CN104245681A - (1,2,3-唑)磺酰衍生物 - Google Patents

(1,2,3-唑)磺酰衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(1)化合物，

Description

(1,2,3-唑)磺酰衍生物
背景技术
1.发明领域
本发明涉及抗炎药领域。更具体地，本发明涉及到式(1)化合物在治疗和预防与炎症相关的适应症，如炎性关节疾病，和其它炎症为其真实原因的疾病的应用，以及式(1)化合物和包含这些化合物的药品的制备，及其在人类和动物治疗中的应用。
2.技术背景
根据美国疾病预防控制中心、美国国家关节炎及肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的统计数据，美国有超过4,000万人患有某种关节炎(每六人中一人)。据估计，截至2020年，美国有5,900万人将患有关节炎。风湿性疾病是致使65岁以上人群残疾的主要原因。美国有约2,070万成人患有最常见的关节炎，即骨性关节炎，也称作退行性关节疾病。大多数75岁以上的人，患有至少有一个关节受损的骨性关节炎，使得该疾病在美国成为致残的主要因素。类风湿性关节炎，是关节炎中最多见的致残毁类型，损害了约210万美国人，女性人数至少是男性的2～3倍。而且，类风湿性关节炎的平均发病年龄在20～45岁。
自从非甾体抗炎药(NSAIDs)成为医生的常用处方并广泛应用于关节炎患者和患有炎性相关疾病的患者以来，研究人员和药品生产企业一直在联合研发更新、更安全、更有效的备选药物。顺应这种趋势，本实施方式涉及的新的式(1)化合物，显示了在NSAIDs类药物成员中，被普遍观察到抗炎活性。一种式(1)化合物在减轻和预防炎症方面极为有效，因此为医师和患者拓宽了治疗选择。
某些前列腺素是炎性介质，但也参与炎症相关疾病之外的领域，如癌症进展。从其对有丝分裂、细胞粘附和凋亡的影响来看，前列腺素在已被证实有一种重要的环氧化酶-2(COX-2)表达的多种癌症中发挥重要作用(J Med Chem2004,47,6749)。另外，人们对脂氧化酶(LOXs)及其代谢产物在促进癌变及化学预防中所起的不同的作用也进行了研究(J Med Chem2004,47,6195)。例如，5-LOX/COX-2抑制剂DMDMBF30作为胰腺癌细胞株Canpan2的抑制剂所显示出的效果(Zhang,B.et al.,World JGastroenterol2008,14,2494)和licofelone，一种COX/5-LOX的双重抑制剂，能促使HCA-7结肠癌细胞的凋亡(Tavolari,S.et al.,Carcinogenesis2008,29,371)。又例如，塞来昔布，一种对COX-2特异性抑制作用的最常用的非甾体抗炎药，被证实对某些非黑色素皮肤癌有抑制作用(Elmets,C.A.,J Natl Cancer Inst2010,102,issue24)。由于NSAIDs在抑制COX-2/LOX上的不同的比率和有效性，该类药物能在癌症预防中通过其对COX-2的抑制而发挥作用，因此其抗癌效果也许不是直接相关的。例如，塞来昔布显示出能诱导前列腺癌细胞凋亡，但这种效应COX-2抑制活性无关(Song,X.,et al.,J Natl Cancer Inst2002,94,585)。
转录因子NF-κΒ，一个由Rel家族蛋白质组成的二聚体转录调节因子，也被认为通过其诱导促炎症基因转录的能力在介导炎性事件中起显著作用(Plummer S.M.,et al.,Oncogene,1999,18,6013)。在其产物中，COX-2和诱导型一氧化氮合酶异构体iNOS是最好的例子的酶，它们可以改变细胞的功能，包括炎症反应的形成。iNOS参与免疫反应，并作为一种防御机制而生成一氧化氮。它是感染性休克的最可能的原因，并可能在与自身免疫病因的许多疾病中发挥作用。
已发现在人结肠肿瘤细胞中，NF-κB在由TNF-α对COX-2基因表达的诱导过程中起到关键作用(Morteau,J.O.,et al.,Immunology 1998,95,537)。发生在大肠癌变过程中的COX-2在结肠上皮细胞的过度表达，能导致对细胞凋亡的抵抗，这表明抑制NFκΒ可能会恢复对细胞凋亡敏感性(Tsujii,M.and Dubois,R.N.,Cell1995,83,493)。对蛋白激酶(NIK/IKK)信号转导复合物的抑制、从而防止NF-κB的激活的能力，可能常见于一些抗炎药和化学预防药的作用。阿司匹林和水杨酸类药物，已知能抑制-IκB蛋白激酶复合物(的磷酸化和降解(Kopp,E.and Ghosh,S.,Science1994,265,956)，已被证明，通过特异性地减少三磷酸腺苷(ATP)与核因子kappa B激酶亚基的抑制剂(IKKb)的结合而抑制IκB的磷酸化(Yin,M.J,et al.,Nature1998,396,77)，因此能阻断NF-κB的激活并潜在地提高许多肿瘤对化疗药物的敏感性(McCarty,M.F.,Block,K.I.,Integr Cancer Ther.2006,5,252)。Rel/Nf-kb转录因子在人类炎症和疾病的广泛参与使之成为治疗的靶标。
众多自然产生的物质具有抗炎活性，也显示出对肿瘤的化学预防作用。例如，食用亚麻籽似乎能防止结肠肿瘤的发展(Bommareddy,A.,et al.,Nutr Cancer2006,54,216)，而姜根提取物在古代印度传统医学中用于控制炎症。乳香提取物据称在安全性、有效性和作用的持续性方面要优于戊地昔布(Sontakke,S.,et al.,Indian J Pharmcol2007,38,27)。源自于菠萝的菠萝蛋白酶，用于减轻术后肿胀。在许多植物中，尤其是在红葡萄、绿茶、和洋葱中自然生成的槲皮素，被用来对付的许多种不适症，而炎症可能是导致这些不适症的真正原因。同样地，源自姜黄的黄色物质，姜黄素，也具有抗炎和抗氧化活性(Ammon,et al.,Planta Med1991,57,1-7)。它还作为一种抗癌剂而被广泛的研究。姜黄素通过NIK/IKK信号传递复合物来抑制NF-κΒ的激活，从而阻断NF-KB起主要作用(US 5,891,924,1999)的很多不良反应来显示其活性。这些化合物的特点是具有很好的抗炎活性、不会引起胃发炎和溃疡(Etzel R.,Phytomed1996,3,91)，但对游离的环氧化酶只有中度的抑制作用。
类似于这些自然界存在的物质，式(1)的化合物也是游离的酶COX-1、COX-2，和5-LOX的相对较弱的抑制剂。从其几乎没有胃肠道的副作用，但有已在佐剂诱导的大鼠关节炎试验中证实过的显著的抗炎活性，及其在体内试验中的相对较弱的COX-选择性等特点来看，式(1)的化合物的活性模式似乎不同于典型的NSAIDS，但与自然界存在的抗炎药相类似。由此可以预期，一种式(1)化合物将通常无胃肠道和心血管的副作用，并且，除了它们的抗炎作用外，在肿瘤、哮喘、神经退行性疾病和心脏疾病中可能显示出化学预防活性。
3.现有技术
本发明的化合物从化学的角度而言是新颖的、从药理作用的意义上看是不寻常的，因为它们通过一种典型非甾体抗炎药所不具有的机理发挥他们的生物学作用。
发明概要
本发明的实施方式涉及式(1)化合物，
及其可药用盐，其中，
R1选自芳基或杂环基，在其可被取代的位置上可被选自但不限于下述群组的一个或多个基团所取代：氨基，氰基，卤素，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，(芳基磺酰基)烷基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基，(杂环)氧基羰基；烷基巯基基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基羰基)氨基磺酰基，芳基磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基；
R1也可选自但不限于下述群组的基团：烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，(氨基羰基)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；
R1也可以是以NR3R4表示的氨基，其中，
R3可以是氢，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，烷氧羰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，氨基烷氧基，以及，
R4可选自但不限于下述群组的基团：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，(烷氧羰基)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，杂芳基氧基(低级)烷基，5-或6-员(杂环)烷基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(芳氧羰基)烷基，，(杂芳氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，芳基烯基，芳基或5-或6-员杂环基，烷基羰基，环烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，且
R3和R4一起，可以是二烷基氨基亚甲基氨基，1-(二烷基氨基)亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个其他杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1,2,3-三唑基-1-基，等等，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2,6-哌啶二酮-1-基；
R2选自但不限于下述群组的基团：芳基,杂芳基或杂环基，其中R2在可取代的位置上可被一个或多个选自包括但不限于下述基团取代，所述基团选自氨基，卤素，氰基，硝基，烷基，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基(氨基)烷基，芳基氧基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(羧基)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，(杂环)氧基烷基，卤代(低级)烷基,低级烯基，芳基烯基，芳基,杂芳基,羟基,羧基,烷氧基,卤代烷氧基,氘代烷氧基,酰氧基，芳基氧基,杂芳基氧基,烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，烷氧基羰基,芳基氧基羰基,(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(氨基亚甲基)氨磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基。
式(1)中的三唑环可能以一种以上的互变异构体出现，其中的代表者(1)和(1a)最有意义：
为简洁起见，我们任意选择代表者(1)作为主要的互变异构体，将这个选择用于之后所有的结构分配和和命名法中，不再附加注释。应当强调的是，这种选择没有排除其它互变异构体如(1a)可能的优势。
本实施方式涉及新的5-取代4-(1,2,3-三唑基)磺酰基衍生物及其可药用盐。这些化合物有用于但不局限于治疗受试者的炎症，和其它炎症相关的疾病。本发明涉及所述5-取代4-(1,2,3-三唑基)磺酰基衍生物的制备工艺，涉及含有上述相同成分的药物组合物，并涉及应用相同的治疗方法，包括治疗和/或预防人或动物的疾病，特别是炎性疾病，各种疼痛，胶原性疾病，自身免疫性疾病，多种免疫疾病和血栓形成，特别是治疗和/或预防关节及肌肉炎症和疼痛的方法，如类风湿关节炎，类风湿脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎等；皮肤炎症疾病，例如，晒伤，湿疹等；眼部炎症疾病，如结膜炎等；涉及炎症的肺部疾病，如哮喘，支气管炎，鸽子爱好者的病，农民肺；炎症相关的胃肠道疾病，例如，口疮溃疡，克罗恩病，阿托品胃炎，gastritis varialoforme，溃疡性结肠炎，腹腔疾病，局限性回肠炎，肠易激综合症，等；牙龈炎，炎症，术后或伤害后的肿胀和疼痛，疼痛和其它炎症相关情形，特别是LOX和COX产物是一个因素的那些情形，在COX-和LOX-介导的代谢产物发挥前致癌物质作用的疾病中，系统性红斑狼疮，硬皮病，多发性肌炎，动脉周围性多动脉炎，风湿热，干燥综合征，白塞氏病，甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合症，再生障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎氏症，结节病，霍奇金病，等等。此外，预期目标化合物作为治疗和/或预防药物用于NF-κB过度激活引起的疾病，如急性淋巴细胞白血病，淋巴瘤，黑色素瘤和其他肉瘤，特别是结肠癌。也预期目标化合物用于治疗心血管或脑血管疾病，肝病，和高血糖症与高血脂症引起的疾病。
本发明的实施方式的一个目的是提供了新颖而有用的式(1)的5-取代4-(1,2,3-三唑基)化合物及其可药用盐，具有抗炎、镇痛和抗血小板活性。
本发明的实施方式的又一目的是，提供了新颖而有用的式(1)的化合物及其可药用盐，具有抗肿瘤细胞、特别是结肠癌增殖的作用。
本发明的实施方式的另一目的是在生成式(1)化合物过程中提供新的分子骨架用于医学研究，旨在通过应用组合化学取代式(1)化合物中R1和R2以发现新药，进而拓展(1)化合物的药物利用。这种组合化学方法众所周知，并见于文献报道，如BioorgMed Chem1997,5,473。
本发明的实施方式的另一目的是提供工艺，用于制备式(1)的化合物及其盐。
本发明的实施方式的另一目的是提供一种治疗方法，用于治疗和/或预防炎症疾病，各种疼痛和其它前文提到的疾病，所述治疗方法包含给药于哺乳动物，优选于人类，一种有效治疗剂量的式(1)化合物。
在另一方面，本发明的实施方式涉及式(1)化合物及其如前所描述的盐的用途，用于治疗或预防炎症和炎症相关的疾病，例如炎性关节炎，例如，关节炎。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种药物组合物，由有效治疗剂量的式(1)化合物或其可药用盐，以及可药用载体组成。其中，该组合物优先用于治疗前面定义的疾病。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种药物组合物，由使用可药用载体的前面定义的式(1)化合物的溶液或混悬液组成。
在另一方面，本发明的实施方式涉及式(1)化合物经适宜的剂型用于肠内或非胃肠道给药方式的给药。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种式(1)化合物形成脂质体，微囊，如纳米粒，或乳剂或微乳剂的给药方法。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种式(1)化合物结合稳定剂如抗氧化剂的方法。
根据本发明中的方法，式(1)化合物能与一种可药用载体结合后给药。优化实施方式中，在受试者给药后，可药用载体为受试者提供了式(1)化合物稳定的输送。或者，本领域的技术人员众所周知，能通过聚乙二醇实现控释。
根据本发明中的方法，式(1)化合物能与水溶性大分子实体结合后给药，其大分子实体例如环糊精及其适宜的衍生物，或含聚乙二醇聚合物，用来改善其水溶性，释放速率，掩盖不良味觉，生物利用度和/或稳定性，以用于前面提到的提到的任一给药方式。另外也可以利用纳米剂型战略，包括纳米结构泡沫的最新进展进行给药。例如，人们发现，药物-环糊精复合物，能广泛应用于多种剂型和给药途径。包合络合物和非包合络合物都可被应用。作为用于直接络合作用于药物的替代品，环糊精可用作辅助添加剂，如载体，稀释剂或增溶剂。Harding,V.D.,的美国专利(US6632803)中举例说明了最为常用的α-、β-、和γ-环糊精以及它们的衍生物可用于此目的。
根据本发明中的方法，式(1)化合物能以多种不同浓度给药。其剂量可依赖具体适应症、给药途径和个体变化。一般而言，式(1)化合物按体重给药，浓度约为1～30mg/kg。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种式(1)化合物与其它药物联合的应用，能增加患病受试者的预期疗效。
根据本实施方式，应用含有一种有效剂量的式(1)化合物和一种局麻药，加上一种抗病毒药的组合物，治疗能拓展到病毒感染。
结合本实施方式，局部的组合物含有一种有效剂量的式(1)化合物，和一种局麻药如苯佐卡因或利多卡因，以及一种抗病毒药，其抗病毒药选自一组药，所述该组药包括阿昔洛韦，喷昔洛韦，更昔洛韦，及其前药及其组合。阿昔洛韦的前药包含伐昔洛韦，而喷昔洛韦的前药包含泛昔洛韦。
这种包含所有成分，以形成适宜的凝胶剂或乳膏的处方的制备，为本领域的技术人员熟知。
根据本实施方式，式(1)化合物的有效剂量，与局麻药，或抗病毒药的配比可以是0.1-20wt％。
另一实施方式中，本发明提供了包装配方，其包括一种含有式(1)化合物和一种可药用载体的药物组合物，并配有说明书，以用于治疗和预防上述所列疾病。
在另一方面，本发明的实施方式涉及制备式(1)化合物的工艺。
其中，取代基R1和R2如前述定义。所述方法包括下述化合物的反应：
其中，取代基R1和R2如前述定义，在极性溶剂和升温条件下与叠氮化合物，如一种叠氮酸盐，更方便的是用源自叠氮酸的无机盐，如叠氮钠进行反应。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种制备式(2)化合物的方法。所述方法由式(3)化合物
和式(4)化合物之间的反应组成，
R2-CHO   (4)
其中，取代基团定义同前。式(4)化合物，可以是已知的或能经本领域技术人员能够理解的过程制备。缩合反应更易于在诺文葛耳反应条件下完成。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种制备式(3)化合物的方法，
所述方法可方便地通过氧化式(5)化合物成为二砜而完成。
R1-S-CH2·S-R1   (5)
式(5)的二硫缩醛可从市售得到或能够通过文献描述的操作步骤制备，而氧化反应可采用过羧酸，过氧化氢，过硫酸氢钾，高锰酸钾，等等，用公开发表的操作步骤完成。其中，过硫酸盐以过硫酸钾的形式(Tetrahedron Lett1981,22,1287)常被优先使用。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种制备式(1)化合物的方法，。
其中，取代基团定义同前，所述方法是通过式(2a)的化合物和叠氮酸盐的环缩合反应进行的。
由于式(2a)中取代基R1和R5彼此不同，该方法与之前已描述的一个方法有所不同。在式(2a)化合物的环缩合反应中，仅SO2R1基团将结合到产物中，而基团SO2R5将会失去。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种方法，其用于制备一种式(2a)化合物。该式(2a)化合物能由一种式(4)的醛与一种式(3a)的二砜通过诺文葛耳-型缩合反应制备。
其中，R1选自之前定义的基团，而R5则选择那些基团能生成，比SO2R1更好的离去基团的SO2R5。该缩合反应类似于之前所描述的反应，但是合成的式(2a)双-磺酰基-乙烯基组合，由于R1和R5不相等性，通常作为立体异构体的混合物而得到。在前述的制备式(3a)化合物的方法中已提及，需要SO2R5，在与化合物(2a)的环缩合反应中是更好的离去基团。
该方法例证如下。
如上描述的方面中，本发明的实施方式涉及生成式(1b)化合物的方法，
其中，取代基R2，R3和R4的定义同前。该方法包括式(2b)化合物与前述的叠氮化合物源的环缩合反应，
其中，取代基R2，R3，R4和R5定义同前。式(2b)化合物中R5通常优选苯基。
在另一方面，本发明的实施方式涉及到一种合成式(2b)化合物的方法，包括式(3b)化合物和式(4)化合物之间的反应，类似于前述的方法。
其中，取代基R3，R4和R5定义同前。
在另一方面，本发明的实施方式涉及由式(6)化合物制备式(3b)化合物的方法，采用前述适宜的氧化剂。氧化反应能在类似于前述条件下进行。
在另一方面，本发明的实施方式涉及制备一种式(6)化合物的方法，所述方法包括使式(7)化合物在具有适宜的碱和极性溶剂，并采用适宜的巯基化合物的条件下，发生硫解反应。
其中，取代基R3和R4定义同前，其中X是适宜的离去基团，例如氯或者溴。或者，可以使用巯基物形成的盐。优选地，使用市售苯硫酚钠，以2-丙醇作为溶剂。
式(7)化合物，其中X是氯，能方便地由市售氯甲基磺酰氯与适当的一级或二级胺反应制备。根据其的性质，胺可以是游离碱的形式，或在适当的碱存在下并使用惰性溶剂时，以盐的形式进行反应。
在另一方面，本发明的实施方式涉及制备式(1)化合物的方法：
其中，取代基R2定义同前，R1选自之前定义的基团，并通过式(1c)化合物的氧化。
其中，取代基R2定义同前。二价硫能通过前面提到的适宜的氧化工艺方便地转化成磺酰基价态。
在另一方面，本发明的实施方式涉及通过式(2c)化合物与前述适当的叠氮酸的环缩合反应制备式(1c)化合物的方法。
其中，取代基R1和R2定义同前，基团SO2R5为特定的离去基团。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种制备一种式(2c)化合物的方法，包括由式4的醛与式(6a)化合物的Knoevenagel型缩合反应。
其中，R1定义同前，而SO2R5是适当的离去基团，如苯磺酰基。
在另一方面，本发明的实施方式涉及制备一种式(6a)化合物的工艺，该工艺由一种式(7a)化合物在硫解反应条件完成。
其中，X定义同前，一种适当的式(7a)化合物是市售氯甲基磺酰苯。反应用之前描述的方法，通过(7a)中卤素基团与式R1SH中适当的巯醇的亲核置换反应而完成。
在另一方面，本发明的实施方式涉及通过氧化一种式(1d)化合物而制备一种式(1)化合物的工艺，
其中，取代基R2定义同前，R1选自之前定义的基团。
其中，取代基R2定义同前。取代基SOR1中的四价硫能通过前面提及的适宜的氧化工艺方便地转化成磺酰基价态。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种方法，该方法通过一种式(2d)的环缩合反应制备一种式(1d)化合物。
其中，取代基R1和R2定义同前，基团SO2R5为适宜的离去基团。适宜的反应条件已描述如前。
在另一方面，本发明的实施方式涉及一种制备一种式(2d)化合物的方法，包括由式4的醛与式(6b)化合物的Knoevenagel型缩合反应。
其中，取代基R1定义同前，而基团SO2R5为随后的反应中一种适宜的离去基团。适宜的反应条件已描述如前。
式(6b)化合物能从式(6a)化合物制备，
例如，通过一种选择性氧化工艺，在诸如二氯甲烷的适宜溶剂中，采用诸如高碘酸的试剂，或一个当量的间氯过氧苯甲酸进行制备。
(2c)和(2d)类型化合物的优点，在于其中取代基R1分别连接二价和四价硫，提高了基团SO2R5在环缩合反应作为离去基团的能力，经进一步氧化反应，转为式(1)化合物。
发明的详细描述
本实施方式涉及一种式(1)的化合物，
其中，
R1选自芳基或杂环基，在其可被取代的位置上可被选自但不限于下述群组的一个或多个基团所取代：氨基，氰基，卤素，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，(芳基磺酰基)烷基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基，(杂环)氧基羰基；烷基巯基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基羰基)氨基磺酰基，芳基磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基；
R1也可选自但不限于下述群组的基团：烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，(氨基羰基)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；
R1也可以是以NR3R4表示的氨基，其中，
R3可以是氢，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，烷氧羰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，氨基烷氧基，以及
R4可选自但不限于下述群组的基团：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，(烷氧羰基)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，杂芳基氧基(低级)烷基，5-或6-员(杂环)烷基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(芳氧羰基)烷基，，(杂芳氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，芳基烯基，芳基或5-或6-员杂环基，烷基羰基，环烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，以及
R3和R4一起，可以是二烷基氨基亚甲基氨基，1-(二烷基氨基)亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个其他杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1,2,3-三唑基-1-基，等等，其中环碳原子可能以羰基的形式
出现，如同2-哌啶酮-1-基或2,6-哌啶二酮-1-基；
R2选自但不限于下述群组的基团：芳基,杂芳基或杂环基，其中R2在可取代的位置上可被一个或多个选自包括但不限于下述基团取代，所述基团选自氨基，卤素，氰基，硝基，烷基，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基(氨基)烷基，芳基氧基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(羧基)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，(杂环)氧基烷基，卤代(低级)烷基,低级烯基，芳基烯基，芳基,杂芳基,羟基,羧基,烷氧基,卤代烷氧基,氘代烷氧基,酰氧基，芳基氧基,杂芳基氧基,烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，烷氧基羰基,芳基氧基羰基,(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(氨基亚甲基)氨磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基,，和式(1)化合物的一种可药用盐。
针对在前面和随后本说明书的描述中，在本发明范围内所包括的各种定义的适宜的实例子，进行详细解释如后。
术语“低级”是指具有1～6个碳原子的基团。
本文所用术语“卤素”是指氟，氯，溴，或碘，其中优选为氟和氯。
术语“氨基”表示一个可能未被取代的氨基，或前述的NR3R4的形式；例如在4-吡啶基氨基，苯胺基，吗啉基，二苯基氨基，N-烷基-1H-吲哚-3-氨基等实例中；其中，优选为甲基氨基。
术语“烷基”表示甲基，或一个直链式的、饱和烃基团，例如乙基，正丙基，正丁酰基，等等，或一个烷基被支链烃基形式的烷基所取代，如异丙基、新戊基等等，其中，优选甲基和叔-丁基。该术语也包括以含有3～6个碳原子的饱和碳环形式的环烷基，如环丙基，环丁基，和环己基，其中优选环丙基。
术语“(环烷基)烷基”表示一个环烷基基取代的烷基，例如(环己基)乙基；其中，优选(环丙基)甲基。
术语“氘代烷基”表示部分或全部氘取代的甲基，例如三氘代甲基，或被一个或多个氘取代的低级烷基，例如2,2,2-三氘代乙基，五氘代乙基，等等；其中，优选三氘代甲基。
术语“羟基烷基”表示羟基取代的烷基，例如羟乙基，2，3-二羟丙基，等等；优选2-羟乙基。
适宜的“卤代(低级)烷基”是卤素取代的烷基，例如氯甲基，三氟甲基，2-氟乙基，等等；其中，优选三氟甲基。
术语“烷氧基烷基”表示烷氧基取代的烷基，如甲氧基甲基和3-甲氧基-1-丙基，或烷基被一个或多个烷氧基取代，如3,5-二甲氧基-1-已基，等等。
术语“芳基烷基”表示芳基取代的烷基，其中“芳基”的定义如下所述；适当的例子如2,2-二苯乙基，苯乙基，1-(3-氟代苯基)乙基，优选为苯甲基。
术语“芳基氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基氧基残基取代，其中，芳基定义如下所述，如苯氧基甲基或2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]乙基，等等。
术语“(烷基羰基)烷基”表示烷基被酰基取代，如2-氧-1-丁基，优选为3-甲基-2-氧-1-己基。
术语“(烷基磺酰基)烷基”表示烷基被烷基磺酰基取代，例如(甲基磺酰基)甲基或3-(乙基磺酰基)-1-丙基。
术语“烷氧基羰基烷基”是指烷基被一个或多个烷氧基羰基取代，优选为(乙氧基羰基)甲基。
术语“烷氧基羰基(氨基)烷基”是指烷基被烷氧基羰基和一个或多个氨基取代；优选为2-氨基-3-乙氧基-3-氧-丙基。
术语“烷氧基羰基(卤代)烷基”是指烷基被烷氧基羰基和一个或多个卤素取代；例如2-乙氧基羰基-2,2-二氟乙基。
术语“烷氧基羰基(羟基)烷基”是指烷基被烷氧基羰基和一个或多个羟基取代；例如4-羟基-5-甲氧基-5-氧-戊基。
术语“羧基(卤代)烷基”是指烷基被一个或多个羧基和一个或多个卤素取代。
术语“(杂环)烷基”是即烷基被杂环基团取代，例如(2-吡啶基)甲基或二(4-吡啶基)甲基。
术语“(杂环)氧烷基”是杂环基团通过一个氧与烷基相连，例如2-((4-哌啶基)氧)乙基。
术语“羧基(氨基)烷基”是指烷基被一个或多个羧基和一个或多个氨基取代；优选为2-羧基-2-氨基-乙基。
术语“氨基烷基”是指烷基被一个或多个如上面定义的氨基取代，例如2,3-,二氨基丙基或2-[1-羟基(甲基)氨基]乙基。
术语“(氨基羰基)烷基”表示烷基被氨基甲酰基取代，例如6-二甲基氨基-6-氧-己基，或3-氨基-3-氧-丙基。
术语“氨基羰基(卤代)烷基”表示烷基被氨基甲酰基和一个或多个卤素取代，例如4-二甲基氨基-3,3-二氟-4-氧-丁基。
术语“氨基羰基(氨基)烷基”表示烷基被氨基甲酰基和氨基取代，例如4，5-二氨基-5-氧-戊基。
术语“氨基羰基(羟基)烷基”表示烷基被氨基甲酰基和羟基取代，例如4-羟基-5-(甲基氨基)-5-氧-戊基。
术语“(氨基磺酰基)烷基”表示烷基基团被氨基磺酰基取代，如N,N-二甲基氨基磺酰基乙基；优选为(乙酰氨基磺酰基)甲基。
术语“氨基(卤代)烷基”表示烷基被氨基和一个或多个卤素取代，例如2-(二乙基氨基)-1,1,2,2-四氟乙基。
术语“烯基”表示不饱和烷基，如乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，优选为1-丙烯基。
术语“芳基烯基”表示芳基取代的烯基，如苯乙烯基，肉桂基，2-(4-乙酰基苯基)乙烯基，等等。
适当的“芳基”可以是芳环系统，例如苯基，萘基，等，其中优选苯基。术语“芳基”也包括取代的芳基，其中取代基选自但不限于那些前述为R2定义的基团，其中，优选3,5-二-叔-丁酰基-4-羟基苯基。
术语“杂环的”或“杂环基团”包括“芳杂基”，还包括饱和或不饱和，单环或多环基团，所述基团包括至少一种杂原子如氮，氧，或硫。如此定义的“杂环基团”的优选例子可能包括不饱和的、3～8员环的、更优选5～6员环的单杂环、含有1～4个氮原子，例如吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，N-氧化吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，四嗪基，四唑基，等等；或饱和的、3～8员环的、更优选5～6员环的单杂环、含有1～4个氮原子，例如吡咯烷基，烷基咪唑，哌啶，哌嗪，等等；或不饱和的，缩合的杂环基团、含有1～5个氮原子，例如吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，吲唑基，苯并三唑基，等等；或不饱和的，3～8员环的单杂原子环、含有1～2个氧原子，和1～3个氮原子，例如，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，等；或饱和的、3～8员环的单杂原子环、含有1～2个氧原子，和1～3个氮原子，例如吗啉基，悉尼酮基，等等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个氧原子，和1～3个氮原子，例如，苯噁唑基，苯噁二唑基，等等；或不饱和的，3～8员环的杂环基团、含有1～2个硫原子，和1～3个氮原子，例如噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，等；或不饱和的，3～8员环的杂环基团、含有1～2个硫原子，例如，噻吩基等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个硫原子，和1～3个氮原子，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等；或不饱和的、3～8员环的、含有1个氧原子的单杂原子环，例如呋喃基，等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个硫原子，例如，苯并噻吩基，等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个氧原子，例如苯并呋喃基，等等。其中，优选为4-羟基-3-吲哚基，6-甲氧基-4-喹啉基，和3,5-二-叔-丁酰基-4-羟基苯基。
适当的“烷氧基”可以是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，等等，其中优选甲氧基；该术语也包括(碳环)烷氧基，如环戊氧基。
术语“氘代烷氧基”表示烷氧基残基中的部分或全部氢原子被氘置换，优选如三氘代甲氧基。
术语“卤代烷氧基”表示卤取代的烷氧基，例如，2,2,2-三氟代乙氧基，2,2-二氟代乙氧基，其中，优选,2-氟代乙氧基。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基的烷基残基被氨基取代，其氧和氮原子被至少2个碳原子分开，例如，2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基。
术语“酰氧基”是“烷基羰基氧基”和“烷基酰基氧基”的同义词，表示酰基与氧连接，例如乙酰氧基。
术语“芳酰基”是指羰基连接到上述定义的芳基上，例如6-甲氧基-2-萘酰基，优选苯甲酰基。
术语“芳基氧基”表示芳基与氧连接，例如4-氟苯氧基。
术语“杂环基氧基”表示杂环基与氧连接，例如2-呋喃氧基。
术语“芳酰基氧基”表示芳酰基与氧连接，例如苯酰氧基。
术语“氨基羰基”指氨基甲酰基，其中氮原子可以是前面定义的NR3R4的形式。
术语“芳基羰基”表示羰基残基被芳基取代，如2-氟代苯酰基，等。
术语“烷基羰基”即“酰基”，表示羰基被前面定义的烷基包括氢取代，如甲酰基，乙酰基，次级丁酰基，环丙基酰基等。
适宜的“(杂环)羰基”表示杂环连接到羰基上，如咪唑烷基羰基，哌啶基羰基，烟酰基羰基，哌嗪基羰基，其优选为吡咯烷基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指羰基被前面定义的烷氧基取代，其优选为乙氧基羰基。
术语“芳基氧基羰基”是指羰基被之前定义的芳基氧基取代，如苯乙基氧基羰基。
术语“芳基烷基羰基”表示羰基上带有芳基烷基基团，如苯甲氧基羰基。苯乙氧基羰基，等等。
术语“(杂环)氧基羰基”表示羰基通过氧键被杂环取代，如((2-吡啶基)氧)羰基。
术语“氨基羰基”表示氨甲酰基，其氨基为之前所定义。例如吗啉基羰基。
术语“氨基磺酰基”表示氨磺酰基，其氨基为之前所定义。如甲基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，等等，其中，优选N-乙酰基氨磺酰基。
术语“(氨基亚甲基)氨基磺酰基”表示R3R4-N-CR＝N-SO2，其中，R3和R4为之前所定义，R可以是氢或低级烷基；优选N,N-(二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基。
适宜的“烷基磺酰基”表示甲基磺酰基，丙基磺酰基，等；优选甲基磺酰基。
适宜的“(环烷基)烷基磺酰基”是如(环烷基)甲基磺酰基，(环丙基)甲基磺酰基。
术语“芳基磺酰基”表示磺酰基被芳基取代，如对甲苯磺酰基，等。
术语“(杂环基)磺酰基”表示磺酰基被杂环基取代，优选(2-吡啶基)磺酰基。
适宜的“烷基亚磺酰基”可以是甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，等；其中可优选是甲基亚磺酰基。
适宜的“烷基巯基”包括甲基巯基和乙基巯基，其中优选是甲基巯基。
目的化合物(1))的适宜的可药用盐，包括具有酸碱性质的分子基团，是常用的无毒性的盐，包括酸加成盐如无机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等；有机酸加成盐如乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐,苯磺酸盐,甲苯磺酸盐，等等；氨基酸成的盐，如精氨酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，等；金属盐如碱金属盐，例如钠盐，钾盐，等，以及碱土金属盐如钙或镁盐，等；胺盐，是有机碱成的盐，如三甲基胺盐，三乙基胺盐，等。
术语“有效剂量”包括多次剂量和必要时间的疗程中，达到期望的结果有效的总剂量，例如，抗炎反应用于减轻关节肿胀。式(1)的一种化合物的有效剂量，可能根据受试者病情，年龄，体重等因素，以及式(1)化合物在受试者中产生期望的疗效的能力而变化。给药方案可能调整，以提供优化的治疗效果。有效剂量也是治疗上获益效果优于任何一种不期望的副作用时的剂量。
此处使用的术语“治疗”，涉及阻止，扭转，减轻，抑制或预防疾病，或病理状态，该术语应用于这些情形。
术语“有效治疗剂量”描述式(1)化合物产生期望疗效的剂量。这一剂量可以通过肠内或肠外途径给药每日剂量为按体重约1～50mg/kg，口服剂量3～10mg/kg时更好。实际每日给药剂量和疗程将与给药模式和患者特点密切相关，例如，疾病的严重程度，之前的治疗，受试者一般健康状况和/或年龄，以及现有其它疾病。而且，一个受试者用式(1)化合物某有效治疗剂量的治疗，可能包括单一治疗，或者，更好地，能包括一系列治疗。作为一个例子，每天口服给予受试者一种式(1)化合物，疗程共2周，每次给药浓度为按体重5mg/kg。更好的情况是，一个式(1)化合物的有效剂量在某个特定的疗程过程中可能增加或减少，并根据用于治疗或预防的模式不同而变化，。偶尔，在适当的时间间隔内重复每天给药的剂量，可能是优选的。
可药用稳定剂和抗氧化剂的例子包括水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，等等；油溶性抗氧化剂，例如维生素c棕榈酸酯，二丁基羟基茴香醚(BHA)，二丁基羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，维生素E，等等；金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸，等等。
适合本实施方式中口服给与有效量的药物的组成形式是多样的，包括例如含有蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶香味基质的片剂、包衣片剂、糖衣丸、软、硬胶囊、和锭剂。其他还有粉末、颗粒、溶液、乳剂或水性或非水性溶液中混悬剂、或以水包油或油包水的乳剂，或以酏剂或糖浆的形式，或以惰性物质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶为基质的锭剂形式，或以包裹在食用糖衣如海藻酸丙二醇酯的形式(Auguello,M.andBliefernich,E.,US6699315)，各种组成形式含有预定量的式(1)化合物作为活性成份。式(1)化合物也可以以大丸剂，煎膏剂或糊剂给药。最优选为式(1)化合物以微粉化形式与一种惰性载体或分散剂封闭在明胶胶囊中给药。
乳糖、玉米淀粉或相关的材料、滑石粉、硬脂酸或其盐类等可以用于，例如，作为片剂、包衣片剂、糖衣丸，明胶硬胶囊的载体。用于软明胶胶囊适当的载体是，例如蔬菜油、蜡、和脂肪、脂肪酸酯、半固体和液体多元醇和类似物。合适的制备溶液、糖浆、悬浮液和纳米剂型通常采用水、多元醇、碳水化合物、蛋白质、水包油表面活性剂、无机纳米粒子等为载体。本实施方式中的药物组合物，适于式(1)化合物以有效治疗剂量肠胃外给药，其药物结合一种或多种可药用无菌等渗水溶液和非水溶液，分散物，混悬剂或乳剂，或无菌粉末，可在使用前重新配制到无菌注射溶液或分散物，其可能含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，能使得制剂与预期的受药者血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
这种药物组合物也可通过能纳入可生物降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中的化合物形成该化合物的微囊基质制备，。根据药物与聚合物的比率，及采用的特殊聚合物性质，药物释放速率可被控制。其它可生物降解聚合物的实例包括多正酯类和聚酐。长效注射剂制剂还通过包埋药物于与人体组织兼容的脂质体或微乳液中制备。
合适的注射溶液或悬浮液的载体包括，例如，生理盐水、醇、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂载体是例如，自然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
可用于本发明中药物组合物的适宜的水溶性和非水溶性载体的实例，包括水，乙醇，多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇，等等，及其适宜的混合物包括植物油，如橄榄油，和可注射用有机酯，如油酸乙酯。适宜的流动性可以通过使用包衣材料，如卵磷脂、通过维持混悬剂中必须的粒子大小、及使用表面活性剂能得以保证。
药物组合物还可以包含助剂，保护剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、着色剂、调味品和甜味剂，调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。微生物的作用的预防可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保。该组合物还可能最好加入包括等渗剂、糖、氯化钠等。此外，还可以包含其他治疗上有价值的物质。为延长药物疗效，采用皮下或肌肉内注射以减慢吸收是比较理想的。也可以通过使用具有差水溶性的晶体或非晶体物质混悬剂实现。，药物吸收速率取决于其溶解速率，一般也可取决于晶体大小、晶形和颗粒的大小。或者，通过溶解或悬浮药物于油性载体如延迟胃肠外给药剂型的吸收。此外，延长可注射药物剂型吸收也可通过引入延迟吸收的制剂如明胶实现。
式(1)化合物作为药物给药到人类和动物时，能自身给予或与可药用载体一起作为药物组合物给予，例如其药物组合物包含5～95％活性成份。不管选择何种给药途径，式(1)化合物，可能经适宜的水合物剂型应用，和/或本实施方式中的药物组合物，通过本专业领域技术人员熟知的方便的方法配方成可药用剂型。
在式(1)中，R2一般是3,5,-二-叔丁基-4-羟基苯基，R1可以是氨基。优选其中R1是-NR3R4的化合物。
当R1是-NR3R4是时，优选R3是氢、甲基，三氘代甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，最优选氢。
当R1是-NR3R4是时，优选R4是氢，三氘代甲基，烷基，三氘代甲基，卤代(低级)烷基，羟代(低级)烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，更优选氢，甲基，三氘代甲基，乙基，甲氧基，环丙基，2-氟代乙基，2,2,2-三氟代乙基或2-羟基乙基，最优选甲基。
式1化合物，
其中，取代基R1和R2描述同前，能用不同方法制备，其中之一可以示例地大体描述为反应式1。
反应式1
反应顺序始于二硫缩醛(5)，其二硫缩醛(5)可市售或可以如文献中描述的方法制备，如Zaidi et al.(J Chem soc Pakistan2004,26,333-339)，其中，PhSH，CH2O，CaCl2，和催化剂量的HCl加热回流获得(PhS)2CH2，Herriott and Picker(Synthesis1975.447)在相转移条件下，通过烷化作用制备了二硫烷基，即，从PhSH，NaOH，H2O，CH2Cl2，制备(PhS)2CH2。化合物(5)能用如文献描述的方法被氧化，其氧化剂如过氧化氢，过羧酸，过硫酸盐如过硫酸氢钾，高锰酸钾，等等。再例如，二甲基双环氧乙烷，(Heteroatom Chemistry,1994,5(5/6),555-60)和全氟代-顺-二烷基氮杂环丙烷(J Org Chem1994,59,2762)最近多被报道作为有效的试剂，用于式(5)化合物的氧化生成一种式(3)化合物。这些条件中，常优选过硫酸氢钾，在水溶性甲醇或水溶性丙酮中，室温，反应时间为2～12h。
式(3)的二-磺酰基甲烷与式(4)的醛缩合反应，生成以式(2)衍生物二-磺酰基-乙烯基的形式的加成产物，能非常方便地在诺文葛耳反应条件下经延长的时间、一般从数小时至数日完成，时间取决于反应的性质和反应条件。因为毒性和环境问题，优选溶剂为甲苯和环己烷，以替换常用的苯。作为经典用于诺文葛耳反应的碱的成分，优选1-甲基哌嗪。可以偶尔加入N,N-二甲基甲酰胺或其它惰性，极性溶液以改善反应物的可溶性。
或者，可用乙酸或丙酸与一种惰性溶剂如甲苯和一种碱如吗啉，吡啶，或1-甲基哌嗪进行缩合反应。在这些条件下，通常优选反应阶段为1～2天。再一该反应条件的例子，氟化钾(J Org Chem.1962,27,3505)和微晶高岭石KSF(J Org Chem1999,64,1033)已被报道用作催化剂。如本领域专业技术人员熟知，式(3)化合物也在独立步骤中被去质子化，然后混合式(4)化合物起到缩合反应的作用，或化合物(3)与(4)的反应能在存在强碱的存在下用相转移方式进行。
生成的式(2)化合物能经沉淀分离，例如用己烷，或用水不相溶性溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷。然后粗产品经色谱法和/或析晶作用进一步纯化。若是酸，例如乙酸或丙酸，用作反应媒介，优选在产品分离前中和酸。或者，酸性反应化合物以水稀释后萃取。在含有缩合反应产物的萃取物中能完成过量酸的中和作用。
式(2)化合物的环缩合反应，能与一种叠氮化合物来源如一种叠氮酸的碱盐如叠氮酸锂或叠氮酸钠完成。类似的，可以应用叠氮酸四丁基溴化铵等。这些选择中，从经济角度优选叠氮化合物。优选在存在一种极性有机溶剂或一种适宜的溶剂混合物时进行反应。这些溶剂中，聚乙烯醚类和烷氧基乙醇特别有用，并优选甲氧基乙醇。反应温度一般设置在50～150℃，最优选温度为ca.100℃。生成的式(1)化合物可采用例如加水使之沉淀、或通过结晶纯化的方式获得，在结晶步骤之前偶尔通过先萃取和/或快速色谱法处理。
另一种变通方法中，式(1)化合物能先将式(4)的醛与二磺酰基化合物缩合、但是不先分离反应流程图1中所示中间产物烯(2)，然后与叠氮化合物离子的环缩合作用获得。前述的分离方法，也能应用于式(1)产物。如果式(3)的二磺酰基试剂，或中间产物(2)的稳定性有限，该方法特别有用。
所述方法可以进一步示例地通过反应式2描述式(1)化合物的合成。
其中，R1是甲基，R2是3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基，如下所示。
反应式2
在反应式2中，起始反应物(5a)，(3c)，和(4a)是已知的。式(5a)化合物可市售，而式(3c)化合物能通过如反应式1中所描述的、经氧化反应从式(5a)化合物获得；其中优选条件为乙酸乙酯中30％过氧化物。下一步的式(3c)化合物与式(4a)的醛的偶联反应，如反应式1所描述，例如通过应用各种比例的丙酸和甲苯完成。优选一个约为1:1(V/V)丙酸-甲苯作为反应媒介，优选N-甲基哌嗪作为碱性成分。反应一般在加热浴维持在ca.145℃下进行。反应进程能用薄层色谱很方便地监测。式(2e)产物可通过加水沉淀后分离，通过重结晶纯化。式(2e)化合物与叠氮酸钠的环缩合反应，在反应式1中描述的条件下，生成目的物式(1e)化合物。
该方法可进一步示例性地通过反应式2描述式(1)化合物的合成,
其中，R1是苯基，R2是4-甲基磺酰基苯基，但取代基R2在环缩合反应后被进一步修饰，如下文反应式3的。
反应式3
在反应式3中，起始反应物(5b)，(3e)，和(4b)是已知的。式(3e)的二砜可市售也能通过前述的反应式1所列的氧化反应操作步骤从(5b)的二硫化物中容易地制备。(3e)与(4b)之间的缩合反应能在前述的反应式2所描述的条件下进行。式(2f)反应产物在反应混合物中和反应后，萃取，溶剂中蒸馏，色谱法分离得到。生成的式(2f)化合物如之前所述，与叠氮酸钠环缩合反应，生成的反应混合物以水稀释、过滤，从二氯甲烷和环己烷的混合溶剂中结晶而分离得到式(1f)化合物。过硫酸氢钾的丙酮、甲醇和水的混合溶液作为优选的式(1f)化合物氧化反应的试剂。生成的式(1g)化合物经提取和重结晶后获得。
式(1)化合物的合成可示例性地通过反应式4来描述。
其中，R1是苯基，R2是吲哚基。
反应式4
起始反应物(4c)可市售。化合物(3e)可由上述的方法得到。缩合反应条件如反应式1和2所描述。生成的反应混合物用水和乙酸乙酯与己烷的混合物使之达到平衡后，萃取物用足量的碳酸氢钠的固体或者水溶液搅拌，以使得水溶性呈轻微碱性。式(2g)的产物通过有机层分离，溶剂蒸发，色谱法和析晶作用后获得。随后与叠氮酸钠的环缩合反应，如前所述进行，生成式(1h)化合物。
式(1)化合物的合成，也能通过反应式5所示的方法制备，
其中，R1和R2如前所述。
反应式5
所述合成始于式(3a)的二砜，其中，取代基R1和R5彼此不同。这种不对称的式(3a)的二砜，能通过如反应式5所阐明的、容易地与易于得到的起始物(7a)和(7b)的反应制备。优选的(7a)化合物的实例，是已知的氯甲基磺酰基苯，而化合物(7b)能从市售式(7c)氯甲基磺酰基氯化物制备，其中，(7c)的X＝Cl。众所周知，卤代甲基磺酰基中的卤素难以用试剂如胺或苯酚离子置换(J Am Chem Soc1941,63,1571)。因此硫解反应更加成功就尤为可贵(US Patent3,925,468,1975)。硫解反应分别转化式(7a)或(7b)化合物成为亚磺酰基化合物(6a)或(6c)。优选的条件采用一种等摩尔量比例的氯甲基化合物和硫醇，在1.2个当量的强碱如四-胡椒基丁醚钾的存在下，温度范围在30～110℃，时间为30～120m分钟。或者，为了合成(6d)，其中R5是苯基，可采用预先形成的硫醇盐，最优选使用苯硫酚钠。优选溶剂是醇，优选2-丙醇。优选反应温度为50～90℃，而最优选为2-丙醇的沸点点温度。
随后的氧化反应，使用之前所列条件，生成式(3a)化合物。通过(3a)的二砜与式(4)的醛的缩合反应，将以R1SO2和R5SO2表示的不相同的基团带进至式(2a)化合。然而，在随后的环缩合反应中，与R1SO2相比较，作为更好的离去基团，R5SO2基团将会失去。R1SO2基团将保留到式(1)的最终产物中。式(3a)化合物中R1SO2和R5SO2的相对键强度，能分别通过适当地选择式(6a)和(6c)化合物中R5和R1来预设。然而，值得注意的是如果取代基R1和R5彼此无显著差异，三唑产物(1)中基团R1SO2的有效保留，会成为问题。
使用不同R1和R5的基团，从而将预设的R1的保留最终三唑产物中合成途径的设计概念，在制备式(1b)化合物的反应式6中阐明。
其中，取代基R3和R4定义同前。
反应式6
反应流程中段的式(3f)的中间产物中，SO2NR3被设计为表征与中间的亚甲基基团有更强键键合的基团。在环缩合反应步骤中，苯磺酰基团承担R5SO2的作用而用于被消除目的。
反应流程起始于卤代甲基磺酰基氯化物，例如溴甲基磺酰基氯，或者可市售的氯甲基磺酰基氯。化合物(7c)，其中X＝Br，能如文献(FR2576021,1986)所描述的、从二溴甲烷与亚硫酸钠在升高的温度下制备。将生成的钠盐，用五氯化磷处理后得到溴甲基磺酰基氯。之后与胺的反应，能通过添加氯甲基磺酰基氯到水溶性胺的溶液中进行。通常更方便地是加胺的溶液到一种氯甲基磺酰基氯溶液中。广泛的溶剂和温度范围适合这个反应。优选温度范围为-20～25℃、溶剂为低到中等极性如乙腈和四氢呋喃。有时优选由二氯甲烷和水组成的两相系统。通过之前描述的方法，生成的式(6d)化合物经氧化可生成化合物(3f)。
通过应用之前描述的操作步骤，化合物(3f)与(4e)的醛的缩合反应产生化合物(2h)，而之后的环缩合反应反应式6中所描述的可生成产物(1i)。式(1j)的终产物通过沉淀和结晶作用而分离获得。
式1化合物的合成能进一步通过如下反应式7所述的方法完成。
其中，R1和R2如前文所定义。
反应式7
这一系列反应的目的是为了提高在环缩合反应步骤中R1和R2基团的离去倾向的差异，。根据本实施方式，采用之前所述反应条件，化合物(2c)和(2d)分别被转化成化合物(1c)和(1d)。由于烷基和芳基硫化物及其亚磺酰基同系物，与相应的磺酰基同系物相比，是较不易离去的基团，式(1c)和(1d)产物中的这些官能基团的保留得到加强。通过之前描述的方法，这两类基团的任何一个都能转化成砜，并生成式(1)化合物。
式(6a)和(6b)化合物能直接用于与式(4)的醛的诺文葛耳-型反应，分别生成式(2c)和(2d)化合物。相应的操作步骤之前已描述。为制备式(6b)化合物，要求(6a)中的二价硫选择性地被氧化至亚磺酰基价态。这种氧化作用，宜采用如文献((J Org Chem1970,35,2106)所述，将(6a)与高碘酸钠或一当量的间氯过苯甲酸进行反应，产生式(6b)化合物。式(6a)和(6b)化合物与式(4)的醛的缩合反应，能用之前所描述的方法进行。
特别优选的式(1)化合物是：
4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2,6,-二-叔-丁基-苯酚，
2,6,-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
N-环丙基-5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
2,6,-二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
2,6,-二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。
如早先提及的，式(1)化合物和式(1)化合物可药用盐有用于治疗或预防炎症。例如，它们能作为抗炎药用于治疗炎性关节疾病如关节炎，和其它炎症是内因的的疾病。为证明它们的有效作用，式(1)化合物经大鼠佐剂诱导的关节炎试验测试了它们的抑制炎性特性，如文献Int J Immunopharma1990,12,709-712所描述，并以之前所描述的代表性式(1)化合物例证。
佐剂通过将170mg热灭活和干燥的结核分枝杆菌(Difco)22.7mL的“不完全弗氏佐剂”(ICFA Difco)中进行均匀化处理而制备制备。于雄性路易斯大鼠，体重130～150g，尾部基底部皮内注射0.1mL佐剂。非疾病组动物接受皮内注射0.1mL ICFA Difco，动物独立分住，并接受自由进食、饮水。由此诱导的关节炎允许21天无治疗进展。在第21天测量各动物体重。同时，通过浸入足爪于一种盛水的体积描记器、高度与足踝齐平，测量各动物两只后足爪的体积。然后，将动物分组，各组包含6只左后足爪平均体积几乎一样的动物。一组给予药物赋形剂。药物赋形剂经溶解2.5g羧甲基纤维素，4.5g氯化钠，2mL吐温-80和4.5mL苯甲醇于500mL水中制备。其它组通过灌胃给药】给予均一混悬于赋形剂中的试验化合物，周期为7天。每天记录足爪体积和体重。在治疗结束(28天)时，再次测量体重和后爪的体积。计算处理期间的变化。足爪体积或体重变化等于第28天的足爪体积或体重减去第21天的足爪体积或体重。随后，处死动物并记录肝脏重量。式(1)的代表性化合物在上文描述的试验中经剂量为30mg/kg、处理7天后的结果，测量的如下面的表1所示。标准方差在圆括号中列出。
表1
化合物1i(反应式6，R3＝H,R4＝CH3)系微粉化的5-(3,5-二-叔-丁基-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
式(1)的代表性化合物(1i,其中R3＝H，R4＝CH3)，对纯化的环氧合酶COX-1和COX-2酶活性的影响也进行了测试。与在大鼠佐剂性关节炎试验中的强力的活性形成鲜明对比的是，该化合物对孤立的花生四烯酸代谢相关酶COX-1和COX-2的抑制活性相对较低。
COX活性，使用从Cayman Chemicals获得检测试剂盒，根据制造商的指导手册中符合"COX活性测定，目录号760151，COX活性的测定比色法检测"测定。酶的活性是通过比色法，在590nm下，被氧化的N，N，N'，N'-四甲基-p-苯二胺的强度来检测环氧化酶对花生四烯酸的过氧化物酶活性。绵羊COX-1和人类重组COX-2从Cayman Chemicals得到。被试化合物(式1i，其中R3＝H，R4＝CH3)在300μM的浓度对COX-1无明显影响，对COX-2的IC50为68μM。
式(1)化合物能用作药品，最好是以药物制剂的形式。药物制剂能经口给药，或非胃肠道给药，例如以栓剂的形式；，如以注射用溶液或混悬液的形式给药或透皮给药。
式(1)化合物及其可药用添加盐的药物剂型的制备方法，可以使用药用的无机或有机载体，采用微粉化晶体，共沉淀的无定形晶体，或微粉化的无定形晶体形式的原料药制备。最重要的目标在于提高药物活性成分的溶解度，促进药物吸收和渗透，以达到最能使患者受益的目的。
本发明的实施方式通过实例详细说明如下。这些详细说明仅仅是示例性的，并非用来限制本发明实施方式的总的精神和范围。
实例1
4-[2,2-二(甲基磺酰基)乙烯基]-2,6-二-叔-丁基-苯酚
(化合物2e，反应式2)
二(甲基硫烷基)甲烷如文献(Justus Liebig Annalen der Chemie1965,685,29-35)所述用过氧化氢的乙酸溶液氧化，，以提供二(甲基磺酰基)甲烷，mp146℃。在装有带甲苯的迪安-斯脱克分水器和磁力搅拌器的圆底烧瓶里，加入的3,5-二-叔-4-羟基-苯甲醛半水合物(0.49g，2mmol)和二(甲基磺酰基)甲烷(0.38g，2.2mmol)，丙酸(6mL)和甲苯(4mL)。向混合物中加入N-甲基哌嗪(0.14g)，145℃水浴中，搅拌52小时。冷却至室温，然后倒入装有乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)的烧杯。该混合物经搅拌，分小部分加入碳酸氢钠(7g)。水溶性层以乙酸乙酯(30mL)再萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、盐水(5mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，蒸发干燥至棕色糖浆样。该物质经以1:1:6乙酸乙酯-二氯甲烷-己烷为流动相的硅胶柱色谱。未反应的的起始原料先被洗脱，之后为产物，并在洗脱液中以结晶形式析出。该含有产物的部分，经收集混合、蒸干，而生成的残渣(0.49g)从二氯甲烷-环己烷中再结晶后获得标题化合物，该结晶为白色针状，0.30g，mp208.9℃，薄层色谱(TLC)(1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.24)，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s)，3.30(3H,s)，3.38(3H,s)，5.92,(1H,s)，7.80(2H,s)，8.27(lH,s)。
实例2
2,6-二-叔-丁基-4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚
(化合物1e，反应式2)
圆底烧瓶装入4,2-[2,2-二(甲基磺酰基)乙烯基]--2,6-二-叔-丁基-苯酚(0.292g，0.752mmol)，叠氮酸钠(80mg，1.23mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)。混合物搅拌后，浸入水浴中加热，维持105～110℃，共20分钟。在此期间耗尽起始反应物(TCL，1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.66；TCL，1:19甲醇-二氯甲烷，Rf0.95)。允许搅拌的溶液冷却，然后以滴加的水稀释，直至达到混浊。继续搅拌直至开始结晶。接着，加入添加的水，搅拌白色结晶混悬液30分钟，然后冷冻。滤出的固体用水洗涤，干燥。该物质从乙醇-水中重结晶，生成的混悬液经滤过，固体以水洗涤后60℃下干燥至恒重，以产出标题化合物，该化合物为白色物质，0.175g；TCL1:2乙酸乙酯-己烷,Rf0.18；TCL1:19甲醇-二氯甲烷，Rf0.39，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s)，3.33(3H,s)，5.53(1H,s)，7.70(2H,s)。
实例3
1-溴-N-甲基-甲基氨苯磺胺
(化合物7d，R3＝H，R4＝CH3，反应式6)
在装有磁力搅拌器和温度计的125mL3-颈圆底烧瓶中，，装入已知的溴-甲基磺酰基氯(7c，0.50g，25.8mmol)和二氯甲烷(25mL)。溶液冷却至-10℃，强烈搅拌下，加入水溶性40％甲基胺溶液(4.46mL，56.9mmol)，保持一定速率，以便混合物温度不超过0℃。在下一个60分钟，允许温度逐渐升至15℃。水溶性层以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)和浓缩。生成的结晶混悬液以己烷稀释，放置冰箱过夜，母液缓慢倒出，留下标题化合物，该化合物为淡褐色结晶，3.55g，TCL(1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.57，用碘测定)，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,d)，4.84(2H,s)，7.50(lH,br s)。
实例4
N-甲基-苯基硫烷基-甲基氨苯磺胺
(化合物6d，R3＝H，R4＝CH3，反应式6)
在25mL的圆底烧瓶中，装入N-甲基-溴代甲基氨苯磺胺(1.88g，10mmol)，苯硫酚钠(1.38g，10.4mmol)，和2-丙醇(15mL)。混合物浸入水浴，维持在90℃，搅拌75分钟。生成的混悬液经蒸发干燥，残渣分散到乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)中，水溶性层以乙酸乙酯(15mL)一次性再萃取。有机层以水(10mL)和盐水(5mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)和蒸发干燥。使用1:1乙酸乙酯-己烷为流动相的快速色谱洗脱残留的硫酚(TCL，硅胶，1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.90)。标题化合物经连续洗脱，在蒸发溶剂后得到。化合物为无色油状，1.52g，TCL(1:1乙酸乙酯-己烷)Rf0.63，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,d,J＝5Hz)，4.29(2H,s)，4.34(lH,br s)，7.36(3H,m)，7.59(2H,m)。
实例5
1-(苯基磺酰基)-N-甲基-甲烯基氨苯磺胺
(化合物3f，R3＝H，R4＝CH3，反应式6)
N-甲基-1-苯基硫烷基-甲烯基氨苯磺胺(5.43g，25mmol)的甲醇(100mL)溶液，冰浴冷却、搅拌，加入过硫酸氢钾(23g)的水(100mL)溶液。冰浴5分钟后移开，室温下持续搅拌14小时。混悬液减压浓缩至重26g，然后以水稀释至重100g。结晶混悬液滤过，滤饼以水洗涤，干燥，提供标题化合物，3.64g，mp116℃。从甲醇-水中的重结晶，mp118.9℃；TCL(1:1乙酸乙酯-己烷)Rf0.34，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.92(3H,d,J＝5.4Hz)，4.58(2H,s)，5.10(1H,br s)，7.61(2H,t,J＝8Hz)，7.73(1H,dd,J＝8和8Hz)，7.98(2H,d,J＝8Hz)。
实例6
1-(苯基磺酰基)-2-(3,5-二-叔-丁基-苯基)-N-甲基-乙烯基氨苯磺胺
(化合物2h，R3＝H，R4＝CH3，反应式6)
在装配有一种装入甲苯的迪安-斯脱克分水器和磁力搅拌器的圆底烧瓶中，装入1-(苯基磺酰基)-N-甲基-甲烯基氨苯磺胺(1.73g，6.9mmol)，4-羟基-3,5-二-叔-苯甲醛半水合物(化合物4a，1.75g，7.2mmol)，丙酸(21mL)，甲苯(14mL)和1-甲基哌嗪(0.5g)。在145℃的水浴中搅拌，18小时。允许该深暗色溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)平衡。有机层用水(150mL)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(每次100mL)洗涤2次，然后蒸发干燥。残渣经以1:1乙酸乙酯-己烷为流动相的硅胶柱色谱，流出棕色物质。流动相改成1:4乙酸乙酯-己烷，流出标题化合物，为几乎是相等的两种几何异构体的混合物，1.23g；TCL(1:4乙酸乙酯-己烷)Rf0.22，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(9H,s)，1.48(9H,s)，2.63(3H,d)，2.88(3H,d)，5.07(1H,m)，5.35(1H,m)，6.80(1H,s)，6.85(1H,s)，7.42(2H,m)，7.50-7.64(4H,m)，7.61(1H,s)，7.82(1H,s)，7.95(4H,m)，8.25(1H,s)，8.45(1H,s)。该混合物直接用于下一个步骤。
实例7
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺
(化合物1i，R3＝H，R4＝CH3，反应式6)
在一个25mL的圆底烧瓶中，装入1-(苯基磺酰基)-2-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-乙烯基氨苯磺胺(0.97g，2.08mmol)，2-甲氧基乙醇(5mL)，和叠氮酸钠(70mg，2.6mmol)。混合物在105～110℃水浴中搅拌80分钟。反应进程以起始反应物(TCL1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.80)的消失和产物(Rf0.47，长点)的生成来监测。黄褐色溶液以缓慢滴加的水稀释，以沉淀出为粘性固体的产物。混合物放置冰箱数小时，上清液缓慢倒出，黄褐色固体在60℃、20托耳下干燥。生成的残渣溶于二氯甲烷，以1:3乙酸乙酯-己烷稀释，再经过用1:1乙酸乙酯-己烷为流动相的快速色谱。深暗色杂质先于蒸发的产物带流出。残渣溶解在乙酸乙酯中，再次过滤、蒸发，然后从二氯甲烷-环己烷中结晶。滤出生成的蛋壳色固体，以环己烷和戊烷洗涤，然后从乙酸乙酯-环己烷中重结晶。再溶于甲醇，分小剂量加入水，以生成结晶物，该结晶以小剂量40％甲醇、再以水洗涤，然后在70℃和25托耳下干燥48小时，提供标题化合物，0.3221g；1H-NMR(300MHz,CDC4)δ1.48(9H,s),2.87(3H,d,J＝5Hz),4.90(1H,br s),5.52(1H,s),7.69(2H,s),11.9(1H,brs).
实例8
氯代甲烯基氨苯磺胺
(化合物7b，X＝Cl，R1＝NH2，反应式5)
在装配磁力搅拌器和温度计的100mL3颈圆底烧瓶中，，装入市售氯代甲烯基氨苯磺胺氯(ca.90％纯度，5.13g，31mmol)和1:1乙醚-二氯甲烷(60mL)。该溶液冷却至-10℃，引入氨气10分钟，以生成白色混悬液。该混合物允许达到室温，混悬液以硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，然后重新悬浮于二氯甲烷，再次过滤，以从滤液中产出标题化合物，为粗制品，白色固体，4g。该物质直接用于下一步骤。
实例9
苯基磺酰基甲烯基氨苯磺胺
(化合物3a，R1＝NH2，R5＝苯基，反应式5)
圆底烧瓶装入入上文描述获得的粗制的氯代甲烯基氨苯磺胺(4g)后。向该物质中加入含有水(10mL)，氢氧化钠1.65g(41.25mmol)和苯硫酚(3.64g，3.39mL，33mmol)的混合物。再加入水(19mL)用于漂洗苯硫酚溶液至烧瓶中。混合物在115℃热水浴中搅拌1小时，然后允许冷却过夜。滤过生成的结晶混悬液，滤饼以置冰冷水洗涤，然后干燥至恒重，得到粗制的苯基硫烷基甲烯基氨苯磺胺(反应式5，混合物6a，R1＝phenyl(苯基，R5＝NH2，3.61g)。
该粗制的苯基硫烷基甲烯基氨苯磺胺(3.54g,17.4mmol)，溶于丙酮(75mL)，并加入过硫酸氢钾(16g，52mmol过氧硫酸)的水(75mL)溶液。搅拌白色混悬液4小时，然后在减压下浓缩以除去多数丙酮。滤过生成的混悬液，以冰冷水洗涤，25托耳、65℃、在过硫酸氢钾上方干燥过夜，共3.42g。该物质经TCL(1:1乙酸乙酯-己烷)判断，不是均质，再悬于乙酸(20mL)中。向此混悬液中加入30％过氧化氢(8mL)。混合物搅拌过夜，逆流温度下加热1小时，冷却至室温，以水稀释。生成的混悬液经滤过，滤饼以置冰冷水洗涤，25托耳、65℃、在氢氧化钾上方干燥至恒重，以供给标题化合物，2.27g；mp196℃；1H-NMR～(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(2H,s),7.39(2H,s),7.65(2H,m),7.75(1H,m),7.96(2H,m)。
实例10
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺
(化合物1i，R3＝H，R4＝H，反应式6)
在一装有磁力搅拌器、迪安-斯脱克分水器、氮气吹管、和回流冷却器的圆底烧瓶中，加入苯基磺酰基甲酰基氨苯磺胺(1.05g，4.46mmol)，4-羟基-3,5-二-叔-丁基-苯甲醛半水合物(化合物4a，1.17g，4.80mmol)，2-甲氧基乙醇(18mL)，甲苯(9mL)，和吗啉乙酸盐(0.7g)。分水器中装入甲苯，135℃热水浴加热搅拌15小时。蒸馏除去甲苯，水浴温度降至100℃，加入叠氮酸钠(0.52g，8mmol)。混合物在加热水浴中搅拌2小时，允许冷却至室温，然后用含有饱和食盐水(ca.3mL)的水(30mL)和乙酸乙酯(60mL)平衡。有机层用含有小剂量的盐水(15mL)的水洗涤，然后用1:1的盐水-水(10mL)洗涤，干燥，蒸发干燥至一种棕色油状。该物质结晶后出棕色团块。用二氯甲烷溶解，经过滤作用除去一些不溶性结晶物质，滤液经硅胶色谱。一些有色杂质以二氯甲烷洗提。流动相换成1:4乙酸乙酯-己烷以洗提剩余的有色物质。然后，流动相换成1:2乙酸乙酯-己烷以洗提产物。含有产物的部分，经收集混合后蒸发干燥，残渣以最小剂量乙酸乙酯溶解，溶液用少量环己烷稀释，经硅藻土滤过。滤液浓缩至小体积，用环己烷稀释，放置室温下结晶。固体从乙酸乙酯-环己烷中重结晶。生成的混悬液经滤过，固体以环己烷洗涤，然后干燥，为0.85g。该物质从乙酸乙酯-环己烷中再结晶，固体以环己烷、再以戊烷洗涤(0.72g)。该物质再溶于甲醇，过滤，浓缩，然后以水稀释，析出方晶形结晶。该混悬液经冷冻，滤除固体。晶形固体以水洗涤，室温下干燥2天，然后70℃和25托耳下干燥6小时，提供标题化合物，0.70g；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.40,(9H,s)，7.32(lH,s)，7.66(2H,s)，7.73(2H,s)。
实例11
3-[2,2-二(苯基磺酰基)乙烯基]-1氢-吲哚
(化合物2g，反应式4)
在一装有磁力搅拌器、迪安-斯脱克分水器、氮气吹管、和回流冷却器的圆底烧瓶中，加入苯基磺酰基甲基磺酰基苯(0.290g，2mmol，TCL，1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.60)，1氢-吲哚基-3-甲酰基咪唑(0.290g，2mmol)，丙酸(5mL)，甲苯(5mL)，和N-甲基哌嗪(0.14g)。145℃热水浴加热搅拌18小时。。将混合物冷却，然后用含有1:1乙酸乙酯-环己烷(35mL)和水(20mL)平衡。有机层用水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和盐水(5mL)洗涤。溶液干燥(硫酸钠)后，蒸发干燥后得到固化的棕色糖浆。将该物质(0.85g)溶于二氯甲烷，经以1:1二氯甲烷-己烷为流动相的硅胶色谱。溶解的混合物换成以4:1:5二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷为流动相的色谱，少量未反应的苯基磺酰基甲基磺酰基苯(TCL，1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.60)先流出，然后是产物(TCL，1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.49)，再之后是未反应的1氢-吲哚基-3-甲酰基咪唑(TCL，1:1乙酸乙酯-己烷，Rf0.32)。含有产物的部分，经收集混合后蒸发干燥，得到的残渣从二氯甲烷-己烷中再结晶，结晶物以戊烷洗涤，提供标题化合物，为浅褐色针状结晶，0.42g；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(3H,m),7.37-7.49(3H,m),7.49-7.64(3H,m),7.87(1H,m),8.03(4H,m),8.88(1H,d,J＝5Hz),8.98(1H,s),9.00(1H,br)。
实例12
3-[4-(苯基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚
(化合物1h，反应式4)
在一装有磁力搅拌器、氮气吹管、和回流冷却器的圆底烧瓶中，加入2-[2,2-二(苯基磺酰基)乙烯基]-1氢-吲哚(0.41g，0.968mmol)，叠氮酸钠(0.1g，1.5mmol)和2-甲氧基乙醇(3mL)。105-110℃热水浴加热搅拌3小时。。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(15mL)平衡。有机层用水(5mL)洗涤2次，盐水(5mL)洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)，蒸发干燥。残留的油状液体分次悬浮于1:4乙酸乙酯-己烷，之后加入足量二氯甲烷，以制成可引起结晶化的溶液。加入更多的己烷，加热混悬液以除去一些二氯甲烷，然后允许冷却，第一次在室温下，然后在冰箱中过夜。母液缓慢倾出，残留的棕色结晶以戊烷(0.23g)洗涤。该物质经过使用1:3→1:2→1:1的乙酸乙酯-己烷作为阶度梯度的硅胶柱脱色。得到的结晶残渣溶于甲酸乙酯，加入环己烷，然后浓缩，用少量二氯甲烷稀释，回流加热，加入乙酸乙酯。得到的溶液经浓缩后，用环己烷稀释，放置在冰箱中结晶。母液缓慢倾出，固体以1:1二氯甲烷-己烷洗涤，然后以戊烷洗涤，得到标题化合物，为浅淡黄色固体，0.204g；TCL(1:1乙酸乙酯-己烷)Rf0.44，mp109-110℃，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(1H,t,J＝7.5),7.21(1H,t,J＝7.5Hz)，7.5(lH,d,J＝7.5Hz),7.59(2H,dd,J＝7和7.5Hz),7.69(lH,t,J＝7Hz),789(2H,4J＝7.5Hz),8.09(lH,br),11.71(1H,br),15.97(1H,br)。
实例13
1-[2,2-二(苯基磺酰基)-乙烯基]-4-甲基硫烷基]-苯
(化合物2f，反应式3)
在一装有磁力搅拌器、迪安-斯脱克分水器、氮气吹管、和回流冷却器的圆底烧瓶中，加入苯基磺酰基甲基磺酰基苯(0.5927g，2mmol)，4-甲基硫烷基苯甲醛(0.3044g，2mmol)，丙酸(6mL)，甲苯(4mL)，和N-甲基哌嗪(0.14g)后通电。145℃热水浴加热搅拌14小时。。将混合物冷却，然后用含有1:1乙酸乙酯-环己烷(35mL)和水(20mL)平衡。有机层用水(20mL)、再用饱和碳酸氢钠溶液(ca.25mL)洗涤。弃去弱酸性水溶性层，有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥，蒸发干燥至棕色糖浆，该糖浆静置时固化。该物质以足量二氯甲烷溶解、经以1:6乙酸乙酯-己烷为流动相，的层析纯化。深暗的带在第一部分流出。继以1:4和1:2乙酸乙酯-己烷为流动相，能使Rf0.53的产物从未反应的醛Rf0.80，和二砜Rf0.33(TCL，1:2乙酸乙酯-己烷)中分离。含有产物的部分，与已在容器中结晶的该物质一起，收集混合。该混合物经蒸发干燥，残渣从二氯甲烷-己烷中再结晶，得到标题化合物，0.17g；mp170℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.52(3H,s),7.2(2H,m)，7.38(2H,m),7.50-7.69(6H,m),7.78(2H,m),8.03(2H,m),8.56(1H,s)。
实例14
4-(苯基磺酰基)-5-(4-甲基硫烷基苯基)-1H-三唑
(化合物1f，反应式3)
在一装有磁力搅拌器、氮气吹管、和回流冷却器的圆底烧瓶中，加入2-[2,2-二(苯基磺酰基)乙烯基]-4-甲基硫烷基-苯(0.2714g，0.63mmol)，叠氮酸钠(65mg，1mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)。145℃热水浴加热搅拌20分钟。混合物允许冷却至室温，然后滴加水(ca.6mL)以形成沉淀。这种赭色混悬液搅拌过夜后滤过；滤饼以水洗涤后干燥。残渣以二氯甲烷溶解，过滤溶液，滤液用环己烷稀释，浓缩后得到结晶沉积物(0.18g)，该结晶沉积物溶于少量丙酮，用水稀释至混浊，以诱发结晶作用。结晶物通过缓慢倒出母液分离，干燥后得到标题化合物(0.1752g)；mp148℃；TCL(乙酸乙酯)Rf0.67，呈条纹状。该物质直接用于下一步骤。
实例15
4-(苯基磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-三唑
(化合物1g，反应式3)
在圆底烧瓶中加入上文获得的4-(苯基磺酰基)-5-(4-甲基硫烷基苯基)-1H-三唑(0.1657g，0.50mmol)。将物质溶于一种甲醇(2mL)和丙酮(0.5mL)的混合物，加入过硫酸氢钾(0.461g，1.5mmol过硫酸)水(2.5mL)溶液。搅拌混合物24小时，待部分蒸发后，以水稀释。将得到的混悬液过滤，滤饼以水洗涤，重悬于水中，再次滤过，干燥后得到标题化合物，为浅淡黄色粉末(0.17g)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.30(3H,s),7.64(2H,t,J＝7.5Hz),7.76(1H,t,J＝7.5Hz),7.92(2H,d,J＝7.5Hz),8.00(2H,d,J＝8.5Hz),8.09(2H,d,J＝8.5Hz)。
实例16
片剂配方(湿法制粒)
化合物(1i)(反应式6，R3＝H,R4＝CH3)是微粉化的5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
制备步骤
混合项目1，2和3于适宜的混合器中，共15分钟。
1.用20％聚乙烯聚维酮K30溶液混合步骤1得到的混合物粉末，制粒。
2.将步骤2得到的颗粒在50℃下干燥。
3.将步骤3的颗粒通过适宜的制粉装置。
4.添加项目5至步骤4的粉末化颗粒中，混合3分钟。
5.在适宜的压力下将步骤5的粉末化颗粒，压缩。
实例17
胶囊配方
化合物(1i)(反应式6，R3＝H,R4＝CH3)是微粉化的5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
制备步骤
1.将项目1，2和3置于适宜的混合器中，混合30分钟。
2.添加项目4和5，并混合3分钟。
3.填充至适宜的胶囊。
参考合并
本专利申请中全篇所引用的专利和出版物，体现了本领域技术人员与本发明实施方式相关的认知水平。所述专利和出版物在此通过参考引用的方式整体并入本文。
等效性
本领域技术人员将会认识到，或者通过不超出常规的试验手段能够确定，本文描述的本发明具体实施方式的许多等效方案或特征。这些等效内容应当被包含在下列权利要求书所述的范围之中。

Claims (17)

1.一种式(1)化合物：
及其可药用盐，
其中，
R1选自芳基或杂环基，在其可被取代的位置上可被选自但不限于下述群组的一个或多个基团所取代：氨基，氰基，卤素，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，(芳基磺酰基)烷基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基，(杂环)氧基羰基；烷基巯基基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基羰基)氨基磺酰基，芳基磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基；
R1也可选自但不限于下述群组的基团：烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，(氨基羰基)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；
R1也可以是NR3R4表示的氨基，其中，
R3可以是氢，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，烷氧羰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，氨基烷氧基，以及，
R4可选自但不限于下述群组的基团：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，(烷氧羰基)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，杂芳基氧基(低级)烷基，5-或6-员(杂环)烷基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(芳氧羰基)烷基，，(杂芳氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，芳基烯基，芳基或5-或6-员杂环基，烷基羰基，环烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，以及
R3和R4一起，可以是二烷基氨基亚甲基氨基，1-(二烷基氨基)亚乙基氨基，或构成环状系统，其中可包括一个或多个另外的杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1,2,3-三唑基-1-基，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2,6-哌啶二酮-1-基；
R2选自但不限于下述群组的基团：芳基,杂芳基或杂环基，其中在可取代的位置上可被选自但不限于下述群组的一个或多个基团取代：氨基，卤素，氰基，硝基，烷基，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基(氨基)烷基，芳基氧基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(羧基)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，(杂环)氧基烷基，卤代(低级)烷基,低级烯基，芳基烯基，芳基,杂芳基,羟基,羧基,烷氧基,卤代烷氧基,氘代烷氧基,酰氧基，芳基氧基,杂芳基氧基,烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，烷氧基羰基,芳基氧基羰基,(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(氨基亚甲基)氨磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1是NR3R4表示的氨基，其中R3和R4如前定义，且其中，
R2选自芳基或杂环基，其为未取代的，或在可取代的位置上被选自下述群组的一个或多个基团取代：烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，卤素，氰基，氨基，羟基，低级烷氧基，氨基羰基、低级烷基磺酰基，和氨基磺酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
R2是4-甲基磺酰基苯基，4-(乙酰基甲基磺酰基)苯基，3-吲哚基，或3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基，
R3是氢，羟基，低级烷基，氘代烷基，低级烷氧基，芳氧基，卤代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷氧基(低级)烷基，氨基(低级)烷基，低级烯基，芳基羰基，或烷基羰基，以及
R4是氢，烷基，氘代烷基，氟代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳氧基烷基，烯基，芳基烯基，芳基，杂环基团，或烷基羰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
R2是3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基，以及
R3是氢，以及R4是甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自下述群组：
4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2,6,-二-叔-丁基-苯酚，
2,6,-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
N-环丙基-5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
2,6,-二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
2,6,-二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，以及
4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。
6.一种药物组合物，其包含有效剂量的式(1)化合物，
或其可药用盐，
其中，
R1选自芳基或杂环基，在其可被取代的位置上可被选自但不限于下述群组的一个或多个基团所取代：氨基，氰基，卤素，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，(芳基磺酰基)烷基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基，(杂环)氧基羰基；烷基巯基基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基羰基)氨基磺酰基，芳基磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基；
R1也可选自但不限于下述群组的基团：烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，(氨基羰基)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；
R1也可以是NR3R4表示的氨基，其中，
R3可以是氢，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，烷氧羰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，氨基烷氧基，以及，
R4可选自但不限于下述群组的基团：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，(烷氧羰基)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，杂芳基氧基(低级)烷基，5-或6-员(杂环)烷基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(芳氧羰基)烷基，(杂芳氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，芳基烯基，芳基或5-或6-员杂环基，烷基羰基，环烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，以及
R3和R4一起，可以是二烷基氨基亚甲基氨基，1-(二烷基氨基)亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可包括一个或多个另外的杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1,2,3-三唑基-1-基，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2,6-哌啶二酮-1-基；
R2选自但不限于下述群组的基团：芳基,杂芳基或杂环基，其中在可取代的位置上可被选自包括但不限于下述群组的一个或多个基团取代：氨基，卤素，氰基，硝基，烷基，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基(氨基)烷基，芳基氧基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(羧基)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，(杂环)氧基烷基，卤代(低级)烷基,低级烯基，芳基烯基，芳基,杂芳基,羟基,羧基,烷氧基,卤代烷氧基,氘代烷氧基,酰氧基，芳基氧基,杂芳基氧基,烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，烷氧基羰基,芳基氧基羰基,(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(氨基亚甲基)氨磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中式(1)化合物选自下述群组：
4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2,6,-二-叔-丁基-苯酚，
2,6,-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
N-环丙基-5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
2,6,-二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
2,6,-二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，
3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚，
5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，以及
4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中式(1)化合物为5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
9.一种方法，用于预防或治疗炎症相关性疾病，或炎症成份为真正病因的疾病，所述方法包括对需要治疗的宿主施用有效剂量的式(1)化合物
或其可药用盐，
其中，
R1选自芳基或杂环基，在其可被取代的位置上可被选自但不限于下述群组的一个或多个基团所取代：氨基，氰基，卤素，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，烷氧羰基(氨基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，(芳基磺酰基)烷基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基，(杂环)氧基羰基；烷基巯基基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基羰基)氨基磺酰基，芳基磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基；
R1也可选自但不限于下述群组的基团：烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，(氨基羰基)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；
R1也可以是以NR3R4表示的氨基，其中，
R3可以是氢，烷基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，烷氧羰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，羟基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，氨基烷氧基，以及，
R4可选自但不限于下述群组的基团：氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，(烷氧羰基)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，杂芳基氧基(低级)烷基，5-或6-员(杂环)烷基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(芳氧羰基)烷基，(杂芳氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，芳基烯基，芳基或5-或6-员杂环基，烷基羰基，环烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，氨基磺酰基，以及
R3和R4一起，可以是二烷基氨基亚甲基氨基，1-(二烷基氨基)亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个另外的杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1,2,3-三唑基-1-基，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2,6-哌啶二酮-1-基；
R2选自但不限于下述群组的基团：芳基,杂芳基或杂环基，其在可取代的位置上可被一个或多个选自包括但不限于下述基团取代，所述基团选自氨基，卤素，氰基，硝基，烷基，(环烷基)烷基，氰基烷基，氘代烷基，卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(氨基)烷基，烷氧基羰基(氨基)烷基，芳基氧基羰基(氨基)烷基，氨基羰基(氨基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，烷氧羰基(羧基)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，(杂环)氧基烷基，卤代(低级)烷基,低级烯基，芳基烯基，芳基,杂芳基,羟基,羧基,烷氧基,卤代烷氧基,氘代烷氧基,酰氧基，芳基氧基,杂芳基氧基,烷基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，(杂环)羰基，芳基烷基羰基，烷氧基羰基,芳基氧基羰基,(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(氨基亚甲基)氨磺酰基，和低级烷基磺酰基氧基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中的式(1)化合物是5-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
11.一种式(2b)化合物
其中，
R2选自芳基或杂环基，其在可取代的位置上可被选自下述群组的一个或多个基团取代：羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，
R3可以是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，
R4可以是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，或杂环基团；
R3和R4一起，可以是氨基亚甲基氨基，1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个另外的杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1,2,3-三唑基-1-基，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2,6-哌啶二酮-1-基；以及
R5是烷基或芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，
其中，
R2选自芳基或杂环基，其在可取代的位置上可被选自下述群组的一个或多个基团取代：烷基，氘代烷基，卤代烷基，卤素，低级烷氧基，低级硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，和氨基羰基，以及
R5选自低级烷基和芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，
其中，
R2是3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基，
R3是氢，
R4是氢，甲基，或氘代甲基，以及
R5是苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，
其中，
R2是3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基，
R3和R4是氢，以及
R5是苯基。
15.一种式(3b)化合物
其中，
R3是氢，羟基，低级烷基，氘代烷基，低级烷氧基，芳氧基，环烷基(低级)烷基，氟代(低级)烷基，氯代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷氧基(低级)烷基，或氨基(低级)烷基，
R4是氢，烷基，氘代烷基，烯基，环烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，氨基烷基，芳基，芳基烯基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，或杂环基团，以及
R5是烷基或芳基。
16.根据权利要求15所述的化合物，
其中，
R3是氢，
R4是氢，甲基，或氘代甲基，以及
R5是苯基。
17.根据权利要求17所述的化合物，
其中，
R3和R4是氢，以及
R5是苯基。
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