JP2010523465A - アロマターゼ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本願は、一般式(I)の新規なヘテロ環化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩(式中、R、R1、R2、R3、Q、mおよびnは、明細書中で詳細に説明した意味を有し、*は不斉炭素原子を示す)、それらの製造方法ならびにこれらの化合物の医薬としての、特にアロマターゼ阻害剤としての使用に関する。
Description
本発明は、新規なヘテロ環化合物、その化合物の製造方法、それらを含有する医薬品、および活性医薬成分、特にアロマターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、第一に、一般式(I):
本発明は、第一に、一般式(I):
(式中、
Rは、重水素、ハロゲンまたは水素であり;
R1は、アリール−C0〜C4−アルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
R2は、a)重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは水素であるか;あるいは
b)C2〜C8−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C8−アルキル、C0〜C4−アルキルカルボニル、アリール−C0〜C4−アルキル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
R3は、C1〜C8−アルキルであり;
Qは、酸素または硫黄であり;
mは、数0、1または2であり;
nは、数0、1または2である)
の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩であって、
R2が水素である場合には、R1はC1〜C8−アルキル置換アリールではないものに関する。
Rは、重水素、ハロゲンまたは水素であり;
R1は、アリール−C0〜C4−アルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
R2は、a)重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは水素であるか;あるいは
b)C2〜C8−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C8−アルキル、C0〜C4−アルキルカルボニル、アリール−C0〜C4−アルキル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
R3は、C1〜C8−アルキルであり;
Qは、酸素または硫黄であり;
mは、数0、1または2であり;
nは、数0、1または2である)
の化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩であって、
R2が水素である場合には、R1はC1〜C8−アルキル置換アリールではないものに関する。
式(I)の化合物は、「*」で標識した特定の不斉炭素原子について特定の立体配置を有する化合物として理解すべきである。ラセミ体の化合物をもたらす合成方法が使用される場合には、慣用の方法、例えば、キラルなHPLCカラムに従って、ラセミ分割が行われる。本発明に記載される式(I)の化合物は、顕著なアロマターゼ阻害活性を示す。上記の活性は、後述のように、市販のCyp19酵素阻害キット、好ましくはCyp19/メトキシ−4−トリフルオロメチルクマリン(MFC)ハイスループット阻害キット(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA)を使用することにより、容易にかつ下記のようにして決定することができる。上記の阻害キットでは、式(I)の化合物は、「*」で標識した不斉炭素原子について反対の立体配置を有する式(I)の物質よりも、少なくとも10倍、好ましくは20倍、より好ましくは40倍高いアロマターゼ阻害活性を示す。より高い阻害活性は、より低いIC50値に対応する。
アリールなる用語は、一般に炭素原子6〜14個、好ましくは6〜10個を含む、ヒュケル則を満たす一環性、二環性または三環性の芳香族炭化水素を表わし、例えばフェニル、ナフチル、例えば1−もしくは2−ナフチル、またはアントラセニルである。炭素原子6〜10個を有するアリール、特にフェニルまたは1−もしくは2−ナフチルが好ましい。挙げられた基は、非置換であってもまたは1度以上、例えば1度もしくは2度置換されていてもよく、この場合、置換基は、任意の位置、例えばフェニル基のo、mもしくはp位または1−もしくは2−ナフチル基の3もしくは4位にあることが可能であり、かつまた複数の同一のもしくは異なる置換基が存在することも可能である。アリール基または好ましいフェニルもしくはナフチル基上の置換基の例は、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
アリール−C0〜C4−アルキルは、例えばフェニル、ナフチルまたはベンジルである。
ヘテロシクリルなる用語は、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の、4〜8員、特に好ましくは5員の単環系、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の、7〜12員、特に好ましくは9〜10員の二環系、およびまた部分的に飽和のまたは不飽和の、9〜12員の三環系を表し、少なくとも1つの環にN、OまたはS原子を含み、また、1つの環に更なるN、OまたはS原子が存在することも可能である。それらの基は、非置換であってもまたは1度以上、例えば1度もしくは2度置換されてもよく、また、複数の同一もしくは異なる置換基が存在することも可能である。ヘテロシクリル基の置換基の例は、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである。
飽和のヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルは、例えば、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、[1,4]ジオキセパニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、4−メチルピペラジニル、1−メチルピペリジニル、1−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、2−オキソ−アゼパニル、2−オキソ−イミダゾリジニル、2−オキソ−オキサゾリジニル、2−オキソ−ピペリジニル、4−オキソ−ピペリジニル、2−オキソ−ピロリジニル、2−オキソ−テトラヒドロピリミジニル、4−オキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニルまたはチオモルホリニルである。
部分的に飽和の二環性ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルは、例えば、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
不飽和の二環性ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルは、例えばベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリルまたはイソキノリニルである。
不飽和の単環性ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルは、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
C2〜C8−アルケニルは、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、第二ブテニル、第三ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニル基である。
C2〜C8−アルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはヘプチニル基である。
C1〜C8−アルコキシは、例えばC1〜C5−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシまたはペントキシであるが、また、ヘキソキシまたはヘプトキシ基でもよい。
C1〜C8−アルコキシカルボニルは、好ましくは、C1〜C4−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第二ブトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニルである。
C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキルは、例えばメトキシカルボニルメチルもしくはエトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチルもしくは2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピルもしくは3−エトキシカルボニルプロピルまたは4−エトキシカルボニルブチルである。
C1〜C8−アルキルは、直鎖でもまたは枝分かれしていてもおよび/または橋かけされていてもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。
C0〜C8−アルキルカルボニルまたは好ましくはC0〜C4−アルキルカルボニルは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第二ブチルカルボニルまたは第三ブチルカルボニルである。
カルボキシ−C1〜C4−アルキルは、例えばカルボキシメチル、2−カルボキシエチル、2−もしくは3−カルボキシプロピル、2−カルボキシ−2−メチルプロピル、2−カルボキシ−2−エチルブチルまたは4−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
C3〜C8−シクロアルキルは、好ましくは、3員、5員もしくは6員のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
下記に記載する化合物群は、限定されたものと見なすべきでない;それとは反対に、これらの化合物群の一部は、意味を持って、互いにもしくは上に挙げた定義によって置き換え、または省いて、例えば一般的な定義をより特定の定義に置き換えてもよい。述べられた定義は、一般的な化学的な原理、例えば原子の通常の価数の範囲内で適用される。
Rは、好ましくは、重水素または水素である。
Rは、好ましくはアリール、極めて特に好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているフェニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているナフチル、あるいはヘテロシクリル、極めて特に好ましくは場合によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されているベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
R2は、好ましくは、C1〜C8−アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜C8−アルキル、場合により置換されているアリール−C0〜C4−アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である。
R3は、好ましくは、C1〜C4−アルキルである。
nは、好ましくは、数0または1である。nは、特に好ましくは、数1である。
アリールまたはヘテロシクリルについて好ましい置換基は、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ニトロ、オキシド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリメチルシラニルである。アリールまたはヘテロシクリルについて極めて特に好ましい置換基は、アセチル、臭素、塩素、シアノ、フッ素、メタンスルホニル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、オキシド、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアゾリルまたは場合により置換されているチオフェニルである。
R1がモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている不飽和のヘテロシクリル置換基であることも同様に好ましく、ここで、置換基は、好ましくは、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される。
第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物またはメソ化合物の形態で存在することができる。本発明はこれらの形態を全て包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣用の方法により、例えば、ラセミ化合物の分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLC等により分画することができる。
「薬学的に許容しうる塩」なる表現は、有機酸または無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩を含む。塩形成性基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であるかまたは2以上の塩形成性基が存在する場合には、場合により、混合塩もしくは分子内塩である。
式(I)の化合物は、JP63145286によりそれ自体文献に開示されている製造法に類似した方法の後、「*」で標識された炭素原子に関する対掌体に分離することにより製造することができる(スキーム)。
具体的な製法変形の詳細は、実施例に見ることができる。
対掌体への分離は、それ自体知られている方法により、好ましくは、合成の早い段階での、光学的に活性な酸、例えば(+)−もしくは(−)−マンデル酸と塩形成しそして分別晶出によってジアステレオマー塩を分離することによるか、または好ましくは、やや後の段階での、例えば(+)−もしくは(−)−カンファニルクロリドのようなキラル補助成分により誘導体化しそしてクロマトグラフィーおよび/または晶出によってジアステレオマー生成物を分離し、その後キラル補助剤との結合を切断することによるかのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、従来の分光法を用いて分析して含有される化合物の絶対配置を決めることができ、特に適した方法は単結晶X線分光分析法である。
塩は、本質的に、薬学的に許容しうるまたは非毒性の式(I)の化合物の塩である。そのような塩は、例えば、酸基、例えばカルボキシまたはスルホ基を有する式(I)の化合物により形成され、例えば、好適な塩基とのそれらの塩、例えば元素周期表のIa、Ib、IIa、およびIIb族の金属から誘導される非毒性塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウム、もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、さらに亜鉛塩またはアンモニウム塩、また、有機アミン、例えば非置換もしくはヒドロキシ置換されているモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ低級アルキルアミン、または四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−、もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス(2−ヒドロキシ−低級アルキル)アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンもしくは2−ヒドロキシ−第三ブチルアミン、N,N−ジ低級アルキル−N−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミン、例えばN,N−ジ−N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン、またはN−メチル−D−グルカミン、または水酸化テトラヒドロアンモニウム等の水酸化四級アンモニウムと形成される塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(I)の化合物は、好適な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、一方もしくは双方のプロトンが置換した硫酸、一以上のプロトンが置換したリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または一以上のプロトンが置換したピロリン酸、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸またはN−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、さらにアミノ酸、例えば上記のα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、2−もしくは3−ホスホグリセラート、グルコース6−ホスファート、N−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメートを形成)との、あるいは他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩である。酸性基および塩基性基を有する式(I)の化合物は、また、内部塩をも形成しうる。
薬学的に好適ではない塩も、単離および精製に使用しうる。
式(I)の化合物は、また、1個以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体で置換された;例えば水素原子を重水素に替えた化合物をも包含する。
上記した化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用する際に、化学的または生理学的プロセスを通して元の化合物を放出するそれらの誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的pHに達した時にまたは酵素転化によって元の化合物に変換しうる。可能なプロドラッグ誘導体の例は、自由に入手し得るカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのS−およびO−アシル誘導体(アシル基は、上に定義した通りである)である。生理学的媒体中で加溶媒分解によって変換されて元のカルボン酸になる薬学的に使用可能なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ置換された低級アルキルエステル、例えば低級ω−(アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステルまたは、例えば低級α−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)アルキルエステルが好ましい;ピバロイルオキシメチルエステルおよび同様なエステルが従来この種のエステル誘導体として用いられている。
フリーの化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の関係が密接であることから、本発明において定義される化合物は、また、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体および塩形態をも含む。
天然に産生するエストロゲン、17β−エストラジオール(E2)、エストロン(E1)およびエストリオール(E3)は、コレステロールから誘導されるC18ステロイドである。コレステロールは、リポ蛋白質受容体に結合した後に、ステロイド合成細胞によって取り込まれ、貯蔵され、ステロイド合成部位に移動する。ステロイド骨格中のA環の芳香族化は、エストロゲンの形成における最後の工程である。この反応は、P450アロマターゼモノオキシゲナーゼ複合体(Cyp19)によって触媒され、Cyp19は、滑面小胞体中に存在してデメチラーゼとして機能する。3つの連続したヒドロキシル化反応で、エストロンおよびエストラジオールは、それぞれ必須の前駆体であるアンドロステンジオンおよびテストステロンから形成される。
女性におけるエストラジオールの主要源は、卵巣の莢膜細胞および顆粒膜細胞ならびにこれらの細胞の黄体形成された誘導体である。エストロゲン合成の「2細胞」理論に従えば、莢膜細胞は、アンドロゲンを分泌し、アンドロゲンは顆粒膜細胞に拡散して、芳香族化されてエストロゲンになる。しかしながら、両方の細胞タイプは、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方を形成することを可能にさせると言う証拠が存在する。エストロンおよびエストリオールは、主に肝臓においてエストラジオールから形成される。アロマターゼ活性は、また、筋、脂肪、神経組織および精巣のライディッヒ細胞中でも検出された。性腺外の組織におけるエストロゲン合成のレベルは、年齢および体重の関数として増大する。
血清中で、エストラジオールは、性ホルモン結合グロブリン、β−グロブリンに可逆的に結合し、アルブミンへの親和力は、より小さい;約2〜3パーセントが結合していない。エストロゲンは、硫酸化またはグルクロン酸抱合によって代謝され、抱合体(conjugate)が胆汁または尿中に排出される。腸内細菌叢によるこれらの抱合体の加水分解およびその後のエストロゲンの再吸収は、腸肝循環を生じる。
エストロゲンは、生殖器における成長、血流および保水性を刺激しかつまた乳癌および子宮内膜腫瘍を引き起こす際に関与する。肝臓では、エストロゲンは、リポ蛋白質受容体の発現を増大させ、低密度リポ蛋白質コレステロールの血清濃度の低下をもたらす。エストロゲンは、また、肝臓において凝固因子の生成を刺激することによって凝固の可能性も増大させる。骨では、破骨細胞および骨芽細胞の両方が、エストロゲンの直接の標的であるが、総括的には、エストロゲンは、再吸収抑制剤として分類される。
胸部組織では、エストロゲンは、導管上皮の成長および分化を刺激し、導管円柱状細胞の分裂活性を誘発しかつ結合組織の成長を刺激する。エストロゲンは、乳癌細胞の増殖を刺激する。乳癌を有する閉経後女性では、低い血清エストラジオール濃度の存在にもかかわらず、エストラジオールの腫瘍濃度は、その場での芳香族化に起因して、高い。
本発明に記載の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において酵素アロマターゼ(Cyp19)を選択的に阻害するので、有用な薬理学的性質を有する。その結果、アンドロゲンのエストロゲンへの代謝的変換が阻害される。従って、化合物は、例えば、特に閉経後女性におけるエストロゲン依存性乳癌を含むエストロゲン依存性疾患を処置するために適している。記載の化合物によってステロイドの芳香族化が阻害できるので、それらは、また、例えば男性における女性化乳房、すなわち胸部の発育を処置する際にも有用である。
これらの効果は、細胞の存在しない系および細胞系を使用したインビトロアッセイ試験によって証明される。本発明の化合物のアロマターゼ活性のインビトロ阻害は、市販のCyp19酵素阻害キットを用いることによって立証することができる。例えば、96ウエル形式においてCyp19触媒活性の潜在的な阻害剤を選別するのに、Cyp19/メトキシ−4−トリフルオロメチル−クマリン(MFC)ハイスループット阻害キット(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA)が設計されている。キットには、スーパーソーム(supersome)の形態の組換えヒトCyp19酵素、蛍光性P450基質、NADPH再生系、反応緩衝剤および停止試薬が含まれている。MFC、すなわち螢光原基質は、Cyp19スーパーソームによって高度に蛍光性の生成物である7−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルクマリン(7−HFC)に迅速に変換される。0.2ナノモル〜20ミリモルの範囲の種々の濃度の阻害剤化合物の存在下におけるアッセイの実行は、製造業者の使用説明書に従って行う。
阻害曲線は、最小二乗法アプローチを使用して4−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることによって作成する。関数は、下記の通りに記述される:
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b)+a)
式中:
a=最小データ値
b=勾配
c=IC50
d=最大データ値
x=阻害剤濃度
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b)+a)
式中:
a=最小データ値
b=勾配
c=IC50
d=最大データ値
x=阻害剤濃度
本発明において記載の化合物は、最小濃度10−3〜10−10mol/lでCyp19阻害特性を示す。
CYP19阻害の例:
本発明において記載の化合物のCyp19阻害特性は、また、細胞アッセイにおいて立証することもできる。NCI−H295Rヒト副腎皮質癌細胞系は、文献に詳細に特性表示されておりかつステロイド生成のために必要なキー酵素のほとんどを発現することが示されている。これらは、Cyp11A(コレステロール側鎖開裂)、Cyp11B1(ステロイド11β−ヒドロキシラーゼ)、Cyp11B2(アルドステロンシンテターゼ)、Cyp17(ステロイド17α−ヒドロキシラーゼおよび/または17,20リアーゼ)、Cyp19(アロマターゼ)、Cyp21B2(ステロイド21−ヒドロキシラーゼ)および3β−HSD(ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ)を含む。細胞は、帯状未分化のヒト胎生副腎細胞の生理学的特性を有し、成人副腎皮質に見出される3つの表現型上別個の区分の各々のステロイドホルモンを産生する能力を有する。
NCI−H295R細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)を、75cm2細胞培養フラスコ中で温度37℃および空気95%/CO25%加湿雰囲気において、ダルベッコ改変イーグルのハムF−12培地(DME/F12)にUltroser SF血清(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe、フランス)ならびにインスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩(I−T−S,Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA)および抗生物質を補充した中で培養する。その後、細胞を24ウエルプレートに移し、Ultroser SF血清の代わりに0.1%ウシ血清アルブミンを補充したDME/F12培地の存在下に播種する。0.1%ウシ血清アルブミンを補充したDME/F12培地および試験化合物中で、細胞刺激剤の存在または不存在下に細胞を72時間インキュベートすることによって、実験を開始する。試験化合物は、0.2ナノモル〜20ミリモル濃度範囲で加える。細胞刺激剤として、アンギオテンシン−II(10〜100ナノモル濃度)、カリウムイオン(16ミリモル)、フォルスコリン(10マイクロモル)または2種の剤の組合せを用いる。エストロン、エストラジオール、ジヒドロエピアンドロステンジオン、アルドステロン、コルチコステロンおよび/またはコルチゾールの細胞培地中への細胞分泌は、市販されている免疫学的アッセイおよび特定のモノクローナル抗体により製造業者の使用説明書に従って定量評価することができる。選択ステロイドの分泌程度は、試験化合物の存在または不存在下での酵素活性、酵素阻害のそれぞれの尺度として用いる。化合物の用量依存性酵素阻害活性は、IC50値により特性表示される阻害曲線において反映される。
阻害曲線は、最小二乗法アプローチを使用して4−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることによって作成する。関数は、下記の通りに記述される:
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b)+a)
式中:
a=最小データ値
b=勾配
c=IC50
d=最大データ値
x=阻害剤濃度
Y=(d−a)/((1+(x/c)−b)+a)
式中:
a=最小データ値
b=勾配
c=IC50
d=最大データ値
x=阻害剤濃度
本発明において記載の化合物は、最小濃度10−3〜10−10mol/lでCyp19阻害特性を示す。
記載の化合物のアロマターゼ阻害効果は、また、好都合に哺乳動物モデル、例えばモルモット、マウス、ラット、猫、犬または猿を用いてインビボで立証することもできる。
アロマターゼ活性の化合物媒介のインビボ阻害は、下記のプロトコルに記載する通りに、血漿ステロイドレベル変化をモニターすることによって試験することができる:循環雌ラットに、無菌生理食塩水0.1ml中の妊娠馬血清ゴナドトロピン(PMSG,Sigma)100IUを1日置きに5回皮下注射する。最後に注射してから24時間後に、動物を、投与量0.01〜10mg/kgの範囲の試験化合物で経口処理する。処理してから24時間後に、動物に、最終回の採血を施す。ヘパリン添加血漿を−20℃で分析まで保存する。ステロイド(17ベータエストラジオール、エストロン、エストリオール、プロゲステロン、テストステロン、アルドステロンおよびコルチコステロン)の血漿レベルを、市販されている放射免疫アッセイキットにより、製造業者の使用説明書に従って求める。雌ラット中の血漿テストステロンを測定するのに、精製および濃縮工程を要する:4容積のジエチルエーテルをサンプルに加え、15分間穏やかに反転することによって混合し、次いで、2000rpmで5分間遠心分離する。水性相をドライアイスで凍結させ、有機相を窒素流下で回収し、乾固するまでエバポレートする。乾燥させた抽出物をアッセイ緩衝液中で再形成する。
アロマターゼ活性の化合物媒介のインビボ阻害は、下記の通りに卵巣エストロゲン含有量をモニターすることによって試験することができる:21日齢の雌ラットに、妊娠馬血清ゴナドトロピン(PMSG,Sigma)10IUを皮下注射する。2日後に、同じラットに、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG,Sigma)30IUを皮下注射する。hCG処理した次の日に、ラットに、プロピレングリコール(0.2ml)かまたは種々の投与量の試験化合物のいずれかを皮下注射する。1時間後に、すべてのラットを、油0.1ml中の4−アンドロステン−3,17−ジオン2.25mgで皮下処理する。アンドロステンジオンを注射して4時間後に、ラットを殺し、それらの卵巣を取り出し、接着組織を切り取って離し、対にして、−50℃において保存する。卵巣の合計のエストロゲン含有量を求めるために、0.05Mリン酸カリウム緩衝水溶液(pH7.4)1.5mlおよび0.1N NaOH水溶液0.2mlを組織に加え、次いで、均質にする。ホモジネートをジエチルエーテル15mlで抽出し、アリコート5mlを、エストロン、エストラジオールおよびエストリオールとの100%交差反応性を有する抗血清を用いて放射免疫アッセイする。結果を、エストロゲンng/対の卵巣として表す。
抗腫瘍活性、特にエストロゲン依存性腫瘍における抗腫瘍活性は、インビボで、例えば雌Sprague−Dawleyラットにおけるジメチルベンゾアントラセン(DMBA)誘発乳房腫瘍で立証することができる(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301, 1979参照)。本発明の化合物は、日々の経口での投与量約1〜約20mg/kg以下で、既存の腫瘍の緩解を引き起こしまた新たな腫瘍の発現を抑える。
処置する患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口または腸内、例えば静脈内、腹膜内、筋肉内、直腸、皮下に投与するかまたはさもなければ活性物質を局所の組織もしくは腫瘍に直接注入することによって投与することができる。患者なる用語は、温血種および哺乳動物、例えばヒト、霊長類、牛、犬、猫、馬、羊、マウス、ラットおよび豚を包含する。化合物は、医薬品として投与することができ、または化合物を持続放出を確実にする投与手段の中に組み込むことができる。投与する物質の量は、広範囲に渡って変えることができかつあらゆる有効な投与量を表わすことができる。処置する患者または処置する症状または投与の方法に応じて、毎日の有効物質の投与量は、約0.005〜50ミリグラム/体重1キログラムにすることができるが、好ましくは、毎日約0.05〜5ミリグラム/体重1キログラムである。
経口投与用には、化合物は、固体または液体薬剤形態、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉末剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤としてのような形態で配合すことができる。固体薬剤形態の投与は、一種の通常の硬質ゼラチンカプセルにすることができ、これに活性成分および賦形剤、例えば滑剤および充填剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンを充填してよい。投与の別の形態は、本発明の活性物質を錠剤化することによって代表しうる。錠剤化は、従来の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシデンプンに、アラビアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンからの結合剤、ジャガイモデンプンもしくは架橋されたポリビニルピロリドン(PVPP)のような崩壊剤およびステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を組み合わせて行うことができる。
軟質ゼラチンカプセル用に適した賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
溶液およびシロップを製造するのに適した賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
直腸投与用には、化合物は、固体もしくは液体薬剤形態、例えば坐薬のような形態で配合することができる。坐薬用に適した賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
非経口投与用には、化合物は、液体または懸濁液中の活性成分の注入可能な調剤として配合することができる。製剤は、生理学的に許容される殺菌した溶媒を通常含み、このような溶媒は、油中水型エマルションで、界面活性剤を有するもしくは有しないもの、およびその他の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでいてもよい。そのような調剤用に使用することができる油は、パラフィンおよび植物、動物もしくは合成起源のトリグリセリドであり、例えば落花生油、大豆油および鉱油である。注入可能な溶液は、液体担体、例えば好ましくは水、生理食塩水、デキストロースまたは関連する糖溶液、エタノールおよびグリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを一般的に含む。
配合物が活性成分の持続送達を可能にする場合には、物質は、経皮的パッチシステムとして、蓄積注射またはインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒としてまたは狭い注射筒に圧縮し、蓄積注射またはインプラントとして皮下または筋肉内投与することができる。
医薬品は、その他に、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤も含んでいてもよい。それらは、また、その他の治療上有用な物質も含んでいてもよい。
本発明は、更にアロマターゼ阻害に応答する病気または症状、特に増殖性疾患、例えば乳癌または同様の柔組織の内分泌感応性癌、最も好ましくは、女性化乳房、乳房および子宮内膜腫瘍、子宮内膜症並びに早期分娩のようなエストロゲン依存性症状の治療または予防における、式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。化合物は、また、ホルモン受容体に陽性のまたは不明の閉経後女性における局所進行性または転移性の乳癌を治療または予防するためにも有用である。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、また、抗腫瘍性作用、例えばエキセメスタン、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンについて記載されている通りの抗エストロゲン活性;例えばパミドロネート、ゾレドロン酸について記載されている通りの骨吸収阻害活性、ブスルファン、テモゾロミド、メルファラン、クロランブシル、メクロレタミンについて記載されている通りのアルキル化活性、例えばアドリアマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンについて記載されている通りのヌクレオチド塩基挿入活性;例えばシタラビン、フルダラビン、クラドルビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビンについて記載されている通りの抗代謝活性;例えばアバレリクス、ビカルタミドについて記載されている通りの抗アンドロゲン活性;例えばニルタミド、メチルテストステロンについて記載されている通りのアンドロゲン活性;例えばロイプロイド、トリプトレリン、ゴセレリンについて記載されている通りのゴナドトロピン放出ホルモン活性;例えばメドロキシプロゲステロンについて記載されている通りのゴナドトロピン放出ホルモン活性;例えばメドロキシプロゲステロンについて記載されている通りのプロゲストゲン様活性;例えばゲムシタラビンについて記載されている通りのヌクレオシド類似体活性;例えばトポテカン、イリノテカンについて記載されている通りのトポイソメラーゼI阻害活性;例えばイマチニブについて記載されている通りのキナーゼ阻害活性;例えばゲフィチニブ、トラスツズマブについて記載されている通りの発育因子阻害活性;例えばエポエチンアルファ、サルグラモスチム、フィルガストリム、ペグフィルガストリム、オプレルベキン、インターフェロンアルファ−2bについて記載されている通りの成長ホルモン活性;例えばペメトレキセド、ダカルバジン、プロカルバジン、オキサリプラチン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、アルテタミン、ゲムツズマブ、ビノレルビン、ミトキサントロン、デニロイキン、リツキシマブ、アリトレチノイン、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、トレチノイン、ドセタキセルについて記載されている通りの様々な抗腫瘍性活性;例えばドラセトロン、パロノセトロン、アプレピタント、ガニセトロン、ドロナビノール、オダンセトロンについて記載されている通りの制吐活性を有する薬剤の一種以上と組み合わせて投与してもよい。
本発明において記載の化合物は、下記の通りに使用することができる:
本明細書中に記載の式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩ならびに抗腫瘍活性を有する少なくとも一種の薬物を含む個々の成分で構成される製剤またはキットの形態の治療的組合せであって、同時または逐次的のいずれかで使用することができるものとして。製剤およびキットは、使用説明書を含んでいてもよい。
本明細書中に記載の式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩ならびに抗腫瘍活性を有する少なくとも一種の薬物を含む個々の成分で構成される製剤またはキットの形態の治療的組合せであって、同時または逐次的のいずれかで使用することができるものとして。製剤およびキットは、使用説明書を含んでいてもよい。
投与量は、広い範囲内で変えることができ、各々の個々の場合において個々の状況に適応させるべきことはもちろんのことである。一般に、経口投与については、成体(70kg)当たり日々の投与量約0.3mg〜約3g、好ましくは約1mg〜約1g、例えば約10mgが適切であり、日々の投与量は分割して好ましくは1〜3の個別の分量とし、個別の分量は、例えば等しいサイズにしてよいが、適切であることが分かるならば、具体的な上限は、また、超えてもよい;典型的には、子供は、年齢および体重に応じて受ける投与量を少なくする。
下記の例は、本発明を例示する。温度は、全て摂氏温度で、圧力は、mbarで示す。他に記述しない場合には、反応は、室温で行なわれる。略語「Rf=xx(A)」は、例えばRfが溶媒系Aにおいて値xxを有することが見出されることを意味する。溶媒の互いに対する量比は、常に容積による割合で示す。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて発生させた。
Hypersil BDS C−18(5μm)でのHPLCグラジエント;カラム:4×125mm:
5分+2.5分(1.5ml/分)で水*90%/アセトニトリル*10%〜水*0%/アセトニトリル*100%
* トリフルオロ酢酸0.1%を含有する
5分+2.5分(1.5ml/分)で水*90%/アセトニトリル*10%〜水*0%/アセトニトリル*100%
* トリフルオロ酢酸0.1%を含有する
用いた略語は以下のとおり:
Rf 薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの物質の移動距離と溶出液の距離の比
Rt HPLC中の物質の保持時間(分で表す)
m.p. 融点(温度)
Rf 薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの物質の移動距離と溶出液の距離の比
Rt HPLC中の物質の保持時間(分で表す)
m.p. 融点(温度)
実施例1
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル
アセトン10ml中のメタンスルホン酸2−[(4−シアノフェニル)−(3H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]エチルの溶液を、24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から白色固体として得た。Rf=0.14(ジクロロメタン−エタノール中の2Mアンモニア 95:5);Rt=4.29。
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル
アセトン10ml中のメタンスルホン酸2−[(4−シアノフェニル)−(3H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]エチルの溶液を、24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エバポレートした。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から白色固体として得た。Rf=0.14(ジクロロメタン−エタノール中の2Mアンモニア 95:5);Rt=4.29。
出発原料は、以下のようにして製造した:
a)メタンスルホン酸2−[(4−シアノフェニル)−(3H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]エチル
ジイソプロピルエチルアミン1.44mmolおよび塩化メタンスルホニル1.20mmolを、ジクロロメタン10ml中の4−[(2−ヒドロキシエトキシ)−(3H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル1.20mmolの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。粗製の表題化合物を、さらに精製することなく、次の段階で使用した。
ジイソプロピルエチルアミン1.44mmolおよび塩化メタンスルホニル1.20mmolを、ジクロロメタン10ml中の4−[(2−ヒドロキシエトキシ)−(3H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル1.20mmolの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。粗製の表題化合物を、さらに精製することなく、次の段階で使用した。
b)4−[(2−ヒドロキシエトキシ)−(3H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム2.45mmolを、エタノール10ml中の[(4−シアノフェニル)−1−(トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]酢酸エチル1.63mmolの溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後エバポレートした。残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に入れ、相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、白色固体として得た。Rf=0.10(酢酸エチル−ヘプタン 1:2);Rt=7.39。
水素化ホウ素ナトリウム2.45mmolを、エタノール10ml中の[(4−シアノフェニル)−1−(トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]酢酸エチル1.63mmolの溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後エバポレートした。残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に入れ、相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、白色固体として得た。Rf=0.10(酢酸エチル−ヘプタン 1:2);Rt=7.39。
c)[(4−シアノフェニル)−1−(トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]酢酸エチル
4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル5.00mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の水素化ナトリウム(パラフィン中の60%懸濁物)6.50mmolの混合物に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、ブロモ酢酸を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、琥珀色の油状体として得た。Rf=0.42(酢酸エチル−ヘプタン 1:2);Rt=8.00。
4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル5.00mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の水素化ナトリウム(パラフィン中の60%懸濁物)6.50mmolの混合物に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、ブロモ酢酸を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、琥珀色の油状体として得た。Rf=0.42(酢酸エチル−ヘプタン 1:2);Rt=8.00。
d)4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン20ml中の4−ヨードベンゾニトリル[3058-39-7]14.80mmolの溶液を−30℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2M)14.80mmolを加えた。混合物を−30℃で60分間撹拌し、予め−30℃に冷却したテトラヒドロフラン30ml中の1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド[33016-47-6]11.84mmolの溶液を加えた。混合物を−30℃で30分間撹拌し、その後、反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、酢酸エチルからの再結晶により、残渣から白色固体として得た。Rf=0.23(CH2CH2−EtOH中の2MNH3 97:3);Rt=7.32。
テトラヒドロフラン20ml中の4−ヨードベンゾニトリル[3058-39-7]14.80mmolの溶液を−30℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2M)14.80mmolを加えた。混合物を−30℃で60分間撹拌し、予め−30℃に冷却したテトラヒドロフラン30ml中の1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド[33016-47-6]11.84mmolの溶液を加えた。混合物を−30℃で30分間撹拌し、その後、反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、酢酸エチルからの再結晶により、残渣から白色固体として得た。Rf=0.23(CH2CH2−EtOH中の2MNH3 97:3);Rt=7.32。
ラセミ体化合物を、キラル分取HPLCにより鏡像異性体に分画して、表題化合物を得た。表題化合物は、最初に留出する鏡像異性体として単離された。Rt*=5.41分。
*HPLC方法:
カラム:250×50mm CHIRALPAK(登録商標)AD20μm
移動相:CO2/メタノール 80:20
流速:240ml/分
検出:UV250nm
温度:25℃
圧力:150バール
カラム:250×50mm CHIRALPAK(登録商標)AD20μm
移動相:CO2/メタノール 80:20
流速:240ml/分
検出:UV250nm
温度:25℃
圧力:150バール
以下の化合物を、実施例1に記載の方法と同様にして製造した:
2 4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[137553-42-5]を出発原料として。
2−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[137553-42-5]を出発原料として。
3 8−(4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン
1−ヨード−4−ニトロベンゼン[636-98-6]を出発原料として。工程cの溶媒として、テトラヒドロフランをN,N−ジメチルホルムアミドの代わりに用いた。
1−ヨード−4−ニトロベンゼン[636-98-6]を出発原料として。工程cの溶媒として、テトラヒドロフランをN,N−ジメチルホルムアミドの代わりに用いた。
4 8−(4−メタンスルホニルフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン
1−ヨード−4−メタンスルホニルベンゼン[64984-08-3]を出発原料として。
1−ヨード−4−メタンスルホニルベンゼン[64984-08-3]を出発原料として。
5 4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−2,6−ジフルオロベンゾニトリル
2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[14743-50-3]を出発原料として。
2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[14743-50-3]を出発原料として。
6 8−(3,4−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン
3,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン[64248-58-4]を出発原料として。白色ロウ状物質。
3,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン[64248-58-4]を出発原料として。白色ロウ状物質。
8 4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)フタロニトリル
4−ヨードフタロニトリル[69518-17-8]を出発原料として。
4−ヨードフタロニトリル[69518-17-8]を出発原料として。
実施例7
1−[4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)フェニル]エタノン
臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M)3mmolを、アルゴン下、無水テトラヒドロフラン10ml中の4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド0.97mmolの溶液に加えた。反応溶液を室温で4時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、ベージュ色固体として得た。Rf=0.19(ジクロロメタン−エタノール中の2Mアンモニア 97:3);Rt=4.10。
1−[4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)フェニル]エタノン
臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M)3mmolを、アルゴン下、無水テトラヒドロフラン10ml中の4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド0.97mmolの溶液に加えた。反応溶液を室温で4時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、ベージュ色固体として得た。Rf=0.19(ジクロロメタン−エタノール中の2Mアンモニア 97:3);Rt=4.10。
出発原料を以下のようにして製造した:
a)4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
塩化チオニル9.30mmolを、クロロホルム5ml中の4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)安息香酸3.10mmolの溶液に加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、エバポレートした。残渣をトルエンでストリップし、次いでジクロロメタン10mlに入れた。反応溶液を0〜5℃に冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.10mmol、次いでジイソプロピルアミン15.5mmolを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、Hyfloを通して濾過し、濾液をエバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色がかった油状体として得た。Rf=0.13(ジクロロメタン−エタノール中の2Mアンモニア 97:3);Rt=4.00。
塩化チオニル9.30mmolを、クロロホルム5ml中の4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)安息香酸3.10mmolの溶液に加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、エバポレートした。残渣をトルエンでストリップし、次いでジクロロメタン10mlに入れた。反応溶液を0〜5℃に冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.10mmol、次いでジイソプロピルアミン15.5mmolを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、Hyfloを通して濾過し、濾液をエバポレートした。表題化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、黄色がかった油状体として得た。Rf=0.13(ジクロロメタン−エタノール中の2Mアンモニア 97:3);Rt=4.00。
b)4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)安息香酸
エタノール5ml中の4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル(実施例1)3.10mmolの溶液を、2M水酸化ナトリウム溶液3.1mlと混合した。反応溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2M塩酸で中和し、エバポレートした。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の段階に使用した。Rt=3.79。
エタノール5ml中の4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル(実施例1)3.10mmolの溶液を、2M水酸化ナトリウム溶液3.1mlと混合した。反応溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2M塩酸で中和し、エバポレートした。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の段階に使用した。Rt=3.79。
Claims (9)
- 一般式I:
(式中、
Rは、重水素、ハロゲンまたは水素であり;
R1は、アリール−C0〜C4−アルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
R2は、a)重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは水素であるか;あるいは
b)C2〜C8−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C8−アルキル、C0〜C4−アルキルカルボニル、アリール−C0〜C4−アルキル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、1〜4個の、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C8−アルキル、C0〜C8−アルキルカルボニル、C1〜C8−アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−C0〜C4−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく;
R3は、C1〜C8−アルキルであり;
Qは、酸素または硫黄であり;
mは、数0、1または2であり;
nは、数0、1または2である)
の化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩であって、
R2が水素である場合には、R1はC1〜C8−アルキル置換アリールではなく、
また、「*」で標識した不斉炭素原子について反対の立体配置を有する式(I)の化合物よりも、少なくとも10倍、好ましくは20倍、より好ましくは40倍高いアロマターゼ阻害活性を示す化合物。 - Rが重水素または水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC1〜C8−アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜C8−アルキル、場合により置換されているアリール−C0〜C4−アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが酸素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- アロマターゼ阻害に対応する疾患もしくは症状、特に増殖性疾患を予防するか、その進行を遅らせるかまたはその治療をするためのヒト医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- アロマターゼ阻害に対応する疾患もしくは症状、特に増殖性疾患を予防するか、その進行を遅らせるかまたはその治療をする方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療上有効な量を使用する方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および慣用の賦形剤を含む医薬品。
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