JPS63145286A

JPS63145286A - 二環性イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS63145286A
Application number: JP61290463A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kihara; 木原　則昭; Hiroaki Tan; 丹　弘明; Mitsusachi Takei; 武居　三幸; Takabumi Ishihara; 石原　高文
Original assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd; Suntory Ltd
Current assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd; Suntory Ltd
Priority date: 1986-12-08
Filing date: 1986-12-08
Publication date: 1988-06-17
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH0670064B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は脳機能改善薬、抗健忘症薬、抗老人性痴呆症と
して有用な二環性イミダゾール誘導体に関する。

〔従来の技術〕

イミダゾール誘導体としては例えば特開昭５６−３２４
６３号、５６−１２８７６７号、５６−１２８７６８号
、５７−１４９２７３号、５Ｂ−１８３６５号、５Ｂ−
１０５９７０号公報に記載されているものが知られてい
るが、本発明の化合物とは置換基に大きな差異が見られ
る。またこれらの公知化合物についても脳機能改善薬と
しての有用性については全く明らかにされていない。

〔発明の概要〕

本発明の一般式（１）ｃ式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基又は基Ｓ−Ｒ’　（ここで、Ｒ７
は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基であ
る。）であり、Ｒ２は水素原子又は、ヒドロキシ基であ
り、Ｒ”、　Ｒ’はそれぞれ水素原子、低級アルキル基
（該アルキル基はアミノ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい）、置換されていてもよいフェニル基、ヒド
ロキシ基又はアルコキシ基であり、ＲＳは水素原子、低
級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基で
あり、Ｒ−は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子であり、７はＯないし１から３の
整数である。〕で表される二環性イミダゾール誘導体又はその薬理学的
に許容しうる塩類に関するものである。

〔本発明の物質〕

本発明の新規な化合物は一般式（１）で表わされるもの
であり、式（Ｉ）の中のＲ１，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ７が示す低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などを例示することがで
き、ＲＩ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の置換されていてもよ
いフェニル基としては前記の如き低級アルキル基などの
複数個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
例えばフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチル
フェニル基、２．４−ジメチルフェニル！、３．４−ジ
メチルフェニルＬ　３，５−ジメチルフェニル基、２．
６−ジメチルフェニル基などを例示することができ、Ｒ
３およびＲ４が示すアルコキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基などを例示することができ、
Ｒ７が示す低級アルカノイル基としてはホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基などを例示する
ことができる。

また、本発明の化合物は遊離の状態であっても塩の形、
たとえば酸付加塩の形になっていてもよい。酸付加塩と
しては塩酸、硫酸、リン酸のごとき鉱酸、酢酸、マレイ
ン酸、クエン酸のごとき有機酸を例示することができる
。

以下に本発明の化合物を具体的に説明する。

化合物番号１　　Ｂ）１−５．６−シヒドロイミダゾロ
〔５゜１−ｃ　）　　（１，４］］オキサジン化合物番号２１−メチル８１（−５，６−シヒドロイ
ミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジン化
合物番号３３−フェニル−８１４−５、６−シヒドロイ
ミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジン化
合物番号４８−フェニル−８）１−５．６−シヒドロイ
ミダゾロ（５，１−ｃ　〕（１，４〕オキサジン化合物
番号５６−メチル−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ
（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジン化合物番号
６ローフエニルー８）１−５．６−シヒドロイミダゾロ
°（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジン化合物番
号７ロークロロメチルー８Ｈ−５、６−シヒドロイミダ
ゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジン化合物
番号８６−アミノメチル−８１１−５，６−シヒドロイ
ミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジン化
合物番号９６−ヒトロキシー６−メチルー８８−５．６
−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）
オキサジン化合物番号１０３−メルカプト−８Ｈ−５，６−シヒド
ロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジ
ン化合物番号１１　８−（２，６−ジメチルフェニル）
−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）
　　（１，４）オキサジン化合物番号１２　８−（２，６−ジメチルフェニル）−
６−メチル−８）１−５　、６−シヒドロイミダゾＩ−
？　（５，１−Ｃ）（１，４）オキサジン化合物番号１３６−クロロメチル−８−（２，６−ジメ
チルフェニル）−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（
５，１−ｃ　）（１，４）オキサジン化合物番号１４６−アミノメチル−８−（２，６−ジメ
チルフェニル）−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（
５，１７ｃ　）（１，４）オキサジン化合物番号１５　８−（２，６−シンチルフエニル）−
６−ヒトロキシー６−メチルー８８−５．６−シヒドロ
イミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（Ｌ４　）オキサジン
化合物番号１６　　Ｂ−（２，６−シンチルフエニル）
−３−メルカプト−８Ｈ−５，６−シヒドロイミダゾロ
（５，１−ｃ　）（１，４）オキサジン化合物番号１７　５Ｈ，９Ｈ’−６，７−シヒドロイミ
ダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサゼピン化
合物番号１８３−フェニル−５８，９Ｈ−６，７−シヒ
ドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサ
ゼピン化合物番号１９９−フェニル−５Ｈ，９Ｈ−６，
７−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４
）オキサゼピン化合物番号２０６−ヒドロキシ−５Ｈ、
９Ｈ−６、７−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　
　（１，４）オキサゼピン化合物番号２１７−メチル−
５８，９８−６，７−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ
　）　　（１，４）オキサゼピン化合物番号２２７−フ
ェニル−５８，９Ｈ−６，７−シヒドロイミダゾロ（５
，１−ｃ　）　　（１，４）オキサゼピン化合物番号２
３３−メルカプト−５Ｈ，９Ｈ−６，７−シヒドロイミ
ダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサゼピン化
合物番号２４　９−（２，６−シンチルフエニル）−５
８゜９Ｈ−６，７−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　
）　　（１，４）オキサゼピン化合物番号２５　９−（２，６−シンチルフエニル）−
３−フェニル−５Ｈ，９Ｈ−６，７−シヒドロイミダゾ
ロ（５，１−ｃ　）（１，４）オキサゼピン化合物番号２６　９−（２，６−シンチルフエニル）−
６−ヒドロキシ−５８，９Ｈ−６，７−シヒドロイミダ
ゾｔ：ｌ　（５，１−Ｃ）（１，４）オキサゼピン化合物番号２７　９−（２，６−シンチルフエニル）−
７−メチル−５８，９）１−６．７−シヒドロイミダゾ
ｏ　（５，１−ｃ　）（１，４）オキサゼピン化合物番号２８　１０Ｈ−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサゾ
シン化合物番号２９３−フェニル−１０８−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（
１，４〕オキサゾシン化合物番号３０１０−フェニル−１０８−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１
，４）オキサゾシン化合物番号３１７−ヒドロキシ−１０Ｈ−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１
，４）オキサゾシン化合物番号３２８−メチル−１０Ｈ−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４
）オキサゾシン化合物番号３３８−フェニル−１０Ｈ−
５、６、７、８−テトラヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ
　）　　（１，４）オキサゾシン化合物番号３４３−メルカプト−１０８−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１
，４）オキサゾシン化合物番号３５　１Ｏ−（２，６−シンチルフエニル）
−１０Ｈ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾロ（
５，１−ｃ　〕〔１，４）オキサゾシン化合物番号３６　１Ｏ−（２，６−シンチルフエニル）
−３−フェニル−１０）１−５．６，７．８−テトラヒ
ドロイミダゾロ（５，１−ｃ　〕（１，４］オキサゾシ
ン化合物番号３７　１Ｏ−（２，６−シンチルフエニル
）−７−ヒドロキシ−１０８−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキ
サゾシン化合物番号３８　１Ｏ−（２，６−シンチルフ
エニル）−８−メチル−１０８−５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾロ（５゜１−ｃ　）　　（１，４）オ
キサゾシン化合物番号３９　８Ｈ−５，６−シヒドロイ
ミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合
物番号４０１−メチル−８８−５，６−シヒドロイミダ
ゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合物番
号４１３−フェニル−８）１−５．６−シヒドロイミダ
ゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合物番
号４２８−フェニル−８Ｈ−５，６−シヒドロイミダゾ
ロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合物番号
４３６−メチル−８０−５，６−シヒドロイミダゾロ（
５，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合物番号４４
６−フェニル−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（５
，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合物番号４５３
−メルカプト−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（５
，１−ｃ　）　　（１，４）チアジン化合物番号４６　
　Ｂ−（２，６−シンチルフエニル）−８Ｈ−５．６−
シヒドロイミダゾロ［５，１−ｃ　）　　（１，４−）
チアジン化合物番号４７　　Ｂ−（２，６−シンチルフエニル）
−６−メチル−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（５
，１−ｃ　）（１，４）チアジン化合物番号４８　　Ｂ−（２，６−シンチルフエニル）
−３−メルカプト−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ
（５，１−ｃ　）（１，４）チアジン本発明の化合物で特に好ましいものを次に挙げる。

〔製造方法〕

一般式ＣＩ）で表わされる新規なイミダゾール誘導体は
次の反応式に従って製造することができる。

Ｙ＝ハロゲン原子の場合（ＩＶ）　　−−→（Ｉ）Ｙ＝Ｏ１（の場合化合物（Ｉｌ）は、特開昭５６−３２４６３号などに開
示された方法で合成することができる。化合物（ＩＶ）
は、トルエン、１．２−ジクロロエタンなどの溶媒中ま
たは無溶媒で、（ｎ）と（ＤＩ）を酸触媒存在下に生成
する水を除去しながら２０〜１６０℃好ましくは７０〜
１５０℃で反応させる事によって得られる。

用いる酸触媒としては塩化水素、硫酸、ポリリン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが好まし
い。化合物（１）は生成した化合物（ＩＶ）　　（Ｙが
ハロゲン原子の場合）をジメチルホルムアミド（以下Ｄ
ＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと
略す）などの溶媒中塩基の存在下に２０〜２００℃、好
ましくは８０〜１５０℃で反応させる事により得ること
ができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミンなどの三級アミン、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸
化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物が好ましい
。またヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属のヨウ化を
共存させてもよい。化合物（ＩＶ）（ＹがＯＨの場合）
は、塩化チオニル、三臭化リンなどのハロゲン化剤、ま
たは塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルなどのスルホン酸塩化物を常法により反応させ、相当
する化合物（ＩＶ）のハロゲン化物、およびスルホン酸
エステルを得、化合物（ｒＶ）　　（Ｙがハロゲン原子
の場合）と同様にして化合物（１）を得る事ができる。

前述の方法で得られた化合物（１）においてＲ３がＨで
Ｒ４がハロゲンで置換された低級アルキルである化合物
（１−１）　　（すなわち式（１）においてＲ１、Ｒ２
、Ｒ’ＳＲ６、Ｘ、、ｎは前述と同じ、Ｒ３は水素、Ｒ
４はハロゲンで置換された低級アルキル〕とリチウムア
ミド又はナトリウムアミドとを反応させて化合物（Ｉ−
２）Ｃ式中、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎは前述と
同じ、Ｒ３は水素原子、Ｒ４はアミノ基で置換された低
級アルキル基〕を得ることができる。また化合物Ｃｌ−
２）は化合物（ｌ−１）とフタル酸イミドカリウムとを
反応させた後、酸加水分解もしくは、ヒドラジンとの反
応により得ることもできる。

化合物（１−１）のうち、Ｒ４がハロゲン化メチルであ
る化合物（１−１−１）をジエチルアミンのりチウム塩
、ジイソプロピルアミンのリチウム塩などの立体的に大
きい塩基によって脱塩化水素した後に酸の水溶液で加水
分解とそれに続くアセタール化を行うことにより化合物
（１−３）　　Ｃ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、　Ｒ’、　
Ｘ、　ｎは前述と同じ、Ｒ３はメチル基、Ｒ４はヒドロ
キシ基〕に変換することができる。さらに化合物（１−
４）　　Ｃ式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、　Ｒ６、Ｘ
、ｎは前述と同じ、Ｒ１は水素原子〕にブチルリチウム
などのアルキルリチウム、メチルマグネシウムブロマイ
ドなどのグリニヤー試薬を反応させて化合物（ｌ−４）
をアニオン化した後、硫黄またはジスルフィド類と反応
させた後、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で
還元することにより、化合物（１＝５）（式中Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈ、Ｘ、ｎは前述と同じ、Ｒ１はＳ
Ｒ’　　（ここでＲ７は水素原子、低級アルキル基、低
級アルカノイル基である）〕を得ることができる。

以上の説明に記載のない化合物も上記説明に準じた方法
により製造することができる。

〔実施例等〕

以下、実施例等により本発明を具体的に説明する。

実施例１ａ）４−ヒドロキシメチルイミダゾール５００ｍｇのト
ルエン２〇−溶液にクロロヒドリンｌＯ−とｐ−）ルエ
ンスルホン酸１永和物３ｇを加え水を除きながら４０時
間還流させる。反応液を冷却し、減圧濃縮して、トルエ
ンとクロロヒドリンを除く。水５０−１酢酸エチル５０
−と炭酸ナトリウム１ｇを加え酢酸エチル層を分離し、
水層を酢酸エチル５０−でさらに２度抽出した。得られ
た酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
４−（２−クロロエトキシメチル）イミダゾールを無色
油状物として４３０ｍｇ　　（収率５２％）得た。

ｂ）４−（２−クロロエトキシメチル）イミダゾール４
３０ｍｇをＤ　Ｍ　Ｆ　２０艷に？８力）し、トリエチ
ルアミン５１ｎ１とヨウ化カリウム１００ｍｇを加え９
０℃で５時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し得ら
れた微褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（トルエン−エタノール＝３　：　１）で精製し８Ｈ
−５，６−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（
１，４）オキサジンを無色オイルとして２８０ｍｇ　（
収率８４％）得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）４．０２（ｂｒ、ｓ　４／Ｈ）、４．８５（ｂｒ、ｓ　
２Ｈ）、６．８０（ｓ、ＩＨ）。

７．４６（ｓ、　ＩＨ）実施例２ａ）４−ヒドロキシメチルイミダゾールのかわりに４−
ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールを用いて実
施例１と同様に行い、４−（２−クロロエトキシメチル
）−５−メチルイミダゾールを無色結晶として収率５５
％で得た。

ｂ）４−（２−クロロエトキシメチル）イミダゾールの
かわりに４−（２−クロロエトキシメチル）−５−メチ
ルイミダゾールを用いて実施例１と同様に行い１−メチ
ル−８Ｈ−５，６−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　
）（１，４）オキサジンを無色結晶（融点７０〜７３℃
）として収率６８％で得た。

１１（−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐ
ｐｍ　）２、１２（ｓ、３Ｈ）　、４．００（ｓ、４Ｈ）　、４
．８０（ｓ、２Ｈ）　。

７．３８（ｓ、　ＩＨ）実施例３ａ）４−ヒドロキシメチルイミダゾールのかわりに４−
ヒドロキシメチル−２−フェニルイミダゾールを用いて
実施例１と同様に行い、生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−クロロホルム＝１：２）で精製
することにより、４−（２−クロロエトキシメチル）−
２−フェニルイミダゾールを無色油状物として収率１８
％で得た。

ｂ）　４−　（２−クロロエトキシメチル）イミダゾー
ルのかわりに４−（２−クロロエトキシメチル）−２−
フェニルイミダゾールを用いて実施例１と同様に行い生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−クロロホルム＝１：１）で精製することにより、３
−フェニル−８Ｈ−５，６−シヒドロイミダゾロ（５，
１−ｃ　）　　（１，４）オキサジンを無色結晶（融点
１２０〜１２３℃）として収率７５％で得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）４．０〜４．２Ｃ＋＋＋、４Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝
ＩＨｚ、２）１）。

６．９２（ｔ、　Ｊ＝ＩＨｚ、　ＬＨ）　、　７．４〜
７．７（ｍ、　５Ｂ）実施例４ａ）クロロヒドリンのかわりに、２−クロロ−１−ヒド
ロキシ−１−フェニルエタンを用いて実ａ　例１と同様
に行い、４−（２−クロロ−１−フェニルエトキジメチ
ル）イミダゾールを無色結晶として収率１７％で得た。

ｂ）　４−　（２−クロロエトキシメチル）イミダゾー
ルのかわりに４−（２−クロロ−１−フェニルエトキシ
メチル）イミダゾールを用いて実施例１と同様に行い、
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン−エタノール＝１：２）で精製し、６−フェ
ニル−８Ｈ−５，６−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ
　）　　（１，４）オキサジンを微褐色結晶（融点１２
４〜１２６℃）として収率３１％で得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１１．　ＩＨ）　、４．２
５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４．１１（）　。

４．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４．　ＬＨ）　、４．９５
（ｄ、ｒ＝１４．　ＬＨ）　。

５．２０（ｄ、Ｊ＝１４．ＩＨ）、６．８９（ｓ、ＩＨ
）、７．４５（ｂｒ、ｓ、５Ｈ）。

７．５１（ｓ、　ＬＨ）実施例５８−２６−シンチルフエニル　−８８−５６−シヒドロ
イミ　゛ゾロ（５１−ｃ　　　（１４オキサジン「ヒ人
１３ユし３砿驚遣ａ）４−ヒドロキシメチルイミダゾールのかわりに、４
−（１−ヒドロキシ−１−（２，６−シンチルフエニル
）メチル）イミダゾールを用いて実施例１と同様に１０
０°Ｃで２時間反応させ、得られた結晶をトルエンより
再結晶して４−　（１−（２−クロロエトキシ）−１−
（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールを
淡赤色結晶（融点１３５〜１３８℃）として収率４０％
で得た。

ｂ）４−（２−クロロエトキシメチル）イミダゾールの
かわりに４−　（１−（２−クロロエトキシ）−１−（
２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールを用
いて実施例１と同様に１００℃で１時間反応させ、得ら
れた結晶をトルエンから再結晶し、８−（２，６−シン
チルフエニル）−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（
５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジンを無色結晶（
融点１５２〜１５３℃）を収率６９％で得た。さらに再
結晶母液から結晶を回収（２５％）した。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）２．２５（ｂｒ、ｓ、５Ｈ）、３．９〜４．４（ｍ、４
Ｈ）、６．１１（ｓ、ＩＨ）６．３９（ｓ、ＬＨ）、　
　６．９〜７．１（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１）１
）実施例６ａ）クロロヒドリンのかわりに、１−クロロ−２−プロ
パツールを用いて実施例５と同様に行い収率９５％で４
−　（１−（１−クロロ−２−プロポキシ）−１−（２
，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールの異性
体２種の混合物を得た。

ｂ）４−　（１−（２−クロロエトキシ）−１−（２，
６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールとトリエ
チルアミンのかわりに４−　（１−（１−クロロ−２−
プロポキシ）−１−（２，６−シンチルフエニル）メチ
ル）イミダゾールの異性体２種の混合物とトリプロピル
アミンを用いて実施例５と同様に行い、得られた生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
で精製することにより８−（２，６−シンチルフエニル
）−６−メチル−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（
５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジンの異性体２種
の混合物（１：１）を無色結晶（融点９０〜９２°Ｃ）
として収率４９％で得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）１．４２．１．５０（ｄ、　Ｊ−４、３８）　、　２．
０８．２．２８．２．４９（ｂｒ　、　ｓ、　３Ｈ）３
．８〜４．５（＋＋＋、３Ｈ）、６．２０，６．３８（
ｓ、ＬＨ）。

６．４０，６．４８（ｓ、ＩＨ）、７．０８（ｍ、３）
１）、７．５０，７．５５（ｓ、ＩＨ）実施例７ａ）クロロヒドリンのかわりに、１．３−ジクロロ−２
−プロパツールを用いて実施例５と同様に行い、収率９
３％で４−　（１−（１，３−ジクロロ−２−プロポキ
シ）−１−（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミ
ダゾールを油状物として得た。

ｂ）４−（１−（２−クロロエトキシ）−１−（２，６
−ジメチルフェニル）メチル）イミダゾールのかわりに
４−　（１−（１，３−ジクロロ−２−プロポキシ）　
−１−（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾ
ールを用いて実施例５と同様に行い、得られた生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（エタノール−トルエン
＝１：、９）で牢青製することにより６−クロロメチル
−８−（２，６−シンチルフエニル）　−８８−５，６
−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）
オキサジンの無色結晶（融点１２５〜１２６°Ｃ）とし
て収率４６％で得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）２．２６（ｓ、６Ｈ）　、３．６〜４．４（ｍ、５Ｈ）
　、６．３２（ｓ、　ＩＨ）６．４８（ｓ、　ＩＨ）　
、　７．０８（ｍ、３Ｈ）　、７．５０（ｓ、　ＬＨ）
実施例８６−クロロメチル−８−（２，６−シンチルフエニル）
−８８−５，６−シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）
　　（１，４）オキサジン０．４８ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　Ｉ
Ｑｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム０．５ｇとヨウ
化カリウム２０ｍｇを加え９０℃で１７時間加熱した。

反応液から不溶物を除き、濾液を濃縮した。得られた反
応混合物に水５〇−とクロロホルム５０ｍ１を加え激し
く撹拌し、クロロホルム層を分離した。クロロホルム層
を０．２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５０−で洗浄した後無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、固型物０．４ｇ得た
。この固型物にメタノール１０−とヒドラジン永和物０
．１ｇを加え１時間還流した後、反応液を冷却し、水５
−を加えメタノールを減圧除去した。得られた水混合物
に１２Ｎ−塩酸５ｍｌを加え、１時間還流させた。

反応液を氷で冷却し、不溶物を除去し、ｌＮ−ＮａＯＨ
水溶液でｐ　Ｉ＋　＝　８とし、クロロホルム１００ｍ
ｆで２回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィー（メタノール−アンモニア水＝５　
：　１）で精製し、６−アミノメチル−８−（２，６−
シンチルフエニル）−８Ｈ−５，６−ジヒドロ［５，１
−ｃ　）（１，４）オキサジン０．１ｇ（収率２２％）
を油状物として得た。この油状物をエタノールに溶解し
、そこへ塩化水素を飽和させたエタノールを加え、減圧
？農縮することにより、無色結晶（分解点２６２〜２６
５℃）の二塩酸塩を得ることができた。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）１．６０　（ｓ　＋　２Ｈ）　＋　２−０２　（ｂ　ｒ
　、ｓ　、　３１（）　＋　２−４８　（ｂ　ｒ　、　
ｓ　、３　Ｈ）　。

３．００（ｍ、２Ｈ）　、３．９〜４．２（ｍ、３’Ｈ
）　、６．１９（ｓ、　ＬＨ）　。

６．４０（ｓ、　ＩＨ）　、　７．０８（ｍ、３Ｈ）　
、　７．５０（ｓ、　ＩＨ）実施例９ジエチルアミン０．３ｇをテトラヒドロフラン３ｍＲに
溶解し一７８℃に冷却した。そこへ、ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（１，６Ｎ）をｔ、５５ｍ１を加え２０分
攪拌した。テトラヒドロフランを減圧で除去し得られた
淡黄色固体にＤ　Ｍ　Ｆ　’ｌ　ｄとヨウ化ナトリウム
２０ｍｇを加えた。そこへ、水冷下、６−クロロメチル
−８−（２，６−シンチルフエニル）−８８−５，６−
シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（Ｌ４　）オ
キサジン０．５ｇのＤＭＦ５ｒｎｌ溶液を滴下した。室
温で３時間攪拌後、７０℃で２時間撹拌し冷却後、２Ｎ
−塩酸５ｍｌを加え中和した。反応液を濃縮し得られた
水混合物に炭酸カリウムを加えｐＨ＝８とした。クロロ
ホルム５０−で３回抽出し、クロロホルム層を合わせて
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して０．５ｇの
油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エタノール−トルエン−１：５）で精製し
て、８−　（２，６−シンチルフエニル）６−ヒトロキ
シー６−メチル８Ｈ−５、６−シヒドロイミダゾロ　（
５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサジンの無色結晶（
融点１２５〜１２８℃）を収率２８％で得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　）１．６８（ｓ、３）１）　、２．５５（ｂｒ、ｓ、６Ｈ
）　、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．　ＩＨ）４．１０（ｄ
、Ｊ＝１２．　ＬＨ）　、６．３０（ｓ、　Ｈｌ）　、
６．４９（ｓ、　ＬＨ）　。

７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｓ、ＩＨ）実施例１
０８−（２，６−シンチルフエニル）−８８−５，６−シ
ヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキ
サジン０．７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解し
０℃に冷却した。そこへ、ブチルリチウムのヘキサン溶
液（１，６Ｍ）を２ｍ１滴下した。さらに硫黄１４５ｍ
ｇを加え４時間還流した。冷却後、水素化アルミニウム
リチウム１７０ｍｇを加え１時間還流した。反応混合物
を氷冷し、１０％水−テトラヒドロフラン１００−をゆ
っくり滴下した。無水硫酸ナトリウムＬｏｇを加え１時
間攪拌後固形物を濾過で除いた。濾液を濃縮し得られた
褐色結晶を酢酸エチルにより再結晶して８−（２，６−
シンチルフエニル）−３−メルカプト−８０−５，６−
シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　〕（１，４）オキサ
ジンの淡褐色結晶（融点１２２〜１２５°Ｃ）を収率５
０％で得た。

＋Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ　　）２．３０（ｂｒ、ｓ、６Ｈ）、３．８〜４．５（ｍ、４
Ｈ）。

５．９０（ｄ、Ｊ＝２．ＬＨ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝２
．ＬＨ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）実施例１１ａ）クロロヒドリンのかわりに、３−クロロプロパツー
ルを用いて実施例５と同様に行い、酢酸エチル−ヘキサ
ンで再結晶して４−　（１−（３−クロロプロポキシ）
〜１−（２，６−シンチルフエニルメチル）イミダゾー
ルを無色結晶として収率９８％で得た。

ｂ）４−　ｎ−Ｃ２−クロロエトキシ）−１−（２，６
−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールのかわりに
４−　（１−（３−クロロプロポキシ）−１−（２，６
−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールを用いて実
施例５と同様に１００℃で３時間反応させ、９〜（２，
６−シンチルフエニル）−５１（、９＋１−６　、７−
シヒドロイミダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オ
キサゼピンの黄橙色油状物を収率９５％で得た。この化
合物をエタノールに溶解し塩化水素を飽和させたエタノ
ールを加え、減圧濃縮することにより、塩酸塩を無色結
晶（融点２３５〜２４０℃）として得た。

塩酸塩の’Ｈ−核磁気共鳴スベクトル（ジメチルスルホ
キシド−ｄ６＋δｐｐｍ）２．０〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（’ｓ、６Ｈ）
、４．０〜４．７（ｍ、４Ｈ）。

５．９０（ｓ、　ＩＨ）　、　６．６０（ｓ、　ＬＨ）
　、　７．１２（ｍ、　３Ｈ）　、　９．２７（ｓ、　
ＬＨ）実施例１２ａ）３−クロロプロパツールのかわりに、３−クロロ−
２−ヒドロキシプロパツールを用いて実施例１１と同様
に行い、４−　（１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−１−（２，６−シンチルフエニルメチル）
イミダゾールを無色結晶として収率８６％で得た。

ｂＭ−（１−（３−クロロプロポキシ）−１−（２，６
−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールのかわりに
４−　（１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ
）−１−（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダ
ゾールを用いて実施例１１と同様に行い得られた結晶を
分別再結晶することにより、異性体Ａを無色結晶（融点
２４０〜２４２°Ｃ）として収率２３％で異性体Ｂを微
褐色結晶（融点２００〜２３０”Ｃ）として収率１７％
で得た。

１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム。

δｐｐｍ）異性体Ａ２．３２（ｓ、６Ｈ）　、３．７〜４．５（ｍ、５Ｈ）
　、５．７９（ｓ、　ＩＨ）　。

６．２９（ｓ、　ＬＨ）　、　７．０８（ｍ、３Ｈ）　
、　７．４７（ｓ、　１）Ｉ）異性体Ｂ２．３４（ｓ、６Ｈ）　、３．９−４．４（ｍ、５）１
）　、５．７８（ｓ、　１）１）　。

６．３１（ｓ、　ＬＨ）、、７．１０（ｍ、３Ｈ）　、
７．４７（ｓ、　ＬＨ）実施例１３ａ）クロロヒドリンのかわりに４−クロロブタノールを
用いて実施例５と同様に行ない、生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エタノール−トルエン＝１：
９）で精製することにより４−（１−（４−クロロブト
キシ）−１−（２，６−シンチルフエニル）メチル）イ
ミダゾールの微黄色油状物を収率６６％で得た。

ｂ）４−　Ｈ−（２−クロロエトキシ）−１−（２，６
−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールのかわりに
４−　＋１−（４−クロロブトキシ）−１−（２，６−
シンチルフエニル）メチル）イミダゾールを用いて実施
例５と同様に１２０℃で４時間反応させ得られた油状物
をシリカゲルクロマトグラフィー（エタノール−トルエ
ン＝１：２０）で精製して１Ｏ−（２，６−シンチルフ
エニル）−１０Ｈ−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾロ（５，１−ｃ　）　　（１，４）オキサゾシンを
微褐色油状物として収率５０％で得た。この化合物をエ
タノールに溶解し、塩化水素を飽和させたエタノールを
加え減圧濃縮することにより塩酸塩を無色結晶（融点１
９３〜１９５°Ｃ）として得た。

１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム。

δｐｐｍ）１．６〜２．１（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、
３．９〜４．９（ｍ、４Ｈ）６．０５（ｓ、ＬＨ）、６
．４０（ｓ、ＬＨ）、７．０５（ｍ、３ｔ（）、７．３
７（ｓ、ＩＨ）実施例１４ａ）クロロヒドリンのかわりに２−メルカプトエクール
を用いて実施例５と同様に行った。得られた油状物に２
Ｎ−塩酸５０ｒ１ｄｌを加えクロロホルム５０ｄで２度
洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和Ｌ、クロロ
ホルム５０−で３度抽出した。り００ホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して４−（１−（２−ヒ
ドロキシエチルチオ）−１〜（２，６−シンチルフエニ
ル）メチル）イミダゾールを微黄色油状物として収率５
８％で得た。

ｂ）４−　（１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１−
（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾール１
５０ｍｇに塩化チオニル２ｍｌを加え５０℃で２時間撹
拌した。反応液を冷却後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液２〇−中に加え、トルエン５０−で３回抽出
した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
？層線し、４−　（１−（２−クロロエチルチオ）−１
−（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾール
を微黄色油状物として収率６２％得た。

ｃ）４−　　（１−（２−クロロエトキシ’）　−１−
（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾールの
かわりに４−　（１−（２−クロロエチルチオ）　−１
−（２，６−シンチルフエニル）メチル）イミダゾール
を用いて実施例５と同様に行い、得られた生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（エタノール−トルエン＝に
９）で精製して８−（２，６−シンチルフエニル）−８
Ｈ−５，６−シヒドロイミダヅロ（５，１−ｃ　）　　
（１，４）チアジンを微褐色結晶（融点１４５〜１５０
℃）として収率５７％を得た。

１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム。

δｐｐｍ）２．１５（ｂｒ、ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｂｒ、ｓ、３
Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）。

４．３（ｍ、　２Ｈ）　、　５．８２（ｓ、　ＬＨ）　
、　６．４１　（ｓ、　ＩＨ）　、　７．０５（ｍ、３
１ｉ）　。

・７．４８（ｓ、　ＩＨ）〔作用および効果〕本発明の一般式中（１）の化合物およびその酸付加塩は
、優れた抗脳虚血作用および抗低圧低酸素作用を示し、
抗機能改善剤または抗健忘症剤と有用であり、また老人
性痴呆症治療剤とも有用である。本発明に係わる化合物
は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所望に
より種々の剤型として経口的又は非経口的に投与するこ
とができる。

坑上団■ＵＫ狡体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系雄系中マウス群６匹使用し
た。被検薬を腹腔内（ｉ、ｐ、）に投与し、投与３０分
後に話頭した。話頭後、頭部のｇａｓｐｉｎｇ様呼吸が
停止するまでの時間を測定し、これを有意に延長する最
小の投与量を求めた。

バ仮圧孤盈索試壁一体重２３〜２８ｇのｄｄＹ系雄マウスを１群７〜１０匹
使用した。被検薬を腹腔内（ｉ、ρ、）投与３０分後、
デシケータ内に入れ１８０ｍｍＨｇまで減圧した後から
死亡までの時聞く生存時間）を測定し、これを有意に延
長する最小の投与量を求めた。

結果を次表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、置換され
ていてもよいフエニル基又は基Ｓ−Ｒ＾７（ここで、Ｒ
＾７は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基
である。）であり、Ｒ＾２は水素原子又は、ヒドロキシ
基であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基（該アルキル基はアミノ基、ハロゲン原子で置
換されていてもよい）、置換されていてもよいフエニル
基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であり、Ｒ＾５は水
素原子、低級アルキル基または置換されていてもよいフ
エニル基であり、Ｒ＾６は水素原子又は低級アルキル基
であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、ｎは０ない
し１から３の整数である。〕て表される二環性イミダゾール誘導体又はその薬理学的
に許容しうる塩類。