JP6199902B2 - イミダゾリルケトン誘導体asdアルドステロン合成酵素阻害剤 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリール(ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、R5、R6、及びR7で置換されている)であり;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり;
R4は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキル(ここで、置換アミノは、R8及びR9で置換されている)であるか;
又はR3とR4は一緒に、−CH2−CH2−C(O)−N(CH3)−、又は−CH=CH−S−を形成し;
R5、R6、及びR7は、H、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択され;
R8は、アルキル、シクロアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり;
R9は、H、アルキル、又はシクロアルキルである;
但し、R2、R3及びR4の少なくとも1つは、Hと異なり、CAS213389−81−2;CAS222978−28−1;CAS443920−37−4;CAS371765−82−1;CAS280143−24−0;CAS192187−41−0;CAS1227383−33−6;CAS1227383−32−5;CAS1227383−30−3;CAS1227383−28−9;CAS1118761−69−5;CAS1050749−75−1;CAS1283718−66−0;CAS491867−48−2、及びCAS942836−16−0は排除される)
の新規化合物、又は医薬的に許容される塩を提供する。
(3,4−ジクロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−メトキシフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
3−フルオロ−4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(2,4−ジクロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3,4−ジクロロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3,4−ジクロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン;
4−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(4−クロロフェニル)(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
1−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
6−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
6−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−クロロフェニル)メタノン;
(4−エチニルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−tert−ブチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−tert−ブチルフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
3−(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−クロロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルスルホニル)フェニル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−エチニルフェニル)メタノン;
2−クロロ−4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−(エチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−(エチルスルホニル)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−エチニルフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)アセトアミド;
3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
N−(4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
5−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−2−フルオロベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
5−(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−2−フルオロベンゾニトリル;
5−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−2−フルオロベンゾニトリル;
N−(4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
(4−ブロモフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(エチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(エチルチオ)フェニル)メタノン;
(4−エチルスルファニル−フェニル)−(3−イソプロピル−3#H!−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
(4−ブロモフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
2−クロロ−4−(5−(4−クロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
tert−ブチル4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニルカルバメート;
tert−ブチルメチル(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)カルバメート;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルアミノ)フェニル)メタノン;
N−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)ホルムアミド;
tert−ブチル4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル(メチル)カルバメート;
N−(4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルホルムアミド;
(4−クロロフェニル)(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)(3,4−ジクロロフェニル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−(4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルホルムアミド;
4−(5−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
4−(5−(4−クロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
4−(5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
[3−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メタノン;
及びその医薬的に許容される塩から選択される。
(3,4−ジクロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
1−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
6−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
2−クロロ−4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
N−(4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルホルムアミド;
4−(5−(4−クロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
及びその医薬的に許容される塩から選択される。
Ar=アルゴン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DCM=ジクロロメタン、EI=電子衝撃(イオン化)、ESI=電子スプレーイオン化、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、h.V.=高真空、i.V.=真空下、mCPBA=m−クロロ過安息香酸、NMR=核磁気共鳴、MS=質量スペクトル、rt=室温、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、TOSMIC=トルエンスルホニルメチルイソシアニド。
(式中、R1、R2、R3、及びR4は、上で定義された通りであり、Metは、MgX又はLiであり、Xはハロゲンである)
である。
本明細書において、CYP11ファミリーの酵素を異所的に発現する(一過性に又は安定的に)宿主細胞としてG−402細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、ヒトCYP11B1、ヒトCYP11B2、ヒトCYP11A1、カニクイザルCYP11B1又はカニクイザルCYP11B2酵素活性を異所的に発現する安定なG−402細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株G−402は、CYP11ファミリーの活性に重要な補因子(アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素)を発現し、そして、CYP11ファミリー関連の酵素活性(H295R細胞と比較して)がこれらの細胞で検出されなかった。従って、G−402細胞株は、CYP11ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として比類なく適する。
(式中、Aは、最大y値であり、Bは、XLFitを使用して決定されるEC50因子であり、Cは、最少y値であり、そして、Dは、傾斜値である)
特に言及していなければ、全ての実施例及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール
100mLの3口フラスコにおいて、TMEDA(2.86g、3.72ml、24.7mmol、当量:2.37)をペンタン(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。ヘキサン中の1.6M n−BuLi(15.6ml、25.0mmol、当量:2.4)、続いて1−エチル−1H−イミダゾール(1g、10.4mmol、当量:1.00)を−25℃で30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した(淡黄色の懸濁液)。その後、懸濁液を−65℃まで冷却し、無水THF(30ml)を加えた(−65℃〜−48℃)。無水THF(20ml)中のヨウ素(3.83g、15.1mmol、当量:1.45)の溶液を、反応混合物に滴下し(内部温度を−55℃未満に保った)、茶色の懸濁液を得た。反応物を0℃まで1.3時間かけて徐々に温めながら、撹拌を続けた(茶色の乳状溶液)。最終的に、メタノール4mLを加えることにより、反応をクエンチした。後処理:反応混合物を飽和Na2SO350mLに注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の20%〜100%のEtOAc)により精製して、より極性分画中に、所望の表題化合物417mgを黄色油状物として得た。MS(ESI):222.9[M+H]+
5−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール
750mLの3口フラスコにおいて、1−エチル−1H−イミダゾール(3g、3.13ml、31.2mmol、当量:1.00)をDCM(140ml)と合わせて、無色の溶液を得た。DCM(140ml)中に溶解した1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(4.55g、15.9mmol、当量:0.51)を、0℃で20分かけて滴下して、深緑色の溶液を得た。反応混合物を0℃で更に2時間撹拌した。後処理:反応混合物を、飽和Na2SO3125mLに注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出し、H2O/食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、400g、DCM中の5%のMeOH)により精製して、純粋な表題化合物1.66gを黄色の液体として得た。MS(ESI):175.0,177.0[M+H]+。
5−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾール
200mLの3口フラスコにおいて、TMEDA(2.42g、3.14ml、20.8mmol、当量:2.37)をペンタン(25ml)と合わせて、無色の溶液を得た。ヘキサン中の1.6M n−BuLi(13.2ml、21.1mmol、当量:2.4)、次に1−イソプロピル−1H−イミダゾール(1.29g、8.78mmol、当量:1.00)を−25℃で滴下した。反応混合物を1時間室温で撹拌した(黄色/薄茶色の懸濁液)。その後、懸濁液を−65℃まで冷却し、THF(15ml)を加えた(−66℃〜−54℃)。THF(30ml)中のヨウ素(3.23g、12.7mmol、当量:1.45)の溶液を、反応混合物に滴下した(内部温度を−55℃未満に保った、茶色の懸濁液)。反応物を0℃まで1時間かけて温め、この温度で更に30分間撹拌した。後処理:MeOH10mLを0℃で、続いて食塩水15mLを加えた。抽出を飽和Na2SO3溶液(100ml)及びEtOAc(3×100ml)で行った。有機層を食塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の50%〜100%のEtOAc)により精製して、より極性分画中に所望の表題化合物322mgを黄色の固形物として得た。MS(ESI):236.9[M+H]+。
5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾール
250mLの丸底フラスコにおいて、1−イソプロピル−1H−イミダゾール(1.635g、14.8mmol、当量:1.00)をDCM(70ml)と合わせて、無色の溶液を得た。DCM(70ml)中に溶解した1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(2.16g、7.57mmol、当量:0.51)を、0℃で20分かけて滴下して、橙色の溶液を得た;撹拌を0℃で2時間続けた。後処理:反応混合物を飽和Na2SO3125mLに注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O/食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中の1%〜10% MeOH、及びシリカゲル;80g、DCM中の5%のMeOH)による二回精製することにより、最終的に、表題生成物628mgを薄茶色の油状物として得た。MS(ESI):189.1,191.2[M+H]+。
1−シクロプロピル−5−ヨード−1H−イミダゾール
50mLの3口フラスコにおいて、1−シクロプロピル−1H−イミダゾール(200mg、1.85mmol、当量:1.00)をDCM(18ml)と合わせて、無色の溶液を得た。1,3−ジヨード−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(358mg、943μmol、当量:0.51)を5℃で加え(橙色の溶液)、次にメタンスルホン酸(355mg、240μl、3.7mmol、当量:2)を加え、反応混合物をそのまま一晩室温で反応させた。後処理:反応混合物を飽和NaHCO310mLでクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層を飽和Na2SO3溶液で洗浄し、次にH2O/NaCl溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の30%〜100%のEtOAc)により注意深く精製して、表題化合物36mgを無色の油状物として得た。MS(ESI):234.8[M+H]+。
5−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾール
350mLの4口フラスコにおいて、1−シクロプロピル−1H−イミダゾール(2.58g、23.9mmol、当量:1.00)をDCM(100ml)と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン(100ml)中に溶解した1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(3.48g、12.2mmol、当量:0.51)を5℃で滴下し、反応混合物を5℃で2.5時間撹拌した。後処理:反応混合物を、Na2SO3溶液100mlでクエンチし、DCM(2×200ml)で抽出した。有機層をH2O/NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中の25%〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物1.21gを無色の油状物として得た。MS(ESI):187.9/189.1[M+H]+。
1−sec−ブチル−5−ヨード−1H−イミダゾール
100mLの3口フラスコにおいて、TMEDA(3.17g、4.12ml、27.3mmol、当量:2.37)を、ペンタン(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。ヘキサン中の1.6MのnBuLi(17.3ml、27.6mmol、当量:2.4)、続いて1−sec−ブチル−1H−イミダゾール(1.43g、11.5mmol、当量:1.00)を、−25℃で30分間滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。次に、これを−65℃まで冷却し、無水THF(30ml)を加え(−65℃〜−42℃)、最後に、無水THF(20ml)中のヨウ素(4.24g、16.7mmol、当量:1.45)の溶液を滴下して、内部温度を−55℃未満に維持して、茶色の懸濁液を得た。反応物を0℃まで1.5時間かけて徐々に温めながら(茶色の乳状溶液)、撹拌を続け、その後、メタノール4mLを加えることにより、反応をクエンチした。後処理:反応混合物を飽和Na2SO350mLに注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で取り除いた。精製:粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の20%〜100%のEtOAc)により精製して、より極性の分画中に所望の表題化合物794mgを淡黄色の固形物として得た。MS(ESI):250.9[M+H]+。
5−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾール
150mLの丸底フラスコにおいて、1−sec−ブチル−1H−イミダゾール(0.94g、7.57mmol、当量:1.00)をDCM(50ml)と合わせて、無色の溶液を得た。DCM(50ml)中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.1g、3.86mmol、当量:0.51)を0℃で20分かけて滴下して、橙色の溶液を得、混合物を0℃で更に2時間撹拌した。後処理:反応混合物を飽和Na2SO3溶液125mLに注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出し、H2O/食塩水(50ml)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中の20%〜50%のEtOAc)により精製して、表題生成物374mgを白色の固形物として得た。MS(ESI):203.0,205.1[M+H]+。
5−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール
50mLの3口フラスコにおいて、4−ヨード−1H−イミダゾール(0.500g、2.58mmol、当量:1.00)をアルゴン下でTHF(7ml)と合わせて、無色の溶液を得た。55%水素化ナトリウム(337mg、7.73mmol、当量:3)を0℃で加えた(発熱性反応、温度は17℃まで上昇した)。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に0℃まで再度冷却し、その後、THF(3ml)中に溶解した2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.2g、5.16mmol、当量:2)を加えた。TLCが反応が完了したことを示したら、白色の懸濁液を室温で更に1.5時間撹拌した。後処理:反応混合物をH2O10mLに注ぎ、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の0%〜60%のEtOAc)により精製して、所望の表題化合物80mgをオフオワイト色の固形物として、加えて不所望の4−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール619mgを得た。MS(ESI):276.9[M+H]+。
5−ブロモ−1−(1−エチル−プロピル)−1H−イミダゾール
を、中間体1d’と同様だが、1−(1−エチル−プロピル)−1H−イミダゾールを出発材料として1−sec−ブチル−1H−イミダゾールの代わりに用いて、淡黄色の油状物として調製した。MS(ESI):217.1,219.2[M+H]+。
1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルバルデヒド
10mLの3口フラスコにおいて、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルバルデヒド(0.250g、1.43mmol、当量:1.00)をアセトニトリル(5ml)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。DMF(3ml)を加え、続いて炭酸セシウム(511mg、1.57mmol、当量:1.1)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(223mg、98.6μl、1.57mmol、当量:1.1)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。後処理:反応混合物をH2O10mLに注ぎ、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の30%〜70%のEtOAc)により精製して、表題化合物227mgを白色の固形物として得た。MS(ESI):190.3[M+H]+。
2−クロロ−4−ホルミルベンゾニトリル
25mLの3口フラスコにおいて、THF中の2Mのイソプロピルマグネシウムクロライド(751μl、1.5mmol、当量:1.3)をTHF(10ml)とアルゴン下で合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を0℃まで冷却し、THF(2.5ml)中に溶解した4−ブロモ−2−クロロベンゾニトリル(0.250g、1.15mmol、当量:1.00)を、10分かけて、温度を2℃未満に維持しながら加えた(黄色の溶液)。メタル化を、0℃で更に2時間そのまま進めた。THF(2.5ml)中のN−ホルミルピペリジン(170mg、167μl、1.5mmol、当量:1.3)の溶液を加え、反応物を0℃で2時間撹拌した(黄色の溶液)。後処理:反応混合物を1M HCl10mLに注ぎ、EtOAc(1×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。精製:粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の0%〜50%のEtOAc)により精製して、所望の表題生成物82mgを白色の固形物として得た。MS(GC−EI):165[M]+。
工程1
(4−クロロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
10mLの2口フラスコにおいて、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾール(150mg、721μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と合わせて、無色の溶液を得た。エチルマグネシウムブロミド(264μl、793μmol、当量:1.1)を室温で2分かけて加えた(白色の沈殿物)。1時間撹拌後、反応混合物を0℃まで冷却し、DCM(2ml)中の4−クロロベンズアルデヒド(132mg、937μmol、当量:1.3)の溶液を滴下し、混合物を室温で撹拌した。2時間後、TLCは、出発材料が存在しないことを示した。後処理:反応混合物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、AcOEt(2×20mL)で抽出した。有機層をH2O/NaCl溶液で洗浄し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をDCMから沈殿させ、濾過し、高真空で乾燥した。MS(ESI):223.1/225.0[M+H]+。
(4−クロロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(106mg、476μmol、当量:1.00)をDCM(6ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た。THF(15ml)を加えて、全ての出発材料を溶解した。二酸化マンガン(828mg、9.52mmol、当量:20)を加え、反応混合物を4時間室温で激しく撹拌した。後処理:反応混合物をセライトを通して濾過し、DCMで洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の5%のMeOH)により精製して、表題化合物68mgを白色の半固形物として得た。MS(ESI):221.1/223.1[M+H]+。
4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−ホルミル−ベンゾニトリルを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の泡沫として合成した。MS(ESI):214.1[M+H]+。
工程1
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
100mLの2口フラスコにおいて、1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(1g、7.93mmol、当量:1.00)をTHF(30ml)及びDMF(15ml)と合わせて、茶色の懸濁液を得た。TBTU(3.56g、11.1mmol、当量:1.4)、及びEt3N(2.41g、3.32ml、23.8mmol、当量:3)を室温で加え、溶液を20分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(928mg、9.52mmol、当量:1.2)を室温で加え、反応混合物を18時間室温で撹拌した。後処理:粗反応混合物を真空下で濃縮して、THFを取り除き、次に高真空下で大部分のDMFを取り除いた。残渣を飽和NH4Cl10ml+H2O30mlに注ぎ、DCM(3×75mL)、次にEtOAc/THF(75ml)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(2Xアミン−Si、50g、ヘプタン中の50%〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物1.18gを淡黄色の油状物として得た。MS(ESI):170.1[M+H]+。
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
10mLの2口フラスコにおいて、上で調製したN−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(100mg、591μmol、当量:1.00)をTHF(3.00ml)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を0℃まで冷却し、(3,4−ジクロロフェニル)マグネシウムブロミド(4.14ml、2.07mmol、当量:3.5)を、温度を2℃未満に保ちながら、ゆっくり加えた。MS及びTLCが出発材料が存在しないことを示したら、混合物を1時間0℃で、2時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、AcOEt3×10mLで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の5%のMeOH)により精製して、AcOEtでトリチュレートした後、表題化合物89mgを白色の粉末として得た。MS(ESI):254.9,257.0,259.1[M+H]+。
(4−メトキシ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
25mLの3口フラスコにおいて、1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(174mg、116μl、931μmol、当量:1.5)をTHF(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。溶液を−75℃まで冷却した。この温度で、nBuLi(582μl、931μmol、当量:1.5)を10分かけて加え、反応混合物を30分間−75℃で撹拌し、その後、上で調製したTHF(5ml)中のN−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(105mg、621μmol、当量:1.00)の溶液を、10分かけて加えた。次に、反応をそのままに4時間周囲温度で進めた。後処理:反応混合物を飽和NaHCO310mLでクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層をH2O/NaCl溶液で洗浄し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、DCM中の2%〜10%のMeOH)により精製して、AcOEt/ヘプタンでトリチュレートした後、表題生成物23mgを淡黄色の粉末として得た。MS(ESI):217.3[M+H]+。
4−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例2と同様だが、1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。MS(ESI):226.1[M+H]+。
4−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例2と同様だが、5−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b)を用いて、一連の工程を開始して、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):242.3[M+H]+。
(4−クロロ−フェニル)−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、淡黄色の油状物として調製した。MS(ESI):235.0/237.0[M+H]+。
3−フルオロ−4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例1と同様だが、工程1において、3−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリルを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):230.1[M+H]+。
(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例3と同様だが、工程2において、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(THF)を(3,4−ジクロロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の粉末として合成した。MS(ESI):238.9[M+H]+。
3−フルオロ−4−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例6と同様だが、工程1において、3−フルオロ−4−ホルミル−ベンゾニトリルを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。MS(ESI):258.0[M+H]+。
(2,4−ジクロロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、淡黄色の固形物として調製した。MS(ESI):255.0,257.0,259.0[M+H]+。
(3−クロロ−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例6と同様だが、工程1において、3−クロロ−ベンズアルデヒドを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):249.1,251.0[M+H]+。
(4−クロロ−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例6と同様だが、工程1において、4−クロロ−ベンズアルデヒドを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):249.1,250.8[M+H]+。
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例6と同様だが、工程1において、3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒドを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):283.0,285.0,287.0[M+H]+。
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例14と同様だが、工程1において、1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を5−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b)の代わりに用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):269.1,271.1,273.1[M+H]+。
4−(3−sec−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例2と同様だが、1−sec−ブチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1d)を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。MS(ESI):254.1[M+H]+。
4−(3−sec−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例16と同様だが、工程1において、4−クロロ−ベンズアルデヒドを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。MS(ESI):263.1,265.0[M+H]+。
工程1
4−[(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ベンゾニトリル
10mLの2口フラスコにおいて、5−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾール(中間体1c’、107mg、572μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と合わせて、無色の溶液を得た。イソプロピルマグネシウムクロライド、リチウムクロライド複合体(484μl、629μmol、当量:1.1)を2分以内で加えた(白色の沈殿物)。80分間撹拌後、反応フラスコを0℃まで冷却し、DCM(2ml)中の4−ホルミルベンゾニトリル(90.0mg、686μmol、当量:1.2)の溶液を滴下した。反応をそのまま室温で2時間進めたところ、TLCが反応が完了したことを示した。後処理:反応混合物を飽和NH4Cl3mlでクエンチし、次に飽和NaHCO3 6mlに注ぎ、DCM(2×25ml)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中の2%〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物81mgを白色の泡沫として得た。MS(ESI):240.1[M+H]+。
4−(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した4−((1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル(78mg、326μmol、当量:1.00)をDCM(6ml)と合わせて、無色の溶液を得た。二酸化マンガン(567mg、6.52mmol、当量:20)を加え、反応混合物を室温で激しく撹拌した。2時間後、TLCは出発材料が存在しないことを示した。後処理:反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物62mgを白色の半固形物として得た。MS(ESI):238.0[M+H]+。
(4−クロロ−フェニル)−(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例18と同様だが、工程1において、4−クロロ−ベンズアルデヒドを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):247.1,249.0[M+H]+。
4−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3H−イミダゾール−4−カルボニル]−ベンゾニトリル
を、実施例2と同様だが、5−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール(中間体1e)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。MS(ESI):280.0[M+H]+。
3−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例1と同様だが、工程1において、3−ホルミル−ベンゾニトリルを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。MS(ESI):212.0[M+H]+。
(3−クロロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、3−クロロベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。MS(ESI):221.1,223.1[M+H]+。
(4−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−フルオロベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。MS(ESI):205.1[M+H]+。
(3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、3−フルオロベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として合成した。MS(ESI):205.1[M+H]+。
1−メチル−6−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
を、実施例1と同様だが、工程1において、1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−カルバルデヒド(中間体2a)を4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):270.2[M+H]+。
6−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
を、実施例25と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。MS(ESI):284.1[M+H]+。
6−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
を、実施例25と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに5−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。MS(ESI):298.3[M+H]+。
(3−sec−ブチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(3−クロロ−フェニル)−メタノン
を、実施例22と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに1−sec−ブチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1d)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。MS(ESI):263.1,265.1[M+H]+。
(4−エチニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−エチニル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイト色の粉末として合成した。MS(ESI):211.0[M+H]+。
(4−tert−ブチル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−tert−ブチル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイト色の粉末として合成した。MS(ESI):243.2[M+H]+。
(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、淡黄色の粉末として合成した。MS(ESI):255.0[M+H]+。
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):239.0,241.2[M+H]+。
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例32と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。MS(ESI):253.1,255.2[M+H]+。
(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例33と同様だが、工程1において、3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):253.1,255.2[M+H]+。
(4−tert−ブチル−フェニル)−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例30と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として合成した。MS(ESI):257.2[M+H]+。
(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
を、実施例35と同様だが、工程1において、4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを4−tert−ブチル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、オフホワイト色の半固形物として合成した。MS(ESI):269.1[M+H]+。
3−(3−sec−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例28と同様だが、工程において、3−ホルミル−ベンゾニトリルを3−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):254.1[M+H]+。
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例32と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに5−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。MS(ESI):267.0,269.1[M+H]+。
(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例38と同様だが、工程1において、4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):267.0,269.1[M+H]+。
(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例18と同様だが、工程1において、4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを4−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、淡黄色の油状物として調製した。MS(ESI):265.0,266.8[M+H]+。
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例40と同様だが、工程1において、3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、淡黄色の油状物として調製した。MS(ESI):265.0,266.9[M+H]+。
2−クロロ−4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例1と同様だが、工程1において、2−クロロ−4−ホルミルベンゾニトリル(中間体2b)を4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):246.1,248.1[M+H]+。
(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):233.0[M+H]+。
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):243.1[M+H]+。
2−フルオロ−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例1と同様だが、工程1において、2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリルを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):230.2[M+H]+。
2−クロロ−4−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例42と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として合成した。MS(ESI):260.0,262.0[M+H]+。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
10mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルチオ)フェニル)メタノン(実施例43、60mg、258μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と合わせて、無色の溶液を得た。mCPBA(159mg、646μmol、当量:2.5)を、氷浴で冷却しながら加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌したところ、TLCが反応が完了したことを示した。後処理:反応混合物をNa2SO3溶液10mLでクエンチし、DCM(2×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物53mgを白色の半固形物として得た。MS(ESI):265.0[M+H]+。
(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−エチニル−フェニル)−メタノン
を、実施例29と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに1−エチル−5−ヨード−1H−イミダゾール(中間体1a)を用いて、一連の工程を開始して、淡黄色の油状物として合成した。MS(ESI):225.1[M+H]+。
2−クロロ−4−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例42と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに5−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b)を用いて、一連の工程を開始して、白色の泡沫として合成した。MS(ESI):274.1,276.1[M+H]+。
(3−メトキシ−4−メチルスルファニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、3−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):263.1[M+H]+。
(4−エチルスルファニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):247.2[M+H]+。
(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例47と同様だが、(3−メトキシ−4−メチルスルファニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(実施例50)を出発材料として用いて、白色の泡沫を合成した。MS(ESI):295.1[M+H]+。
(4−エタンスルホニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例47と同様だが、(4−エチルスルファニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(実施例51)を出発材料として用いて、白色の半固形物として合成した。MS(ESI):279.0[M+H]+。
工程1
(4−エチニル−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
10mLの丸底フラスコにおいて、5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b’、146.2mg、773μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。イソプロピルマグネシウムクロライド、リチウムクロライド複合体(654μl、851μmol、当量:1.1)を加え、メタル化を1時間室温で進めた。反応混合物を0℃まで冷却し、4−エチニルベンズアルデヒド(111mg、851μmol、当量:1.1)、及びDCM(2ml)を加え、反応を1時間進めた。TLCは、出発材料が存在しないことを示した。後処理:反応混合物を飽和NaHCO310mL、及びH2O 10mlに注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中の2%〜10%のMeOH)により最終的に精製して、表題化合物124mgを淡黄色の半固形物として得た。MS(ESI):241.2[M+H]+。
(4−エチニル−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
10mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した(4−エチニルフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(106mg、441μmol、当量:1.00)をDCM(6ml)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。二酸化マンガン(767mg、8.82mmol、当量:20)を加え、反応混合物を3時間室温で激しく撹拌した。後処理:反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCMで完全に洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の0%〜5%のMeOH)により、表題化合物102mgを無色の油状物として得た。MS(ESI):239.0[M+H]+。
N−メチル−N−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−アセトアミド
を、実施例1と同様だが、工程1において、N−(4−ホルミル−フェニル)−N−メチル−アセトアミドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):258.2[M+H]+。
工程1
3−[(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ベンゾニトリル
25mLの丸底フラスコにおいて、5−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール(中間体1a’、170mg、971μmol、当量:1.00)をDCM(4ml)と合わせて、無色の溶液を得た。イソプロピルマグネシウムクロライド、リチウムクロライド複合体(822μl、1.07mmol、当量:1.1)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。0℃まで冷却後、DCM(3ml)中の3−ホルミルベンゾニトリル(153mg、1.17mmol、当量:1.2)の溶液を滴下し、TLCが、反応が終了したことを示したら、混合物を室温で更に3時間撹拌した。後処理:反応混合物を飽和NH4Cl 2mlでクエンチし、飽和NaHCO3/DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中の2%〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物120mgをオフホワイト色の半固形物として得た。
3−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
25mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した3−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル(111mg、488μmol、当量:1.00)をDCM(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。二酸化マンガン(849mg、9.77mmol、当量:20)を加え、反応混合物を3時間室温で激しく撹拌した。後処理:反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCMで注意深く洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物77mgを白色の半固形物として得た。MS(ESI):226.2[M+H]+。
3−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例54と同様だが、工程1において、3−ホルミル−ベンゾニトリルを4−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):240.1[M+H]+。
3−(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例18と同様だが、工程1において、3−ホルミル−ベンゾニトリルを4−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):238.1[M+H]+。
N−[4−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミド
を、実施例6と同様だが、工程1において、N−(4−ホルミル−フェニル)−N−メチル−アセトアミドを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、淡黄色の固形物として合成した。MS(ESI):286.0[M+H]+。
(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(3−メトキシ−4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例56と同様だが、工程1において、3−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを3−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いいて、白色の泡沫として合成した。MS(ESI):277.1[M+H]+。
3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−(3−メトキシ−4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例54と同様だが、工程1において、3−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):291.1[M+H]+。
(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−(3−メトキシ−4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例18と同様だが、工程1において、3−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の泡沫として合成した。MS(ESI):289.0[M+H]+。
5−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
を、実施例56と同様だが、工程1において、2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリルを3−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):244.2[M+H]+。
2−フルオロ−5−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
を、実施例54と同様だが、工程1において、2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリルを4−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):258.1[M+H]+。
5−(3−sec−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
を、実施例64と同様だが、5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾールの代わりに5−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾール(中間体1d’)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として合成した。MS(ESI):272.1[M+H]+。
5−(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
を、実施例64と同様だが、5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾールの代わりに5−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾール(中間体1c’)を用いて、一連の工程を開始して、オフホワイト色の固形物として調製した。MS(ESI):256.1[M+H]+。
N−[4−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−N−メチル−アセトアミド
を、実施例55と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに5−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール(中間体1a’)を用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として合成した。MS(ESI):272.3[M+H]+。
(4−ブロモ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−ブロモベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):265.0,266.9[M+H]+。
(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−エチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例56と同様だが、工程1において、4−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを3−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):261.2[M+H]+。
(3−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−エチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例18と同様だが、工程1において、4−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):273.3[M+H]+。
(4−エチルスルファニル−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例54と同様だが、工程1において、4−エチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):275.1[M+H]+。
(4−ブロモ−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例54と同様だが、工程1において、4−ブロモベンズアルデヒドを4−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):292.9,295.0[M+H]+。
(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例1と同様だが、工程1において、4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):287.0[M+H]+。
(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例56と同様だが、工程1において、4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを3−ホルミルベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として合成した。MS(ESI):301.1[M+H]+。
(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例54と同様だが、工程1において、4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−エチニルベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):315.0[M+H]+。
[3−(1−エチル−プロピル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例75と同様だが、5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾールの代わりに5−ブロモ−1−(1−エチル−プロピル)−1H−イミダゾール(中間体1f’)を用いて、一連の工程を開始して、無色の油状物として調製した。MS(ESI):343.1[M+H]+。
工程1
3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
50mLの丸底フラスコにおいて、4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(1g、6.55mmol、当量:1.00)をメタノール(35ml)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。トルエン中の50%のエチル2−オキソアセテート(2.01g、1.95ml、9.83mmol、当量:1.5)を加え、反応混合物を一晩還流しながら撹拌した。後処理:粗反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣をAcOEt中に溶解し、H2O及び食塩水で2回洗浄した。Na2SO4で乾燥し、全ての溶媒を留去させた後、粗生成物を薄茶色の油状物として得て、これを更に精製することなく直接用いた。これを、50mLの丸底フラスコにおいてエタノール(35ml)中に溶解して、薄茶色の溶液を得た。TOSMIC(1.54g、7.86mmol、当量:1.2)及び炭酸カリウム(2.17g、15.7mmol、当量:2.4)を続いて加え、反応混合物を70℃で3時間撹拌したところ、TLCが、出発材料が存在しないことを示した。反応混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をAcOEt 100mLに注ぎ、H2O及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、300g、AcOEt/ヘプタン=2/1)による精製により、最終的に表題化合物812mgを白色の固形物として得た。MS(ESI):276.1,278.0[M+H]+。
3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
25mLの3口フラスコにおいて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(159mg、1.63mmol、当量:3)をDCM(10ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た。ジメチルアルミニウムクロライド(ヘキサン中の1M、1.63ml、1.63mmol、当量:3)を2〜4℃で5分以内で加え、温度を室温まで上昇させながら、混合物を1時間撹拌した。次に、上で調製したDCM(5ml)中の3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(150mg、544μmol、当量:1.00)の溶液を滴下し、反応を17時間室温で進めた。次に、反応を、0℃で飽和NaHCO3(8ml)で注意深くクエンチし、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をNaHCO3及び食塩水で洗浄し、水相をCH2Cl2で再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の50%〜100%のEtOAc)により精製して、出発材料23mgに加えて、表題化合物96mgを白色の半固形物として得た。MS(ESI):291.0,293.0[M+H]+。
2−クロロ−4−[5−(4−クロロ−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
上で合成した1−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(90mg、310μmol、当量:1.00)をTHF(4ml)中に溶解して、無色の溶液を得た。0℃まで冷却後、(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(Et2O中の1M、1.08ml、1.08mmol、当量:3.5)を加え、反応混合物を10分間0℃で、次に1時間室温で撹拌したところ、TLCが、反応が完了したことを示した。反応を飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、NaHCO3で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中の30%〜100%のEtOAc)による精製し、ヘプタンでトリチュレートした後、最終的に表題化合物77mgを白色の固形物として得た。MS(ESI):342.0,343.9[M+H]+。
2−クロロ−4−[5−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
を、実施例77と同様だが、工程3において、(3,4−ジクロロフェニル)マグネシウムブロミドを(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):375.9,378.1,379.9[M+H]+。
(3−メトキシ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
を、実施例73と同様だが、工程1において、3−メトキシ−4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒドの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):317.1[M+H]+。
(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−(3−メトキシ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例79と同様だが、工程1において、5−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール(中間体1a’)を5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):331.1[M+H]+。
(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−(3−メトキシ−4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−メタノン
を、実施例79と同様だが、工程1において、5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b’)を5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):345.1[M+H]+。
4−[3−(1−エチル−プロピル)−3H−イミダゾール−4−カルボニル]−ベンゾニトリル
を、実施例2と同様だが、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに5−ブロモ−1−(1−エチル−プロピル)−1H−イミダゾール(中間体1f’)を用いて、一連の工程を開始して、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):268.2[M+H]+。
3−[3−(1−エチル−プロピル)−3H−イミダゾール−4−カルボニル]−ベンゾニトリル
を、実施例82と同様だが、工程1において、3−ホルミル−ベンゾニトリルを4−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに用いて、無色の油状物として調製した。MS(ESI):268.2[M+H]+。
[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
を、実施例1と同様だが、工程1において、(4−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。MS(ESI):302.2[M+H]+。
メチル−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
を、実施例84と同様だが、工程1において、(4−ホルミル−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを(4−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。前者のアルデヒドを、後者から、MeIでのアセトニトリル中Cs2CO3の存在下、周囲温度でのアルキル化により調製した。MS(ESI):316.1[M+H]+。
(4−メチルアミノ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン
上で調製したtert−ブチルメチル(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)カルバメート(0.218g、691μmol、当量:1.00)をDCM(3ml)中に溶解し、ジオキサン中のHCl(4M、2ml)を加え、反応を室温で更に2時間進めた。次に、混合物を飽和NaHCO3 5mLに注ぎ、DCM(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。最後に、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の5%〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物131mgを黄色の固形物として得た。MS(ESI):216.2[M+H]+。
N−メチル−N−[4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−ホルムアミド
10mLのナスフラスコにおいて、ギ酸(275mg、229μl、5.98mmol、当量:11)を無水酢酸(555mg、513μl、5.44mmol、当量:10)と合わせ、反応物を55℃で1.5時間加熱した(無色の溶液)。DCM(1ml)中に溶解した上で調製した(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルアミノ)フェニル)メタノン(0.117g、544μmol、当量:1.00)を室温で加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。これを、飽和NaHCO32mLに注いでクエンチし、DCM(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中の5%〜10%のMeOH)の精製により、最終的に、表題生成物109mgを白色の固形物として得た。MS(ESI):244.2[M+H]+。
[4−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
を、実施例85と同様だが、出発成分として5−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール(中間体1a’)を5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。MS(ESI):330.2[M+H]+。
N−[4−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−N−メチル−ホルムアミド
を、実施例87と同様だが、出発成分として5−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール(中間体1a’)を5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに用いて、白色の固形物として合成した。MS(ESI):258.2[M+H]+。
(4−クロロ−フェニル)−[3−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
を、実施例77と同様だが、4−アミノ−2−クロロベンゾニトリルの代わりに4−クロロ−フェニルアミンを用いて、一連の工程を開始して、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):317.0,319.0[M+H]+。
[3−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
を、実施例90と同様だが、工程3において、(3,4−ジクロロフェニル)マグネシウムブロミドを(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):351.0,353.1,355.0[M+H]+。
(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−[3−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
を、実施例90と同様だが、工程3において、(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドを(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):335.0,337.0[M+H]+。
N−[4−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボニル)−フェニル]−N−メチル−ホルムアミド
を、実施例87と同様だが、出発成分として5−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾール(中間体1b’)を5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに用いて、黄色の油状物として合成した。MS(ESI):272.3[M+H]+。
4−[5−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
を、実施例92と同様だが、4−クロロ−フェニルアミンの代わりに4−アミノ−ベンゾニトリルを用いて、一連の工程を開始して、白色の固形物として調製した。MS(ESI):326.2,328.0[M+H]+。
4−[5−(4−クロロ−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
を、実施例94と同様だが、工程3において、(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミドを(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):308.1,310.2[M+H]+。
4−[5−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
を、実施例94と同様だが、工程3において、(3,4−ジクロロフェニル)−マグネシウムブロミドを(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の固形物として調製した。MS(ESI):342.0,344.0[M+H]+。
[3−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メタノン
を、実施例92と同様だが、工程3において、(3,4−ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミドを(4−クロロ−3−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドの代わりに用いて、白色の半固形物として調製した。MS(ESI):319.0,321.1[M+H]+。
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (35)
- 式(I)
(式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリール(ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、R5、R6、及びR7で置換されている)であり;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキルであり;
R4は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、又はヒドロキシアルキル(ここで、置換アミノは、R8及びR9で置換されている)であるか;
又はR3とR4は一緒に、−CH2−CH2−C(O)−N(CH3)−、又は−CH=CH−S−を形成し;
R5、R6、及びR7は、H、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択され;
R8は、アルキル、シクロアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり;
R9は、H、アルキル、又はシクロアルキルである;
但し、
R2、R3、及びR4の少なくとも1つは、Hと異なり、そして、
以下の化合物を除く:
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS213389−81−2]、
2−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]−メタノン [CAS222978−28−1]、
4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]−ベンゾニトリル [CAS443920−37−4]、
2−ブロモ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]−ベンゾニトリル [CAS371765−82−1]、
(4−クロロフェニル)[1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−メタノン [CAS280143−24−0]、
(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)−メタノン [CAS192187−41−0]、
[4−(1−メチルエチル)フェニル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS1227383−33−6]、
(4−エチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS1227383−32−5]、
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−メチルフェニル)−メタノン [CAS1227383−30−3]、
(4−クロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS1227383−28−9]、
(4−クロロ−3−メチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン [CAS1118761−69−5]、
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン [CAS1050749−75−1]、
(4−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS1283718−66−0]、
(2−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS491867−48−2]、
(3−ブロモフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン [CAS942836−16−0]、
5−(2−メチルベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール、
5−(2−クロロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)イミダゾール、
(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン、
(1−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン、
(1−iso−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン、
(1−メトキシエチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン、
(1−メトキシプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン、
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン、及び
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[3−(トリフルオロメチルフェニル)]メタノン)
の化合物、又は医薬的に許容される塩。 - R1が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換アリール(ここで、置換アリールは、R5、R6、及びR7で置換されている)である、請求項1記載の化合物。
- R1が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換フェニル(ここで、置換フェニルは、R5、R6、及びR7で置換されている)である、請求項1及び2のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又は置換フェニル(ここで、置換フェニルは、ハロゲン及びシアノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、クロロフェニル、シアノフェニル、又はクロロシアノフェニルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、アルキル、又は置換アリール(ここで、置換アリールが、R5、R6、及びR7で置換されている)である、請求項1及び2のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンタン−3−イル、又はシアノフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、H、又はハロゲンである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、H、クロロ、又はフルオロである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、H、ハロゲン、シアノ、又はアルコキシである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、H、クロロ、フルオロ、シアノ、又はメトキシである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、H、クロロ、又はメトキシである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、H、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、又はアルキルスルホニル(ここで、置換アミノは、R8、及びR9で置換されている)である、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、又はアルキルスルファニル(ここで、置換アミノは、R8、及びR9で置換されている)である、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、ハロゲン、シアノ、置換アミノ、又はアルキルスルファニル(ここで、置換アミノは、ホルミル、及びアルキルで置換されている)である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- R3とR4が一緒に、−CH2−CH2−C(O)−N(CH3)−、又は−CH=CH−S−を形成する、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R3とR4が一緒に、−CH2−CH2−C(O)−N(CH3)−を形成する、請求項1〜10、及び17のいずれか1項記載の化合物。
- R5、R6、及びR7が、H、ハロゲン、又はシアノから独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- R5、R6、及びR7が、H、ハロゲン、又はシアノから独立して選択される、請求項1〜3、6、及び8〜19のいずれか1項記載の化合物。
- R5、R6、及びR7が、H又はシアノから独立して選択される、請求項1〜3、6、及び8〜20のいずれか1項記載の化合物。
- R8が、アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルである、請求項1〜15、及び19〜21のいずれか1項記載の化合物。
- R8がホルミルである、請求項1〜15、及び19〜22のいずれか1項記載の化合物。
- R9が、H又はアルキルである、請求項1〜15、及び19〜23のいずれか1項記載の化合物。
- R9がアルキルである、請求項1〜15、及び19〜24のいずれか1項記載の化合物。
- R9がメチルである、請求項1〜15、及び19〜25のいずれか1項記載の化合物。
- (3,4−ジクロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−メトキシフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
3−フルオロ−4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(2,4−ジクロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3,4−ジクロロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3,4−ジクロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン;
4−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(4−クロロフェニル)(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
1−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
6−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
6−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−クロロフェニル)メタノン;
(4−エチニルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−tert−ブチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−tert−ブチルフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
3−(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−クロロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルスルホニル)フェニル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−エチニルフェニル)メタノン;
2−クロロ−4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−(エチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−(エチルスルホニル)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(4−エチニルフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)アセトアミド;
3−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
N−(4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
5−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−2−フルオロベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
5−(1−sec−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−2−フルオロベンゾニトリル;
5−(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−2−フルオロベンゾニトリル;
N−(4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
(4−ブロモフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(エチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(エチルチオ)フェニル)メタノン;
(4−エチルスルファニル−フェニル)−(3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
(4−ブロモフェニル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
2−クロロ−4−(5−(4−クロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メタノン;
4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
3−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
tert−ブチル 4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニルカルバメート;
tert−ブチル メチル(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)カルバメート;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルアミノ)フェニル)メタノン;
N−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)ホルムアミド;
tert−ブチル 4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル(メチル)カルバメート;
N−(4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルホルムアミド;
(4−クロロフェニル)(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)(3,4−ジクロロフェニル)メタノン;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−(4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルホルムアミド;
4−(5−(4−クロロ−3−フルオロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
4−(5−(4−クロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
4−(5−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
[3−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メタノン;
及びその医薬的に許容される塩
から選択される、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。 - (3,4−ジクロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
1−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
6−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)−1−メチル−3,4−ジドヒドロキノリン−2(1H)−オン;
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−(メチルチオ)フェニル)メタノン;
2−クロロ−4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン;
4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ベンゾニトリル;
N−(4−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)フェニル)−N−メチルホルムアミド;
4−(5−(4−クロロベンゾイル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル;
及びその医薬的に許容される塩
から選択される、請求項1〜27のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物;(4−クロロフェニル)[1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−メタノン、(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)−メタノン、[4−(1−メチルエチル)フェニル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(4−エチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−メチルフェニル)−メタノン、(4−クロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(4−クロロ−3−メチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、(4−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(2−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン及び(3−ブロモフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノンから選択される化合物;又は、その医薬的に許容される塩;と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 化合物が、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項30記載の医薬組成物。
- 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、若しくはクッシング症候群の処置又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物;(4−クロロフェニル)[1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−メタノン、(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)−メタノン、[4−(1−メチルエチル)フェニル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(4−エチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−メチルフェニル)−メタノン、(4−クロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(4−クロロ−3−メチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、(4−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(2−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン及び(3−ブロモフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノンから選択される化合物;又は、その医薬的に許容される塩の使用。
- 化合物が、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物である、請求項32記載の使用。
- 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症、若しくはクッシング症候群を処置又は予防するための医薬組成物であって、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物;(4−クロロフェニル)[1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−メタノン、(1−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)−メタノン、[4−(1−メチルエチル)フェニル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(4−エチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−メチルフェニル)−メタノン、(4−クロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(4−クロロ−3−メチルフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、(4−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン、(2−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン及び(3−ブロモフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノンから選択される化合物;又は、その医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 化合物が、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項34記載の医薬組成物。
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