶として収率55％で得た。

ｂ）4-（2-クロロエトキシメチル）イミダゾールのかわ
りに4-（2-クロロエトキシメトル）‐5-メチルイミダゾ
ールを用いて実施例１と同様に行い1-メチル‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンを無色
結晶（融点70〜73℃）として収率68％で得た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 2.12（s,3H）,4.00（s,4H）,4.80（s,2H）,7.38（s,1
H） 実施例３ 3-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,
4〕オキサジン「化合物番号３」の製造 ａ）4-ヒドロキシメチルイミダゾールのかわりに4-ヒド
ロキシメチル‐2-フエニルイミダゾールを用いて実施例
１と同様に行い、生成物をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル−クロロホルム＝1:2）で精製すること
により、4-（2-クロロエトキシメチル）‐2-フエニルイ
ミダゾールを無色油状物として収率18％で得た。

ｂ）4-（2-クロロエトキシメチル）イミダゾールのかわ
りに4-（2-クロロエトキシメチル）‐2-フエニルイミダ
ゾールを用いて実施例１と同様に行い生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル−クロロホル
ム＝1:1）で精製することにより、3-フエニル‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンを無色
結晶（融点120〜123℃）として収率75％で得た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 4.0〜4.2（m,4H）,4.99（d,J＝1Hz,2H）,6.92't,J＝1H
z,1H）,7.4〜7.7（m,5H） 実施例４ 6-フエニル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,
4〕オキサジン「化合物番号６」の製造 ａ）クロロヒドリンのかわりに、2-クロロ‐1-ヒドロキ
シ‐1-フエニルエタンを用いて実施例１と同様に行い、
4-（2-クロロ‐1-フエニルエトキシメチル）イミダゾー
ルを無色結晶として収率17％で得た。

ｂ）4-（2-クロロエトキシメチル）イミダゾールのかわ
りに4-（2-クロロ‐1-フエニルエトキシメチル）イミダ
ゾールを用いて実施例１と同様に行い、得られた生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン−エ
タノール＝1:2）で精製し、6-フエニル‐8H-5,6-ジヒド
ロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンを微褐色結晶
（融点124〜126℃）として収率31％で得た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 3.98（dd,J＝12,11,1H）,4.25（dd,J＝12,4,1H）,4.82
（dd,J＝11,4,1H）,4.95（d,J＝14,1H）,5.20（d,J＝1
4,1H）,6.89（s,1H）,7.45（br,s,5H）,7.51（s,1H） 実施例５ 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン「化合物番号11」の製
造 ａ）4-ヒドロキシメチルイミダゾールのかわりに、4-
｛1-ヒドロキシ‐1-（2,6-ジメチルフエニル）メチル｝
イミダゾールを用いて実施例１と同様に100℃で２時間
反応させ、得られた結晶をトルエンより再結晶して4-
｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフエニ
ル）メチル｝イミダゾールを淡赤色結晶（融点135〜138
℃）として収率40％で得た。

ｂ）4-（2-クロロエトキシメチル）イミダゾールのかわ
りに4-｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6−ジメチル
フエニル）メチル｝イミダゾールを用いて実施例１と同
様に100℃で１時間反応させ、得られた結晶をトルエン
から再結晶し、8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンを無色
結晶（融点152〜153℃）を収率69％で得た。さらに再結
晶母液から結晶を回収（25％）した。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 2.25（br,s,5H）,3.9〜4.4（m,4H）,6.11（s,1H）6.39
（s,1H）,6.9〜7.1（m,3H）,7.50（s,1H） 実施例６ 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐6-メチル‐8H-5,6-ジヒ
ドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン「化合物番
号12」の製造 ａ）クロロヒドリンのかわりに、1-クロロ‐2-プロパノ
ールを用いて実施例５と同様に行い収率95％で4-｛1-
（1-クロロ‐2-プロポキシ）‐1-（2,6-ジメチルフエニ
ル）メチル｝イミダゾールの異性体２種の混合物を得
た。

ｂ）4-｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフ
エニル）メチル｝イミダゾールとトリエチルアミンのか
わりに4-｛1-（1-クロ‐2-プロポキシ）‐1-（2,6-ジメ
チルフエニル）メチル｝イミダゾールの異性体２種の混
合物とトリプロピルアミンを用いて実施例５と同様に行
い、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（酢酸エチル）で精製することにより8-（2,6-ジメ
チルフエニル）‐6-メチル‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾ
ロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンの異性体２種の混合物
（1:1）を無色結晶（融点90〜92℃）として収率49％で
得た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 1.42,1.50（d,J＝4,3H）,2.08,2.28,2.49（br,s,3H）3.
8〜4.5（m,3H）,6.20,6.38（s,1H）,6.40,6.48（s,1
H）,7.08（m,3H）,7.50,7.55（s,1H） 実施例７ 6-クロロメチル‐8-（2,6-ジメチルフエニル‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン「化合
物番号13」の製造 ａ）クロロヒドリンのかわりに、1,3-ジクロロ‐2-プロ
パノールを用いて実施例５と同様に行い、収率93％で4-
｛1-（1,3-ジクロロ‐2-プロポキシ）‐1-（2,6-ジメチ
ルフエニル）メチル｝イミダゾールを油状物として得
た。

ｂ）4-｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフ
エニル）メチル｝イミダゾールのかわりに4-｛1-（1,3-
ジクロロ‐2-プロポキシ）‐1-（2,6-ジメチルフエニ
ル）メチル｝イミダゾールを用いて実施例５と同様に行
い、得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフイー
（エタノール−トルエン1:9）で精製することにより6-
クロロメチル‐8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンの無色
結晶（融点125〜126℃）として収率46％で得た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 2.26（s,6H）,3.6〜4.4（m,5H）,6.32（s,1H）6.48（s,
1H）,7.08（m,3H）,7.50（s,1H） 実施例８ 6-アミノメチル‐8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6
-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン「化
合物番号14」の製造 6-クロロメチル‐8-（2,6-ジメチルフエニル）‐6H-5,6
-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン0.48g
をDMF10mlに溶解し、フタルイミドカリウム0.5gとヨウ
化カリウム20mgを加え90℃で17時間加熱した。反応液か
ら不溶物を除き、濾液を濃縮した。得られた反応混合物
に水50mlとクロロホルム50mlを加え激しく攪拌し、クロ
ロホルム層を分離した。クロロホルム層を0.2N-NaOH水
溶液50mlで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
濃縮し、固型物0.4gを得た。この固型物にメタノール10
mlとヒドラジン水和物0.1gを加え１時間還流した後、反
応液を冷却し、水5mlを加えメタノールを減圧除去し
た。得られた水混合物に12N-塩酸5mlを加え、１時間還
流させた。反応液を氷で冷却し、不溶物を除去し、1N-N
aOH水溶液でpH＝８とし、クロロホルム100mlで２回抽出
した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラ
フイー（メタノール−アンモニア水＝5:1）で精製し、6
-アミノメチル‐8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-
ジヒドロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン0.1g（収率22％）
を油状物として得た。この油状物をエタノールに溶解
し、そこへ塩化水素を飽和させたエタノールを加え、減
圧濃縮することにより、無色結晶（分解点262〜265℃）
の二塩酸塩を得ることができた。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 1.60（s,2H）,2.20（br,s,3H）,2.48（br,s,3H）,3.00
（m,2H）,3.9〜4.2（m,3H）,6.19（s,1H）,6.40（s,1
H）,7.08（m,3H）,7.50（s,1H） 実施例９ 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐6-ヒドロキシ‐6-メチル
‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサ
ジン「化合物番号15」の製造 ジエチルアミン0.3gをテトラヒドロフラン3mlに溶解し
−78℃に冷却した。そこへ、ブチルリチウムのヘキサン
溶液（1.6N）を1.85mlを加え20分攪拌した。テトラヒド
ロフランを減圧で除去し得られた淡黄色固体にDMF2mlと
ヨウ化ナトリウム20mgを加えた。そこへ、氷冷下、6-ク
ロロメチル‐8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-ジ
ヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン0.5gのDM
F5ml溶液を滴下した。室温で３時間攪拌後、70℃で２時
間攪拌し冷却後、2N-塩酸5mlを加え中和した。反応液を
濃縮し得られた水混合物に炭酸カリウムを加えpH＝８と
した。クロロホルム50mlで３回抽出し、クロロホルム層
を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して
0.5gの油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（エタノール−トルエン＝1:5）で精
製して、8-（2,6-ジメチルフエニル）6-ヒドロキシ‐6-
メチル8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オ
キサジンの無色結晶（融点125〜128℃）を収率28％で得
た。

1H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δppm） 1.68（s,3H）,2.55（br,s,6H）,3.85（d,J＝12,1H）4.1
0（d,J＝12,1H）,6.30（s,1H）,6.49（s,1H）,7.01（m,
3H）,7.29（s,1H） 実施例10 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐3-メルカプト‐8H-5,6-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン「化合
物番号16」の製造 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジン0.7gをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し０℃に冷却した。そこへ、ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（1.6m）を2ml滴下した。さらに硫
黄145mgを加え４時間還流した。冷却後、水素化アルミ
ニウムリチウム170mg加え１時間還流した。反応混合物
を氷冷し、10％水−テトラヒドロフラン100mlをゆつく
り滴下した。無水硫酸ナトリウム10gを加え１時間攪拌
後固形物を濾過で除いた。濾液を濃縮し得られた褐色結
晶を酢酸エチルにより再結晶して8-（2,6-ジメチルフエ
ニル）‐3-メルカプト‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ
〔5,1-c〕〔1,4〕オキサジンの淡褐色結晶（融点122〜1
25℃）を収率50％で得た。^１ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δpp
m） 2.30（br,s,6H）,3.8〜4.5（m,4H）,5.90（d,J＝2,1
H）,6.09（d,J＝2,1H）,7.07（m,3H） 実施例11 9-（2,6-ジメチルフエニル）‐5H,9H-6,7-ジヒドロイミ
ダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン「化合物番号24」
の製造 ａ）クロロヒドリンのかわりに、3-クロロプロパノール
を用いて実施例５と同様に行い、酢酸エチル−ヘキサン
で再結晶して4-｛1-（3-クロロプロポキシ）‐1-（2,6-
ジメチルフエニルメチル｝イミダゾールを無色結晶とし
て収率98％で得た。

ｂ）4-｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフ
エニル）メチル｝イミダゾールのかわりに4-｛1-（3-ク
ロロプロポキシ）‐1-（2,6-ジメチルフエニル）メチ
ル｝イミダゾールを用いて実施例５と同様に100℃で３
時間反応させ、9-（2,6-ジメチルフエニル）‐5H,9H-6,
7-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピンの
黄橙色油状物を収率95％で得た。この化合物をエタノー
ルに溶解し塩化水素を飽和させたエタノールを加え、減
圧濃縮することにより、塩酸塩を無色結晶（融点235〜2
40℃）として得た。

塩酸塩の^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ジメチルスルホ
キシド‐ｄ_６，δppm） 2.0〜2.2（m,2H）,2.30（s,6H）,4.0〜4.7（m,4H）,5.9
0（s,1H）,6.60（s,1H）,7.12（m,3H）,9.27（s,1H） 実施例12 9-2,6-ジメチルフエニル）‐6-ヒドロキシ‐5H,9H-6,7-
ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゼピン「化
合物番号24」の製造 ａ）3-クロロプロパノールのかわりに、3-クロロ‐2-ヒ
ドロキシプロパノールを用いて実施例11と同様に行い、
4-｛1-（3-クロ‐2-ヒドロキシプロポキシ）‐1-（2,6-
ジメチルフエニルメチル｝イミダゾールを無色結晶とし
て収率86％で得た。

ｂ）4-｛1-（3-クロロプロポキシ）‐1-（2,6-ジメチル
フエニル）メチル｝イミダゾールのかわりに4-｛1-（3-
クロロ‐2-ヒドロキシプロポキシ）‐1-（2,6-ジメチル
フエニル）メチル｝イミダゾールを用いて実施例11と同
様に行い得られた結晶を分別再結晶することにより、異
性体Ａを無色結晶（融点240〜242℃）として収率23％で
異性体Ｂを微褐色結晶（融点200〜230℃）として収率17
％で得た。^１ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δpp
m） 異性体Ａ 2.32（s,6H）,3.7〜4.5（m,5H）,5.79（s,1H）,6.29
（s,1H）,7.08（m,3H）,7.47（s,1H） 異性体Ｂ 2.34（s,6H）,3.9〜4.4（m,5H）,5.78（s,1H）,6.31
（s,1H）,7.10（m,3H）,7.47（s,1H） 実施例13 10-（2,6-ジメチルフエニル）‐10H-5,6,7,8-テトラヒ
ドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシン「化合物
番号35」の製造 ａ）クロロヒドリンのかわりに4-クロロブタノールを用
いて実施例５と同様に行ない、生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（エタノール−トルエン＝1:9）
で精製することにより4-｛1-（4-クロロブトキシ）‐1-
（2,6-ジメチルフエニル）メチル｝イミダゾールの微黄
色油状物を収率66％で得た。

ｂ）4-｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフ
エニル）メチル｝イミダゾールのかわりに4-｛1-（4-ク
ロロブトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフエニル）メチル｝
イミダゾールを用いて実施例５と同様に120℃で４時間
反応させ得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（エタノール−トルエン＝1:20）で精製して10-（2,6
-ジメチルフエニル）‐10H-5,6,7,8-テトラヒドロイミ
ダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕オキサゾシンを微褐色油状物と
して収率50％で得た。この化合物をエタノールに溶解
し、塩化水素を飽和させたエタノールを加え減圧濃縮す
ることにより塩酸塩を無色結晶（融点193〜195℃）とし
て得た。^１ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δpp
m） 1.6〜2.1（m,4H）,2.30（s,6H）,3.9〜4.9（m,4H）6.05
（s,1H）,6.40（s,1H）,7.05（m,3H）,7.37（s,1H） 実施例14 8-（2,6-ジメチルフエニル）‐8H-5,6-ジヒドロイミダ
ゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕チアジン「化合物番号46」の製造 ａ）クロロヒドリンのかわりに2-メルカプトエタノール
を用いて実施例５と同様に行つた。得られた油状物に2N
-塩酸50mlを加えクロロホルム50mlで２度洗浄した。水
層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム50mlで
３度抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮して4-｛1-（2-ヒドロキシエチルチオ）
‐1-（2,6-ジメチルフエニル）メチル｝イミダゾールを
微黄色油状物として収率58％で得た。

ｂ）4-｛1-（2-ヒドロキシエチルチオ）‐1-（2,6-ジメ
チルフエニル）メチル｝イミダゾール150mgに塩化チオ
ニル2mlを加え50℃で２時間攪拌した。反応液を冷却
後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml中に加
え、トルエン50mlで３回抽出した。トルエン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、4-｛1-（2-クロロ
エチルチオ）‐1-（2,6-ジメチルフエニル）メチル｝イ
ミダゾールを微黄色油状物として収率62％得た。

ｃ）4-｛1-（2-クロロエトキシ）‐1-（2,6-ジメチルフ
エニル）メチル｝イミダゾールのかわりに4-｛1-（2-ク
ロロエチルチオ）‐1-（2,6-ジメチルフエニル）メチ
ル｝イミダゾールを用いて実施例５と同様に行い、得ら
れた生成物をシリカゲルクロマトグラフイー（エタノー
ル−トルエン＝1:9）で精製して8-（2,6-ジメチルフエ
ニル）‐8H-5,6-ジヒドロイミダゾロ〔5,1-c〕〔1,4〕
チアジンを微褐色結晶（融点145〜150℃）として収率57
％を得た。^１ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δpp
m） 2.15（br,s,3H）,2.47（br,s,3H）,3.1（m,2H）,4.3
（m,2H）,5.82（s,1H）,6.41（s,1H）,7.05（m,3H）,7.
48（s,1H） 〔作用および効果〕 本発明の一般式中〔Ｉ〕の化合物およびその酸付加塩
は、優れた抗脳虚血作用および抗低圧低酸素作用を示
し、抗機能改善剤または抗健忘症剤として有用であり、
また老人性痴呆症治療剤とも有用である。本発明に係わ
る化合物は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又
は所望により種々の剤型として経口的又は非経口的に投
与することができる。

抗脳虚血試験 体重22〜30gのddy系雄マウスを１群６匹使用した。被検
薬を腹腔内（i.p.）に投与し、投与30分後に断頭した。
断頭後、頭部のgasping様呼吸が停止するまでの時間を
測定し、これを有意に延長する最小の投与量を求めた。

抗低圧低酸素試験 体重23〜28gのddy系雄マウスを１群７〜10匹使用した。
被検薬を腹腔内（i.p.）投与30分後、デシケータ内に入
れ180mmHgまで減圧した後から死亡までの時間（生存時
間）を測定し、これを有意に延長する最小の投与量を求
めた。

結果を次表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/415 7431−4Ｃ 31/535 ＡＡＭ 7431−4Ｃ 31/54 ＡＢＮ 7431−4Ｃ 31/55 7431−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、置換されて
   いてもよいフエニル基又は基S-R^７（ここで、Ｒ^７は水
   素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基であ
   る。）であり、Ｒ^２は水素原子又は、ヒドロキシ基であ
   り、Ｒ^３,R^４はそれぞれ水素原子、低級アルキル基（該
   アルキル基はアミノ基、ハロゲン原子で置換されていて
   もよい）、置換されていてもよいフエニル基、ヒドロキ
   シ基又はアルコキシ基であり、Ｒ^５は水素原子、低級ア
   ルキル基または置換されていてもよいフエニル基であ
   り、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｘは酸
   素原子又は硫黄原子であり、ｎは０ないし１から３の整
   数である。〕 て表される二環性イミダゾール誘導体又はその薬理学的
   に許容しうる塩類。