JP2003513961A - シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤である５−アリール−１ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物とそれを含む医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は下記の式で表される５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物に関する： 【化１】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書中に示したものと同様である。これらの化合物はＣＯＸ−２の有効で選択的な阻害剤である。本発明は、さらに、これらの化合物を含有する医薬品組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物、それの調製
方法、及びそれを含有する医薬品組成物に関する。

【０００２】 発明の背景 非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アラキドン酸のプロスタグランジン
への変換を介在するプロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）の阻害を通し
てその効果の大部分を発揮する。このプロセスの最初の関与段階はアラキドン酸
のＰＧＥ_２への酸化的環化で、続いて第２の別個の結合部でＰＧＨ_２への過酸化
物の還元が起こる。ＰＧＨＳは一般にはシクロオキシゲナーゼ又はＣＯＸとして
知られているが、２つの異性体型として存在し、それぞれに別個の生理学的な役
割がある（Ｈｌａ，Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ．１９９２，８９，７３８４；Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，２１４３８；Ｈｅｒｓｃｈｍａｎ
，Ｈ．Ｒ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．１９９４，１３，
２４１）。１つめの異性体型、ＣＯＸ−１は様々な組織内で作られ、腎臓の血流
や胃の細胞保護などの通常の生理学的機能の維持に重要だと考えられている。２
つめの異性体型、ＣＯＸ−２は様々な炎症性刺激に誘発されるもので、炎症に帰
着するプロスタグランジンの大量生産の大きな原因となると思われる（Ｍａｓｆ
ｅｒｒｅｒ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ．１９９４，９１，３２２８；Ｖａｎｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９４，９１，２０４６）。

【０００３】 ＷＯ９５／１５３１８、ＷＯ９５／１５３１６、ＵＳ５４３４１７８、ＵＳ５
４６６８２３、ＵＳ５５０４２１５、ＵＳ５５０８４２６及びＵＳ５５１０４９
６にはｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏでの活性を有する１，５−ジアリール
−ピラゾールについて開示されている。

【０００４】 化合物（ａ）などの１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類に
公知の抗炎症剤には及ばないが、中程度のＣｏｘ−２阻害活性と抗炎症効能を有
しているものがあることがＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ １
１９，３４９−３５３（１９９８）に記載されている。

【０００５】

【化２】

【０００６】 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５（６），９８７−９９５（１９９７）に
報告された、化合物（ｂ）などの３−シアノ−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾールはシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−
２の弱く、選択性のない阻害剤である。

【０００７】

【化３】

【０００８】 ５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物は、シクロオキシゲナー
ゼ−２の驚くほど著しく選択的で強力な阻害剤であることがわかっている。

【０００９】 本発明の１つの目的は強力かつ、選択的なＣＯＸ−２阻害活性を持つ５−アリー
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物を提供することである。

【００１０】 本発明の５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物は下記の一般式
（Ｉ）で表される。

【００１１】

【化４】

【００１２】 式中： Ｒ^１は水素；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；又は（Ｃ _１ −Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（
Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
アミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルチオ
カルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）
アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ_１
−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノから
なる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェ
ニルであり； Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル；フェニル、又
は、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキ
シル、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ₄）
アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アル
キルチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ
_１−Ｃ₄）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル
、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシ
アノからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任
意に置換されたフェニル（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル；又は複素環式芳香族基であり
； Ｒ^３は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル；アミノ；
モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカ
ルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６ ）カルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシチオカルボニルアミノ；ニトロ
；又はシアノであり； Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルチオカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルコキシチオカルボニルアミノ； 又はその医薬上許容される塩である。

【００１３】 「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」又は「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」という用語は、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は、ヘキシル基な
どの１〜４個（後者は６個）の炭素原子を持っている直鎖状若しくは分岐した炭
化水素鎖を意味するものとして理解される。

【００１４】 「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシル」又は「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル」という用
語は、ＯＲ基、Ｒが上記で定義したような（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、を意味するものとして理解される。

【００１５】 「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」という用語は、例えば、ト
リフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチ
ル基、クロロメチル基、若しくはブロモメチル基などの、１〜７個の水素原子が
１〜７個のハロゲン原子によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）若しくは（Ｃ_１−Ｃ _６ ）アルキル又はアミノ基を意味するものとして理解される。

【００１６】 「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、又は、フッ素原子を意味する
ものとして理解される。

【００１７】 「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又
はシクロオクチル基などの３〜８個の炭素原子を持った飽和単環式炭化水素を意
味するものとして理解される。

【００１８】 「複素環式芳香族基」という用語は、例えば、ピリジニル基、ピリダジニル基、
ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル
基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イン
ドリル基若しくはインダゾリル基などのＮ、Ｓ及びＯから選択される１つ若しく
は２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員単環式複素環、又は、９若しくは
１０員二環式芳香族複素環のことを意味する。

【００１９】 式（Ｉ）で表される化合物は，以下のものが好ましい； Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はフェ
ニルであり； Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
アミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスル
ホニル、及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ若しくは複数の置
換基によって任意に置換されたフェニル；ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキ
ル及び（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシルからなる群より選択される１つ若しくは複数
の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
；又は１つ若しくは２つの窒素、硫黄及び／若しくは酸素原子を含む５−若しく
は６員単環式芳香族複素環であり； Ｒ^３は、水素又はハロゲンであり； Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ又
はアミノである。

【００２０】 式（Ｉ）の化合物のＲ^１は、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、又は、トリフルオロメチ
ルなどのハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルであることが特に好ましい。

【００２１】 また、式（Ｉ）の化合物のＲ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ_１
−Ｃ₄）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルアミノ
、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル
及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ又は複数の置換基によって
任意に置換されるフェニルであることが特に好ましい。

【００２２】 さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ^３は水素であり、Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
又はアミノであることが特に好ましい。

【００２３】 下記の化合物は特に有用である； １−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３
−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル
−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−アミノスルホニル−フェニル）−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。

【００２４】 式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、 （ｉ）例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩な
どのアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、及び、医薬的に許容できる４級アン
モニウムイオン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミンなどの有機アミンの塩など、酸性基を含む式（Ｉ）の化合
物の塩； （ｉｉ）例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、 又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸
などの有機カルボン酸の塩などの、塩基性基を含む式（Ｉ）の化合物の塩； で、無毒の塩である。

【００２５】 式（Ｉ）の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に関わ
る症候群、風邪、ｌｏｗ ｂａｃｋ、肩凝り、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、
過労、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ関節炎などの関節炎、変形性関節疾患
（骨関節症）、痛風、強直性脊椎炎、腱炎、滑液包炎、火傷、けが、特に外科的
若しくは歯科的処置後のような様々な疾患の痛み、熱及び炎症の緩和に有効であ
る。さらに、そのような化合物は細胞の腫瘍変換や腫瘍転移の増大を阻害するこ
とができ、それによって家族性のポリポシスや癌(大腸、肺、食道、胃癌等)の治
療に用いることができる。また、式（Ｉ）の化合物は、若年性・老人性痴呆症な
どの痴呆、特にアルツハイマー病に伴う痴呆(つまりアルツハイマー性痴呆)の治
療に役立つ。また、式（Ｉ）の化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害す
ることによりプロスタノイドに誘発される平滑筋の収縮を阻害するので、月経困
難症、早産および喘息の治療に利用できる。

【００２６】 その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害活性及び／又はシクロオ
キシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する選択性によって、
特にそのような非ステロイド抗炎症薬が、消化器官潰瘍、胃炎、局所の腸炎、潰
瘍化した大腸炎、憩室炎や何度も繰り返す胃腸の病変；ＧＩ ブリーディング、
低プロトロンビン血症、血友病又は他の出血を伴う疾患などの貧血などの凝析障
害（減少した若しくは損傷した血小板機能に関するものが挙げられる）；腎臓病
(例えば腎臓機能障害)などを患っている患者；外科的若しくは抗凝血処置をとっ
ていない患者；NSAIDに誘導された喘息を生じやすい患者に治療上望ましくない
場合、式（Ｉ）の化合物は、通常の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)の代替物とし
ての有用性が証明される。

【００２７】 従って、本発明のもう一つの目的は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患、特にNSAI
Dを用いる治療が可能な疾患、及び、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的
に阻害する薬剤によって好適に治療される疾患の治療を目的とする治療薬製造に
おける、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。

【００２８】 さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を治療上有効
量投与することからなる、上記シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療法に関する
。

【００２９】 このようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかの治療のために、式（Ｉ）
の化合物は、例えば、経口的に、局所的に吸入噴霧によって、又は従来の無毒な
医薬上許容される基材、補助剤若しくは媒体を含む投薬単位で直腸からなど非経
口的に投与することができる。これらの投与形態は例示であって、式（Ｉ）の化
合物を投与するための別の製剤技術が、当業者たちによって開発されるかもしれ
ない。本明細書で使用した非経口的という用語は皮下注射、静脈注射、筋肉注射
、胸骨内注射又は注入技術などを含む。式（Ｉ）の化合物は、人間の治療の他、
マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の治療にも役立つ。

【００３０】 本発明のさらなる目的は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容
される塩を、活性成分として含む医薬品組成物に関する。

【００３１】 活性成分を含む医薬品組成物は経口使用に適した形態を取っている、例えば、錠
剤、トローチ、薬用錠剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉体若しくは顆
粒、乳化物、硬質若しくは軟質のゼラチンカプセル、シロップ、又はエリクシル
などが挙げられる。経口使用のための組成物は、技術上知られた何らかの医薬品
組成物の製造方法で調整することができる。また、このような組成物は、薬剤的
に上質で好ましい製品を提供するために、甘味料、風味添加剤、着色剤及び保護
剤からなる群より選択される１つ又は複数の添加剤を含有していてもよい。錠剤
は、錠剤の製造に適した無毒の医薬上許容される賦形剤とともに混合した活性成
分からなる。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤
；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；例えば、
スターチ、ゼラチン、又は、アカシアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、又は、タルクなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は被覆されてい
なくてもいいし、胃腸管での崩壊、吸収を遅らせて長時間にわたって作用を持続
させるために公知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グ
リセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いてもよい。また、
錠剤は、放出をコントロールするために、浸透性治療用錠剤をつくるためのＵ．
Ｓ．特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記
載されている方法によって被覆することができる。

【００３２】 また、経口使用のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
、カオリンなどの不活性固形希釈剤とともに混合されている硬質ゼラチンカプセ
ル、又は活性成分が水若しくはピーナッツオイル、流動パラフィン、オリーブオ
イルなどの油性溶媒とともに混合されている軟質ゼラチンカプセルであってもよ
い。

【００３３】 水性懸濁剤には、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合した活性成分が
含まれている。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの懸
濁剤；例えばレシチンを含む天然リン脂質などの分散剤若しくは湿潤剤、又は、
ポリオキシエチレンステアリン酸などの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合
生成物、又は、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコー
ルとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオ
キシエチレンソルビトールなどのヘキシトール由来の部分的なエステルとエチレ
ンオキサイドとの縮合生成物、又は、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソ
ルビタンなどのヘキシトール無水物由来の部分的なエステルとエチレンオキサイ
ドとの縮合生成物が挙げられる。上記水性懸濁剤は、エチル又はｎ−プロピル、
ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存料、着色剤、風味添加剤、及び、スクロ
ース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味料を含有していてもよい。

【００３４】 油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油等の植物油中又は
流動パラフィンなどの鉱物油中で、活性成分を懸濁させることによって製剤化さ
れる。上記油性懸濁剤はビーズワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコール
などの増粘剤を含有していてもよい。好ましい経口製品を提供するために、上記
に示したような甘味料、及び風味添加剤を添加してもよい。これらの組成物はア
スコルビン酸などの抗酸化剤を加えることで保護できる。

【００３５】 水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉体と顆粒は、分散剤又は湿
潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の保存料とともに混合した活性成分を付与する。
適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上述したもので例示される。追加
の賦形剤は、例えば、甘味料、風味添加剤、着色剤を与えてもよい。

【００３６】 また、本発明の医薬品組成物は、オイル−イン−ウォーター型乳化物の形態であ
ってもよい。油層としてはオリーブ油や落花生油などの植物油、流動パラフィン
などの鉱物油、又はこれらの混合物が挙げられる。適した乳化剤としては、例え
ば、大豆、レシチン、及び、モノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水
物と脂肪酸由来のエステル又はその部分的なエステルなどの天然リン脂質、並び
に上記部分的なエステル類とモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど
のエチレンオキサイドとの縮合生成物が挙げられる。また、乳化物は甘味料及び
風味添加剤を含有していてもよい。

【００３７】 シロップとエリクシルは、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビ
トール又はスクロース等の甘味料とともに製剤化できる。また、このような製剤
は、粘滑剤や保護剤、風味添加剤、及び、着色剤を含有していてもよい。

【００３８】 上記医薬品組成物は、滅菌した注射可能な水溶性又は油性の懸濁剤の形態であっ
てもよい。この懸濁剤は、上述した、使用に適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤
を用いて、公知の技術によって製剤化される。上記滅菌した注射可能な調剤は、
例えば、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒で非経口的に許容できる希釈剤
若しくは溶剤の、滅菌した注射可能な溶液又は懸濁剤である。使用できる媒体及
び溶剤としては、水、リンガー液、等浸透圧の塩化ナトリウム溶液が挙げられる
。さらに、滅菌固定油は、一般的に溶剤又は懸濁溶媒として用いられる。この目
的のために、合成のモノ−又はジグリセリドなどのマイルドな固定油のいずれか
を用いることができる。さらに、注射可能物質の調製において、オレイン酸など
の脂肪酸の使用が認められる。

【００３９】 また、式（Ｉ）の化合物は、活性成分を直腸に投与するために、座薬の形態で投
与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体で、直腸の温度では液体なの
で直腸で溶けて、活性成分を放出するであろう適した刺激性のない賦形剤と活性
成分とを混合することで調製できる。このような原料としては、例えば、ココア
バターやポリエチレングリコールなどがある。

【００４０】 局所的な使用のためには、式（Ｉ）の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶
液、又は、懸濁剤などが用いられる（この局所的な用途には、歯磨き、うがいを
することも含まれる）。

【００４１】 前述の症状の治療には、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の
投薬量が有効である、又は、１日あたり患者１人に対し、約０．５ｍｇ〜約７ｇ
でもよい。例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物、
又は、１日あたり患者１人に対し、約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ、好ましくは１日
あたり患者１人に対し、２．５ｍｇ〜１ｇの投与により炎症は効果的に治療でき
る。

【００４２】 １回の投薬形態を製造するための基材原料と混合させる活性成分の量は、治療さ
れる対象と投与の個々の形態によって変わってくる。例えば、ヒトでの経口投与
を目的とした処方中には、全組成物中の約５〜約９５重量％に変えてもよい適切
で都合のよい量の基材原料と、０．５ｍｇ〜５ｇの活性成分が調合されている。
投薬単位の形態は、通常約１ｍｇ〜１０００ｍｇの間で、一般的には２５ｍｇ、
５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６
００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの活性成分を含んでいる。

【００４３】 しかしながら、ある個々の患者に対する投薬量は、年齢、体重、通常の健康状態
、性別、食習慣、投与期間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、治療を受け
ている個々の疾患の重度を含む様々な要因に依存していると理解されたい。

【００４４】 本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。化合物は下記に示した
反応スキームＩ、ＩＩ、及び、ＩＩＩ中の順序にしたがって調製できる。

【００４５】

【化５】

【００４６】 スキームＩにおいて、式１のアミド誘導体が開始物質になりえる。上記アミド誘
導体は文献に報告されている方法で対応するカルボン酸から調製できる（例えば
、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ｃｏｌ Ｉ，１５３参照）。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１
９（１９８０）に記載されているような、それらとＮ，Ｎ−ジメチル−アミドジ
メチルアセタ−ルとの縮合物は、Ｎ^２−アシル−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルアミジン
５に変換する。極性溶剤（例えばメタノール、エタノールなど）中の誘導体５と
ヒドラジンの縮合物から１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物９が得られる。
ヒドラジンの塩酸塩を用いる場合は、有機塩基を１等量加える。ヒドラジンはお
もに市販されているものか、対応するアミンから従来当業者に知られている方法
で調製されたものである（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ，１９８５）。不活性溶剤（例えば
クロロホルム等）中でＭＣＰＢＡ２等量を用いて酸化することによって、１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール化合物Ｉａが得られる。

【００４７】 スキームＩＩにおいて、アルキルイミデート２又はその塩が開始物質になりえる
。トリエチルアミンなどの有機塩基存在下でのベンゾイルクロライド４とアルキ
ルイミデートの反応によってＮ−アシルイミデート６が得られる。このような方
法はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４８３（１９８３）に記載されている。反応はメチレ
ンクロライド、クロロホルム、又は、トルエン等の無極性溶剤中で、室温で行な
われる。１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物９が得られるヒドラジンとＮ−
アシルイミデート６との環化反応は、メチレンクロライド等の無極性溶剤中で、
触媒を用いず室温で行なわれる。ヒドラジンの塩酸塩を用いる場合は、有機塩基
（トリエチルアミンなど）を１等量加える。スキームＩと同様の酸化反応によっ
て、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物Ｉａが得られる。

【００４８】 スキームＩＩＩにおいて、アミジン誘導体３又はその塩が開始物質になり得る。
それらは市販されているものであってもよいし、文献に記載されている方法で調
製されたものであってもよい（Ｇ．Ｖ．ＢＯＹＤ，ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｍｉｄａｔｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，ｖｏｌ
２，ｃｈａｐｔｅｒ ７，３３９，１９９１）。アミジン誘導体３とヒドラジン
との反応を極性溶剤（例えば、メタノールやエタノール）中で室温で行い、アミ
ドラゾン７を得た。ピリジン等の有機塩基存在下での塩化ベンゾイル４とアミド
ラゾン７の縮合反応によって、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物９が得ら
れる。反応は、ジオキサン等の無極性溶剤中の還流温度条件下で行なわれるのが
好ましい。スキームＩと同様の酸化工程により、１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル化合物Ｉａが得られる。

【００４９】 塩基とトリエチルボランを用いてアリールメチルスルホンＩａを処理することに
より、対応する転位したスルホン酸が得られ、酸化をともなうアミノ化反応時に
アリールスルホンアミドＩｂに変換される。このような方法はＨ．Ｃｈｕａｎｇ
，Ｅ．Ｊ．ＲｅｉｎｈａｒｄとＤ．Ｂ．Ｒｅｉｔｚ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（３９），７２０１−７２０４，（１９９４）に記載され
ている。上記アリールメチルスルホンＩａは若干過剰なエチルマグネシウムクロ
ライド等の塩基を用いて、ＴＨＦ等の不活性溶剤中、低温条件下（例えば、０℃
）で脱プロトン化され、そして数時間還流温度条件下でトリエチルボランを用い
て処理する。室温でヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて処理することに
より、アリールスルホンアミドＩｂが得られる。

【００５０】 上記スルホンアミドＩｂを、酢酸中でアセチルクロライドを用いて処理すること
により、アシルスルホンアミドＩｃが得られる。

【００５１】 次に本発明を以下の実施例及び試験を掲げて説明する。

【００５２】実施例１ １−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチ
ルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ａ）エチルＮ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−アセトアミデート 氷冷下で攪拌されたエチルアセトアミド塩酸塩(８０ｇ，０．６５ｍｏｌ)とトリ
エチルアミン(１７５ｍｌ，１．２４ｍｏｌ)のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍｌ）懸
濁液に、４−メチルチオ−ベンゾイルクロライド（１１０ｇ，０．５９１ｍｏｌ
）（ｉｎ ｓｉｔｕで４−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの）のＣＨ_２ Ｃｌ_２溶液を滴下して加えた。それから反応混合液を室温にて一晩攪拌した。有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。結
果として得られた残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの８／２混合溶媒を溶離液とし
て用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、非晶質固体（９２ｇ，６５％
）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．
９８（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ
），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，２Ｈ）．

【００５３】 ｂ）１−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−
メチルチオ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール エチルＮ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−アセトアミデート（５ｇ，２１．
０９ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−メチル）−フェニルヒドラジン塩酸塩（４
．５ｇ，２３．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ，２５．３１
ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液を室温にて１．５時間攪拌した。有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。結果
として得られた残渣を、トルエン／酢酸エチルの８／２混合溶媒を溶離液として
用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、茶色の油状物（６．４ｇ）を得
た。それをジイソプロピルエーテルにより結晶化を行うと黄橙色の粉末（３．６
ｇ，５２％）が生じた。 ｍ．ｐ．１００℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２
．５０（ｓ，３Ｈ），７．０−７．５（ｍ，７Ｈ）．

【００５４】 ｃ）１−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−
メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−メ
チルチオ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．６ｇ，１０．９
ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（４０ｍｌ）溶液に、２等量のＭＣＰＢＡ（６．３ｇ，
２１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は室温にて０．５時間攪拌され、次いで
ヒドロ亜硫酸ナトリウムを加え、得られた混合液を水酸化ナトリウムで中和した
。有機層を分離し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧化で
蒸発させ、淡黄色の油状物（３．５ｇ）を得た。エタノールで結晶化すると、白
色固体（２．２ｇ，５６％）が生成した。 ｍ．ｐ．１５６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），
３．１（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５
（ｄｄ，１Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）． 後述する化合物は、（３−クロロ−４−メチル）−フェニルヒドラジン塩酸塩を
以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例１と同様の方法を用いること
により得られた： −４−フルオロ−フェニルヒドラジン −４−クロロ−フェニルヒドラジン −４−メチル−フェニルヒドラジン −フェニルヒドラジン −２−クロロ−フェニルヒドラジン −３−クロロ−フェニルヒドラジン −４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルヒドラジン −４−ブロモ−フェニルヒドラジン −４−メトキシ−フェニルヒドラジン −２，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン −４−ニトロ−フェニルヒドラジン −３，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン −３，４−ジメトキシ−フェニルヒドラジン −４−ジメチルアミノ−フェニルヒドラジン

【００５５】実施例２ １−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル
−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７
．０５−７．４（ｍ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ） ＭＨ＋＝３３２．

【００５６】実施例３ １−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７
．３０ａｎｄ７．４５（ＡＢ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ） ＭＨ＋＝３４８．

【００５７】実施例４ ３−メチル−１−（４−メチル−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１７６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．
０５（ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．

【００５８】実施例５ ３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１４６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７
．２５−７．５（ｍ，５Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．

【００５９】実施例６ １−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１７０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７
．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．

【００６０】実施例７ １−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１３０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７
．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５
（ＡＢ，２Ｈ）．

【００６１】実施例８ １−（４−ｔｅｒ−ブチル−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフ
ォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１４２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３５（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），
３．１（ｓ，３Ｈ），７．２５ａｎｄ７．４５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ
７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００６２】実施例９ １−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７
．２０ａｎｄ７．６０（ＡＢ，４Ｈ），７．７０ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）
．

【００６３】実施例１０ １−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル
−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１２８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３
．８５（ｓ，３Ｈ），６．９５ａｎｄ７．２５（ＡＢ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７
．９（ＡＢ，４Ｈ）．

【００６４】実施例１１ １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフ
ォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１６０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），６
．９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７ａｎｄ
７．９（ＡＢ，４Ｈ）．

【００６５】実施例１２ ３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１−（４−ニトロ−
フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７
．５５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．３０（
ｄ，２Ｈ）．

【００６６】実施例１３ １−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフ
ォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１９４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．
０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００６７】実施例１４ １−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフ
ォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：２．４０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
，３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７（ｄ
，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００６８】実施例１５ １−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフ
ォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．２００℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），
３．０（ｓ，６Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．１５（２ｄ，４Ｈ），７．４
５（ｄ，２Ｈ）．

【００６９】実施例１６ １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ａ）メチル Ｎ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−ベンズアミデート 氷冷下で攪拌されたメチルベンズアミド塩酸塩（５．８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ
）とトリエチルアミン（９ｍｌ，６２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ
）懸濁液に、４−メチルチオ−ベンゾイルクロライド（５．８ｇ，３０．７ｍｍ
ｏｌ）（ｉｎ ｓｉｔｕで４−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの）の ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．８ｍｌ）溶液を滴下して加えた。次いで反応混合液を室温に
て攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を
蒸発させた。結果として得られた残渣を、トルエンを溶離液としてシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、非晶質固体（５００ｍｇ，５％）を得た。得られた
化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：２．５（ｓ，３Ｈ），４（ｓ，３Ｈ），７．３
−７．６（ｍ，７Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．

【００７０】 ｂ）１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−
フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール メチルＮ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−ベンズアミデート （５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ）−フェニルヒドラジン塩酸
塩（３４５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．
１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）溶液を１．５時間室温で攪拌した。
有機層をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下で溶媒を蒸発させた。得られた黄色固体をトルエンを用いて粉砕し、白色固
体（１３０ｍｇ，２０％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．５（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．６５（ｍ，
１１Ｈ），８．２５（ｄｄ，２Ｈ）．

【００７１】 ｃ）１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−フ
ェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の
ＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）溶液に２等量のＭＣＰＢＡ（２００ｍｇ，６．８８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合液を室温で２日間攪拌し、それからヒドロ亜硫酸ナトリ
ウムを加え、得られた混合液を濃水酸化ナトリウムで中和した。クロロホルムで
抽出した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧化で蒸発さ
せ、エタノールで結晶化すると、白色固体（５０ｍｇ，３６％）が生成した。 ｍ．ｐ．１７０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．１（ｓ，３Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，７
Ｈ），７．８ａｎｄ８．０（ＡＢ，４Ｈ），８．１５−８．３０（ｍ，２Ｈ）．

【００７２】実施例１７ １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ａ）Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン ４−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２７．８４ｇ，１５９．４ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロアセトアミジン（２５ｇ，２２３．２ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（２２．１２ｍｌ，１５９．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍｌ
）の混合液を窒素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、化合した有機層を水と
飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とした）で精製し、茶色の油状物（３５ｇ
，９４％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した
。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｂｓ，２Ｈ）
，６．１（ｂｓ，１Ｈ），６．７ａｎｄ７．０（ＡＢ，４Ｈ）．

【００７３】 ｂ）１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３
−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン （３５ｇ，０．１５ｍｏｌ）とピリジン（１１．６ｍｌ）のジオキサン（３６０
ｍｌ）溶液に４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド（２６．６ｇ，０
．１４２ｍｏｌ）（ｉｎ ｓｉｔｕで４−メチルチオ−安息香酸から調製された
もの）のジオキサン（１２０ｍｌ）溶液を加えた。次いで反応混合液を加熱して
一晩還流させた。ジオキサンを蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解させ
、有機層を水、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とした）で精製し、無色の油状物（３０．９ｇ，６５
％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），
７．１ａｎｄ７．５（ＡＢ，４Ｈ），７．３ａｎｄ７．４（ＡＢ，４Ｈ）．

【００７４】 ｃ）１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニ
ル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３０ｇ，０．０８ｍｏｌ
）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３２０ｍｌ）溶液にＭＣＰＢＡ（４７．２ｇ，０．１６ｍｏ
ｌ）を分割して加えた。反応混合液を１．５時間室温で攪拌し、０〜５℃に冷却
し、次いでヒドロ亜硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）を温度が１８〜２０℃に
維持されるよう注意して加えた。３０％ＮａＯＨを加えることによりｐＨは８に
調節した。混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥して溶媒を蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（トルエン／酢酸エチル：８／２を溶離液とした）による精製とエタノー
ルから再結晶化することによって白色固体（２９．４２ｇ，９０％）が生成した
。 ｍ．ｐ．１５６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
，７．１ａｎｄ７．５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８．０（ＡＢ，４Ｈ） ＭＨ＋＝３９８．

【００７５】実施例１８ １−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ａ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン ４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩（７．１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、トリ
フルオロ−アセトアミジン（５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４
．５ｍｌ，３１．８ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合液を、室温で
一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽
和食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とした）で精製し、橙色の油状物（６．７ｇ
，５３％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した
。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．４５（ｂｓ，２Ｈ），６．２５（ｂｓ，１Ｈ
），６．９ａｎｄ７．３５−７．５５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００７６】 ｂ）１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン （６．７ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）とピリジン（２．１ｍｌ，２６．１ｍｍｏｌ）
のジオキサン（４０ｍｌ）溶液に４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライ
ド（５．９６ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）（ｉｎ ｓｉｔｕで４−メチルスルフォニ
ル−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を加えた。次
いで反応混合液を５時間加熱して還流させた。ジオキサンを蒸発させた後、残渣
をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で洗
浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣
をトルエン／ジオキサンの９５／５混合液を溶離液として用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体（２．８ｇ，２
６％）を得た。 ｍ．ｐ．１９８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２９（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ）
，７．７６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄｄ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ） ＭＨ＋＝４４６． 後述する化合物は、４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩を以下の物質にそれ
ぞれ置き換えること以外は実施例１８と同様の方法を用いることにより得られた
： −４−ニトロ−フェニルヒドラジン −４−フルオロ−フェニルヒドラジン −４−クロロ−フェニルヒドラジン −シクロヘキシルヒドラジン（Ｎ．Ｉ．Ｇｈａｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９８１，４６，５４１３に従って調製される） −３，４−ジメトキシ−フェニル−メチルヒドラジン

【００７７】実施例１９ １−（４−ニトロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），７．８５（ｔ，４Ｈ）
，８．０５（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ）．

【００７８】実施例２０ １−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．２３０−２３２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２７（ｓ，３Ｈ），７．４（ｔ，２Ｈ），
７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．８ａｎｄ８．０（ＡＢ，４Ｈ）．

【００７９】実施例２１ １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１９０−１９２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３（ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７
．８ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００８０】実施例２２ １−（シクロヘキシル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１３６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．１５−２．５（ｍ，１０Ｈ），３．３（ｓ
，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），８ａｎｄ８．１５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００８１】実施例２３ １−（３，４−ジメトキシ−フェニル−メチル）−５−（４−メチルスルフォニ
ル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１４２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），５
．５（ｓ，２Ｈ），６．９ａｎｄ７．１（ＡＢ，４Ｈ），８ａｎｄ８．１（ＡＢ
，４Ｈ）． 後述する化合物は、４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライドを２−クロ
ロ−４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライドに、４−ブロモ−フェニル
ヒドラジンを４−メトキシ−フェニルヒドラジンに置き換える以外は実施例１８
と同様の方法を用いることにより得られた。

【００８２】実施例２４ ５−（２−クロロ−４−メチルスルフォニル−フェニル）−１−（４−メトキシ
−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１４８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
，７ａｎｄ７．４（ＡＢ，４Ｈ），８−８．２（ｍ，３Ｈ）．

【００８３】実施例２５ １−（４−メチルスルフォニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォ
ニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）１−（４−アミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−ニトロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール （１．２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．８ｇ，１４．２７ｍｍｏｌ）、塩
化アンモニウム（０．８０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ），エタノール（２５ｍｌ）及
び水（１３ｍｌ）の混合液を１時間加熱して還流し、冷却して濾過した。ろ液を
水に注ぎ、酢酸エチルとジクロロメタン／メタノール溶液で抽出した。有機抽出
物は飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色粉末（
１ｇ，９１％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用
した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），５．７（ｂｓ，２Ｈ）
，６．６５ａｎｄ７．１８（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ）．

【００８４】 ｂ）１−（４−メチルスルフォニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスル
フォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール 氷冷下で攪拌された１−（４−アミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォ
ニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（１ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８７ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）懸濁液に、メタンスルフォニルクロライド（０
．２ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合液を室温に
て２時間攪拌した。ＴＬＣが開始物質の存在を示した。次いで０．４ｍｌのメタ
ンスルフォニルクロライドと１０ｍｇのＤＭＡＰを加え、反応混合液を２時間加
熱して還流した。再度０．４ｍｌのメタンスルフォニルクロライドと１０ｍｇの
ＤＭＡＰを加え、混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ＣＨ _２ Ｃｌ_２で抽出し、化合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒
を蒸発させて淡黄色粉末（１．１ｇ）を得た。粗生成物はジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルの混合液を用いて粉砕し、ベージュの固体（０．６５ｇ）が生
成した。次いで、この固体のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２／１）（６０ｍｌ）と１Ｎ
ＮａＯＨ（３．６ｍｌ）溶液を室温で０．２５時間攪拌した。溶媒の蒸発、酢酸
エチルの添加、１Ｎ ＨＣｌを用いた中和後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ペンタンからの結晶化とイソプロピルエー
テル／エタノールからの再結晶化により薄い桃色固体（０．３ｇ，２５％）を得
た。 ｍ．ｐ．１８８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．１５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）
，７．３５ａｎｄ７．５５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４
Ｈ） ＭＨ＋＝４６１．

【００８５】実施例２６ １，５−ジ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ａ）Ｎ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラ
ゾン ４−（メチルスルフォニル）−フェニルヒドラジン塩酸塩（１０．１ｇ，４４．
６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．６ｍｍｏｌ）、トリフル
オロアセトアミジン（２．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び
メタノール（４０ｍｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル：８／２を溶離液とした）で精製し、イソプロピルエーテルを用いて粉砕し
て固体（２．９ｇ，４６％）を得た。 ｍ．ｐ．１６４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．１（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｓ，２Ｈ），
７．０５ａｎｄ７．７（ＡＢ，４Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．

【００８６】 ｂ）１，５−ジ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール Ｎ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾ
ン（４．３ｇ，１５．２８ｍｍｏｌ）とピリジン（１．４ｍｌ，１６．８ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、４−メチルスルフォニル−ベンゾイルク
ロライド（４．３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）（ｉｎ ｓｉｔｕで４−メチルスルフ
ォニル−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を加えた
。次いで反応混合液を加熱して６時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌した。
反応混合物を濾過し、乾燥状態になるまで濃縮し、塩化メチレンと水の間に分配
させ、残渣を塩化メチレンで抽出し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水で
洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残
渣を、トルエン／ジオキサンの８／２混合液を溶離液として用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体（１．１ｇ，
２６％）を得た。 ｍ．ｐ．２１４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）
，７．８（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，２Ｈ），８．１
２（ｄｄ，２Ｈ） ＭＨ＋＝４４６． 後述する化合物は、４−メチルスルフォニル−フェニルヒドラジンを以下の物質
にそれぞれ置き換えること以外は実施例２６と同様の方法を用いることにより得
られた。 −３，４−ジメトキシ−フェニルヒドラジン −３，４−メチレンジオキシ−フェニルヒドラジン

【００８７】実施例２７ １−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェ
ニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１４０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８ａｎ
ｄ８（ＡＢ，４Ｈ）．

【００８８】実施例２８ １−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル
−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），
７．１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４
Ｈ）．

【００８９】実施例２９ １−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル
）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ，２５
．２ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ水溶液（７０ｍｌ）及び酢酸（７０ｍｌ）の混合
液を１２０℃で５．５時間加熱した。次いで、４８％ＨＢｒ（２０ｍｌ）及びＡ
ｃＯＨ（２０ｍｌ）を加え、混合液を１２０℃で２時間再加熱した。冷却後、溶
液を水（２ｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で数回洗浄後乾燥した。エタノー
ルから再結晶化して白色固体（７．５ｇ，７８％）を得た。 ｍ．ｐ．２４６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），６．９ａｎｄ７．３５
（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ），１０．２（ｂｓ，１Ｈ）．

【００９０】実施例３０ １−（４−エトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニ
ル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４ｇ，１０
．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ
）の混合液を室温で１時間攪拌した。次いで、硫酸ジエチル（１．６ｍｌ，１２
．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１．５時間攪拌し、ＮＨ_４ＯＨ（２
０ｍｌ）を加え、混合液を水（１ｌ）に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で数回
洗浄後乾燥した。エタノールから再結晶化して白色固体（３．７ｇ，８８％）を
得た。 ｍ．ｐ．１１２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５（ｔ，３Ｈ），３．３（ｔ，３Ｈ），
４．１０（ｑ，２Ｈ），７．１ａｎｄ７．５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８
（ＡＢ，４Ｈ）．

【００９１】実施例３１ １−（２−ピリジニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩 ａ）Ｎ−（２−ピリジニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン ２−ヒドラジノピリジン（５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトア
ミジン（３．４ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合液を
室温で一晩攪拌した。反応混合液を乾燥状態になるまで濃縮した。フラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：６５／３５を溶離液とし
た）で精製し、薄い橙色の非晶質固体（３．１ｇ，５０％）を得た。得られた化
合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：６．６５（ｂｓ，３Ｈ），７（ｄ，１Ｈ），７
．１（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）．

【００９２】 ｂ）１−（２−ピリジニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３
−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩 Ｎ−（２−ピリジニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン（３．１ｇ，１５．
１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液に４−メチルスルフォニル−ベンゾ
イルクロライド（３．６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）（ｉｎ ｓｉｔｕで４−メチル
スルフォニル−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を
加えた。次いで反応混合液を２時間還流した。冷却後、反応混合液を濾過し、乾
燥状態になるまで濃縮した。残渣をトルエン／ジオキサンの８５／１５の混合溶
媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結
晶化して白色固体（０．９４ｇ，１５％）が生成した。 ｍ．ｐ．１４４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２７（ｓ，３Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），
７．８ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），
８．４６（ｄ，１Ｈ）． 後述する化合物は、２−ヒドラジノピリジンを以下の物質にそれぞれ置き換える
以外は実施例３１と同様の方法を用いることにより得られた。 −３−ヒドラジノピリジン（ＷＯ９７／１０２４３号公報に従って調製した） −３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルヒドラジン

【００９３】実施例３２ １−（３−ピリジニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩 ｍ．ｐ．１８０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２７（ｓ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ
）．

【００９４】実施例３３ １−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニ
ル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ｍ．ｐ．１８０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）
，７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８ａｎｄ８．
０５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００９５】実施例３４ １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−アミノスルフォニル−フェニル）
−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール 氷冷した１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フ
ェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ
，２５．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルマグネシウ
ムクロライドの２Ｍ ＴＨＦ（２１ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた
。次いで、反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を０℃まで冷却し、
トリエチルボランの１Ｍ ＴＨＦ（７０ｍｌ，７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加
え、反応混合液を１８時間還流した。冷却後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホ
ン酸（１２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１７．３８ｇ，２１０ｍｍ
ｏｌ）のＨ_２Ｏ（１４０ｍｌ）溶液を、温度を１５℃以下に維持しながら滴下し
て加えた。次いで、反応混合液を２時間室温で攪拌し，残渣を酢酸エチル（２×
１００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥
し真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、塩化メチレン／メタノールの９
９／１、それから９８／２の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、エタノールから再結晶化しベージュの固体（２．５ｇ，２５％）
を得た。 ｍ．ｐ．２２８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．９（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），
７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００９６】実施例３５ １−（４−メトキシ−フェニル）−５−［（４−アセチルアミノ）−スルフォニ
ル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−（アミノスルフォニル）−フェ
ニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２ｇ，５
ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に塩化アセチル（１０ｍｌ）を滴下して加
えた。次いで反応混合液を８０℃で５時間加熱し、乾燥状態になるまで濃縮し、
残渣を塩化メチレン／メタノールの９８／２の混合溶媒を溶離液として用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いでペンタン／メタノールの混合溶媒
から再結晶化し白色固体（１．６ｇ，７２％）を得た。 ｍ．ｐ．８５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．０５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７
ａｎｄ７．３（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）．

【００９７】実施例３６ １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ａ）Ｎ−（ジメチルアミノ−メチレン）−４−（メチルスルフォニル）−ベンズ
アミド ４−メチル−スルフォニル−ベンズアミド（８ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）のジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）懸濁液を１２
０℃で１．７５時間攪拌し、その間、発生するメタノールは還流冷却器を通して
回収した。冷却後、橙色の固体を濾過して、乾燥した（８．９２ｇ，８７％）。
ｍ．ｐ．１３０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）
，３．２７（ｓ，３Ｈ），８ａｎｄ８．３５（ＡＢ，４Ｈ），８．６７（ｓ，１
Ｈ）．

【００９８】 ｂ）１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニ
ル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール Ｎ−（ジメチルアミノ−メチレン）−４−（メチル−スルフォニル）−ベンズ
アミド（４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩
（２．７５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．７
ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）混合液を加熱して２．５時間還流した。冷
却後、反応混合液を乾燥状態にまで濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機
層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をトルエン／ジ
オキサンの７０／３０の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、エタノールから再結晶化し薄い橙色固体（０．４ｇ，１５％）が生成
した。 ｍ．ｐ．１８２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
，７．０５ａｎｄ７．３５（ＡＢ，４Ｈ），７．７ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ），８
．３（ｓ，１Ｈ）．

【００９９】 生体試験の結果 本発明の実施例の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯ
Ｘ−２活性の阻害能に関してテストした。雄羊の精子の小胞から精製したＣＯＸ
−１と雌羊の胎盤から精製したＣＯＸ−２（共にＣａｙｍａｎ Ｃｅｍｉｃａｌ
社製）を、基質すなわちアラキドン酸（５μＭ）の存在下、テスト化合物又は標
準阻害剤がある場合、又は無い場合ともに２５℃で１０分間培養した。反応生成
物である、プロスタグランジンＥ_２は、酵素免疫検定法（Ｒ＆Ｄシステム）によ
り測定した。個々の値はそれぞれ複製物の決定からの結果である。最後の阻害の
データは、それぞれ別の日に行った、少なくとも（３）回の独立した実験の±標
準誤差を意味している。

【０１００】 このテストシステムでは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方の標準非選択的阻害
剤であるジクロフェナックは、期待通りの投薬量と相関するＩＣ_５０がそれぞれ
０．５４±０．１３μＭ（１７）と０．９７±０．１４μＭ（１８）であるＣＯ
Ｘ−１及びＣＯＸ−２両方への阻害性を何度も発揮した。。標準のＣＯＸ−２の
選択的阻害剤である、ニメスリドは、参考として０．１〜１０μＭの間でテスト
した。比較の為の中間濃度、１μＭにおいて実施例３，１０，１５，１７，１８
，２５及び３４はＣＯＸ−１へのはっきりした阻害性を示さなかったが、ＣＯＸ
−２を選択的に阻害することができた（表１）。

【０１０１】

【表１】

【０１０２】 実施例１０と２５は同一の濃度ではニメスリドと同程度の効能を示し、実施例
１７，１８及び３４は更に効能が高かった。シリーズの中で最も効能の高かった
化合物の一つである実施例１８は、ニメスリドの約１０倍以上の効能を示した。
それは１０分の１の濃度（１μＭと１０μＭ）でありながらニメスリド（−５０
％）と同等の阻害特性（−５３％）であることから導かれる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年９月２６日（２００１．９．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中： Ｒ^１は水素；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；又は（Ｃ _１ −Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（
Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
アミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルチオ
カルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）
アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ_１
−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノから
なる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェ
ニルであり； Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル；フェニル又は
（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル
、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ₄）アル
キルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
チオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−
Ｃ₄）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（
Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノ
からなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に
置換されたフェニル（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル；又はＮ、Ｓ及びＯから選択される
１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員単環式複素環、又は、 ９若しくは１０員二環式芳香族複素環であり ； Ｒ^３は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル；アミノ；
モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカ
ルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６ ）カルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシチオカルボニルアミノ；ニトロ
；又はシアノであり； Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルチオカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ；又は
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシチオカルボニルアミノ；） 又はその医薬上許容される塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC41 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC60 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZC02 ZC20

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）で表される化合物； 【化１】 （式中： Ｒ^１は水素；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；又は（Ｃ _１ −Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（
   Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
   アミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルチオ
   カルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）
   アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ_１
   −Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノから
   なる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェ
   ニルであり； Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル；フェニル又は
   （Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル
   、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ₄）アル
   キルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
   チオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−
   Ｃ₄）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（
   Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノ
   からなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に
   置換されたフェニル（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル；又は複素環式芳香族基であり； Ｒ^３は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル；アミノ；
   モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカ
   ルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６ ）カルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシチオカルボニルアミノ；ニトロ
   ；又はシアノであり； Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルチオカルボニルアミノ；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ；又は
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシチオカルボニルアミノ；） 又はその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 −Ｒ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル又はフェニルであり； −Ｒ^２は（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、
   （Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
   アミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスル
   ホニル、及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ若しくは複数の置
   換基によって任意に置換されたフェニル；ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキ
   ル及び（Ｃ_１−Ｃ₄）アルコキシルからなる群より選択される１つ若しくは複数
   の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
   ；又は１つ若しくは２つの窒素、硫黄及び／若しくは酸素原子を含む５−若しく
   は６員単環式芳香族複素環であり； −Ｒ^３は水素又はハロゲンであり； −Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ又
   はアミノである請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル
   である請求項１若しくは２記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ^１は、トリフルオロメチルである請求項３記載の化合物、又
   は、その医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ₄）ア
   ルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ_１
   −Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ₄）アルキルスルホニル及びメチ
   レンジオキシからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意
   に置換されたフェニルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は
   、その医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｒ^３は、水素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合
   物、又は、その医薬上許容される塩。
7. 【請求項７】 Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくはアミノである請求項
   １〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
8. 【請求項８】 １−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メ
   チルスルホニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−
   ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３
   −トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル
   −フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、 １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−アミノスルホニル−フェニル）−
   ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールからなる群より選択
   される請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
9. 【請求項９】 治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物
   、又は、その医薬上許容される塩及び医薬上許容される基材を含有する医薬品組
   成物。
10. 【請求項１０】 非ステロイド抗炎症薬で治療可能な炎症性疾患治療用の請求
    項９記載の医薬品組成物。
11. 【請求項１１】 ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤に
    よって好適に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の請求項９記載の
    医薬品組成物。
12. 【請求項１２】 治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
    物、又は、その医薬上許容される塩、及び、医薬上許容される基材を含有するシ
    クロオキシナーゼ−２阻害医薬品組成物。
13. 【請求項１３】 前記化合物を１〜１０００ｍｇ含有する、請求項９〜１２の
    いずれか１項に記載の医薬品組成物。
14. 【請求項１４】 非ステロイド抗炎症薬で治療可能な炎症性疾患治療用の薬剤
    製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容
    される塩の使用。
15. 【請求項１５】 シクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の薬剤の製造における
    、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使
    用。
16. 【請求項１６】 抗炎症剤としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
    物又はその医薬上許容される塩の使用。