WO2016145622A1 - 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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王玮
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。苯并咪唑衍类生物包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用，填补了现有技术中的空白。

Description

苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压疾病的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体阻断剂(ABR，沙坦类)，不断发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证AT1受体阻断剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。虽然沙坦类抗高血压药物具有诸多优势，其降血压有效率大约为50-60％左右，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，同时对其他疾病如糖尿病具有理想疗效，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。
一氧化氮作为信使物质和效应分子在哺乳动物体内具有极其重要的生理功能，包括控制血管张力、神经传导、激素分泌、炎症及免疫反应等，此外对调节血管舒张功能、细胞粘附至血管内皮及血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖以及保护缺血再灌注损伤等也有重要作用。ACE抑制剂具有良好降压和靶器官保护作用。通过抑制ACE活性，一方面抑制了血管紧张素II的生成而起作用；另一方面抑制了缓激肽等内源性活性肽的水解，导致体内缓激肽浓度的增高，从而通过激活β2受体而增强eNOS活性。促进内皮超极化因子及 NO释放，进而发挥NO介导的舒张血管及抑制血小板聚集等作用。
沙坦类AT1受体拮抗剂是一类选择性地与AT1受体结合，阻断Ang II作用，从而导致血压下降的新型抗高血压药物。然而，与ACE抑制剂相比，AT1受体阻断剂缺乏NO介导的调节功能，因此开发NO供体型AT1受体阻断剂，实现AT1受体阻断和体内NO功能增强的双重功效，可对高血压具有更加有效的治疗效果，同时对其他心血管疾病的治疗具有潜在价值。川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病治疗。其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代谢、抗纤维化、调控凋亡相关基因c-fos和bc1-2的表达、抗自由基损伤、影响细胞因子、钙拮抗作用、抗心肌缺氧-复氧损伤、抗血管紧张素II致心肌肥大(阻断AT1受体)、扩张血管、抗血小板聚集和血栓形成等。开发川芎嗪类AT1受体阻断剂，既可有效增强AT1受体阻断剂抗高血压疗效，亦可达到对肝肾的有效保护作用，同时对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义，现有技术中尚未见有相关报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列苯并咪唑类衍生物，包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，并且释放出的川芎嗪对患者肝肾具有较理想的保护作用。
为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下：
通式I所示的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
Figure PCTCN2015074426-appb-000001
其中，通式I中R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000002
Figure PCTCN2015074426-appb-000003
Figure PCTCN2015074426-appb-000004
或者
Figure PCTCN2015074426-appb-000005
其中，a＝0、1、2、3、4、5或6；
进一步，R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、
Figure PCTCN2015074426-appb-000006
(CH2)nO(CH2)m、
Figure PCTCN2015074426-appb-000007
苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的
Figure PCTCN2015074426-appb-000008
中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6；其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m＝1、2、3、4、5或6；
进一步，R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
进一步，R3代表C1-C8亚烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、
Figure PCTCN2015074426-appb-000009
苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的
Figure PCTCN2015074426-appb-000010
中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6；
进一步，R4代表苯基、取代苯基、苯磺酰基、5-6元芳杂环、5-6元取代 芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
进一步，R5代表苯基、取代苯基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、
Figure PCTCN2015074426-appb-000011
或(CH2)nO(CH2)m，其中，R3、R4、a、n、m的定义同前文所述；
进一步，R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
进一步，R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的芳杂环是指含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
所述的取代芳杂环为任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素的基团取代，各取代基可相同或不同。
进一步地，所述R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000012
其中R2为间位或者对位的取代基。
进一步地，所述R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000013
其中，所述R3代表C1-C8亚烷基，所述R4代表苯基、间位或者对位的取代苯基。
进一步地，所述R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000014
其中，所述R5代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000015
所述R6代表氢或者C1-C8烷基。
进一步地，所述R3代表C1-C8亚烷基。
进一步地，所述R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000016
所述R3代表C1-C8亚烷基，所述R4代表C1-C8烷基、C1-C8硝酸酯或者腈基。
本发明的通式I中具有代表性的化合物可以示例如下：
QR01002:(异丙基氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01003:1-(异丙基氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01004:乙酰氧基乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01005：特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01006：(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01007：6-(硝基氧酯)六氢基呋喃[3,2-b]呋喃-3-基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01008：4-硝基氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01009：(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01010:(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01011：4-(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01012：2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-N'-羟基胍)酯；
QR01013：5-甲基-2-硫代-1,3,-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01014：(3-甲基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,4-二氧杂-2-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01015:3-[羟基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01016:2-硝基氧乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01017:(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01019:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01020:(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01021:1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01023：4-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01025：3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01026：4-(3-叔丁基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01027:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)异丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7- 羧酸酯；
QR01028:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)新戊基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01029：1-(6-甲基哒嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01030：(异恶唑-5-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01031：(1-甲基咪唑-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01032：(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01033：1-(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01034:4-(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01035:4-{-2乙氧基-1-[(2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-5,6-二氢-4H-环戊基[c]{[1,2,5]噁二唑-2氧化物}-1甲酯
QR01036:4-(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
上述化合物QR01002-QR01036对应的化学结构式如下：
Figure PCTCN2015074426-appb-000017
Figure PCTCN2015074426-appb-000018
Figure PCTCN2015074426-appb-000019
进一步地，所述药学上可接受的盐为钾盐。
更进一步地，所述药学上可接受的盐为通式Ⅱ所示的钾盐，
Figure PCTCN2015074426-appb-000020
例如，
QR01019的钾盐可以为：1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾
Figure PCTCN2015074426-appb-000021
本发明还提供了通式Ⅰ所示的化合物的多种制备方法：
(1)包括使阿齐沙坦与酰化剂在碱存在下反应生成混合酸酐，和该混合酸酐与结构为R-OH的醇在碱存在下反应的过程。
Figure PCTCN2015074426-appb-000022
其中，R10COCl为酰化试剂，R10没有特殊要求。在一具体实施例中，所述酰化剂为对甲基苯磺酰氯，所述碱为碳酸钾与N，N-二甲基吡啶胺的混合物。
(2)包括使阿齐沙坦与烷基化试剂在碱存在下反应的过程。其中，所述碱为Et3N/N-甲基吡喏烷酮，所述烷基化试剂可以为结构为R-X的卤代试剂，X为卤素原子。
Figure PCTCN2015074426-appb-000023
在一具体实施例中，所述烷基化试剂由氯甲酸氯甲酯与氯甲酸-2-氯乙酯中的任意一个与醇反应制得。
Figure PCTCN2015074426-appb-000024
(3)包括使阿齐沙坦与结构为R-OH的醇在缩合剂存在下进行酯化反应的过程。其中，所述缩合剂为DCC/DMAP。
Figure PCTCN2015074426-appb-000025
在一具体实施例中，所述结构为R-OH的醇为卤代醇，所述卤代醇与阿 齐沙坦发生所述酯化反应生成酯后，还包括所述酯与硝酸银反应的过程。
Figure PCTCN2015074426-appb-000026
其中X代表Cl、Br。
在另一具体实施例中，所述结构为R-OH的醇为二醇，所述二醇与阿齐沙坦发生单酯化反应生成单酯后，还包括所述单酯与发烟硝酸发生反应的过程。
Figure PCTCN2015074426-appb-000027
在另一具体实施例中，当R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000028
取代基时，所述R-OH为N-芳基-N'-羟基胍，具体反应步骤如下：
Figure PCTCN2015074426-appb-000029
(4)包括阿齐沙坦与呋咱氮氧化物类NO供体在碱催化剂存在下反应的过程，其中，所述R代表
Figure PCTCN2015074426-appb-000030
所述碱催化剂为DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮。
Figure PCTCN2015074426-appb-000031
本发明还提供了通式Ⅱ所示的化合物的制备方法，包括将权利要求1-7所述通式I所示的化合物溶解于溶剂中，回流状态下与加入钾盐反应，以及冷却析晶的过程。
进一步地，所述溶剂为能溶解所述通式I所示的化合物的所有有机溶剂。
更进一步地，所述溶剂选自醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、腈类溶剂或其组合。
在具体实施方式中，所述醚类溶剂可以选自甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或异丙醚等；所述酮类溶剂可以选自丙酮、甲基乙基酮或4-甲基-2-戊酮等；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或叔丁醇等；所述醇类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯或乙酸叔丁酯等；所述烷烃类溶剂可以选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基乙烷、正己烷、环己烷、戊烷或正庚烷等；所述芳烃类溶剂可以选自苯、甲苯或二甲苯等；所述腈类溶剂可选自乙腈或丙二腈等。
进一步地，所述钾盐的示例可以有硝酸钾、硫酸钾、亚硫酸钾、溴酸钾、碳酸氢钾、硫氰酸钾、磷酸氢二钾、邻苯二甲酸氢钾、乙酸钾、甲酸钾、磷酸二叔丁酯钾、甘草酸二钾、2-乙基己酸钾、乙基黄原酸钾、山梨酸钾、邻苯二甲酰亚胺钾、马来酰亚胺钾、草酸钾、烯酸钾、柠檬酸钾、苹果酸钾、葡萄酸钾、乳酸钾、酒石酸钾、水杨酸钾、富马酸钾、硬脂酸钾、月桂酸钾等或者其组合。
本发明还提供了通式I所示的化合物、其药学上可接受的的盐、溶剂合物或多晶型物在制备治疗和/或预防心血管类疾病的药物中的用途。
具体的，所述心血管疾病可包括原发性高血压、继发性高血压、心脏病、心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病并发症、糖尿病肾病变、血脂障碍或高甘油三酸酯血症等。
本发明还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的的盐、溶剂合物或多晶型物和药剂学可接受的辅料。
进一步地，所述辅料可以包括制药技术常用的填充剂及崩解剂。例如，所述填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素等中的一种或多种；所述崩解剂包括羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及交聚维酮中的一种或多种。
本发明的药物组合物可以是适用于临床的各类剂型，例如片剂或软胶囊等口服剂，可以是分散片、缓释剂或脂质体制剂等。
本发明还提供了治疗前述各种心血管类疾病的方法，包括给患者施用上述的药物组合物。对于体重在正常范围的成年患者，临床治疗的给药量可以是每天10-100毫克，口服给药。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
1、本发明公布了一系列苯并咪唑类衍生物，主要包括和川芎嗪，一氧化氮供体，(5-甲基-2-硫代-1,3,-间二氧杂环戊烯-)甲醇成酯及(3-甲基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,4-二氧杂-2-)甲醇成酯的衍生物。
2、本发明的新化合物进入体内后迅速代谢为阿齐沙坦以及川芎嗪或释放出一定水平的NO，从而大大增强了阿齐沙坦抗高血压活性。
3、本发明提供的化合物作为川芎嗪类AT1受体阻断剂，既可有效增强AT1受体阻断剂抗高血压疗效，亦可达到肝肾的有效保护作用。
附图说明
图1为实施例23制备得到的产物QR01023的LCMS谱图；
图2为实施例23制备得到的产物QR01023的MS谱图，MS+：569.2；
图3为实施例23制备得到的产物QR01023的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，目的在于使得本领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本发明的权利要求书请求保护的范围的限制。若未特别指明，实施 例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
(异丙基氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000032
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01002-IN-01(3.3mmol，1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01002，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例2
1-(异丙基氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000033
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01003-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01003，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例3
乙酰氧基乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000034
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01004-IN-03(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01004，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例4
特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000035
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01005-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01005，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例5
(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000036
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01006-IN-01(2.6mmol,1.2当量)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01006，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例6
6-(硝基氧酯)六氢基呋喃[3,2-b]呋喃-3-基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000037
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01007-IN-01(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01007，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例7
4-硝基氧丁-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000038
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01008-IN-02(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01008，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例8
3-(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000039
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01009-IN-02(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01009，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例9
3-(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧 代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000040
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01010-IN-02(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01010，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例10
4-(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000041
QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01011-IN-05(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01011，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例11
2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-N'-羟基胍)酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000042
QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01012-IN-03(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01012，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例12
(5-甲基-2-硫代-1,3,-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000043
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01013-IN-04(2.6mmol,1.2当量)，溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol 1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01013，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例13
(3-甲基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,4-二氧杂-2-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000044
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01014-IN-04(2.6mmol,1.2当量),溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01014，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例14
3-[羟基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000045
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01015-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01015，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例15
2-硝基氧乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000046
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01016-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01016，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例16
(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000047
步骤(1)：在50ml三口瓶中加入QR01006-IN-01(500mg,3.29mmol)，二氯甲烷(10mL)，氯甲酸氯甲酯(460mg，3.6mmol)，混合液控温在-2度，滴加吡啶(0.32mL)控制温度不超过3℃，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1.1g黄色油状物，制备板纯化得到620mg黄色液体，收率:77.3％。LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物的结构。
Figure PCTCN2015074426-appb-000048
步骤(2)：在50mL三口瓶中依次加入QR01000-IN-01(0.77g，1.69 mmol)，QR01017-IN-01(0.62g，2.54mmol)，N-甲基吡咯烷酮(15mL)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)。混合液在65℃下搅拌2小时，TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，反应完全。
后处理：将反应液倒入75mL水中，加1N HCl调节pH值到6-7，溶液呈白色乳状液，加甲基叔丁基醚萃取(50mL)，饱和NaCl洗两次(50mL*2)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到1.2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到586mg白色胶状物，LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01017的结构。
实施例17
1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000049
步骤(1)：在50ml三口瓶中加入QR01006-IN-01(500mg,3.29mmol),二氯甲烷(10mL)，氯甲酸1-氯乙酯(460mg，3.6mmol)，混合液控温在-2℃，滴加吡啶(0.32mL)控制温度不超过3℃，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1.1g黄色油状物，制备板纯化得到650mg黄色液体。LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物的结构。
Figure PCTCN2015074426-appb-000050
步骤(2)：在50mL三口瓶中依次加入QR01000-IN-01(0.77g，1.69mmol)，QR01019-IN-01(0.62g，2.4mmol)，N-甲基吡咯烷酮(15mL)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)。混合液在65℃下搅拌2小时，TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，反应完全。
后处理：将反应液倒入75mL水中，加1N HCl调节pH值到6-7，溶液 呈白色乳状液，加甲基叔丁基醚萃取(50mL)，饱和NaCl洗两次(50mL*2)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到1.2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到550mg白色胶状物，LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01019的结构。
实施例18
(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000051
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01020-IN-01，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000052
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01020-IN-02，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01020的结构。
实施例19
1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000053
具体操作同实施例17，将QR01006-IN-01，更改为QR01020-IN-01，其 他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000054
具体操作同实施例17，将QR01019-IN-01，更改为QR01021-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01021的结构。
实施例20
4-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000055
在100ml单口瓶中QR01000-IN-01(1.46g,3.2mmol)溶解在25mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入(0.5g,3.85mmol)QR01020-IN-01，对甲苯磺酰氯(0.73g,3.85mmol)，碳酸钾(0.88g,6.4mmol)和催化量的(0.06g)N,N-二甲基吡啶胺,室温搅拌反应3小时，点板(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)检测有一个新点，还有少量原料QR01020-IN-01剩余。
后处理：反应液中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(60ml*3)，有机相用100毫升饱和碳酸氢钠洗，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到1.9g黄色油状液体，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1-1:2)，得到800mg白色固体，收率：44.4％。
附图1的LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01023的结构，LCMS谱图中，MS+：569.2。
实施例21
3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000056
具体操作同实施例20，将QR01020-IN-01，更改为QR01025-IN-01，其他不变；
LCMS谱图和HNMR确证了目标化合物QR01025的结构。
实施例22
4-(3-叔丁基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000057
具体操作同实施例20，将QR01020-IN-01，更改为QR01026-IN-01，其他不变；
LCMS谱图和HNMR确证了目标化合物QR01026的结构。
实施例23
1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)异丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000058
具体操作同实施例16，将氯甲酸氯甲酯，更改为氯甲酸1-氯异丁酯，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000059
具体操作同实施例16，将QR01018-IN-01，更改为QR01027-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01027的结构。
实施例24
1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)新戊基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000060
具体操作同实施例16，将氯甲酸氯甲酯，更改为氯甲酸1-氯新戊酯，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000061
具体操作同实施例16，将QR01018-IN-01，更改为QR01028-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01028的结构。
实施例25
1-(6-甲基哒嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000062
具体操作同实施例17，将QR01006-IN-01，更改为QR01024-IN-01，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000063
具体操作同实施例17，将QR01019-IN-01，更改为QR01029-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01029的结构。
实施例26
(异恶唑-5-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000064
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01030-IN-01，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000065
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01030-IN-02，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01030的结构。
实施例27
(1-甲基咪唑-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000066
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01030-IN-01，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000067
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01031-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01031的结构。
实施例28
(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000068
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01032-IN-01，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000069
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01032-IN-02，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01032的结构。
实施例29
1-(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000070
具体操作同实施例17，将QR01006-IN-01，更改为QR01032-IN-01，其他不变；
Figure PCTCN2015074426-appb-000071
具体操作同实施例17，将QR01019-IN-01，更改为QR01033-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01033的结构。
实施例30
(4-硝酸甲基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000072
在100mL单口瓶中QR01019-IN-01(0.05mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.06mol)和5％摩尔比的过氧化苯甲酰，加热回流5个小时，TLC检测，原料消失；
后处理:加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭；二氯甲烷萃取(60mL*3)，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6.5g黄色油状液体，柱层析分离，得到2.0g QR01034-IN-01。
在100mL单口瓶中QR01034-IN-01(0.0048mol)溶解在乙腈(50mL)中，加入硝酸银(0.0055mol)，加热回流0.5个小时，TLC检测，原料消失；
后处理:加入50mL水淬灭；二氯甲烷萃取(60mL*3)，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到0.9g黄色油状液体，柱层析分离，得到630mg QR01034-IN-02。
Figure PCTCN2015074426-appb-000073
QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01034-IN-02(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01034，其结构经LCMS和HNMR谱图得到确证。
实施例31
4-{-2乙氧基-1-[(2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-5,6-二氢-4H-环戊基[c]{[1,2,5]噁二唑-2氧化物}-1甲酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000074
在100ml三口瓶中加入QR01035-IN-01(0.071mol)，10ml乙酸，慢慢滴加NaNO2的饱和溶液(0.25mol溶于21mL水)，控制温度不超过20℃，TLC点板，有两个新点生成(PE：EA＝1:1)，原料反应完全。后处理：反应液中加入50mL水，加入二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相合并水洗(100mL)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到7.2g黄色油状物，收率：78.8％。
在100ml三口瓶中，QR01035-IN-02(0.023mol)溶于10mL MeOH，控温到-10℃，慢慢加入NaBH4(0.047mol)固体，控制温度不超过10℃，加完NaBH4固体，反应液升温至10℃反应2小时，TLC点板，原料反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。后处理：反应液控温在0℃下慢慢滴加40mL水，控制温度不超过10℃，加完，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相合并无水硫酸钠干燥，旋干，得到2.2g黄色液体，收率：72.2％。
Figure PCTCN2015074426-appb-000075
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01035-IN-03(2.6mmol,1.2当量)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01035，其结构经LCMS和HNMR谱图得到确证。
实施例32
(4-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2015074426-appb-000076
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01036-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01036，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
(备注：QR01036-IN-01的制备参考Medicinal Chemistry Research,11(6),322-332；2002)
实施例33
QR01019的钾盐的合成：1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾的合成
将QR01019(1.0g)溶于回流的丙酮(20ml)中，形成溶液，将溶液冷却至50℃，往溶液中慢慢滴加2-乙基己酸钾(0.30g)的丙酮(1ml)溶液，慢慢降温至0℃，继续保温搅拌5h，过滤，60℃减压烘干，所得固体即为QR01019钾盐。
试验例
本发明的通式Ⅰ化合物(实施例1-32制得产物QR01002-QR01036)的药理药效研究
1.口服苯并咪唑衍生物单次给药对肾性高血压大鼠的降压作用
Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，180-200g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以阿齐沙坦酯为阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成)以及受试化合物QR01002-QR01036低，中，高三个剂量组(0.5，1.0，2.0mg/kg，所有药物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组6-8只动物。 结扎一侧肾动脉，形成两肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，手术后每周测定一次血压，连续四周，血压稳定升高4kPa的大鼠为造模成功的大鼠。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后1，3，5，7,10和10h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值*100％。
表1口服苯并咪唑衍生物QR01002-QR01036及阳性药物对肾性高血压大鼠的降压作用
Figure PCTCN2015074426-appb-000077
Figure PCTCN2015074426-appb-000078
Figure PCTCN2015074426-appb-000079
结论：在结扎肾动脉大鼠高血压动物模型中，本发明制备的所有测试化合物均显示不同程度的降血压作用，其中QR-01005，QR-01009,QR-01017,QR01019,QR01020,QR01023,QR01034和QR01036的降血压作用强度明显优于阳性药物阿齐沙坦酯，降血压作用持续时间与阿齐沙坦脂接近。给药后 24小时，阳性药阿齐沙坦脂的降压作用为20％，QR-01005为21％，QR01009为25％，QR01017为20％，QR01019为26％，QR01020为15％，QR01023为18％，QR01034为25％，QR01036为24％，降压作用与阿齐沙坦脂相接近。在安全剂量范围内，其他化合物如QR01003,QR01008,QR01011,QR01021,QR01032和QR01035的最大降血压效果与阿齐沙坦脂相近。除此之外，由于高血压通常会使心率偏高20-50％，本发明制备的所有测试化合物对结扎肾动脉大鼠心率均有一定的降低作用，表明除显著的降血压作用外，该类化合物尚具有一定程度的降心率作用。
2.口服苯并咪唑衍生物多次给药对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用
雄性SHR(北京维通利华实验动物技术有限公司，北京)，40周龄，体重250-300克，随机分成5组,阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(阿齐沙坦酯，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成提供，配制在0.5％CMC-Na中)，受试化合物低，中，高三个剂量组(所有化合物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组4-5只动物，每天给药一次，连续给药14天，每次给药1小时后测定血压和心率。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值*100％。
表2.口服苯并咪唑衍生物对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用
Figure PCTCN2015074426-appb-000080
Figure PCTCN2015074426-appb-000081
表3.口服苯并咪唑衍生物对自发性高血压大鼠(SHR)的降心率作用
Figure PCTCN2015074426-appb-000082
Figure PCTCN2015074426-appb-000083
结论：在自发性高血压大鼠(SHR)动物模型中，本发明制备的所有测试化合物均显示较强的降血压作用，其中QR01005，QR01009，QR01017，QR01019，QR01021,QR01023,QR01034,QR01036的作用强度明显优于阿齐沙坦酯。长期给药后，化合物的降血压作用稳定，动物状态均优于阿齐沙坦酯给药组。在安全剂量的范围内，其它化合物的降血压作用强度与阿齐沙坦脂相当。在整个给药过程中，本发明制备的化合物QR01005，QR01009，QR01017，QR01019，QR01020，QR01023,QR01034,QR01036对SHR大鼠心率均显示一定程度较明显的降低作用，表明该类化合物除显著的降压作用，尚具有较佳降心率的作用。
3.口服苯并咪唑衍生物单次给药对正常大鼠血压的影响
Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性， 体重，200-250g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na，1.0ml/kg)、阳性对照组(以阿齐沙坦酯为阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成)以及受试化合物QR01002-QR01036低，中，高三个剂量组(0.5，1.0，2.0mg/kg,p.o.,所有药物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组8-10只动物。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后0.5，1，2，4，8h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。
表4.口服苯并咪唑衍生物QR01002-QR01036及阳性药物对正常大鼠的降压作用
Figure PCTCN2015074426-appb-000084
Figure PCTCN2015074426-appb-000085
Figure PCTCN2015074426-appb-000086
Figure PCTCN2015074426-appb-000087
结果与结论：本发明制备的所有受试化合物的三个剂量(0.5，1.0和2.0mg/kg,p.o.,配制在0.5％CMC-Na中)对正常大鼠血压和心率均无显著作用，表明该类化合物对正常血压和心率无显著影响。
4.口服QR01019钾盐单次给药对肾性高血压大鼠的降压作用
Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，180-200g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以1.0mg/kg的阿齐沙坦酯钾盐为阳性药物)以及受试化合物QR01019钾盐(1.0mg/kg)，每组6-8只动物。结扎一侧肾动脉，形成两肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，手术后每周测定一次血压，连续四周，血压稳定升高4kPa的大鼠为造模成功的大鼠。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后1，3，5，7,10和10h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值*100％。
表5.口服QR01019钾盐及阳性药物对肾性高血压大鼠的降压作用
Figure PCTCN2015074426-appb-000088
结果与结论：本发明制备的受试化合物的QR01019钾盐在同等剂量下相比于阳性对照组有显著的降压作用，并且其对心率的调节也明显优于阳性对 照组。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (28)

  1. 通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物：
    Figure PCTCN2015074426-appb-100001
    其特征在于，通式I中R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100002
    Figure PCTCN2015074426-appb-100003
    a＝0、1、2、3、4、5或6；
    所述R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、
    Figure PCTCN2015074426-appb-100004
    (CH2)nO(CH2)m、
    Figure PCTCN2015074426-appb-100005
    苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的
    Figure PCTCN2015074426-appb-100006
    中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6，其中的(CH2)nO(CH2)m中的n、m＝1、2、3、4、5或6；
    所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
    所述R3代表C1-C8亚烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、
    Figure PCTCN2015074426-appb-100007
    苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的
    Figure PCTCN2015074426-appb-100008
    中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6；
    所述R4代表苯基、取代苯基、苯磺酰基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
    所述R5代表苯基、取代苯基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、
    Figure PCTCN2015074426-appb-100009
    (CH2)nO(CH2)m；
    所述R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
    所述R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
    所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
    所述的芳杂环是指1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；
    所述的取代芳杂环为任选被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代，各取代基可相同或不同。
  2. 根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100010
    其中R2为间位或者对位的取代基。
  3. 根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100011
    其中，R3代表C1-C8亚烷基，R4代表苯基、间位或者对位的取代苯基。
  4. 根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100012
    其中，R5代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100013
    R6代表氢或者C1-C8烷基。
  5. 根据权利要求4所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述R3代表C1-C8亚烷基。
  6. 根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100014
    R3代表C1-C8亚烷基，R4代表C1-C8烷基、C1-C8硝酸酯或者腈基。
  7. 根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述化合物为：
    (4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、
    (3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、
    1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、
    (3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、
    1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、
    4-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、
    4-(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、或
    4-(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。
  8. 根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、 溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为钾盐。
  9. 根据权利要求8所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式Ⅱ所示的盐
    Figure PCTCN2015074426-appb-100015
  10. 权利要求1-7任一项所述的通式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括使阿齐沙坦与酰化剂在碱存在下反应生成混合酸酐，和该混合酸酐与结构为R-OH的醇在碱存在下反应的过程。
  11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述酰化剂为对甲基苯磺酰氯，所述碱为碳酸钾/N，N-二甲基吡啶胺。
  12. 权利要求1-7任一项所述的通式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括使阿齐沙坦与烷基化试剂在碱存在下反应的过程。
  13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱为Et3N/N-甲基吡喏烷酮，所述烷基化试剂为结构为R-X的卤代试剂，其中，所述X为卤素原子。
  14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化试剂由氯甲酸氯甲酯与氯甲酸-2-氯乙酯中的任意一个与醇反应制得。
  15. 权利要求1-7任一项所述的通式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括使阿齐沙坦与结构为R-OH的醇在缩合剂存在下进行酯化反应的过程。
  16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为DCC/DMAP。
  17. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述结构为R-OH的醇为卤代醇，所述卤代醇与阿齐沙坦发生所述酯化反应生成酯后，还包括所述酯与硝酸银反应的过程。
  18. 根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述结构为R-OH的醇为 二醇，所述二醇与阿齐沙坦发生单酯化反应生成单酯后，还包括所述单酯与发烟硝酸发生反应的过程。
  19. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述R-OH为N-芳基-N'-羟基胍，其中所述R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100016
  20. 权利要求1-7任一项所述的通式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括阿齐沙坦与呋咱氮氧化物类NO供体在碱催化剂存在下反应的过程，其中所述R代表
    Figure PCTCN2015074426-appb-100017
  21. 根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述碱催化剂为DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮。
  22. 权利要求9所述的通式Ⅱ所示的盐的制备方法，其特征在于，包括将权利要求1-7所述通式I所示的化合物溶解于溶剂中，回流状态下与加入钾盐反应，以及冷却析晶的过程。
  23. 根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为能溶解所述通式I所示的化合物的有机溶剂。
  24. 根据权利要求23所述的制备方法，所述溶剂选自醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、腈类溶剂或其组合。
  25. 权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的的盐、溶剂合物或多晶型物在制备治疗和预防心血管类疾病的药物中的用途。
  26. 根据权利要求25所述的用途，其特征在于，所述心血管疾病包括原发性高血压、继发性高血压、心脏病、心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病并发症、糖尿病肾病变、血脂障碍或高甘油三酸酯血症。
  27. 一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的的盐、溶剂合物或多晶型物，和药剂学可接受的辅料。
  28. 治疗心血管类疾病的方法，包括给患者施用权利要求27所述的药物组合物。
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