JP2015512442A - (l、2、3−トリアゾリル)スルホニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はアリールまたは複素環基から選ばれるが、それらに限られなく、アリールまたは複素環基が置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されることができる。こういうラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシルアルキル、(アルコキシ・カルボキシル)アルキル、アルコキシ・カルボキシル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリール・アルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ;
R1はまた下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシとアロイルオキシ;
R1は更にNR3R4のアミノで表される。その中
R3はヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アロイルオキシ、アミノアルコキシ、かつ
R4は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール・アルキル、アミノアルキル、アロイルオキシアルキル、ヘテロアロイルオキシ(低級)アルキル、5-員または6員複素環基アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員または6員複素環基、アルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、サイクルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アルキルスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、かつR3とR4が合わせて2アルキルアミノメチレンアミノ、1-(2アルキルアミノ)エチリデン・アミノ、1つまたは複数の他のヘテロ原子サイクルを構成する。例えば、1-ピペリジン基、モルホリノ、3-チアゾールアルキル、1、2,3-トリアゾリ-1-ルなど、かつここで炭素原子サイクルはカルボニルの形式で存在し、例えば2-ピペリドン-1-イルまたは2、6-ピペリジンディオン-1-イル;
R2は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アリール、ヘテロアリールまたは複素環基群を含んで、または複数のラジカルに交替して、ラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(サイクルアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、(複数環)アルコキシ、ハロは(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテリウムに代わってアルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシーカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)アンモニア・スルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ、及び式(1)化合物薬理学的に許容される塩類。
本発明の1つの目標として新型の有効な5-置換4-(1、2、3 トリアゾリル)スルホニル式(1)化合物及び薬理学的に許容される塩類、抗炎症活性、鎮痛活性と凝血活性を持つ。
本発明のもう1つの目的は、医学に向けて、式(1)化合物形式の新型分子骨格を提供することである。それによって、式(1)化合物中から基R1とR2応用組合せ化学法にて新薬品を発見することにより、式(1)化合物の薬理効用を広げる。こうした化学法は所属分野で公認しており、参考文献の中で記述しており、例えば1957年《BIOORG医学化学速報》(Bioorg Med Chem)第5号第473頁(Maehr H.)の中で記述文字がある。
本発明のもう1つの目的は製造式(1)化合物及びその塩を作る技術である。
本発明のもう1つの目的は上記の炎症の治療と予防、各種の痛みその他疾患治療方法を提供する。ここで哺乳動物に向け、優先として、人体用治療に有効量の式(1)化合物を使用する。
本発明のもう1つの目的は上記の疾患を治療する薬を作るに有効量の式(1)化合物を提供する。
さらに別の方面において、本発明では医薬品組成物に関連して、治療有効量の式(1)化合物またはそれ薬理学的に許容される塩類及び薬用キャリヤーを作る。ここでいう組合物は上記疾患を優先して治療する。
さらに別の方面において、本発明では医薬品組成物に関連して、薬用キャリヤーにて上記の式(1)化合物を作る溶液または懸濁液を使う。
さらに別の方面において、本発明では腸内または胃腸外での薬投入形式に適用し、式(1)化合物を使用する。
さらに別の方面において、本発明では微小カプセルで物の中の脂質体を設置する形で、例えばナノ粒子、または乳剤または微乳剤形で式(1)化合物製造方法を使用する。
さらに別の方面において、本発明では式(1)化合物を用いて、たとえばアンチオキシダントなどの安定剤と結合しながら使用する方法に関する。
R2-CHO (4)
ここで上記のように置換基の定義に準ずる。式(4)化合物は所属分野の中の技術者が公知している工程に沿って製造する。クネーフェナーゲル縮合反応条件で最も縮合を実現しやすい。
R1-S-CH2-S-R1 (5)
ジスルフォンまで酸化することである。式(5)のジチオアセタールは市販品を購入し、または参考文献に記載されるプロセスを介して、製造することができる。カルボキシル酸、過酸化ヒドリド、硫酸塩、高マンガン酸塩などを用いて、若干のすでに公表した工程を通じて酸化することもできる。ここでオゾン形式の過硫酸塩(Trost、B.M.とCurran、D.P.、Tetrahedron Lett,1981年、第22号第1287頁)を優先して使う。
Xはクロロの場合、式(7)化合物は、適当な第一または第二アミンと、市販のクロロメタンスルホニルクロリドとの反応によって便利に製造する。アミンの性質に従い、アミンはフリーベースとして、または、適当なベースと不活性溶媒が存在している場合、塩として使用されるかもしれない。
過ヨウ素酸、或は、一当量のm-クロロ過安息香酸のような試薬を用いて、例えばジクロロメタンのような適当な溶媒の中、式(1)の化合物を通じて
R1はアリールまたは複素環基選ばれるが、それらに限られなく、アリールまたは複素環基が置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されることができる。こういうラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシルアルキル、(アルコキシカルボキシル)アルキル、アルコキシカルボキシル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、様々でアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ;
R1は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノ(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシとアロイルオキシ;
R1は更にNR3R4のアミノで表される。その中
R3がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アロイルオキシ、アミノアルコキシであり、かつ
R4は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール・アルキル、アミノアルキル、アロイルオキシアルキル、ヘテロアロイルオキシ(低級)アルキル、5-員または6員複素環基アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員または6員複素環基、アルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、サイクルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アルキルスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニルであり、かつ、
R3とR4が合わせてジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(2アルキルアミノ)エチリデン・アミノ、1つまたは多数の他のヘテロ原子サイクルを構成する。例えば、1-ピペリジン基、モルホリノ、3-チアゾールアルキル、1、2,3-トリアゾリ-1-ルなど、かつここで炭素原子サイクルはカルボニルの形式で存在し、例えば2-ピペリドン-1-イルまたは2、6-ピペリジンディオン-1-イル;
R2はアリール、ヘテロアリールまたは複素環基選ばれるが、それらだけに限定しない。アリール、ヘテロアリールまたは複素環基が置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されることができる。こういうラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない:アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(サイクルアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、(複数環)アルコキシ、ハロは(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテリウムに代わってアルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシーカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキル亜スルホニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)アンモニア・スルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ、及び式(1)化合物薬理学的に許容される塩類。本説明書の上記と以降の説明において、発明の範囲内に含まれるいろいろな定義の適当な例は、以下に詳細に説明される。
本説明書でいう“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで、ここでクロロとフルオロは好ましい。
用語の“アミノ”は未置換のアミノ基である場合があり、または先に述べたようにNR3R4の形式であるかもしれない。例えば4-ピリジニルアミノ、アニリノ、モルホリノ、ジフェニルアミノとN-アルキル-1H-インドール-3-アミノ;ここでメチルアミノは好ましい。
用語の“(サイクルアルキル)アルキル”はサイクルアルキルで置換されるアルキル。例えば(サイクルヘキシル)エチル;ここで(シクロプロピル)メチルは好ましい。
用語の“デューテロアルキル”は一部または完全デューテリウム化されたメチル。例えばトリデューテロメチル、1つまたは複数のデューテリウム原子で置換の低級アルキル。例えば、2,2,2-トリデューテロエチル、ペンタデューテロエチルなど;ここで、トリデューテロメチルは好ましい。
用語の“ヒドロキシアルキル”はヒドロキシで置換されるアルキル。例えばヒドロキシエチル、2、3-ジヒドロキシプロピル基など;ここで2-ヒドロキシエチルは好ましい。
適当な“ハロゲンアルキル”は、ハロゲンで置換されるアルキル、塩素メチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、4-塩化ブチルなど、ここでトリフルオロメチルは好ましい。
用語の“アルコキシアルキル”はアルコキシの置換アルキル。例えばメトオキシメチルと3-メトオキシプロピオノニトリル-1-基、または1つまたは複数のアルコキシ残基で置換されるアルキル。例えば3.5-ジメトオキシ-ヘキサ-1-基など。
用語の“アリールアルキル”は、アリールで置換されるアルキルで、その中のアリールの定義は次の通り;適当な実例は2.2-ジベンゼンエチル、ベンゼンエチル、2-(3-フルオロフェニル)エチル;ここでベンジル基は好ましい。
用語の“アリールオキシアルキル”は1つまたは複数のアリールオキシアルキル残基で置換されるアルキルを意味し、その中のアリールの定義は次のとおり。例えばフェノキシメチルまたは2-[(1-メチル-4-ピペリジン)オキシ]エチルなど。
用語の“アルキルカルボニルアルキル”はアルカノイルアルキルを意味する。例えば、2-オキソ-1-ブチル;ここで3-メチル-2-オキソ-1-ブチルは好ましい。
用語の“アルキルスルホニルアルキル”はアルキルスルホニルで置換されるアルキルを意味する。例えば(メチルスルホニル)メチルまたは3-(エチルスルホニル)-1-プロピル基。
用語の“アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル”はアルコキシカルボニル及び1つまたは複数のアミノで置換されるアルキルを意味し、ここで2-アミノ-3-エトキシ-3-オキソ-プロピル基は好ましい。
用語の“アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル”はアルコキシカルボニル及び1つまたは複数のハロゲン基で置換されるアルキルを意味する。例えば2-エトキシカルボニル-2、2-ジフルオロエチル。
用語の“アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル”は、アルコキシカルボニル及び1つまたは複数のヒドロキシで置換されるアルキルを意味する。例えば、4-ヒドロキシ-5-メトオキシ-5-オキソ-アミル。
用語の“カルボキシル(ハロ)アルキル”は1つまたは複数のカルボキシル及び1つまたは複数のハロゲンで置換されるアルキルである。
用語の“(複素環)オキシアルキル”は酸素つながりを通してアルキル基にリンクされる複素環式のグループです。例えば、2-((4-ピペリジン) オキシ)エチル。
用語の“カルボキシル(アミノ)アルキル”は1つまたは複数のカルボキシルとアミノで置換されるアルキルである;ここで2-カルボキシル-2-アミノ-エチルは好ましい。
用語の“アミノアルキル”は1つまたは複数の上記の定義によるアミノで置換されるアルキルを意味する。例えば2、3-ジアミノプロピルまたは2-[l-ヒドロキシ(メチル)アミノ]エチル。
用語の“アミノカルボニルアルキル”はカルバモイルで置換されるアルキルを意味する。例えば、6-ジメチルアミノ-6-オキソ-ヘキシルまたは3-アミノ-3-オキソ-プロプ-1-イル。
用語の“アミノカルボニル(ハロ)アルキル”はカルバモイル及び1つまたは複数のハロで置換されるアルキルを意味する。例えば4-(ジメチルアミノ)-3、3-ジフルオロ-4-オキソ-ブチル。
用語の“アミノカルボニル(アミノ)アルキル”はカルバモイルとアミノで置換されるアルキルを意味する。例えば、4,5-ジアミノ-5-オキソ-ペンチル。
用語の“アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル”はヒドロキシとカルバモイルで置換されるアルキルを意味する。例えば、4-ヒドロキシ-5-(メチルアミノ)-5-オキソ-ペンチル。
用語の“アミノスルホニルアルキル”はΝ,Ν-ジメチルアミノスルホニルエチルの場合のようにスルファモイルで置換されるアルキルを意味する。例えば、;ここで(アセチルスルファモイル)メチルは好ましい。
用語の“アミノ(ハロ)アルキル”は、上記のようなアミノエチルを定義する1つまたは複数のハロで置換されるアルキルを意味する。例えば、2-(ジエチルアミノ)-1、1,2,2-テトラフルオロエチル。
用語の“アルケニル”は不飽和アルキルを意味する。例えばエテニル、2-プロペニルと2-ブテニル;ここで1-プロペニルは好ましい。
用語の“アリールアルケニル”はアリールで置換されるアルケニルを意味する。例えばスチリル、シンナミル、2-(4-アセチルフェニル)エテニル、など。
用語の“ハロアルコキシ”はハロ-置換のアルコキシを意味し、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシ、
用語の“アミノアルコキシ”はアルコキシ残基がアミノに置換され、しかも2-(N、N-ジメチルアミノ)エトキシの場合のように、OとN原子は、少なくとも2つの炭素原子によって分離されていることを意味する。
用語の“アシルオキシ”は、アルキルカルボニルオキシとアルカノイルオキシと同義で、例えば、アセトキシの場合のように、酸素に結合されるアシル基を意味する。
用語の“アロイルオキシ”は、アリール残基が、4-フルオロフェノキシのように、酸素に結合されることを意味する。
用語の“(複素環)オキシ”は、複素環グループが、2-フリノキシのように、酸素に結合されることを意味する。
用語の“アロイルオキシ”は、アロイル・グループが、ベンゾイルオキシの場合のように、酸素に結合されることを意味する。
用語の“アリールカルボニル”は、2-フルオロベンゾイルなどのように、アリールによって置換されるカルボニル基を意味する。
用語の“アルキルカルボニル”は“アシルまたはアルカノイル” を指し、カルボニル基が上記のように定義したアルキル部分、例えば、ヒドリド(ホルミルの場合のように)を含んで、アセチル、第二のブチリルとサイクロプロピルカルボニルで置換されていることを意味する。
用語の“アリールオキシカルボニル”は上記のように定義されたアリールオキシ・グループで置換されるカルボニル基を意味する。例えばフェノキシカルボニル。
用語の“アリールアルキルカルボニル”は、たとえばフェノールエチルオキシカルボニルのようなアリールアルキル部分を有するカルボニル基を意味し、これらのうち、ベンジルオキシカルボニルは好ましい。
用語の“(複素環)オキシカルボニル”は、例えば(2-(ピリジニル)オキシ)カルボニルの場合のように、酸素つながりを通して複素環で置換されるカルボニル基を意味する
用語の“アミノカルボニル”はカルバモイル基を意味し、そのアミノ・グループが上記のように定義される。例えば、モホニロカルボニル。
用語の“アミノスルホニル”はスルファモイル基を意味し、そのアミノ・グループが上記のように定義される。例えば、メチルスルファモイル、プロパノイルスルファモイル基など;ここでスルファモイルとアセチルスルファモイルは好ましい。
用語の“(アミノメチレン) スルファモイル”はR3R4N-CR=N-SO2-部分を意味し、そのR3とR4が上記のように定義され、Rは水素または低級アルキルである;ここでN N-(ジメチルアミノメチレン) スルファモイルは好ましい。
適当な“(サイクルアルキル)アルキルスルホニル”は、例えば、(シクロプロピル)メチルスルホニルと(サイクルペンチル)メチルスルホニルである。
用語の“(複素環)スルホニル”は複素環で置換されるスルホニルである;ここで(2-ピリジル)スルホニルは好ましい。
適当な“アルキルスルファニル基”はメチルスルファニルとエチルスルファニルを含んで、ここでメチルスルファニルは好ましい。
用語の“治療”は、病気または病理状態を阻止、反転、軽減、阻害または予防することを指す。
用語の“治療の有効量”は式(1)化合物が期待の作用を引き起こす量を指す。この量は腸内または胃腸外で使用できる。昼夜分量は1mg/kg体重〜50 mg/kgの体重範囲内;経口投与の患者にとって、推奨量は約3mg/kg体重〜10mg/kg体重の間。実の毎日分量と治療コースの時間は投与モードと受検者の性質に依存する。例えば疾患または疾患の重大性、以前治療、健康状況と/または受検者の年齢、その他の疾患と当面出したその他の処方が存在するかどうか。それ以外に、治療の有効量を使う式(1)化合物で、治療を受ける受検者は単一治療を含め、また好ましくは、一連の治療を含む。1つの実例で、毎日の経口投与分量の式(1)化合物は2週間受検者が毎回5mg/kg体重に相当する薬濃度を適用する。理解するべきのは、特定治療期限内で式(1)化合物有効な分量を増減するには、治療または予防モードによって有効な分量を変えることができる。時には、優先して適当な間隔内で繰り返し毎日投与することができる。
例えば、柔らかいカプセルの適当なキャリヤーは植物油、ろう剤と脂肪、脂肪酸エステル、半固体と液体のポリアルコールなどがある。溶液、シロップ、懸濁液とナノ試薬の適当なキャリヤーは通常水、ポリアルコール、炭水化物、蛋白質、水包油表面活性剤、無機ナノ粒子などである。
注射溶液または懸濁液の適当なキャリヤー:ブライン、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油など。例えば、座薬の適当なキャリヤーは天然または硬化油、ろう剤、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
R1は- NR3R4の場合は、好ましいR3がヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、エチル、ヒドロキシ、メトオキシ、エトキシ、最も優先のは水素である。
R1は- NR3R4の場合は、好ましいR4はヒドリド、トリデューテロメチル、アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで、更に好ましくは、ヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、エチル、メトオキシ、シクロプロピル、2-フルオロエチル、2、2,2-トリフルオロエチル、または2-ヒドロキシエチル、最も優先のはメチルである。
R'SChおよびR5S02として示されるグループの不平等性は、式(2a)化合物に持ち込み、式(2a)は式(3a)のジスルフォンと式(4)のアルデヒドの縮合反応の産物を構成する。しかし、後続の環縮合反応の中で、R1S02と比較してより良い脱離基であるためR5S02グループは失われる。R1S02グループは式(1)の最終産物の中に残る。化合物(3a)においてのR5S02とR'S02の相対的な結合の強さは、それぞれ式(6a)と(6c)の化合物のR5とR1の適当な選択によって前もって決定されることができる。しかし、指摘するべきのは、置換基R1とR5の違いは大きくない場合、R1S02を特定的、明確なトリアゾール産物(1)の中で保留するのは問題を生むかもしれない。
反応序列はハロゲン・メチルスルホニルハロ物、例えば、ブロモメチルスルホニル塩素または市販の塩素メチルスルホニル塩素から始まる。化合物(7c)は、ここで、X=Br、(FR 2576021, 1986)に述べたように、高温の下でジブロモメタンと亜硫酸ナトリウムの反応から合成できる。結果として得られるナトリウム塩を五塩化リンで処理してブロモメチルスルホニ塩化物を提供する。次のアミンの成分との反応は、ハロメチルスルホニル塩化物の溶液をアミンの成分の溶液に加えて行われる。通常、更に簡単な方法としてはハロメチルスルホニル塩化物の溶液の中にアミンの成分の溶液を入れる。広い範囲の溶媒と温度もこの反応に適用する。好ましくは-20℃〜25℃の温度範囲及び低く中等の極性溶媒、例えばニトリルとテトラヒドロフラン。偶には、ジクロロメタンと水から成る二相システムを勧める。得られた式(6d)化合物を上記の方法を通じて酸化することで化合物(3f)を提供する。
化合物(3f)とアルデヒド(4a)の縮合反応で化合物(2h)を得て、その後の環縮合反応により、産物(li)が生成する。式(li)の最終産物は沈殿と結晶の分離により得られる。
式(6a)と(6b)化合物は、直接に式(4)のアルデヒドとクネーフェナーゲル型の反応により、それぞれ式(2c)と(2d)化合物を生成する。対応する工程は上記のとおり。式(6b)化合物を作るため、選択的に(6a)の中の2価硫機能基をスルフィニルになるよう酸化しなければならない。この酸化反応は、好ましくは、高ヨードサンのナトリウムまたは塩素メタクロロ過安息香酸を用いて酸化を実行し、式(6b)化合物を得る(Russel, G. A. and Ochrymowycz, L.A., J Org Chem 1970, 35, 2106)。
上記の方法を通じて式(6a)と(6b)の化合物は式(4)のアルデヒドとの縮合が行える。
4- [4-(ベンゼンスルホニルクロリド)- 1H-トリアゾリ-5-ル]-2、6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)-1H-トリアゾリ-5-ル]フェノール、
5- (3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
N-シクロプロピル-5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-フルオロエチルスルホニル)-1H-トリアゾリ-5-ル]フェノール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2、2、2-トリフルオロエチル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メトオキシ-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾリ-5-ル)フェノール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
3-[4-(ベンゼンスルホニルクロリド)-1H-トリアゾリ-5-ル]-1H-インドール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-エチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、及び
4- (ベンゼンスルホニルクロリド)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール。
製造薬の試薬形式として、無機または有機的なキャリヤー式(1)化合物を用いる。しかし、薬用付加塩が使えず、ここでキャリヤー小さい粉末を用いて結晶させ、共に非結晶材料の薬を沈殿させ、または小さい粉末として非結晶薬に製作する。全体の目的は活性のある薬の成分の可溶性を強めて、薬の浸透性を高め、受検者に役立つという目標を達成する。
4-[2、2-ビス(メチルスルホニル)ビニル]-2、6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール
(化合物2e、反応スキーム2)
過酸化水素の酢酸の溶液を用いて文献のとおりビス(メチルスルホニルフルオロ)メタン(Justus Liebig Annalen der Chemie、1965年、第685号、第29〜35頁)を酸化し、ビス(メチルスルホニル)メタンを得た。融点146℃。ディーンスタークトラップと電磁撹拌器を装備した丸底フラスコに、3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンホルムアルデヒドの半分水合物(0.49g、2mmol)とビス(メチルスルホニル)メタン(0.38g、2.2mmol)、プロピオ酸(6mL)とトルエン(4 mL)を混合させた。この混合物にN-メチルピペラジン(0.14g)を添加してフラスコを145℃で維持し、52時間攪拌した。この溶液を冷却して、室の温度を維持して、酢酸エチル(50mL)と飽和重炭酸ナトリウムの溶液(25mL)のビーカーの中に投入する。この混合物を攪拌してかつ固体重炭酸ナトリウム(7g)を添加する。酢酸エチル(30mL)を用いて水層層を抽出してかつ飽和重炭酸ナトリウムの溶液(25mL)、ブライン(5mL)を用いて組合せの有機層層を水で洗い、それから乾燥した(硫酸ナトリウム)が茶褐色の乾燥液体から蒸発する。1:1:6酢酸エチル-ジクロロメタン-ヘキサンを用いて移動相として、シリカゲル柱の上でクロマトグラフィーを用いる。残った原料を最初に溶出し、後に出た産物は結晶になった。産物を含む部分を合わせて、蒸発して、得られる残りの物(0.49g)を用いて、ジ塩化メチル-サイクルヘキサンによる結晶で目的の対象化合物を提供する。対象化合物は白色の針形結晶である。0.30g,融点208-9℃,TLC(1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.24)、1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s)3.30(3H,s),3.38(3H,s),5.92、(1H,s),7.80(2H,s),8.27(1H,s)。
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾリ-5-ル)フェノール
(化合物1e、スキーム2)
丸底のフラスコに4-[2、2-ジ(メチルスルホニル)ビニル]-2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール(0.292g、0.752mmol)、ナトリウムアジド(80mg、1.23mmol)と2-甲酸素アルコール(2mL)を入れる。この混合物を105℃〜110℃で20分間攪拌する。この間に原料が無くなった(TLC、1:2酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.66;TLC、1:19メチル・アルコール-ジクロロメタン、Rf0.95)。攪拌しながら溶液を冷却して、それに水を少しずつ滴下して希釈し、濁っているものになる。引き続き攪拌して、初めの結晶に至る。それから水を添加して、白色水晶形の懸濁液が出てから30分を攪拌した後で冷凍する。固体を濾過後、水を用いて水で洗い流して、乾燥させる。この固体をアルコール-水で再結晶させ、得られる懸濁液を濾過して、水を用いて固体を水で洗い流して60℃のもとで、恒常の重さに達する。対象化合物は白色の材料である。0.175g;TLC,1:2酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.18;TLC,1:19メチル・アルコール-ジ塩化メチル、Rf0.39;1H-NMR(300MHz,CDC13)δ1.47(9H,s),3.33(3H,s),5.53(1H,s),7.70(2H,s)。
1-ブロモ-N-メチル-スルフォンアミド
(化合物7d、R3= H、R4= CH3、スキーム6)
電磁撹拌器と温度計を装備した125mL、3口丸底フラスコに、入れ公知しているブロモ-スルホニル塩素(式7c、5.00g、25.8mmol)とジクロロメタン(25mL)を投入する。この溶液を-10℃に冷却し、激しく攪拌して、混合物の温度は0℃以下とする。40%のメチルアミンの溶液(4.64mL、56.9mmol)を加える。次の60分間で、温度が次第に15℃になる。15℃で更に15分間攪拌して、水(10mL)で希釈する。水層をジクロロメタン(8 mL)を用いてを抽出して、合せたジクロロメタン層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗い流して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。得られる結晶性懸濁液をヘキサンで希釈して、1晩冷蔵する。母液を軽くデカントして、浅褐色結晶としてタイトル化合物が得られた。3.55 g,TLC(1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.57、ヨードの測定する);1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,d),4.84(2H,s),7.50(1H,br s)。
N-メチル-1-フェニルスルホニルフルオロ-スルフォンアミド
(化合物6d、R3= H、R4= CH3、スキーム6)
25mL丸底フラスコに、N-メチル-ブロモのスルフォンアミド(1.88g、10mmol)、ソジオチオベンゼン(1.38g、10.4mmol)と2-プロピル・アルコール(15mL)を入る。混合物を90℃で75分間攪拌する。得られた懸濁液を蒸発して、残留物を酢酸エチル(40mL)と水(20mL)の間でまいて、水層を酢酸エチル(15mL)を用いて再び抽出する。合せた有機層を水(10mL)とブライン(5mL)で洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)、蒸発する。残留物を1:1の酢酸エチル-ヘキサンを移動相としてヘキサンを使用してフラッシュのクロマトグラムで残留のチオフェノール(TLC、シリカゲル、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.90)を先に溶出した。その後溶出したタイトル化合物は、溶媒を蒸発させた後、無色の油として得られた。1.52g;TLC(1:1酢酸エチル-ヘキサン)Rf0.63,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,d,J=5Hz),4.29(2H,s),4.34(1H,br s),7.36(3H,m),7.59(2H,m)。
1-(ベンゼンスルホニルクロリド)-N-メチル-スルフォンアミド
(化合物3f、R3= H、R4= CH3、スキーム6)
N-メチル-1-フェニルスルホニル-メタンスルフォンアミド(5.43g、25mmol)のメタノール溶液(100mL)を撹拌しながら氷浴で冷却し、それにオゾン(23g)の水(100mL)溶液を加えた。5分後氷浴を取り除いて、室温下に14時間引き続き攪拌する。得られた懸濁液は62gの重量まで減圧下で濃縮され、水で100gの重さまで希釈する。この結晶の懸濁液を濾過して、濾餅を水で洗浄、乾燥してタイトル化合物を提供する。3.64g,融点116℃。メチル・アルコール-水の再結晶を通した後に、融点118℃−119℃;TLC(1:1酢酸エチル-ヘキサン)Rf0.34;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.92(3H,d,J=5.4Hz),4.58(2H,s),5.10(1H,br s),7.61(2H,t,J=8Hz),7.73(1H、dd、J=8と8Hz)、7.98(2H,d,J=8Hz)。
1-(ベンゼンスルホニルクロリド)-2-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-エチルスルフォンアミド
(化合物2h、R3= H、R4= CH3、スキーム6)
ディーンスタークトラップと電磁撹拌器を装備した丸底フラスコに、1-(ベンゼンスルホニルクロリド)-N-メチル-スルフォンアミド(1.73g、6.9mmol)、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチル-ベンゼンホルムアルデヒドの半分水合物(化合物4a、1.75g、7.2mmol)、プロピオ酸(21mL)、トルエン(14mL)と1-メチルピペラジン(0.5g)を入れる。フラスコを145℃で18時間攪拌する。得られた暗い色の溶液を室温まで冷却して、それから酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の平衡を達する。有機層を水(150mL)、飽和重炭酸ナトリウムの溶液で2度(毎回100mL)水で洗浄してから蒸発する。得られた褐色の混合物を1:1ジクロロメタン-ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。移動相を1:4酢酸エチル-ヘキサンに変更して、タイトルの化合物は2つの幾何異性体のほぼ等しい混合物としての溶出された。1.23 g;TLC(1:4酢酸エチル-ヘキサン)Rf 0.22;1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.48(9H,s),2.63(3H,d),2.88(3H,d),5.07(1H,m),5.35(1H,m),6.80(1H,s),6.85(1H,s),7.42(2H,m),7.50-7.64(4H,m),7.61(1H,s),7.82(1H,s),7.95(4H,m),8.25(1H,s),8.45(1H,s)。この混合物を直接次のステップで用いる。
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド
(化合物1i、R3= H、R4= CH3、スキーム6)
25mL丸底フラスコに、1-(ベンゼンスルホニルクロリド)-2-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-エチルスルフォンアミド(0.97g、2.08mmol)、2-メトキシエタノール(5mL)とナトリウムアジド(70mg、2.6mmol)を入れる。混合物を105-110℃で80分間攪拌する。出発原料の消失(TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.80)と産物(Rf0.47、細長スポット)の生成をTLCを通じて反応の進度を監視する。この褐色溶液に水を徐々に滴下し、希釈して、産物が粘り気の固体として沈殿させる。この混合物を数時間で冷蔵して、上澄み液をデカントし、得られた褐色の固体を60℃で20torrで乾燥する。得られた物は少量のジクロロメタンの中で溶解して、1:3酢酸エチル-ヘキサンで希釈して、それから1:3酢酸エチル-ヘキサンを移動相をとして用いてフラッシュのクロマトグラムで精製する。暗い色の不純物の後に出た産物バンドの物を蒸発する。残渣は酢酸エチルで取り上げ、濾過して再度蒸発し、ジクロロメタン- サイクルヘキサンから結晶化させた。得られた卵の殻色の固体を濾過し、サイクルヘキサンとアルキルで水で洗い流して、それから酢酸エチル-サイクルヘキサンで再結晶をさせた。この物をメチル・アルコールに溶解して、少しずつ水を添加することで結晶が得られ、この結晶ををまず少量の40%メチル・アルコール、それから水で洗い流して、70℃、25torrで48時間乾燥して、対象化合物が得られた。0.3221g;;1H-NMR(300MHz,CDC13)δ1.48(9H,s),2.87(3H,d,J=5Hz),4.90(1H,br s),5.52(1H,s),7.69(2H,s),11.9(1H,br s)。
クロロメタンスルホンアミド
(化合物7b、X = CI、R1= NH2、スキーム5)
電磁撹拌器と温度計を装備した100mLの3口丸底フラスコに、市販のクロロメチルスルホニルクロリド(約90%純度,5.13g、31mmol)と1:1エーテル-ジクロロメタン(60mL)を入れる。この溶液を-10℃に冷却し、10分間の間でアンモニアガスを導入され、白色の懸濁液を形成される。この混合物を室温になるようする;この懸濁液を珪藻土を通じて濾過して、ジクロロメタンで洗い流してそれから再びジクロロメタンの中に懸濁させて再濾過し、濾過した液体中から対象化合物を白色の粗固体4gとして得た。この固体を直接次のステップで用いる。
ベンゼンスルホニルメタンスルホンアミド
(化合物3a、R1= NH2、R5=フェニル、スキーム5)
丸底フラスコに、上記した粗制のクロロメタンスルホンアミド(4g)を入る。この中に水(10mL)、水酸化ナトリウムの1.65(41.25mmol)とベンゼンチオール(3.64g、3.39mL、33mmol)を入れる。水(19mL)を用いてベンゼンチオールの溶液をフラスコの中で洗ってさらす。この混合物を115℃で1時間攪拌して、それから1晩冷却する。得られる晶形の懸濁液を濾過する;氷水で洗い流して、それを恒常の重さになるよう乾燥し、粗制のベンゼンスルフィニルメタンスルホンアミド(スキーム5、化合物6a、R1=phenyl、R5=NH2、3.61g)を得た。上記の粗制のベンゼンスルフィニルスルフォンアミド(3.54g、17.4mmol)をアセトン(75mL)の中で溶解して、オゾン(16g、52mmol過酸素硫酸塩)の水溶液(75mL)をいれる。得られた白色懸濁液を4時間攪拌して、それから低圧力の下で大部分のアセトンを取り除く。得られる懸濁液を濾過して、氷水で固体を洗い流して、25torr、65℃で水酸化カリウムで1晩乾燥した。3.42g。TLC(1:1の酢酸エチル-ヘキサン)によって判断されるように均一ではなかったこの固体を酢酸(20mL)に懸濁した。
この懸濁液の中に30%過酸化水素(8mL)を入れる。この混合物の1晩を攪拌して、回流温度の下で1時間加熱して、室温になるよう冷却して、水を用いて希釈する。得られる懸濁液を濾過する;氷水で洗い流して25torr、65℃で水酸化カリウムの上で恒常の重量になるよう乾燥し、対象化合物を提供する。2.77g;融点196℃;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(2H,s),7.39(2H,s),7.65(2H,m),7.75(1H,m),7.96(2H,m)。
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド
(化合物1i、R3= R4= H、スキーム6)
電磁撹拌器、ディーンスタークトラップ、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルクロリドのスルフォンアミド(1.05g、4.46mmol)、4-ヒドロキシ-3、5-ジ-t-ブチル-ベンゼンホルムアルデヒドの半分水合物(化合物4a、1.17g、4.80mmol)2-メトキシエタノール(18mL)、トルエン(9mL)とモルモルホリノアセテト(0.7g)を入れる。トラップの中でトルエンを入れて、フラスコを135℃で19時間攪拌する。トルエンを蒸発し、浴の温度を100℃に減って、ナトリウムアジド(0.52g、8mmol)を添加する。この混合物を100℃で2時間攪拌して、室温に冷却した後、ca.3mLのブラインを含む水(30mL)及び酢酸エチル(60mL)で平衡する。有機層を少量のブラインを含む水(15mL)洗浄してから更に1:1のブライン-水(10mL)塩水-水(10mL)で洗浄、乾燥、蒸発して茶色の油を得た。このものが結晶化して茶色の結晶になる。これをジクロロメタンでに溶かして、いくつか不溶分結晶を濾過により除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。いくつかの色の不純物はジクロロメタンで溶出される。移動相を1:4酢酸エチル-ヘキサンに変更し、更に色の物質を溶出する。次に、移動相を1:2酢酸エチル-ヘキサンに変更し、産物を溶出した。産物を含む溶出液を合わせて蒸発した。残渣を最小量の酢酸エチルで溶解し、その溶液を少しサイクルヘキサンで希釈して、セライトの浅層に通して濾過する。濾液を少量までに蒸発して、サイクルヘキサンで希釈して室温下に結晶させる。この固体を酢酸エチル-サイクルヘキサンの再結晶する。得られる懸濁液は濾過をして、サイクルヘキサンで洗い流して乾燥する。0.85g。この固体を酢酸エチル-サイクルヘキサンの再結晶して、サイクルヘキサン、それからペンタンで洗浄して乾燥する(0.72g)。このものがメタノールに再溶解、濾過、濃縮させてから、水で希釈させると結晶化してプリズムになる。この懸濁液を冷蔵して、得られた固体を濾過した。この結晶性固体を水で洗浄し、室温で二日間乾燥した後、70℃、25torrで6時間更に乾燥してタイトルの化合物を提供する。0.70g;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.40,(9H,s),7.32(1H,s),7.66(2H,s),7.73(2H,s)。
3- [2、2-ビス(ベンゼンスルホニルクロリド)ビニル]-1H-インドール
(化合物2g、スキーム4)
電磁撹拌器、ディーンスタークトラップ、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルクロリドメチルスルホニルベンゼン(0.290g、2mmol、TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.6)、1H-インドール-3-ホルムアルデヒド(化合物0.290g、2mmol)、プロピオ酸(5mL)、トルエン(5mL)とN-メチルピペラジン(0.14g)を入れる。この混合物を145℃の熱浴の中で18時間攪拌する。混合物を冷却して、それから1:1酢酸エチル-ヘキサン(35mL)と水(20mL)で平衡する。有機層を水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)とブライン(5mL)で洗浄する。この溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮した後、茶褐色のシロップが得られ、それはすぐ固体化した。この材料(0.85g)をジクロロメタンで溶解して、1:1ジクロロメタン-ヘキサンを移動相として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。移動相を4:1:5ジクロロメタン-酢酸エチル-ヘキサンに変更し、少量の未反応のベンゼンスルホニルクロリドメチルスルホニルベンゼン(TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.60)を先に溶出し、それから産物(TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.49)、未反応の1H-インドール-3-ホルムアルデヒド(TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.32)を溶出した。産物を含む溶出液を合わせて蒸発して、得られる残りの物をジクロロメタン-ヘキサンで再結晶して、結晶をペンタンで洗浄して、対象化合物が褐色の針形の結晶として得られた。0.42g;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(3H,m),7.37-7.49(3H,m),7.49-7.64(3H,m),7.87(1H,m),8.03(4H,m),8.88(1H,d,J=5Hz),8.98(1H,s),9.00(1H,br)。
3-[4-(ベンゼンスルホニルクロリド)-1H-トリアゾリ-5-ル]-1H-インドール
(化合物1h、スキーム4)
電磁撹拌器、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、3-[2、2-ビス(ベンゼンスルホニルクロリド)ビニル]-1H-インドール(0.41g、0.968mmol)、ナトリウムアジド(0.1g、1.5mmol)と2-メトキシエタノール(3mL)を入れる。この混合物を105-110℃の熱浴の中で3時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却して、それから酢酸エチル-ヘキサン(15mL)と水(20mL)で平衡する。有機層を水(5mL)で二回、ブライン(5mL)一回で洗浄、乾燥(硫酸ナトリウム)して、濃縮した。残りの油状の物は1:4酢酸エチル-ヘキサンの中で部分的に懸濁させて、それから十分なジクロロメタンを添加して結晶化を引き起こした。これにヘキサンを添加して、得られた懸濁液を加熱して、ジクロロメタンを除いて、それからまず室温までに冷却し、更に冷蔵庫の中で1晩冷却する。母液をデカントして、ペンタンで残りの茶褐色の結晶(0.23g)を洗浄する。このものを1:3→1:2→1:1の段階的な勾配の酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカゲルカラムを通過による脱色する。得られた晶形の残り物を酢酸の酢酸メチルの中で溶解して、サイクルヘキサンを添加して、それから濃縮して、少量のジクロロメタンで希釈して、回流の状態までに加熱して、酢酸エチルを添加する。得られた溶液を濃縮して、サイクルヘキサンで希釈して、冷蔵庫の中で結晶する。母液をデカントして、得られた固体を先に1:1ジクロロメタン-ヘキサンペンタンで、それからペンタンで洗浄して、対象化合物は浅い稲わらの色の固体として得られた。0.204g;TLC(1:1、酢酸エチル-ヘキサン)Rf0.44;融点の109℃は110℃;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(1H,t,J=7.5),7.21(1H,t,J=7.5 Hz),7.5(1H,d,J=7.5Hz),7.59(2H、dd、J=7と7.5Hz)、7.69(1H,t,J=7Hz),7.89(2H,d,J =7.5Hz),8.09(1H,br),11.71(1H,br),15.97(1H,br)。
1-[2、2-ビス(ベンゼンスルホニルクロリド)ビニル]-4-メチルチオ-ベンゼン
(化合物2f、スキーム3)
電磁撹拌器、ディーンスタークトラップ、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルクロリドメチルスルホニルベンゼン(0.5927g、2mmol)、4-メチルチオ・ベンゼンホルムアルデヒドに入るを吹く(0.3044g、2mmol)、プロピオ酸(6mL)、トルエン(4mL)とN-メチルピペラジン(0.14g)を入れる。この混合物を145℃熱浴の中で14時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却して、それから1:1の酢酸エチル-ヘキサン(35mL)と水(20mL)で平衡する。有機層を水(20mL)で洗浄して、それから飽和重炭酸ナトリウムの溶液(約25mL)で洗浄する。弱いアルカリ性の水層を捨てて、有機層をブライン(5mL)で洗い、乾燥、濃縮して、茶褐色のシロップが得られ、それは置くと固体化した。この固体を十分な量のジクロロメタンで溶かして、1:6の酢酸エチル-ヘキサンを含む移動相としてを使用してクロマトグラフィーで精製する。非常に暗いバンドは第一画分に溶出した。1:4と1:2の酢酸エチル-ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを引き続き使うと、Rf0.53の産物を未反応のアルデヒド(Rf0.80)とジスルフォン(Rf0.33、TLC 1:2酢酸エチル-ヘキサン)から分離することができた。産物を含む溶出液を合わせて、容器の中の結晶と一緒に集まる。混合物を濃縮して残りの物がジクロロメタン-ヘキサンで再結晶して、対象化合物を提供する。0.17g;融点170℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.52(3H,s),7.20(2H,m),7.38(2H,m),7.50-7.69(6H,m),7.78(2H,m),8.03(2H,m),8.56(1H,s)。
4- (ベンゼンスルホニルクロリド)-5-(4-メチルチオ・フェニル)-1H-トリアゾール
(化合物1f、スキーム3)
電磁撹拌器、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、1-[2、2-ビス(ベンゼンスルホニルクロリド)ビニル]-4-メチルチオ-ベンゼン(0.2714g、0.63mmol)に入って、ナトリウムアジド(65mg、1mmol)と2-メトキシエタノール(2mL)を入れる。この混合物を105-110℃の熱浴の中で20分間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却して、水(約6mL)を少しずつ滴下して沈殿物を形成する。この黄土色の懸濁液を一晩攪拌し、濾過して、フィルター ケーキを水で徹底的に洗浄して、乾燥する。残渣はジクロロ メタンでとられた、溶液を濾過して、濾液をサイクルヘキサンで希釈し、濃縮すると少結晶性のもの(0.18g)を与え、これを少量のアセトンに溶解して、水で希釈して結晶化を誘発する。母液をデカンテーションによって得られた結晶を乾燥して、タイトルの化合物(0.1752g)を得た。融点の148℃;TLC(酢酸エチル)Rf0.67,ストリーク。このものは、直接次のステップで使用される。
4- (ベンゼンスルホニルクロリド)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール
(化合物1g、スキーム3)
丸底フラスコに、上記の実例で得られる4-(ベンゼンスルホニルクロリド)-5-(4-メチルチオ・フェニル)-1H-トリアゾール(0.1657g、0.50mmol)を入る。この材料をメタノール(2 mL)とアセトン(0.5mL)の混合溶液の中に溶解して、これに水(2.5mL)の中に溶解したオゾン(0.461g、1.5mmol過硫酸)の溶液を添加する。混合物を24時間攪拌した後、部分的に蒸発してから、水を用いて希釈する。得られた懸濁液を濾過して、フィルター ケーキを水で洗浄して、再び水の中に懸濁して、濾過して、乾燥すると目的対象化合物を得た。対象化合物は浅い稲わらの色の粉末(0.17g)である;1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ3.30(3H,s),7.64(2H,t,J=7.5Hz),7.76(1H,t,J =7.5Hz),7.92(2H,d,J=7.5Hz),8.00(2H,d,J=8.5Hz),8.09(2H,d,J=8.5Hz)。
錠剤(湿法製造)
ステップ1:アイテム1,2及び3を適当なミキサーで15分間混ぜる。
ステップ2:ステップ1からの粉末混合物を20%のポリビニルピロリドンK30溶液で造粒する。
ステップ3:ステップ2からの顆粒を50℃で乾燥する。
ステップ4:ステップ3からの顆粒を適当な研磨設備を通させる。
ステップ5:ステップ4から粉砕した顆粒にアイテム5を加え、3分間混合する。
ステップ6:ステップ5から得た顆粒を適当な圧力のもとで、圧縮する。
カプセル製剤
ステップ1:アイテム1,2及び3を適当なミキサーで30分間混ぜる。
ステップ2:アイテム4及び5を加え、3分間混合する
ステップ3:適当なカプセルに充填する。
本出願に引用される特許と出版物は所属分野の技術者の理解のレベルを反映している。特許と出版物を本文の引用により本文の中に合併する。
同等性
所属分野の技術者は本明細書に記載したものが日常的な実験に過ぎないこと、本発明の特定の実施例に多くの等価物があることを認識、または確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (17)
- 式(1)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R1は置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されることができるアリールまたは複素環基から選ばれる。上記ラジカルは下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ;
R1はさらに下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ;
R1は更にNR3R4で代表されるアミノでもよく、
R3がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルコキシであり、かつ
R4は下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ(低級)アルキル、5-員または6員複素環基アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複素環(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員若しくは6員複素環基、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニルであり、かつ、
R3とR4が一緒になってジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(ジアルキルアミノ)エチリデンアミノ、或は、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イルなどのように1つまたは複数のヘテロ原子を含むリングシステムを構成し、ここで、そのリングの炭素原子は、2-ピペリドン-l-イル若しくは2,6-ピペリジンジオン-l-イルのようにカルボニル基の形で存在することができる;
R2は置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルを含む群から選ばれるが、それらに限られない。上記ラジカルは下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、(複素環)オキシアルコキシ、ハロ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)スルファモイル、低級アルキルスルホニルオキシ。 - R1はNR3R4のようなアミノであり、R3とR4の定義は上記のとおりであり、
R2は未置換、または置換可能な位置に下記の1つまたは複数のラジカルで置換されるアリールまたは複素環から選ばれる:アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル
である請求項1に記載の化合物。 - R2が4-メチルスルホニルフェニル、4-(アセチルスルファモイル)フェニル、3-インドールまたは3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R3がヒドリド、ヒドロキシ、低級アルキル、デューテロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルコキシ(低級)アルキル、アミノ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル
R4がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロサイクル基、アルキルカルボニル
である請求項2に記載の化合物。 - R2は3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル
R3はヒドリド、
R4はメチル
である請求項3に記載の化合物。 - 下記の群から選ばれる請求項1に記載の化合物。:
4- [4-(ベンゼンスルホニル)- 1H-トリアゾール-5-イル]-2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
N-シクロプロピル-5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-フルオロエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メトキシ-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾール-5-イル)フェノール、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
3-[4-(ベンゼンスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]-1H-インドール、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-エチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、及び
4- (ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール。 - 式(1)化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物。
R1は、置換可能な位置に下記のグループを含む1つまたは複数のラジカルで置換されてもよいアリールまたは複素環グループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ;
R1はさらに下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ;
R1は更にNR3R4で代表されるアミノでもよく、
R3がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルコキシである。
R4は下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ(低級)アルキル、5-員または6員ヘテロサイクルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員若しくは6員ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、
R3とR4が一緒になってジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(ジアルキルアミノ)エチリデンアミノ、或は、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イルなどのように1つまたは複数のヘテロ原子を含むリングシステムを構成し、ここで、そのリングの炭素原子は、2-ピペリドン-l-イルまたは2,6-ピペリジンジオン-l-イルのようにカルボニル基の形で存在することができる;
R2は置換可能な位置に下記を含むグループの1つまたは複数のラジカルで置換されてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基を含む群から選ばれるが、それらだけに限定されない。:アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、(複素環)オキシアルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)スルファモイル、低級アルキルスルホニルオキシ - 式(1)化合物は下記の群から選ばれる請求項6に記載の医薬組成物。:
4- [4-(ベンゼンスルホニル)- 1H-トリアゾール-5-イル]-2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5- (3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
N-シクロプロピル-5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-フルオロエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メトキシ-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾール-5-イル)フェノール、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
3-[4-(ベンゼンスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]-1H-インドール、
5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-エチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、及び
4-(ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール - 式(1)化合物は5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とするホストに対し式(1)の化合物またはその薬理学的に許容される塩類の有効量を投与することから成る、炎症関連疾患もしくは病因が炎症である疾患の予防、または治療の方法。
R1は置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されることができるアリールまたは複素環基から選ばれる。上記ラジカルは下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシルアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ;
R1はさらに下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ;
R1は更にNR3R4で代表されるアミノでもよく、
R3がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルコキシであり、
R4は下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ(低級)アルキル、5-員または6員ヘテロサイクルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員若しくは6員ヘテロサイクル基、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、
R3とR4が一緒になってジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(ジアルキルアミノ)エチリデンアミノ、或は、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イルなどのように1つまたは複数のヘテロ原子を含むリングシステムを構成し、ここで、そのリングの炭素原子は、2-ピペリドン-l-イル若しくは2,6-ピペリジンジオン-l-イルのようにカルボニル基の形で存在することができる;
R2は置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルを含む群から選ばれるが、それらに限られない。上記ラジカルは下記を含むグループから選ばれるが、それらだけに限定されない:アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、(複素環)オキシアルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)スルファモイル、低級アルキルスルホニルオキシ - 式(1)の化合物は5-(3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである請求項9に記載の方法。
- 式(2b)の化合物。
R2は、置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されてもよいアリールまたは複素環基から選ばれる。上記ラジカルは下記のグループから選ばれる。:ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アリールオキシ(低級)アルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アミノスルホニルアミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アリールオキシカルボニル)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環)オキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、(シクロアルキル)スルホニル、アミノスルホニル、N-(アミノメチレン)スルファモイル
R3がヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アリール、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アシル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシである。
R4はヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環)アルキル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アルケニルまたは複素環である。
R3とR4は一緒になってアミノメチレンアミノ、1-アミノエチリデンアミノであり、或は、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1,2,3-トリアゾール-1-イルなどのように1つまたは複数のヘテロ原子を含むリングシステムを構成し、ここで、そのリングの炭素原子は、2-ピペリドン-l-イル若しくは2,6-ピペリジンジオン-l-イルのようにカルボニル基の形で存在することができる。
R5はアルキルまたはアリールである。 - R2は置換可能な位置に1つまたは複数のラジカルで置換されてもよいアリールまたは複素環基から選ばれ、上記ラジカルは下記のグループから選ばれる。:アルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル
R5は低級アルキルとアリールから選ばれる、
請求項11に記載の化合物。 - R2は3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R3はヒドリド、
R4はヒドリド、メチルまたはデューテロメチル、
R5はフェニル
である請求項12に記載の化合物。 - R2は3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R3とR4はヒドリド、
R5はフェニル
である請求項13に記載の化合物。 - 式(3b)の化合物。
R3がヒドリド、ヒドロキシ、低級アルキル、デューテロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル(低級)アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルコキシ(低級)アルキルまたはアミノ(低級)アルキル、
R4がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニルまたはヘテロサイクル基、
R5はアルキルまたはアリールである。 - R3はヒドリド、
R4はヒドリド、メチルまたはデューテロメチル、
R5はフェニル
である請求項15に記載の化合物。 - R3とR4はヒドリドで、
R5はフェニル
である請求項16に記載の化合物。
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